JPH07258114A - 活性物質及びケタール化されたポリタルトラミド酸を含むナノ粒子、その製造方法及びその使用 - Google Patents

活性物質及びケタール化されたポリタルトラミド酸を含むナノ粒子、その製造方法及びその使用

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JPH07258114A
JPH07258114A JP7048006A JP4800695A JPH07258114A JP H07258114 A JPH07258114 A JP H07258114A JP 7048006 A JP7048006 A JP 7048006A JP 4800695 A JP4800695 A JP 4800695A JP H07258114 A JPH07258114 A JP H07258114A
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ミヒアエル・アーレルス
Axel Walch
アクセル・ヴアルヒ
Gerhard Seipke
ゲールハルト・ザイプケ
Gregory Russell-Jones
グレゴリー・ラツセル−ジヨーンズ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性物質と、少なくとも９５モル％の式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は式II 【化２】 の基であり、Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＲ2は一種以
上の不活性な基によって置換されていて良い直鎖の又は
分岐したアルキル又はシクロアルキルである〕の繰り返
し構造単位を含むケタール化されたポリタルトラミド酸
とを含むナノ粒子。 【効果】 この活性物質及びケタール化されたポリタル
トラミド酸を含むナノ粒子は、活性物質のための、特に
ペプチド及びタンパク質のためのビヒクルとして適切で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、活性物質のための、特にペプチ
ド又はタンパク質のためのビヒクルとして適切である、
活性物質及びケタール化されたポリタルトラミド酸（po
lytartramidic acid）を含むナノ粒子に関する。
【０００２】US 4,093,709中に記載されたような生物分
解性医薬デリバリーシステムにおいては、活性化合物
は、分解に際して活性物質を放出する生物分解性ポリマ
ー中に分散される。先行技術によって最も検討された典
型的な生物分解性ポリマーは、US 3,773,919及びUS 3,2
97,033中で述べられているような特に乳酸及びグリコー
ル酸のホモ−及びコポリエステルである。欠点は、なか
んずく、生理学的媒体中での前記ポリエステルの制御性
が乏しい膨潤性及びそれに伴う活性物質放出の複雑な機
構である。一般に、はっきりと認め得る“初期の爆発”
の後では、小さなないし中庸の放出速度が付加的にもた
らされるに過ぎない。ケタール化されたポリタルトラミ
ド酸もまたEP 0 514 790中に述べられている。しかしな
がら、そこで述べられた方法を使用しては、活性物質を
含むナノ粒子を製造することに成功することができなか
った。
【０００３】加水分解からの保護及び適切な放出プロフ
ィールに加えて、経口投与の形態はまた、腸壁を通る活
性物質の吸収を促進しなければならない。腸溶性コーテ
ィングされたカプセルからの腸の内腔中での目標を定め
た放出は、確かに胃の中での酸性加水分解を防止する
が、ペプチド及びタンパク質活性物質が消化の結果とし
て分解を受ける結果となる可能性がある。このような放
出形態の例は、ｐＨ依存性コーティングを有するポリア
クリル誘導体から作られたカプセル（Rubinsteinら、In
t. J. Pharm. 30, 95〜99, 1986）及び細菌により分解
されるアゾ芳香族フィルムコーティングを有するカプセ
ル（Saffranら、Science，233，1081〜1084，1986）で
ある。
【０００４】現代の医薬療法は、活性物質の制御された
放出速度を保証する投与形態を要求する。特に高度に活
性なペプチド及びタンパク質活性物質のためには、時間
の長い期間にわたって均一な放出が必要とされる。本発
明の目的は、生物適合性かつ分解性かつ、特にペプチド
及びタンパク質活性物質のためのビヒクルとして適切で
あり、そして放出及び輸送システムとして役に立つナノ
粒子を製造することである。
【０００５】式Ｉのケタール化されたポリタルトラミド
酸及び活性物質から、薬の投与のための輸送及び放出シ
ステムとしての使用のために適切であるナノ粒子を製造
することができることがここに見い出された。驚くべき
ことに、これらのポリマーからの活性物質含有ナノ粒子
の調製は、胃腸の非特異的吸収のための前提条件として
実施された。腸壁を通るレセプター媒介輸送を可能にす
る特定の配位子がそれらに結合することができるカップ
リング基によってこれらの活性物質含有ナノ粒子を官能
化することも付加的に可能である。特定の配位子はまた
ナノ粒子表面中に直接に組み入れることもできる。
【０００６】それ故、本発明は、活性物質と、少なくと
も９５モル％の式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒ1は式II
【化５】 の基であり、Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＲ2は一種以
上の不活性な基によって置換されていて良い直鎖の又は
分岐したアルキル又はシクロアルキルである〕の繰り返
し構造単位を本質的に含むケタール化されたポリタルト
ラミド酸とを含むナノ粒子に関する。
【０００７】“不活性な基”という術語は、ケタール化
されたポリタルトラミド酸の製造及び処理条件下で相互
に反応しないか又はそれらの上の保護基によって相互に
反応することを防止されている置換基を意味するとして
理解される。不活性な基は、例えば、無機の基例えばハ
ロゲンで良いか、又はそれらは有機の基例えばアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アルコキシ若しくはジアルキルアミノアルキルで良い。
保護基によって反応から防止されている官能基は、例え
ば、アミノ又はヒドロキシルである。既知の保護基は、
ベンジルオキシ又はフェニルスルホニル基である。活性
物質という術語は、炭水化物、ペプチド及びタンパク
質、例えばインスリン、カルシトニン又はブセレリン
（buserelin）を基にした活性物質を意味するとして理
解される。
【０００８】ナノ粒子とは、１０〜１０００nmの、好ま
しくは５０〜８００nmの、特に２００〜６００nmの直径
を有する球形粒子である。好ましくは、少なくとも９５
モル％の式Ｉ〔式中、Ｒ1は式IIの化合物（compound）
であり、Ｘは−ＮＨ−であり、そしてＲ2は ａ）１〜１８の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐し
たアルキル若しくはアルケニル、又は ｂ）１）カルボキシル、若しくは ２）ヒドロキシル基が ２.１ 直鎖の若しくは分岐した−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ18）−
アルキル、 ２.２ −Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル、 ２.３ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、若しくは ２.４ ２.４.１ ヒドロキシル、若しくは ２.４.２ −Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル から成る群からの基によってそのアルキル部分において
一回以上置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ から成る群からの基によって置換されているカルボキシ
ル から成る群からの基によって一回以上置換された、１〜
１８の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル若しくはアルケニルである〕の繰り返し構造単位を本
質的に含む式Ｉのケタール化されたポリタルトラミド酸
が、本発明のナノ粒子において用いられる。
【０００９】特に好ましくは、少なくとも９５モル％の
式Ｉ 〔式中、Ｒ1は式IIの化合物であり、Ｘは−ＮＨ−であ
り、そして Ｒ2は ａ）１〜１８の炭素原子を有するアルキル、 ｂ）（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、又は ｃ）式III
【化６】 （式中、ｎは３若しくは４であり、そしてＲ6は（Ｃ1〜
Ｃ18）−アルコキシである）の基である〕の繰り返し構
造単位を本質的に含む式Ｉの重縮合物が、本発明のナノ
粒子において用いられる。
【００１０】式Ｉのケタール化されたポリタルトラミド
酸を製造するためには、２,３−イソプロピリデン酒石
酸ジメチルを、式IV Ｈ2Ｎ−Ｒ2−ＮＨ2 （IV） 〔式中、Ｒ2は上で述べた意味を有する〕の一種以上の
ジアミンと反応させる。
【００１１】２,３−イソプロピリデン酒石酸ジメチル
（Ａ）から誘導されるすべての構造単位の和及び種々の
ジアミン（Ｂ）から誘導されるすべての構造単位の和は
本質的に同一であることは、当業者には明らかである。
それ故、（Ａ）及び（Ｂ）の量は、最大で約１％、好ま
しくは最大で約０.２％だけ異なる。特に、それらは、
実際的な測定及び投与量可能性の枠内で同一である。生
成するケタール化されたポリタルトラミド酸の分子量
は、なかんずく、Ａ対Ｂの量比の選択によって制御する
ことができる。これらの選択基準は重縮合の分野の当業
者には知られている。式IVの適切なジアミンの例は、
１,６−ジアミノヘキサン、１,８−ジアミノオクタン、
トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン又は１,１２
−ジアミノドデカンである。上で述べた成分の縮合は、
一般に、溶液中で実施される。これを行うためには、相
互に反応されるべきモノマー状化合物を、概して、有機
溶媒中に溶解させる。この場合の有機溶媒は、好ましく
は、少なくとも一種の溶媒例えばＮ−メチル−２−ピロ
リドン又はトルエンを含む。
【００１２】式Ｉのケタール化されたポリタルトラミド
酸の合成は、酒石酸及びジアミンから出発して２段階で
実施される。第一段階のイソプロピリデン酒石酸ジメチ
ルは、中間のイソプロピリデン酒石酸を単離することな
く、酒石酸及び２,２−ジメトキシプロパンから直接に
製造することができる。イソプロピリデン酒石酸ジメチ
ルとジアミンとの重縮合は、メタノールの排除をしなが
ら実施される。このための触媒又は補助試薬の使用は不
必要である。出発物質の発熱反応は室温においてさえ始
まるので、高分子量を達成するためには、反応物のモル
比を正確に保持することに注意を払わねばならない。溶
液重合を実施するためには、高沸点溶媒例えばＮ−メチ
ルピロリドン又はトルエンが使用される。この反応は、
例えば、８０〜１４０℃で実施される。生成するメタノ
ールは、共沸蒸留によって又はＮ2気流中を通すことに
よって除去される。
【００１３】ケタール基にもかかわらず酒石酸メチルエ
ステルによって実施することができそしてエレガントか
つ単純なやり方で均一な生成物に導く溶融縮合は、特に
有利である。このためには、反応物を、モノマー成分の
一つの逃げを防止するために３０〜８０℃の温度で１〜
６時間まず撹拌する。次に、この混合物を８０〜１２０
℃で８〜１６時間減圧下で加熱する。後処理のために、
慣用的にはポリマーをジクロロメタン中に溶解させそし
て適切な沈殿剤例えばジイソプロピルエーテル中で沈殿
させる。重縮合の過程において、ポリマーの分子量そし
て従って反応混合物の粘度も増加する。１０００〜１０
０,０００、好ましくは５０００〜４０,０００の分子量
に到達する。概して、０.１dl・ｇ-1よりも大きい粘度
（Staudinger指数、ジメチルホルムアミド、２５℃）に
到達する。
【００１４】ケタール化されたポリタルトラミド酸の構
造は、加水分解が側基を経由して及び主鎖を経由しての
両方で起きる可能性があるので、分解性の良好な制御を
可能にする。得られるケタール化されたポリタルトラミ
ド酸アミドの堅い構造は、酒石酸のケタール環によって
もたらされそして、水素結合形成アミド構造にもかかわ
らず、固体の水不溶性の形態、殊に粒子を形成する特性
をポリマーに賦与する。これらの形態は、他のポリアミ
ドに関してしばしば観察されるような、柔らかく粘着性
の集塊への形態変化無しで、まだなお水溶性成分例えば
タンパク質を吸収することができる。
【００１５】輸送システムのために必要な特性、特に高
い装填容量、溶液中での凝集に関する低い傾向、並びに
乾燥されたナノ粒子の安定性及びそれらの再分散性を保
持することについて、粒子のサイズをナノメートル領域
へ減らすことにおいてさえ成功が達成された。更にま
た、これらのナノ粒子は、それらの規定された粒子の形
を失うこと無く、非常に親水性の基を有するさらに別の
成分、例えばポリアミン、ポリヒドロキシカルボン酸及
びポリマー状蛍光マーカーを吸収することができる。本
発明のナノ粒子はコアセルベーション又は噴霧乾燥によ
って製造される。コアセルベーションにおいては、ケタ
ール化されたポリタルトラミド酸及び活性物質が別々に
溶解され、合わせられて均一な溶液を与え、そして沈殿
剤中で沈殿させられてナノ粒子を与える。この場合に
は、活性物質はポリマーマトリックス中に含まれる。ペ
プチド及びタンパク質活性物質を使用する時には、例え
ば変性によって、活性物質に対して何らかの悪い影響を
与えることのない溶媒及び沈殿剤が使用される。
【００１６】かくして、アセトン、メタノール又はエタ
ノール中の式Iのケタール化されたポリタルトラミド酸
の０.５〜１０％濃度、好ましくは３％濃度の溶液を、
２〜４のｐＨを有するメタノール／水又はエタノール／
水中のペプチド又はタンパク質、例えばインスリンの
１.５％濃度の溶液と、１：１の比で混合し、そして水
を、０.２〜１.２mmの外径を有するカニューレによって
２〜１０倍、好ましくは５倍の体積で１５〜４０℃の温
度で導入する。カニューレの端は、水の表面のすぐ上に
位置付けられる。得られる小滴の体積は０.０００５〜
０.０１ml、好ましくは０.００１〜０.００５mlであ
る。この過程の間に、初期混合物を急速に撹拌するが、
撹拌要素は１分あたり約１０００回転（１０００rpm）
で回転する。得られるナノ粒子懸濁液をＮａＯＨによっ
てpH７に調節しそして遠心分離する。ナノ粒子留分を、
必要に応じて懸濁助剤（精々１％）を添加して水中に再
懸濁させ、遠心分離しそして凍結乾燥する。このように
して得られる乾燥されたナノ粒子は容易に再懸濁させる
ことができる。式Ｉのケタール化されたポリタルトラミ
ド酸に関しては、一般には特に困難であるステップ、懸
濁液からのナノ粒子の単離が、特に述べられた条件が保
持される場合には、容易に可能であることを理解するこ
とができる。凝集体の生成を避けるために、使用される
溶媒及び沈殿剤を冷却すべきでなく、そして撹拌速度は
明らかに２０,０００rpm未満でなければならない。
【００１７】本発明のナノ粒子のサイズは、ポリマー溶
液の濃度によってそして溶媒対沈殿剤の体積比によって
調節することができる。使用される配位子は、ビタミン
Ｂ12、ビタミンＢ12類似体例えばシアノコバラミン、ア
クオコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラ
ミン、ヒドロキシコバラミン、シアノコバラミンカルバ
ニリド、５−Ｏ−メチルベンジルコバラミン、これらの
化合物のデスジメチル、モノエチルアミド及びメチルア
ミド類似体、コバマミドの類似体及び同族体、補酵素Ｂ
12、５′−デオキシアデノシルコバラミン、クロロコバ
ラミン、スルフィトコバラミン、ニトロコバラミン、チ
オシアナトコバラミン、ベンズイミダゾール誘導体、ア
デノシルシアノコバラミン、コバラミンラクトン、コバ
ラミンラクタム及びビタミンＢ12のアニリド、エチルア
ミド、プロピオンアミド、モノカルボン酸及びジカルボ
ン酸誘導体、ビタミンＢ12アジピルヒドラジド若しくは
その類似体又はレクチン例えばコンカナバリンＡ若しく
は小麦胚芽レクチンで良い。
【００１８】使用されるカップリング基は、ナノ粒子の
表面の上で遊離のカルボキシル又はアミン基と共有結合
を形成するポリビニルアミン又はポリリジンである。更
にまた、配位子及びカップリング基は、スペーサー化合
物例えば１〜1８の炭素原子、好ましくは４〜８の炭素
原子を有するアルキル基を経由してお互いに付加的に結
合されても良い。好ましくは、ビタミンＢ12モノカルボ
ン酸は、アジピルヒドラジドを経由してナノ粒子にカッ
プリングされる。表面の上の官能化のためにカップリン
グされ得る単位を有するナノ粒子を製造するためには、
ポリアミン例えばポリビニルアミン若しくはポリリジ
ン、及び／又はポリヒドロキシ酸例えばポリアスパラギ
ン酸を、１〜２５％の濃度で式Ｉのケタール化されたポ
リタルトラミド酸に添加する。更なる処理を上で述べた
ように実施する。
【００１９】噴霧乾燥によってナノ粒子を製造するため
には、噴霧されるべきケタール化されたポリタルトラミ
ド酸を、純粋な溶媒例えばアセトン、メタノール、エタ
ノール又はジオキサン中の、そしてまた、所望の場合に
は、小量の水の添加をした、これらの成分の混合物中の
０.２〜５％、好ましくは０.５〜１.５％の濃度で付与
する。１〜６０％の、好ましくは４〜２５％（ケタール
化されたポリタルトラミド酸に対するｗ／ｗ）の濃度の
活性物質、必要に応じてＦＩＴＣラベルされたポリマー
（０.２〜５％）、又は１〜２０％、好ましくは２〜１
０％の範囲の懸濁助剤、そしてまた０.５〜３０％、特
に１〜１０％の範囲の塩基性（basic）ポリマーを、こ
れらのポリマー溶液に添加する。１０００nm未満のサイ
ズを有する、活性物質が装填されたナノ粒子を製造する
ためには、噴霧されるべきポリマー、活性物質及び必要
に応じたその他の添加剤の溶液は、０.２〜３.５、特に
０.３〜２.０の比粘度を持たねばならない。噴霧は、４
０〜１１０℃、好ましくは８０℃未満のスプレードライ
ヤーの入り口温度、２５〜７０℃、好ましくは３０〜５
０℃の出口温度、５００リットル／ｈ〜８００リットル
／ｈのＮ2の流量及び１〜５ml／minの体積流量で実施さ
れる。
【００２０】生成するナノ粒子は、緻密なメッシュの篩
布（０.０１０mmの細孔サイズを有するナイロン布）の
上で収集される。粒径は１０nm〜１０００nmであり、そ
して平均値は概して明らかに６００nm未満である。組成
に依存して、粒子は、噴霧後２〜８時間減圧下で貯蔵さ
れる。収率は２５〜８０％、概して５０％よりも高い。
噴霧乾燥又はコアセルベーション法によって得られたナ
ノ粒子は、比較的大きな粒子の減少のために、付加的に
濾過することができる。適切なフィルターは、０.２μ
ｍ〜０.８μｍ、好ましくは０.４５μｍの細孔径を有す
る。適切な膜は、例えば、酢酸セルロースから成る。
【００２１】粒径は、光子相関分光法（ＰＣＳ）、エー
ロゾル分光法及び電子顕微鏡法（ＲＥＭ）（J.P. Fisch
er，Progress in Colloid and Polymer Science，77、1
80〜194頁、1988）によって測定し、存在する場合に
は、ナノ粒子の表面塩基性度は高分子電解質滴定（流動
電流検出器、ＳＣＤ）によって測定し、蛍光含量は分光
法によって測定し、そして活性物質含量及び活性物質の
放出はクロマトグラフィーによって測定する。得られた
ナノ粒子は狭いサイズ分布を有する。得られたナノ粒子
の不均一性（ｄｗ／ｄｎ）は１.１〜２.０、特に１.１
５〜１.５である。狭いサイズ分布のために、本発明の
ナノ粒子はまた、ラスター電子顕微鏡法における検量目
的のために、又はナノ粒子が蛍光又は放射性マーカーを
含む場合には、経口投与の後での動物又はヒトの体の中
の活性物質の分布の測定のために適切である。生物分解
性粒子は分解しそして体から排泄される。
【００２２】
【実施例】実施例１ ポリ−（２,３−Ｏ−イソプロピリデン）−ＤＬ−酒石
酸１′,６′−ヘキシルアミド ２,３−Ｏ−イソプロピリデン−ＤＬ−酒石酸ジメチル
の合成 ７００ｇのＤＬ−酒石酸及び７ｇのｐ−トルエンスルホ
ン酸を、加温しながら１ｌ（リットル）のメタノール中
に溶解させ、そして酒石酸がもはや沈殿しないようにゆ
っくりと１.２ｌの２,２−ジメトキシプロパンによって
処理する。この混合物を還流下で５時間煮沸する。次
に、生成するアセトンを連続的にかつゆっくりと留去す
る（留出物：５３％ アセトン、３８％ メタノール、
１１％ ジメトキシプロパン）。更に３２０mlの２,２
−ジメトキシプロパンを混合物に添加し、そして酒石酸
を完全に反応させると前記ジメチルエステルが得られ
る。反応の完結の後で（全部で１５時間）、ジメトキシ
プロパン及びアセトンを残渣としてメタノールを留去す
る。７００mlの２,２−ジメトキシプロパン及び１ｌの
シクロヘキサンを残渣に添加する。メタノールの生成に
よって生成するシクロヘキサンとの共沸混合物を、５４
℃で非常にゆっくりとそして連続的に留去する。引き続
いて５４０mlの２,２−ジメトキシプロパン及び８２０m
lのシクロヘキサンを少しずつ添加する。反応の完結
（ＴＬＣ検査）の後で、この混合物を、１０ｇの乾燥さ
れた炭酸カリウムによって中和し、そして分別蒸留す
る。生成物は９５℃及び０.１mbarで通過する。 収量：９７２ｇ。
【００２３】ポリ−（２,３−Ｏ−イソプロピリデン）
−ＤＬ−酒石酸１′,６′−ヘキシルアミド １,６−ジアミノヘキサンを溶融しそして正確なモル比
で（７.８１４ｇ、６０ミリモル）２,３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−ＤＬ−酒石酸ジメチル（１３.０９４ｇ、６
０ミリモル）中に秤量して入れる。１５mlのＮ−メチル
ピロリドンの添加の後で、この混合物をＮ2下で４日間
１２０℃で撹拌する。この時間の間に、各回２０mlのト
ルエンを５回添加し、そして生成されるメタノールと一
緒に留去する。ジクロロメタンの添加の後で、氷冷却さ
れたジイソプロピルエーテル中で沈殿を二回実施する。
生成されるポリマーを減圧下で４０℃で一定重量に乾燥
する。 収量：１３.７ｇ 軟化点Ｔg：９６℃。
【００２４】実施例２ ポリ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸１′,
４′−シクロヘキシルアミド コ−１′,１２′−ドデ
シルアミド（１：１） トランス−１,４−ジアミノシクロヘキサン（２.８５３
ｇ、２４.９８ミリモル）、１,１２−ジアミノドデカン
（５.００ｇ、２４.９８ミリモル）及び２,３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｌ−酒石酸ジメチル（１０.９１ｇ、
４９.９７モル）を、実験用反応器中に直接秤量して入
れる。この混合物をＮ2のゆるやかな流れの下で８０℃
にゆっくりと加温し、そしてこの温度で２.５時間撹拌
する。この過程の間に、生成されたメタノールは留去す
る。１０〜６０rpmの撹拌速度で、温度を１３０℃に上
げそして圧力を４時間２００mbarにそして次の４時間
０.５mbarに下げる。生成されるポリマーをジクロロメ
タン中に溶解させ、ジイソプロピルエーテル中で３回沈
殿させ、そして次に減圧下で乾燥する。 軟化点Ｔg：１２５℃。
【００２５】実施例３ ポリ−２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸１′,
８′−オクチルアミド ２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸ジメチル
（３６.６６ｇ、１６８ミリモル）及び新たに昇華させ
た１,８−ジアミノオクタン（２４.２４ｇ、１６８ミリ
モル）を、実験用反応器中に直接秤量して入れる。この
混合物をＮ2のゆるやかな流れの下で８０℃にゆっくり
と加温し、そしてこの温度で２.５時間撹拌する。この
過程の間に、生成されたメタノールは留去する。１０〜
６０rpmの撹拌速度で、１００℃での圧力を４時間２０
０mbarにそして次の４時間０.５mbarに下げる。生成物
をジクロロメタン中に溶解させ、ジイソプロピルエーテ
ル中で３回沈殿させ、そして次に減圧下で乾燥する。 収量：４７.３ｇ 軟化点Ｔg：１０４℃。
【００２６】実施例４ 実施例３からのポリマーを使用して、１mlのメタノール
中の３％の濃度の溶液を製造する。１５mgのインスリン
を、ＨＣｌ（０.１モル濃度）を使用してｐＨ＝２.７で
１mlの全体積のメタノール中に溶解させ、そして引き続
いて７.５にｐＨ調節（０.１Ｎ ＮａＯＨを使用して）
する。これらの二つの溶液を、一緒に混合し、そしてｄ
＝０.４５mmの外径を有するカニューレ（２６Ｇ＊２
３、Luer）を通して０.５ml／minの速度で８mlの蒸留水
に滴加する。
【００２７】この懸濁液を１５,０００rpmで１５分間遠
心分離し、上澄み液を傾斜分離し、そして粒子画分を１
０mlの水の中に取る。この懸濁液を上で述べた条件下で
再び遠心分離し、そして再懸濁の後で凍結乾燥する。収
率：４８％ 粒径：５００nm未満（ＲＥＭによる）。
【００２８】実施例５ １から３の順序で一緒に混合される３つの個々の溶液か
ら成る０.５％の濃度の溶液を、スプレードライヤーで
噴霧する(Miniスプレードライヤー、Buechi): 溶液１：５５mlのメタノール中に溶解された２８０mgの
ポリマー(実施例３） 溶液２：１０mlのメタノール中に溶解された６０mgのポ
リリジン 溶液３：１０mlのメタノール及び０.０４０mlの１Ｎ Ｈ
Ｃｌ中に溶解された４０mgのインスリン この溶液を以下のパラメーター設定の下で噴霧する： 入り口温度 ７２℃ 出口温度 ４５℃ ポンプ流量 ３ml／min アスピレーター １０ 加熱 ２.９ 流れ（Flow） ７００ 粒子表面塩基性度：関係するアミノ基の７０％が滴定可
能である。再懸濁されたナノ粒子の径：３３０nm（ＰＣ
Ｓによる）
【００２９】実施例６ 以下の溶液１及び２の混合物を噴霧する： 溶液１：１０.４mlのメタノール中に溶解された２５mg
のポリマー（実施例３による） 溶液２：１.０４mlのメタノール及び０.０１mlの１Ｎ
ＨＣｌ中に溶解された１.５６mgのインスリン スプレードライヤーにおけるパラメーター設定： 入り口温度 ７８℃ 出口温度 ４９℃ ポンプ流量 ２ml／min アスピレーター １０ 流れ ７００ 生成したナノ粒子の径(ｄｎ)５６nm(ＰＣＳによる)；ｄ
ｗ＝８０；ｄｗ／ｄｎ＝１.４３。
【００３０】実施例７ ビタミンＢ12−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステ
ルの製造 ビタミンＢ12のモノカルボキシル誘導体の製造を、酸性
加水分解及びイオン交換体例えばＤＯＷＥＸ(R)ＡＧＩ
−Ｘ８の上での精製によって実施する（ＥＰ ０２２０
０３０）。得られた５０mgのビタミンＢ12のモノカルボ
ン酸を５００μｌのＤＭＳＯ中に溶解させ、そして引き
続いて１５μｌのジイソプロピルエチルアミンをそれに
添加する。この溶液を室温でＮ2保護ガスの下で撹拌す
る。１００μｌのＤＭＦ中の１８mgのＴＳＴＵ〔Ｏ−
（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート〕の溶液を、
この溶液に添加する。反応溶液を室温で２０分間反応せ
しめる。後処理のために、反応溶液を２５mlの蒸留水で
希釈し、そして０.４５μｍのフィルター（Schleicher
＆ Schuell 使い捨て濾過セット、酢酸セルロース膜）
を通して濾過し、そして分取用逆相高速液体クロマトグ
ラフィーカラム（ＲＰ−ＨＰＬＣカラム；Vydac 218TP1
010；移動相Ａ：蒸留水中の０.１％のトリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル：水（７０：３
０）中の０.１％のＴＦＡ、流量：４ml／min）によって
分離する。生成物画分は２０〜２２分後に溶離され、そ
して次に直ちに凍結されそして凍結乾燥される。
【００３１】実施例８ 濾過 実施例４に従って製造された４４０mgのナノ粒子を、１
０mlの蒸留水中に懸濁させ、そして酢酸セルロース膜を
有しかつ０.４５μｍの細孔幅の使い捨てフィルターを
通して濾過する。収量：３８５mg、平均粒径 ３２０n
m。
【００３２】実施例９ ビタミンＢ１２のナノ粒子へのカップリング 実施例５に
従って製造された２０mgのナノ粒子を、３００μｌの蒸
留水中に懸 濁させる。実施例７による３ｍｇのビタミンＢ12ＴＳＴ
Ｕエステルを５０μｌの蒸留水中に溶解させる。７±
０.２のｐＨが達成されるまで、０.０１ＮのＮａＯＨを
この懸濁液に添加する。このステップの後で、ビタミン
Ｂ12ＴＳＴＵエステルを添加する。懸濁液を室温で６±
０.５時間撹拌する。懸濁液を１５mlの蒸留水によって
希釈し、そして２〜８℃の温度で洗浄溶液として水中に
溶解された０.５％のポリビニルピロリドン９０（ＢＡ
ＳＦ)(ＰＶＰ９０）を使用して繰り返し濾過（０.２２
μｍの酢酸セルロース膜、０.８bar（Ｎ2）及び中程度
の撹拌速度）によって精製を実施する。濾液がもはや薄
い赤い着色を持たない場合に、精製を終えることができ
る。懸濁液を凍結乾燥しそして次の使用まで２２８℃で
貯蔵する。ナノ粒子の表面の上のビタミンＢ12の含量
は、０.０３原子％のコバルトを使用して“化学的応用
のための電子分光法”によって測定される。
【００３３】実施例１０ Ｈ2ＮＮＨ−Ｃ(Ｏ)−（ＣＨ2)4−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＮＨ−Ｃ
(Ｏ)−ビタミンＢ12のナノ粒子へのカップリング ビタミンＢ12モノカルボン酸アジピルヒドラジドの製造 アジピン酸ジヒドラジド及びビタミンＢ12モノカルボン
酸を実施例７と同様に反応させる。精製は、実施例７と
同様に高速液体クロマトグラフィーによって実施され
る。
【００３４】実施例５に従って製造された２０mgのナノ
粒子を５００μｌのＤＭＳＯ中に懸濁させ、そして次に
１５μｌのジイソプロピルエチルアミンを添加する。こ
の溶液を室温で窒素保護ガスの下で撹拌する。１００μ
ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解された１
８mgの実施例７に従って製造されたＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ
−スクシンイミジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボレート）の溶液を、この
溶液に添加する。反応溶液を室温で２０分間反応せしめ
る。
【００３５】１０mgのビタミンＢ12モノカルボン酸アジ
ピルヒドラジド（上のようにして製造された）を１００
μｌの蒸留水中に溶解させ、そして上の反応溶液に添加
する。この混合物を室温で６時間撹拌する。次に、懸濁
液を１５mlの蒸留水によって希釈し、そして２〜８℃の
温度で洗浄溶液として０.５％のＰＶＰ ９０を使用して
繰り返し濾過（０.２２μｍのMilliporeフィルター、
０.８barのＮ2及び中程度の撹拌速度）によって精製を
実施する。残留物（retentate）を凍結乾燥しそして２
〜８℃で貯蔵する。
【００３６】実施例１１ １４０ｇの無水アスパラギン酸を８００mlの水の中に懸
濁させる。３５０mlの２モル濃度の水酸化ナトリウム溶
液を、ｐＨが９.５±０.１よりも高く上がらないように
して５時間の期間にわたって滴加する。反応溶液を濾過
し、そして濾液のｐＨを７に調節する。濾液中に含まれ
るポリアスパラギン酸を、限外濾過によって数回精製し
そして次に凍結乾燥する。
【００３７】１及び２の順序で一緒に混合される３つの
個々の溶液から成る０.５％の濃度の溶液を、スプレー
ドライヤーで噴霧する(Miniスプレードライヤー、Buech
i): 溶液１：１ｇのポリマー（実施例３による） １２mgのポリビニルアミン １２mgのポリアスパラギン酸（上のようにして製造され
た）溶媒、１４０mlのメタノール及び４０mlのジオキサ
ン 溶液２：６０mgのインスリン 溶媒、２０mlのメタノール及び０.０６０mlの１ＮのＨ
Ｃｌ この溶液を以下のパラメーター設定の下で噴霧する： 入り口温度 ８０℃ 出口温度 ４３℃ ポンプ流量 ２.５ml／min アスピレーター １０ 流れ（Flow） ８００ 再懸濁されそして引き続いて濾過されたナノ粒子の径は
１６０nm（ＰＣＳによる）である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年４月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】実施例９ ビタミンＢ１２のナノ粒子へのカップリング 実施例５に従って製造された２０ｍｇのナノ粒子を、３
００μｌの蒸留水中に懸濁させる。実施例７による３ｍ
ｇのビタミンＢ１２ＴＳＴＵエステルを５０μｌの蒸留
水中に溶解させる。７±０．２のｐＨが達成されるま
で、０．０１ＮのＮａＯＨをこの懸濁液に添加する。こ
のステップの後で、ビタミンＢ１２ＴＳＴＵエステルを
添加する。懸濁液を室温で６±０．５時間撹拌する。懸
濁液を１５ｍｌの蒸留水によって希釈し、そして２〜８
℃の温度で洗浄溶液として水中に溶解された０．５％の
ポリビニルピロリドン９０（ＢＡＳＦ）（ＰＶＰ９０）
を使用して繰り返し濾過（０．２２μｍの酢酸セルロー
ス膜、０．８ｂａｒ（Ｎ２）及び中程度の撹拌速度）に
よって精製を実施する。濾液がもはや薄い赤い着色を持
たない場合に、精製を終えることができる。懸濁液を凍
結乾燥しそして次の使用まで２〜８℃で貯蔵する。ナノ
粒子の表面の上のビタミンＢ１２の含量は、０．０３原
子％のコバルトを使用して“化学的応用のための電子分
光法”によって測定される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】１及び２の順序で一緒に混合される２つの
個々の溶液から成る０．５％の濃度の溶液を、スプレー
ドライヤーで噴霧する（Ｍｉｎｉスプレードライヤー、
Ｂｕｅｃｈｉ）： 溶液１：１ｇのポリマー（実施例３による） １２ｍｇのポリビニルアミン １２ｍｇのポリアスパラギン酸（上のようにして製造さ
れた）溶媒、１４０ｍｌのメタノール及び４０ｍｌのジ
オキサン 溶液２：６０ｍｇのインスリン 溶媒、２０ｍｌのメタノール及び０．０６０ｍｌの１Ｎ
のＨＣｌ この溶液を以下のパラメーター設定の下で噴霧する： 入り口温度 ８０℃ 出口温度 ４３℃ ポンプ流量 ２．５ｍｌ／ｍｉｎ アスピレーター １０ 流れ（Ｆｌｏｗ）８００ 再懸濁されそして引き続いて濾過されたナノ粒子の径は
１６０ｎｍ（ＰＣＳによる）である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲールハルト・ザイプケ ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．ヴイーゼンシユトラーセ44 (72)発明者 グレゴリー・ラツセル−ジヨーンズ オーストラリア国ミデルコウブ エヌ・エ ス・ダブリユー2068．グリーンフイールド アベニユー23

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性物質と、少なくとも９５モル％の式
    Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1は式II 【化２】 の基であり、 Ｘは−ＮＨ−であり、そして Ｒ2は一種以上の不活性な基によって置換されていて良
    い直鎖の又は分岐したアルキル又はシクロアルキルであ
    る〕の繰り返し構造単位を含むケタール化されたポリタ
    ルトラミド酸とを含むナノ粒子。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉ 〔式中、Ｒ1は式IIの基であり、Ｘは−ＮＨ−であり、
    そしてＲ2は ａ）１〜１８の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐し
    たアルキル若しくはアルケニル、又は ｂ）１）カルボキシル、若しくは ２）ヒドロキシル基が ２.１ 直鎖の若しくは分岐した−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ18）−
    アルキル、 ２.２ −Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ18）−シクロアルキル、 ２.３ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ、若しくは ２.４ ２.４.１ ヒドロキシル、若しくは ２.４.２ −Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルキル から成る群からの基によってそのアルキル部分において
    一回以上置換された（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルアミノ から成る群からの基によって置換されているカルボキシ
    ル から成る群からの基によって一回以上置換された、１〜
    １８の炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
    ル若しくはアルケニルである〕のケタール化されたポリ
    タルトラミド酸を含むナノ粒子。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が式IIの基であり、Ｘが−ＮＨ−で
    あり、そしてＲ2が ａ）１〜１８の炭素原子を有するアルキル、 ｂ）（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、又は ｃ）式III 【化３】 （式中、ｎは３若しくは４であり、そしてＲ6は（Ｃ1〜
    Ｃ18）−アルコキシである）の基である、請求項１又は
    ２記載のケタール化されたポリタルトラミド酸を含むナ
    ノ粒子。
  4. 【請求項４】 直径が１０〜１０００nm、特に２００〜
    ６００nmである、請求項１から３のいずれか一項に記載
    のナノ粒子。
  5. 【請求項５】 ケタール化されたポリタルトラミド酸に
    対する活性物質含量が１〜６０％である、請求項１から
    ４のいずれか一項に記載のナノ粒子。
  6. 【請求項６】 活性物質としてインスリン、カルシトニ
    ン又はブセレリンを含む、請求項１から５のいずれか一
    項に記載のナノ粒子。
  7. 【請求項７】 ビタミンＢ12、ビタミンＢ12類似体及び
    レクチンから成る群からの配位子がナノ粒子に結合され
    ている、請求項１から５のいずれか一項に記載のナノ粒
    子。
  8. 【請求項８】 配位子が、ポリビニルアミン、ポリアス
    パラギン酸、ポリリジン及びＯ−（Ｎ−スクシンイミジ
    ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテ
    トラフルオロボレートから成る群からのカップリング基
    を経由してナノ粒子に結合されている、請求項７記載の
    ナノ粒子。
  9. 【請求項９】 ａ）該活性物質及び式Ｉの該ケタール化
    されたポリタルトラミド酸及び必要に応じてその他の補
    助剤を別々に溶解させること、得られた溶液を混合する
    こと、並びにこの混合物を０.２〜１.２mmの外径を有す
    るカニューレを通して沈殿剤中に導入すること、又は ｂ）該活性物質及び式Iの該ケタール化されたポリタル
    トラミド酸及び必要に応じてその他の補助剤を別々に溶
    解させること、得られた溶液の比粘度は０.２〜３.５で
    ある前記得られた溶液を混合すること、並びに得られた
    溶液を噴霧乾燥すること、 ｃ）ａ)又はｂ)によって得られたナノ粒子を一種以上の
    配位子に結合させること、 ｄ）ａ)又はｂ)によって得られたナノ粒子をカップリン
    グ基を経由して一種以上の配位子に結合させること、 ｅ）ａ)、ｂ)、ｃ)又はｄ)によって得られたナノ粒子を
    ０.２μｍ〜０.８μｍ、好ましくは０.４５μｍの細孔
    サイズを有するフィルターを通して濾過すること を含む、請求項１記載のナノ粒子の製造のための方法。
  10. 【請求項１０】 活性化合物の制御された配達を有しそ
    して経口的に投与される医薬調合物の製造のための、請
    求項１から８のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
JP7048006A 1994-03-09 1995-03-08 活性物質及びケタール化されたポリタルトラミド酸を含むナノ粒子、その製造方法及びその使用 Pending JPH07258114A (ja)

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ZA (1) ZA951910B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011043801A (ja) * 2009-07-23 2011-03-03 Chisso Corp 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
AUPO888097A0 (en) * 1997-08-29 1997-09-25 Biotech Australia Pty Limited Cross-linked particles
DE19745950A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
DE19810965A1 (de) * 1998-03-13 1999-09-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Nanopartikel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
TW200404820A (en) * 2002-06-14 2004-04-01 Rohm & Haas Aqueous nanoparticle dispersions
US7208145B2 (en) * 2002-12-31 2007-04-24 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group
CA2482240A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-27 Claude Choquet Body motion training and qualification system and method
AU2005294214A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
FR2904219B1 (fr) * 2006-07-28 2010-08-13 Flamel Tech Sa Microparticules a base de copolymere amphiphile et de principe(s) actif(s) a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques en contenant
GB0814953D0 (en) * 2008-08-18 2008-09-24 Unilever Plc Improvements relating to nanodisperse compositions
DE102019218404A1 (de) * 2019-11-27 2021-05-27 Smartdyelivery Gmbh Reaktor zur Herstellung einer Formulierung
US11344859B2 (en) 2019-11-27 2022-05-31 Smartdyelivery Gmbh Reactor for the preparation of a formulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
NZ242220A (en) * 1991-04-02 1994-04-27 Biotech Australia Pty Ltd Complex for oral delivery of a substance to the circulatory or lymphatic drainage system comprising microparticle coupled to at least one carrier, the substance being encapsulated by the microparticle
EP0514790A2 (de) * 1991-05-24 1992-11-25 Hoechst Aktiengesellschaft Polykondensate, die Weinsäurederivate enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011043801A (ja) * 2009-07-23 2011-03-03 Chisso Corp 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子

Also Published As

Publication number Publication date
NO950889L (no) 1995-09-11
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FI951053A0 (fi) 1995-03-07
HU9500698D0 (en) 1995-04-28
ZA951910B (en) 1995-11-13

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