HUT72033A - Nanoparticles containing an activ ingradient and a polyketal-succinicamide, and process for producing and using thereof - Google Patents

Nanoparticles containing an activ ingradient and a polyketal-succinicamide, and process for producing and using thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT72033A
HUT72033A HU9500698A HU9500698A HUT72033A HU T72033 A HUT72033 A HU T72033A HU 9500698 A HU9500698 A HU 9500698A HU 9500698 A HU9500698 A HU 9500698A HU T72033 A HUT72033 A HU T72033A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nanoparticles
group
formula
polyketal
tartaric acid
Prior art date
Application number
HU9500698A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500698D0 (en
Inventor
Gerhard Seipke
Axel Walch
Michael Ahlers
Gregory Russel-Jones
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9500698D0 publication Critical patent/HU9500698D0/hu
Publication of HUT72033A publication Critical patent/HUT72033A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6933—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained by reactions only involving carbon to carbon, e.g. poly(meth)acrylate, polystyrene, polyvinylpyrrolidone or polyvinylalcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
    • Y10S977/90—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure having step or means utilizing mechanical or thermal property, e.g. pressure, heat
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány hatóanyagot és egy poliketál-borkősavamidot tartalmazó nanorészecskékre vonatkozik, amelyek gyógyszerhatóanyagok, különösen peptidek vagy proteinek hordozóiként használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás ezeknek a nanorészecskéknek az előállítására és a felhasználására .
A biológiailag lebontható gyógyszerleadó rendszerekben, amilyeneket a 4 093 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, a hatóanyagot egy biolebontható polimerben diszpergálják, amely a hatóanyagot lebomláskor szabaddá teszi. Jellegzetes, a technika állása szerint a legtöbbször vizsgált, biológiailag lebontható polimerek homo- és kopoliészterek, különösen a tejsav és a glikolsav ilyen észterei, amilyeneket a 3 773 919 számú és a 3 297 033 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások írnak le. Hátrányos többek között a poliészterek fiziológiai közegben nehezen ellenőrizhető duzzadóképessége és a hatóanyag szabaddá válásának ezzel összefüggésben levő bonyolult mechanizmusa. Emellett egy kezdeti initial burst után csak csekély vagy korlátozott mértékű szabaddá válás következik be.
Az 514 790 számú európai szabadalmi leírásban már poliketál-borkősav-amidokat írnak le. Az itt leírt eljárással azonban nem sikerül olyan nanorészecskéket előállítani, amelyek hatóanyagot tartalmaznak.
Az orális adagolási formáknak a hidrolízis elleni védelem és megfelelő felszabadulási profil mellett azt is elő kellene segíteniük, hogy a hatóanyag felszívódjék a bélfalon
-3keresztül. Bár a gyomorsavval szemben ellenálló kapszulákból a bélben való célirányos felszabadulás meggátolja a gyomorban való savanyú hidrolízist, de ahhoz vezethet, hogy bekövetkezhet a peptid- és protein-hatóanyagok emésztés útján való lebomlása. Az ilyen felszabadulási alakok példáiként megemlítjük a pH-függő bevonatokkal rendelkező, poliakril-származékokból készített kapszulákat [Rubinstein és munkatársai, Int. J. Pharm. 30, 95-99 (1986)], valamint az azoaromás filmbevonatokkal ellátott kapszulákat, amelyeket a baktériumok lebontanak [Saffran és munkatársai, Science, 233, 1081-1084 (1986)].
A korszerű gyógyszerterápia olyan adagolási formákat tesz szükségessé, amelyek ellenőrzött hatóanyagfelszabadulást tesznek lehetővé. Különösen a nagyhatékonyságú peptidés protein-hatóanyagok esetén szükséges, hogy hosszú időn keresztül egyenletes sebességű legyen a hatóanyag felszabadulása .
A találmány feladata olyan nanorészecskék előállítása, amelyek biológiailag elfogadhatók, és amelyek különösen peptid- és protein-hatóanyagok esetén megfelelelő hordozóanyagok, emellett pedig a hatóanyag felszabadulását és szállítását szolgáló rendszerként is felhasználhatók.
Most azt találtuk, hogy a (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidokból és hatóanyagokból olyan nanorészecskék állíthatók elő, amelyek alkalmasak arra, hogy gyógyszerek alkalmazásához hordozó és felszabadulást elősegítő rendszerekként legyenek felhasználhatók.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az ezekből a polime
-4rekből készített, hatóanyagot tartalmazó készítmények előfeltételét képezik a gasztrointesztinális, nem-specifikus reszorpciónak. Emellett azt is megállapítottuk, hogy ezek a hatóanyagot tartalmazó nanorészecskék kapcsoló csoportokkal olyan anyagokká alakíthatók, amelyekhez olyan specifikus ligandumok köthetők, amelyek lehetővé teszik a bélfalon keresztül a receptorok segítségével történő transzportot. Specifikus ligandumokat közvetlenül a nanorészecskék felületébe is be lehet építeni.
A találmány tehát egy hatóanyagot és egy poliketál-borkősav-amidot tartalmazó nanorészecskékre vonatkozik, ahol a poliketál-borkősav-amid legalább 95 mol%-ban (I) általános képletű ismétlődő szerkezeti egységeket tartalmaz. A (I) általános képletben
R1 jelentése (II) képletű csoport,
X jelentése -NH- csoport és r2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport, amely egy vagy több inért csoporttal szubsztituálva lehet.
Az inért csoport megjelölés olyan szubsztituensekre vonatkozik, amelyek a poliketál-borkősav-amidok előállítási és feldolgozási feltételei mellett egymással nem reagálnak, vagy pedig egymással való reakciójuk védőcsoportokkal meg van gátolva. Az inért csoportok például szervetlen csoportok, így például halogénatomok, vagy pedig szerves csoportok, így alkilcsoportok, alkenilcsoportok, cikloalkilcsoportok, cikloalkenilcsoportok, alkoxicsoportok vagy dialkil-amino-alkil-csoportok lehetnek.
-5Olyan funkciós csoportok, amelyek reakcióját védőcsoportok gátolhatják, például aminocsoportok vagy hidroxilcsoportok lehetnek.
Ismert védőcsoportok a benzil-oxi-csoport és a fenil-szulfonil-csoport.
A hatóanyag megjelölés alatt szénhidrát-, peptid- és protein-alapú hatóanyagokat értünk, amilyen például az inzulin, a kalcitonin és a buszerelin.
A nanorészecskék 10-1000 nm átmérőjű, előnyösen 50-800 nm átmérőjű, különösen előnyösen 200-600 nm átmérőjű, gömb alakú testek.
A nanorészecskékbe előnyösen (I) általános képletű olyan poliketál-borkősav-amidokat építünk be, amelyek lényegileg legalább 95 mol%-ban (I) általános képletű ismétlődő szerkezeti egységeket tartalmaznak, ahol R1 jelentése (II) képletű vegyületcsoport,
X jelentése -NH- csoport és
R2 jelentése (a) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-18 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport vagy (b) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-18 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely az alábbi csoportok közül eggyel vagy többel szubsztituálva lehet:
1) karboxilcsoport vagy
2) olyan karboxilcsoport, amelynek a hidroxilcsoportját az alábbi csoportok valamelyike helyettesíti :
2.1 -0-(C^.yg)-alkilcsoport, amely egyenes vagy • ·
-6elágazó szénláncú lehet,
2.2 -0-(C3_18)-cikloalkilcsoport,
2.3 (Ci_6)-alkil-amino-csoport vagy
2.4 (Οχ-θ)-alkil-amino-csoport, amely az alkilrészén az alábbi csoportok egyikével egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet:
2.4.1 hidroxilcsoport vagy
2.4.2 -0-(C2-4)-alkilcsoport.
Különösen előnyös, ha a nanorészecskékbe olyan (I) általános képletü polikondenzátumokat iktatunk be, amelyek lényegileg legalább 95 mol% mennyiségben (I) általános képletű szerkezeti egységeket ismétlődően tartalmaznak, ahol R1 jelentése (II) képletü vegyületcsoport,
X jelentése -NH- csoport és
R2 jelentése
a) 1-18 szénatomos alkilcsoport,
b) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
c) (III) általános képletü csoport, amelyben n jelentése 3 vagy 4 és R6 jelentése (C^_^g)-alkil-oxi-csoport.
A (I) általános képletü poliketál-borkősav-amidok előállításához egy 2,3-izopropilidén-borkősav-dimetil-észtert egy vagy több (IV) általános képletü diaminnal reagáltatunk, ahol R2 jelentése a fenti meghatározás szerinti.
Szakember számára magától értetődő, hogy a 2,3-izopropilidén-borkősav-dimetil-észterből (A) levezethető összes szerkezeti egység összege és a különböző diaminokból (B) levezethető szerkezeti egységek összege lényegileg azonos, így az (A) és a (B) egységek mennyisége legfeljebb 1 %-kal,
-Ίelőnyösen legfeljebb 0,2 %-kal különbözik; ezek tehát a gyakorlati mérési és adagolási lehetőségek keretén belül egyformák.
A keletkező poliketál-borkősav-amidok molekulasúlya többek között az A és a B egységek tömegarányának megválasztásával szabályozható. Ezek a megválasztási követelmények a polikondenzáció területén a szakember számára ismertek.
A (IV) általános képletű diaminok példáiként megemlítjük az 1,6-diamino-hexánt, az 1,8-diamino-oktánt, a transz-1,4-diamino-ciklohexánt és az 1,12-diamino-dodekánt.
A fentebb ismertetett komponensek kondenzációját általában oldószerben folytatjuk le. Ehhez az egymással reagáltatandó monomer vegyületeket rendszerint szerves oldószerben oldjuk. A szerves oldószer előnyösen legalább egy oldószert, például N-metil-2-pirrolidint vagy toluolt tartalmaz.
A (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidok szintézisét két lépcsőben folytatjuk le, borkősavból és diaminból kiindulva. Az izopropilidén-borkősav-dimetil-észter első lépcsőjét az izopropilidén-borkősav közbenső termék elkülönítése nélkül, közvetlenül borkősavból és 2,2-dimetoxi-propánból állíthatjuk elő.
Az izopropilidén-borkősav-dimetil-észter diaminokkal végbemenő polikondenzációja metanol lehasadásával jár. Ehhez nem szükséges katalizátor vagy segédreagens felhasználása. Minthogy az exoterm reakció már szobahőmérsékleten megkezdődik, ahhoz, hogy nagy molekulasúlyú terméket kapjunk, a reagensek moláris arányának pontos betartására van • · · · ·· ···« ·· • * · · « · • « ···* « « • · · · · 4
-8szükség.
Az oldószeres polimerizáció lefolytatásához magas forráspontú oldószereket, így N-metil-pirrolidont vagy toluolt használunk. A reakciót például 80-140 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A keletkező metanolt azeotrop desztillációval vagy nitrogénáram bevezetésével távolítjuk el.
Különösen előnyös az olvadékkondenzáció, amit a borkősav-metil-észterekkel a ketálcsoportok jelenléte ellenére le lehet folytatni és amivel egyszerűen és könnyen lehet egységes termékeket kapni. Ehhez a reagenseket először 1-6 órán keresztül 30-80 °C hőmérsékleten kevertetjük, hogy meggátoljuk az egyik monomer komponens eltávozását. Ezután csökkentett nyomáson 8-16 órán át 80-120 °C hőmérsékleten melegítjük a reakcióelegyet. Feldolgozáshoz a polimereket a szokásos módon diklór-metánban oldjuk és megfelelő kicsapószerben, így például diizopropil-éterben kicsapjuk.
A polikondenzáció folyamán növekszik a polimer molekulasúlya és ezzel együtt a reakcióelegy viszkozitása. 1000 100 000-es, előnyösen 5000 - 40 000-es molekulasúlyokat érünk el. Általában 0,1 dl.g-1 (Staudinger-index dimetil-formamidban 25 °C-on) viszkozitások érhetők el.
A poliketál-borkősav-amidok felépítése a lebomlás jó szabályozását teszi lehetővé, mert a hidrolízis mind az oldalcsoportokban, mind a főláncban végbemehet.
A kapott poliketál-borkősav-amidok merev szerkezetét a borkősav ketálgyűrűje idézi elő, és ez a hidrogénhidat képező amidszerkezet ellenére lehetővé teszi, hogy a polimerek vízben oldhatatlan alakokat, különösen részecskéket képezze*··« ·· 4 · *· *· • · · · ♦ ·
A · ···« 4 4
9nek, amelyek még vízben oldható komponensek, így proteinek felvételét is lehetővé teszik anélkül, hogy a részecskék puha, ragadós aggregátumokká alakulnának át, ami egyéb poliamidoknál gyakran megfigyelhető.
A találmány lehetővé teszi, hogy a részecskék nagyságát a nanométer-tartomány eléréséig csökkentsük és így a szállító rendszerekhez szükséges tulajdonságokat kapjunk, különösen nagy töltési kapacitást, csekély hajlamot az aggregálódásra oldatban, valamint a megszárított nanorészecskék stabilitását és azok újbóli szuszpendálhatóságát. Ezen túlmenően a kapott nanorészecskék nagyon hidrofil csoportokkal rendelkező további komponenseket, így poliaminokat, polihidroxi-karbonsavakat és polimer fluoreszcencia-markereket is fel tudnak venni anélkül, hogy elveszítenék meghatározott szemcsealakjukat.
A nanorészecskék előállítása koacerválással vagy permetszárítással is elvégezhető.
A koacerváláshoz a poliketál-borkősav-amidokat és a hatóanyagokat külön feloldjuk, homogén oldattá egyesítjük és egy kicsapószerben nanorészecskékké kicsapjuk. Ilyenkor a hatóanyagot a polimer mátrixba bezárjuk. Peptid- és protein-hatóanyagok felhasználásakor olyan oldószereket és kicsapószereket alkalmazunk, amelyek a hatóanyag minőségét nem befolyásolják, például a hatóanyagot nem denaturálják.
így például a (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidok 0,5-10 %-os, előnyösen 3 %-os acetonos, metanolos vagy etanolos oldatát egy peptid vagy protein, például inzulin 1,5 %-os, metanol és víz vagy etanol és víz elegyével
-10készített, 2-4 pH-jú oldatával 1:1 arányban elegyítve 15-40 °C hőmérsékleten egy 0,2-1,2 mm külső átmérőjű kanülön keresztül hozzáadjuk 2-10-szeres, előnyösen 5-szörös térfogatú vízhez. A kanül vége közvetlenül a víz felülete fölött helyezkedik el. A kapott cseppecskék térfogata 0,0005-0,01 ml, előnyösen 0,001-0,005 ml. Eközben a rendszert gyorsan, percenként mintegy 1000 fordulattal keverjük. A kapott nanorészecske-szuszpenzió pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, majd a szuszpenziót centrifugáljuk. A nanorészecske-frakciót vízben újra szuszpendáljuk, adott esetben (legfeljebb 1 tömeg% mennyiségű) szuszpendáló segédanyag hozzáadásával, majd centrifugáljuk és fagyasztva szárítjuk. Az így kapott száraz nanorészecskék könnyen újra szuszpendálhatók. Az így előállított, (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidokkal könnyen megvalósítható az általában igen nehezen végrehajtható lépés, nevezetesen a nanorészecskéknek a szuszpenzióból való elkülönítése, különösen akkor, ha az ismertetett feltételeket betartjuk. Az aggregátképződés elkerülése érdekében a felhasznált oldószereket és kicsapószereket nem szabad lehűteni, továbbá a keverési sebességnek jóval a percenkénti 20 000 fordulat alatt kell maradnia.
A nanorészecskék nagyságát a polimer oldat koncentrációjával, valamint az oldószer és a kicsapószer térfogatarányával lehet beállítani.
Ligandumként B12 vitamint és B12 vitamin-analógokat, így például ciano-kobalamint, akva-kobalamint, adenozil-kobalamint, metil-kobalamint, hidroxil-kobalamint, ciano-ko
-11balamin-karbanilidet, 5-0-metil-benzil-kobalamint, e vegyületek dezdimetil-, monoétil-amid- és metil-amid-analógjait, kobamamid analógjait és homológjait, B^2 koenzimet, 5’-deoxi-adenozil-kobalamint, klór-kobalamint, szulfito-kobalamint, nitro-kobalamint, tio-cianáto-kobalamint, benzimidazol-származékokat, adenozil-ciano-kobalamint, kobalamin-laktont, kobalamin-laktámot, továbbá a B^-vitamin anilid-, etil-amid-, propion-amid, monokarbonsav- és dikarbonsav-származékait, B^2 vitamin-adipil-hidrazidot vagy annak analógjait vagy lektinjeit, így konkanavalin A-t vagy búzacsíra-lektint használhatunk.
Kapcsolócsoportokként polivinil-amint vagy polilizint használunk, amelyek a nanorészecskék felületén szabad karboxilcsoportokkal vagy amincsoportokkal kovalens kötéseket képeznek. A ligandum és a kapcsolócsoport egy távolságtartó vegyülettel, így 1-18 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen
4-8 szénatomos alkilcsoporttal lehet egymáshoz kapcsolva. Előnyös, ha a Β^2-vitamin-monokarbonsav adipil-hidrazidon keresztül kapcsolódik a nanorészecskéhez. Olyan nanorészecskék előállítása céljából, amelyek felületükön kapcsolható egységeket tartalmaznak, poliaminokat, így polivinil-amint vagy polilizint és/vagy polihidroxisavakat, így poliaszparaginsavat adunk 1-25 tömeg% koncentrációban a (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidokhoz. A további feldolgozás a fenti módon történik.
A nanorészecskéknek permetezéses szárítással történő előállítása céljából a permetezendő poliketál-borkősav-amidokat 0,2-5 tömeg%-os, előnyösen 0,5-1,5 tömeg%-os tiszta oldósze-12• · · · · · • 4 · ··« · · • · · · · ·· ··· ·« rés oldatokban, így acetonos, metanolos, etanolos vagy dioxános oldatban, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyeiben használjuk fel, adott esetben csekély mennyiségű víz hozzáadása mellett. Ezekhez a polimer oldatokhoz a hatóanyagokat 1-60 tömeg%, előnyösen 4-25 tömeg% mennyiségben (a poliketál-borkősav-amid mennyiségére számítva) adjuk hozzá. Adott esetben a polimer oldatokhoz adhatunk még 0,2-5 tömeg% FITC-markírozott polimert vagy 1-20 tömeg%, előnyösen 2-10 tömeg% szuszpendáló segédanyagot, valamint 0,5-30 tömeg%, előnyösen 1-10 tömeg% bázisos polimert is.
1000 nm-nél kisebb méretű, hatóanyaggal töltött nanorészecskék előállításához a polimert, hatóanyagot és adott esetben további adalékanyagokat tartalmazó permetezendő oldat fajlagos viszkozitása 0,2-3,5, előnyösen 0,3-2,0 legyen.
A permetezéses szárításnál a permetszállító bemenő hőmérséklete 40-110 °C, előnyösen 80 °C alatti, a kimenő hőmérséklete 25-70 °C, előnyösen 30-50 °C legyen. A nitrogén áramlási sebességét 500 1/h - 800 1/h értéken célszerű tartani. A térfogatáram értéke előnyösen 1-5 ml/perc.
A kapott nanorészecskéket sűrűszövésű szitán (nylonszövedék 0,010 mm pórusnagysággal) fogjuk fel. A részecskenagyság 10-1000 nm, a középérték általában jelentősen 600 nm alatt van. Az összetételtől függően a részecskéket a permetezés után 2-8 órán keresztül csökkentett nyomáson tartjuk. A hozam 25-80 %, általában 50 % fölött van.
A permetszállítással vagy koacerválással kapott nanorészecskéket a nagyobb részecskék eltávolítása érdekében még
leszűrhetjük. A megfelelő szűrők 0,2 μτα - 0,8 Mm, előnyösen 0,45 Mm pórusméretűek. A megfelelő membránok például cellulóz-acetátból készülnek.
A részecskenagyságot fotonkorrelációs spektroszkópiával (PCS), aeroszol-spektroszkópiával és elektronmikroszkópiával (RÉM) határozzuk meg [Fischer J. P. : Progress in Colloid and Polymer Science 77, 180-194 (1988)]; a nanorészecskék felületi bázicitását polielektrolit-titrálással [SCD (Streaming current detector) dekektorral], a fluoreszcencia-tartalmat spektroszkópikusan és a hatóanyagtartalmat és -felszabadulást kromatográfiásan határozzuk meg. A kapott nanorészecskék szűk méreteloszlást mutatnak. A nanorészecskék egyenetlensége (dw/dn) 1,1-2,0, különösen 1,15-1,5 nagyságú. A szűk méreteloszlás alapján a nanorészecskék hitelesítési célokra is felhasználhatók a raszterelektronmikroszkópiában, továbbá hatóanyagok emberi vagy állati testben való eloszlásának kimutatására orális adagolás után, amikor a nanorészecskék fluoreszkáló vagy radioaktív markert tartalmaznak. A biológiailag lebontható részecske elbomlik és a testből kiürül.
A találmány szerinti nanorészecskéket és azok előállítási eljárását az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban részletesebben ismertetjük.
1. példa
Poli-(2,3-O-izopropilidén)-DL-borkősav-1',6'-hexil-amid előállítása
A dimetil-2,3-O-izopropilidén-DL-tartarát szintézise
700 g DL-borkősavat és 7 g p-toluolszulfonsavat 1 liter metanolban melegítés közben feloldunk, majd 1,2 liter
2,2-dimetoxi-propánt olyan lassan adunk hozzá, hogy a borkősav ne csapódjék ki. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a képződött acetont folytonosan és lassan ledesztilláljuk. A desztillátum 53 % acetont, 36 % metanolt és 11 % dimetoxi-propánt tartalmaz. Ezután 320 ml 2,2-dimetoxi-propánt adunk a reakcióelegyhez, és így a borkősavat teljesen átalakítjuk dimetil-észterré. A reakció befejeződése után (összesen 15 óra elteltével) a metanolt a dimetoxi-propán és az aceton maradékával együtt ledesztilláljuk. A maradékhoz 700 ml 2,2-dimetoxi-propánt és 1 liter ciklohexánt adunk. A metanolképződés révén a ciklohexánnal létrejövő azeotropot 54 °C-on nagyon lassan és folytonosan ledesztilláljuk. Részletekben további 540 ml
2,2-dimetoxi-propánt és 820 ml ciklohexánt adunk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után (DC-ellenőrzés) az elegyet 10 g száraz kálium-karbonáttal semlegesítjük és frakcionáltan desztilláljuk. A termék 0,1 mbar nyomáson 95 °C-on távozik.
Hozam: 972 g.
Poli-(2,3-O-izopropilidén)-D,L-borkősav-1', 6 *-hexil-amid előállítása
1,6-diamino-hexánt megolvasztunk és 7,814 g (60 mmol) olvadékot pontos moláris arányban hozzámérünk 13,094 g (60 mmol) dimetil-2,3-O-izopropilidén-D,L-tartaráthoz. 15 ml N-metil-pirrolidon hozzáadása után a reakcióelegyet 4 napon ♦ · « · · * • · · · · · « 4 * · · · · · • ·4 · · · « «
-15át nitrogénatmoszférában 120 °C hőmrsékleten kevertetjük. Ez alatt az idő alatt ötször adunk hozzá 20-20 ml toluolt, és azt a képződött metanollal együtt ledesztilláljuk. Diklór-metán hozzáadása után jéggel hűtött diizopropil-éterben kétszer kicsapjuk. A képződött polimert csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk.
Hozam: 13,7 g. Lágyuláspont, Tg: 96 °C.
2. példa
Poli-2,3-O-izopropilidén-L-borkősav-l',4'-ciklohexil-amid-ko-1',12'-dodecil-amid (1:1) előállítása
Laboratóriumi reaktorba közvetlenül bemérünk 2,853 g (24,98 mmol) transz-1,4-diamino-ciklohexánt, 5,00 g (24,98 mmol) 1,12-diamino-dodekánt és 10,91 g (49,97 mmol) dimetil-2,3-O-izopropilidén-L-tartarátot. Könnyű nitrogénáramban lassan 80 °C-ra melegítjük a rendszert és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ekkor a képződött metanol ledesztillál. 10-60 fordulat/perc keverési sebesség mellett a hőmérsékletet 130 °C-ra növeljük és a nyomást 4 órán át 200 mbar értéken tartjuk, majd további 4 órán át a nyomást 0,5 mbar-ra csökkentjük. A képződött polimert diklór-metánban oldjuk, diizopropil-éterben háromszor kicsapjuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Lágyuláspont, Tg: 125 °C.
3. példa
Poli-2,3-O-izopropilidén-L-borkősav-l·,8 *-oktil-amid előállítása
36,66 g (168 mmol) dimetil-2,3-O-izopropilidén-L-tartarátot és 24,24 g (168 mmol) frissen szublimált 1,8-diamino-oktánt közvetlenül bemérünk egy laboratóriumi reaktorba. Könnyű nitrogénáramban lassan 80 °C-ra melegítjük a rendszert, majd 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ekkor a képződöt metanol ledesztillál. 10-60 fordulat/perc keverési sebesség mellett a nyomást 100 °C hőmérsékleten 4 órán át 200 mbar értéken tartjuk, majd további 4 órán át a nyomást 0,5 mbar-ra csökkentjük. A terméket diklór-metánban oldjuk, diizopropil-éterben háromszr kicsapjuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk.
Hozam: 47,3 g.
Lágyuláspont, Tg: 104 °C.
4. példa
A 3. példában előállított polimerből 1 ml metanollal 3 %-os oldatot készítünk. 15 mg inzulint 0,1 moláris sósavoldat felhasználása mellett 2,7-es pH-η, majd ezt követően a pH-nak 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-re való beállítása után metanolban oldunk, az össztérfogatot 1 ml-en tartva. A két oldatot összeöntjük és egy 0,45 mm külső átmérőjű kanülön (26G*23, Luer) keresztül 0,5 ml/perc sebességgel 8 ml desztillált vízbe csöpögtetjük.
A szuszpenziót percenként 15 000 fordulat mellett 15 percen át centrifugáljuk, majd a felülúszót dekantáljuk és a • ·
-17részecskefrakciót 10 ml vízben felvesszük. A szuszpenziót az előbbi feltételek mellett ismét centrifugáljuk, majd újbóli szuszpendálás után fagyasztva szárítjuk. Hozam: 48 %.
Részecskeátmérő: kisebb 500 nm-nél (RÉM szerint).
5. példa
Egy permetezve szárító berendezésben (Mini Spray
Dryer, Büchi) egy olyan, 0,5 %-os oldatot permetezünk szét, amely három különálló oldatból áll. A permetezést az oldatok számozásának (1-3.) sorrendjében végezzük:
1. oldat: 280 mg polimer (3. példa) 55 ml metanolban oldva
2. oldat: 60 mg polilizin 10 ml metanolban oldva
3. oldat: 40 mg inzulin 10 ml metanolban és 0,040 ml 1 N sósavban oldva.
Az egyesített oldatot az alábbi paraméterek beállítása mellett permetezzük szét a berendezésben:
bemenő hőmérséklet 72 °C
kilépő hőmérséklet 45 °C
szivattyúzási sebesség 3 ml/perc
légelszívás 10
fűtés 2,9
áramlás 700
A részecskék felületi bázicitása: a bevitt aminocsoportok 70 %-a titrálható. Az újraszuszpendált nanorészecskék átmérője: 330 nm (PCS szerint).
6. példa
Az alábbi 1. és 2. oldatokból készített keveréket per• · ·
-18-
metezzük szét:
1. oldat: 25 mg polimer (a 3. példa szerint) 10,4 ml méta-
nolban oldva
2. oldat: 1,56 mg inzulin 1,04 ml metanolban és 0,01 ml 1 N sósavoldatban oldva
A permetezve szárító berendezést az alábbi paraméterekkel üzemeltetjük:
bemenő hőmérséklet 78 °C
kilépő hőmérséklet 49 °C
szivattyúzási sebesség 2 ml/perc
légelszívás 10
áramlás 800
A kapott nanorészecskék átmérője (dn): 56 nm (PCS szerint) ; dw - 80; dw/dn = 1,43.
7. példa
B12 vitamin-N-hidroxi-borostyánkősav-észter előállítása
A B12-vitamin monokarboxil-származékát savas hidrolízissel és ioncserével, így DOWEXR AGI-X8 (EP 0 220 030) végzett tisztítással állítjuk elő. A kapott B12-vitamin-monokarbonsavat 500 μΐ dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd 15 μΐ diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. Ehhez az oldathoz 18 mg TSTU [0-(N-szukcinimidil)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-tetrafluoro-borát] 100 μΐ dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át reagálni hagyjuk, majd 25 ml desztillált vízzel hígítjuk és egy 0,45 μιη-es szűrőn (Schleicher & Schuell Einmal-19·*·« ·· ···· ·♦ • · · · · · • · ···· · · * · · · · · • ·· ··· «·
-Filtrationseinheit, cellulózacetát-membrán) szűrjük és preparatív fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon elkülönítjük. A kromatografálás paraméterei: RP-HPLC oszlop; Vydac 218TP1010; mobil A-fázis: 0,1 %-os trifluor-ecetsav desztillált vízben; mobil B-fázis: 0,1 %-os trifluor-ecetsav acetonitril és víz 70:30 térfogatarányú elegyében; áramlási sebesség: 4 ml/perc. A termékfrakciót 20-22 perc után eluáljuk, majd azonnal megfagyasztjuk és liofilizáljuk.
8. példa
Szűrés
A 4. példa szerinti módon előállított 440 mg nanorészecskét 10 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd egy 0,45 μπι pórusméretü cellulóz-acetát-membránszűrőn leszűrjük. Hozam: 385 mg. Átlagos részecskeátmérő: 320 nm.
9. példa
B12-vitamin kapcsolása nanorészecskékhez
Az 5. példa szerint előállított 20 mg nanorészecskét
300 μΐ desztillált vízben szuszpendálunk. A 7. példa szerinti 3 mg VB12~TSTU-észtert 50 μΐ desztillált vízben oldunk. A szuszpenzióhoz 0,01 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk mindaddig, amíg a pH el nem éri a 7 ±0,2 értéket. Ezután hozzáadjuk a szuszpenzióhoz a VBi2-TSTU-észter oldatát. A szuszpenziót 6+0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 ml desztillált vízzel hígítjuk. A tisztítást ismételt szűréssel • · • · · ♦ · · • ··
-20(0,22 μιη pórusméretű cellulóz-acetát-membránszűrőn, 0,8 bar nyomáson, nitrogénatmoszférában és közepes keverési sebesség mellett) végezzük, vízben oldott 0,5 % polivinil-pirrolidon 90-nel (PVP90, BASF) mint mosóoldattal 2-8 °C hőmérsékleten. A tiszítást akkor fejezzük be, amikor a szűrlet már nem mutat gyenge pirosas színeződést. A szuszpenziót fagyasztva szárítjuk és a további felhasználáshoz 2-8 °C hőmérsékleten tároljuk. A nanorészecskék felületén a Bi2-vitamin-tartalmat 0,03 atom% kobalttal határozzuk meg elektronspektroszkópiával (Electronspectroscopy fór chemical application).
10. példa
H2-N-NH-C (O) - (CH2) 4-C (O) -NHNH-C (O) -B12-vitamin kapcsolása nanorészecskékhez
B^-vitamin-monokarbonsav-adipil-hidrazid előállítása
Adipinsav dihidrazidot és B12 -vitamin-monokarbonsavat a 7. példában ismertetett módon reagáltatunk egymással. A tisztítást a 7. példában ismertetetthez hasonló módon nagynyomású folyadékkromatográfiával végezzük.
Az 5. példa szerinti módon előállított 20 mg nanorészecskét 500 μΐ dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 15 μΐ diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérséketen nitrogénatmoszférában keverjük, majd a 7. példa szerint előállított 18 mg TSTU [O-(N-szukcinimidil)-N, N, N' , N'-tetrametil-urónium-tetraf luoro-borát ] 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióoldatot szobahőmérsékleten 20 percen át hagyjuk reagálni.
* · · · · · * ·· ··· ·«
-21A fenti módon előállított 10 mg B^-vitamin-monokarbonsav-adipil-hidrazidot 100 μΐ desztillált vízben oldunk, és a kapott oldatot hozzáadjuk a fentebbi reakcióoldathoz. 6 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a szuszpenziót 15 ml desztillált vízzel hígítjuk. A tisztítást ismételt szűréssel (0,22 μιτι pórusméretű Millipore szűrőn 0,8 bar nitrogénnyomáson és közepes keverési sebesség mellett) végezzük 2-8 °C hőmérsékleten, mosóoldatként 0,5 % polivinil-pirrolidon 90 (PVP90) vizes oldatát használva. A visszamaradó anyagot liofilizáljuk és 2-8 °C hőmérsékleten tároljuk.
11. példa
140 g anhidroaszparaginsavat 800 ml vízben szuszpendálunk. 5 óra alatt 350 ml 2 moláris nátronlúgot csepegtetünk hozzá olyan módon, hogy a pH ne haladja meg a 9,5 + 0,1 értéket. Ezután a reakcióoldatot leszűrjük és a szűrlet pH-ját
7-re állítjuk be. A szűrletben levő poliaszparaginsavat többszöri ultraszűréssel tisztítjuk, majd liofilizáljuk.
Egy Büchi-féle permetező szárítóban (Mini Spray Dryer) egy olyan, 0,5 %-os oldatot permetezünk szét, amelyet két különálló oldatból állítunk össze, ahol az oldatok összeöntésének sorrendje: 1. oldat, majd 2. oldat. Az oldatok öszszetétele:
1. oldat: 1 g polimer (a 3. példa szerint) mg polivinil-amin mg poliaszparaginsav (a fenti módon előállítva) oldószer: 140 ml metanol és 40 ml dioxán
2. oldat: 60 mg inzulin • · · · · · • * · ··· · · « · « · · · • ·♦ ··· ·· oldószer: 20 ml metanol és 0,060 ml 1 N sósavolEzt az oldatot az alábbi permetezzük szét bemenő hőmérséklet:80 kilépő hőmérséklet:43 szivattyúzási sebesség:2 légelszívás:10 áramlás:800
Az újra szuszpendált és paraméterek betartása mellett °C °C ml/perc követően szűrt nanorészecs kék átmérője 160 nm (PCS szerint).
• · * · * · « · ·««· « · * · · · · · • ·· ··«

Claims (10)

1) karboxilcsoport vagy
1. Hatóanyagot és poliketál-borkősav-amidot tartalmazó nanorészecskék, ahol a poliketál-borkősav-amid legalább 95 mol%-ban (I) általános képletű ismétlődő szerkezeti egysége két tartalmaz és az (I) általános képletben
R1 jelentése (II) képletű csoport,
X jelentése -NH-csoport és
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport, amely egy vagy több inért csoporttal szubsztituálva lehet.
2.4.2 -0-(C2-4)-alkilcsoport.
2.4.1 hidroxilcsoport vagy
2.4 (Ci-g)-alkil-aminocsoport, amely az alkilrészén az alábbi csoportok egyikével egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet.
2.3 (C!_6)-alkil-aminocsoport vagy
2.2 -O-(C3_18)-cikloalkilcsoport, • · · · • ’ · ··* * · • · · · · · • ·* *·· «·
2.1 -0(Ci_ig)-alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet,
2) olyan karboxilcsoport, amelynek a hidroxilcsoport j át az alábbi csoportok valamelyike helyette siti:
2. Nanorészecskék, ahol
RÍ jelentése (II) képletű vegyületcsoport,
X jelentése -NH-csoport és
R2 jelentése (a) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-18 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport vagy (b) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-18 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely az alábbi csoportok közül eggyel vagy többel szubsztituálva lehet:
3. Nanorészecskék, ahol
RÍ jelentése (II) képletú vegyületcsoport,
X jelentése -NH-csoport és
R2 jelentése
a) 1-18 szénatomos alkilcsoport,
b) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
c) (III) általános képletű csoport, amelyben n jelentése 3 vagy 4 és R6 jelentése (C^.^g)-alkil-oxi-csoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskék, azzal j ellemezve, hogy átmérőjük 10-1000 nm, előnyösen 200-600 nm.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy a poliketál-borkősav-amidra vonatkoztatott hatóanyagtartalom 1-60 %.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként inzulint, kalcitonint vagy buszerelint tartalmaznak.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy a nanorészecskékhez ligandumként Bi2-Vitainin, B12-vitamin-analógok és lektinek vannak kötve.
8. A 7. igénypont szerinti nanorészecskék, azzal jellemezve, hogy a ligandumok polivinil-amin, poliaszparaginsav, polilizin vagy O-(N-szukcinimidil)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónium-tetrafluoro-borát kapcsoló csoportokon keresztül vannak a nanorészecskékhez kötve.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti nanorészecskék előállítására, azzal j ellemezve, hogy
a) a hatóanyagot és a (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidot - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - és adott esetben további segédanyagokat egymástól különállóan feloldunk, a kapott oldatokat elegyítjük, majd 0,2-1,2 mm külső átmérőjű kanülön keresztül kicsapószerbe adagoljuk vagy
b) a hatóanyagot és a (I) általános képletű poliketál-borkősav-amidot - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - és adott esetben további segédanyagokat különállóan feloldunk, a kapott oldatokat elegyítjük, miközben a kapott oldat fajlagos viszkozitását 0,2 és 3,5 közötti értéken tartjuk, majd a kapott oldatot permetezve szárítjuk,
c) az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott nanorészecskéket egy vagy több ligandumhoz kötjük,
d) az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott nanorészecskéket kapcsolócsoporton keresztül egy vagy több ligandumhoz kötjük,
e) az a), b), c) vagy d) eljárásváltozatok szerint kapott nanorészecskéket 0,2-0,8 μιη pórusméretű, előnyösen 0,45 μια pórusméretű szűrőn keresztül szűrjük.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti nanoré-
-26szecskék felhasználása orálisan adagolható, ellenőrzött ha tóanyagleadású gyógyszerkésztmények előállítására.
HU9500698A 1994-03-09 1995-03-08 Nanoparticles containing an activ ingradient and a polyketal-succinicamide, and process for producing and using thereof HUT72033A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4407898A DE4407898A1 (de) 1994-03-09 1994-03-09 Nanopartikel, enthaltend einen Wirkstoff und ein Polyketalweinsäureamid, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9500698D0 HU9500698D0 (en) 1995-04-28
HUT72033A true HUT72033A (en) 1996-03-28

Family

ID=6512297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500698A HUT72033A (en) 1994-03-09 1995-03-08 Nanoparticles containing an activ ingradient and a polyketal-succinicamide, and process for producing and using thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5674531A (hu)
EP (1) EP0671169A1 (hu)
JP (1) JPH07258114A (hu)
KR (1) KR950031051A (hu)
AU (1) AU685577B2 (hu)
CA (1) CA2144216A1 (hu)
DE (1) DE4407898A1 (hu)
FI (1) FI951053A (hu)
HU (1) HUT72033A (hu)
IL (1) IL112905A (hu)
NO (1) NO307422B1 (hu)
NZ (1) NZ270648A (hu)
TW (1) TW457096B (hu)
ZA (1) ZA951910B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
AUPO888097A0 (en) * 1997-08-29 1997-09-25 Biotech Australia Pty Limited Cross-linked particles
DE19745950A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
DE19810965A1 (de) * 1998-03-13 1999-09-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Nanopartikel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
TW200404820A (en) * 2002-06-14 2004-04-01 Rohm & Haas Aqueous nanoparticle dispersions
JP4975966B2 (ja) * 2002-12-31 2012-07-11 ネクター セラピューティクス ケトンまたは関連する官能基を含むポリマー試薬
CA2482240A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-27 Claude Choquet Body motion training and qualification system and method
CN101438252A (zh) * 2004-10-07 2009-05-20 爱莫里大学 多功能纳米粒子共轭体及其应用
FR2904219B1 (fr) * 2006-07-28 2010-08-13 Flamel Tech Sa Microparticules a base de copolymere amphiphile et de principe(s) actif(s) a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques en contenant
GB0814953D0 (en) * 2008-08-18 2008-09-24 Unilever Plc Improvements relating to nanodisperse compositions
JP5691273B2 (ja) * 2009-07-23 2015-04-01 Jnc株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
US11344859B2 (en) 2019-11-27 2022-05-31 Smartdyelivery Gmbh Reactor for the preparation of a formulation
DE102019218404A1 (de) * 2019-11-27 2021-05-27 Smartdyelivery Gmbh Reaktor zur Herstellung einer Formulierung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
DE69221568T2 (de) * 1991-04-02 1998-03-19 Biotech Australia Pty. Ltd., Roseville, New South Wales Systeme zur oralen freisetzung von mikropartikeln
EP0514790A2 (de) * 1991-05-24 1992-11-25 Hoechst Aktiengesellschaft Polykondensate, die Weinsäurederivate enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
EP0671169A1 (de) 1995-09-13
ZA951910B (en) 1995-11-13
HU9500698D0 (en) 1995-04-28
IL112905A0 (en) 1995-06-29
NO950889L (no) 1995-09-11
JPH07258114A (ja) 1995-10-09
IL112905A (en) 2000-08-31
AU685577B2 (en) 1998-01-22
CA2144216A1 (en) 1995-09-10
NO307422B1 (no) 2000-04-03
NO950889D0 (no) 1995-03-08
DE4407898A1 (de) 1995-09-14
TW457096B (en) 2001-10-01
FI951053A (fi) 1995-09-10
NZ270648A (en) 1995-09-26
FI951053A0 (fi) 1995-03-07
AU1470195A (en) 1995-09-21
KR950031051A (ko) 1995-12-18
US5674531A (en) 1997-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72033A (en) Nanoparticles containing an activ ingradient and a polyketal-succinicamide, and process for producing and using thereof
JP3955759B2 (ja) 有機溶媒に溶解可能なポリ（アルキレンオキサイド）及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の生分解性ブロック共重合体及びこれを含有するドラッグデリバリー組成物
JP5502751B2 (ja) 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス
CN1309763C (zh) 喜树碱的高分子衍生物
JP2002508020A (ja) ポリエチレングリコールとキトサンの複合体
CA2683741A1 (fr) Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupements cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques
CN101314622A (zh) 水杨酸-g-壳寡糖接枝物及其合成方法
EP3405429B1 (en) Formation of functionalized nanoparticles by supramolecular co-assembly
JP5804453B2 (ja) 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法
CN100571781C (zh) 生物素化普鲁兰多糖纳米微粒及其制备方法
TW201524533A (zh) 高分子微胞醫藥組成物
EP1945655A2 (fr) Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
EP1812452B1 (en) Thermosensitive and biocompatible amphiphilic cyclic phosphazene trimer and preparation method thereof
CN1931370B (zh) 一种糖肽缀合物微球或微囊及其制备方法
US9018156B2 (en) Organic nanotube having hydrophobized inner surface, and encapsulated medicinal agent prepared using the nanotube
EP1771498B1 (fr) Polyaminoacides branches, fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
CN111592605A (zh) 透明质酸-胱胺-油酸聚合物及在药物传递中的应用
WO2011065916A1 (en) Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel
WO2007116965A1 (ja) グラフトポリマーとカルシウム化合物とを含む微粒子
CN109908106A (zh) 一种可供静脉注射的甲氨蝶呤纳米胶囊及其制备方法
CN110433293B (zh) 一种pH响应性超分子囊泡载药体系及其制备方法
CN110652592A (zh) 叶酸靶向双载药纳米粒的制备与应用
CN115926130A (zh) 聚5-硝基水杨酸及其制备方法和应用