TW457096B - Nanoparticles containing an active substance and a ketalized polytartramidic acid, process for their preparation, and their use as a transport and release system - Google Patents

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TW457096B
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nanoparticle
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TW084101519A
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Michael Ahlers
Axel Walch
Gerhard Seipke
Gregory Russell-Jones
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Hoechst Ag
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Description

457 0 9 6 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（1 ) 本發明關於含有活性物質及缩鲖化衆塔妥醢胺酸 (polytartramidic acid)之毫微顆粒，其適於做爲活性物 質之載制，特别是肽類或蛋白質類。 於生物可降解的禁物遞送系统裡，例如US 4,093,709所 指明者，活性化合物係被分散於生物可降解之聚合物中， 當其降解時可释出活性物質❶依文獻來看，最常被研究的 生物可降解之聚合物乃是同質-與共衆醏類，特别是得自 乳酸輿乙二酵酸者，有如US 3,773,919與US 3,297,033中 所述者’其中的缺點爲，聚醏類在生理鹽液中之膨脹性極 難控制且其間的活性物質釋出機制相當複雜。通常，除了 可感覺到的”初期爆發"量外，接著僅會有少量至中等量之 释出率。 EP 0 514 790中也有提到縮酮化的衆塔妥砝胺酸類。然 而，使用其中所述的製法，無法成功地達到製備含活性物 質之毫微顆粒〇 除了需保護免於水解及能得到適當的释出量外，口服投 用禁型也應能促進活性物質爲腸壁吸收。設定在腸腔始釋 出禁物之膠囊劑雖能防止在胃裡被酸水解，但會使肽類輿 蛋白質的活性物質被消化而降解。這類釋出型式的例子爲 會受pH影響的塗裝的聚丙烯衍生物製作成的膠囊 (Rubinstein et al. Int. J. Pharm. 30, 95-99, 1986) ，與具偶氮芳族薄膜塗裝之膠囊，其會受細菌性降解 (Saffran et al. Science, 233, 1081-1084, 1986)〇 較先進的禁物治療需具有能保證活性物質的釋出得以受 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS > A4洗格（210X297公釐） <請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) % 訂 4 5 7 〇 9 - V· Α7 _Β7__ 五、發明説明（2 ) 控制的投用劑型。對於高活性的肽類與蛋白質活性物質， 尤需長時間均勻之釋出。 本發明的目的係製備一種毫微顆粒，其爲輿生物相容的 舆可降解的及適於做爲載劑者，特别是逋用於肽颟輿蛋白 質之活性物質，並被做爲一種释出及移轉系統。 界已發現，由具式I的缩輞化衆塔妥酸類舆活性物質， 可製出供施用禁物的毫微顆粒，適於用爲移轉及释出系统 Ο 令人意外的是，由這些衆合物製成的含活性物質的毫微 顆粒的配方可爲供胃腸道的，非專性的吸收所不可或缺者 。它尚可官能化這些帶有可連結特殊Κ體之偶合基群的含 活性物質的毫微顆粒，使之可能經由腸壁媒介移轉β特殊 的配體也可直接加入至此毫微顆粒之表面。 因此本發明相關於含活性物質及主要爲含有至少95莫 耳％，具式I乏重覆單元的缩酮化衆塔妥醢胺酸之毫微瑪 粒， 0 0 t 8 【· C - R1 - C - X . R2 _ X -】 川 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁〕 裝 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 其中的R】具式I之結構 一CH—CH—/ \ 0 0 X爲-NH-，且 川1
/ CH, CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 457 09 6 A7 B7
鲤濟部中央樣丰局員工消費合作杜印II 五、發明说明（3 ) R2爲直鏈或支鏈烷基或環垸基，其可經一或多個惰性基 取代。 ••惰性基"係指在製備過程及縮酮化聚塔妥酸的加工條件 下不會彼此反應之基，或經保護基保護著而不起作用之基 。惰性基可以爲，例如，無機基，例如由素，或爲有機基 ，例如烷基，烯基，環烷基，環烯基，垸氧基或二垸基胺 基烷基。 可經保護而不反應之基有如，胺基或羥基。 已知的保護基爲午氧基或苯項链基。活性物質一詞的含 義係指以酸類，狀類及蛋白質爲主之活性物質，例如，换 島素，降血鈣素或白雲林（buserel in)。 毫微顆粒是一種圓形顆粒，直徑爲10至lOOOnm，較好爲 5(h800nm，更好爲200至600nm。 較佳地，具式I之縮酮化.聚塔妥醢胺酸，其主要含有至 少95莫耳％的式I反覆結構單元，其中的R1爲具式Π的 化合物， X 爲-NH-且 R2爲 a) 具卜18個碳原子之直鏈或支鏈的垸基或烯基，或 b) 具1-18個碳原子之直鏈或支鏈的烷基或烯基，經取 代一或多個包括以下之基： 1) 緩基或 2) 羧基，其中的羥基經包括以下的基取代： 2.1 -〇-(C 1 -(^8 稼基，直鍵或支鍵者， ------ J---: 11 裝---II-釘 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺®適用中國國家榡芈（CNS )八4祕（210X297公釐） 457096 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 2.2 -〇-(C3_Ci8)_環燒基.， 2.3 (C i _C6 )_烷基胺基或 2.4 (Ci -C6 )-垸基胺基，其垸基部分經一或多 個包括以下之基取代： 2.4.1裡基或 2.4.2 -〇-(C2 -C4 )_燒基， 〆 被使用於毫微賴粒裡。 更佳的是於毫微顆粒裡使用具式I之缩酮化物，其主要 含有至少95莫耳％的式I反覆結構單元， 其中的R 1爲具式Π的化合物，X爲-NH-且 R2爲 a) 具1-18個碳原子之烷基， b) (C3 ~C8 )-環烷基或 c) 式II之基 Η -(CH2)n - C - ί，Π| C = Ο R6 其中的η爲3或4且R 6爲（Cl -Ci8 )_垸氧基。 爲製備式I之缩酮化聚塔妥醯胺酸，令2, 3-異丙二塔 妥酸二甲S旨與一或多個式IV之二胺類反應 H2 N~R2 -NH2 (IV) 其中的R2的含義同前。 -6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） J— - —Γ ί 1 裝 I n — 訂 n ί Μ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^5?〇96 Α7 ________B7_ —__ 五、發明説明（5 ) 從事本行的熟手知道，所有衍生自2，3-異丙二塔妥酸 二甲醋（A)之結構單元之總和與所有衍生自各種二胺類（B) 之結構單元總和是一致的。故（A)輿（B)之量相差最多約1¾ ，較好最多相差約〇.2¾，特别是幾乎一樣，這是可能的。 所得的縮酮化聚塔妥醢胺酸的分子量可予控制，特别是 藉選择Α與Β的用量比例。這些選擇標準，從事本行工作 者知道。 具式IV之適當的二胺類之例子爲〗，6-二胺基已炫，1, 8_二胺基辛垸，反式-1，4-二胺基環己烷或1，12-二胺基 十二垸》 上述组份的缩合反應係於溶液中進行。將欲彼此進行反 應之單髏化合物溶解於有機溶剩裡進行，此種有機溶劑較 好含有至少一種溶劑，例如Ν-甲基-2-〇tfc洛境辆或甲苯。 具式I之缩鲖化聚塔妥釀胺酸的合成係由酒石酸與二胺 開始，分二階段完成。第一階段可由酒石酸舆2, 2-二甲 氧基丙烷直接製得二異丙二塔妥酸二甲睹，不需單離出異 丙二塔妥酸之中間物。 異丙二塔妥酸二甲醏舆二胺類之衆缩反應是將甲酵除去 而得。因其爲放熱反應，就算於室溫下開始，也不需藉助 於催化劑或輔助試劑β爲得到高分子量，需相當注意保持 反應劑的正確莫耳比。 爲進行溶液之聚合反應，需使用高沸點之溶劑，例如Ν-甲基ott咯烷酮或甲苯。反應可於，例如80至140·(〇下進行 。所得的甲醇以共沸蒸餾法或通入氮氣流除去。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ίΟΧ297公嫠） J--^------ΤΓ------Μ (請先聞讀背面之注$項再填窝本頁) 457096 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 熔融衆合反應，可不管縮玥基而以酒石酸甲基醏類進行 並簡單地得到均質的產品，尤其有利。 爲此，反應試劑先於30至80TC的溫度下攪拌卜6小時以 免單體組份之一跑掉。然後在減壓，80-120¾下加熱混合 物8至16小時。操作時，通常將衆合物溶解於二氣甲垸中 並於速當的沉涣試劑中（例如，二異丙醚）沉爽。 〆_ 於聚合期間，聚合物的分子量以及混合物的粘性漸增。 分子量可達1000至100,000，較好達5000至40,000。習慣 上，枯度可大於〇 1 (Π · g-i (Staudinger index，二甲基 甲砝胺，25TC > β 缩鲖化聚塔妥鑲胺酸類的結構使可降解性得有良好控制 ，水解可經由側基及經由主鏈發生。 所得的缩鲖化聚塔妥醯胺酸的剛性結構是由塔妥酸的缩 鲖環產生並使此衆合物有此.特性，不管形成氫鍵之鑲胺結 構，使具固態，不溶解於水之型式，特刹是顆粒體，其甚 至仍能吸收可溶解於水之组份，有如蛋白質等，而不會像 其他類的聚醢胺類般變成軟軟的，粘滑之物。 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 (請先閩15^面之注項再填寫本頁) 已能成功地將顆粒大小減小至毫微米的範圍而具有供爲 移轉系统所必需之留置特性，特别是高負載容量，在溶液 中不易凝集成明，及乾燥的毫微顆粒之安定性及其再懸浮 性◊此外，這些毫微顆粒在不失其被界定的顆粒形狀下， 能再吸收具相當親水性基之组份，有如多胺類，多韙基羧 酸類與衆合性螢光的標記物。 此毫微顆粒是以凝集法或喷霧乾燥法製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2!0X297公釐） 5 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 7 n q « * ^ A7 _______B7__ 五、發明説明（7 ) 使用凝集法時’縮蜊化的聚塔妥錶胲酸類與活性物質是 分别予以溶解，再併合成均質溶液並於沉澱試劑中沉澱以 製取毫微親粒。此種製法裡，活性物質被包含於衆合物的 母質裡。如果活性物質爲肽類輿蛋白質類時，所用的溶劑 舆沉興試劑應不會對其造成不利影響者，例如，使其變性 〇 以丙酺，甲酵或乙酵將具式I的缩酮化聚塔妥鑲胺酸類 溶解成0.5至10¾，較好爲3¾濃度之溶液，再以1 : 1的比例 與pH爲2-4，溶解於甲醇/水或乙醇/水之15劣的肽類或 蛋白質（例如胰島素 > 溶液相混合，在15-40¾下，經由 外程爲0.2至1_2毫米之cannula加入2-至10-倍，較好爲5 倍的水。讓cannula的末端正好落在水表面上。每滴液的 體積爲〇·〇⑼5至0.01毫升，較好爲0.001至0.005毫升。此 期間，將最初的混合物予以快速攪拌，攪拌器的轉速约爲 每分鐘1000轉〇以氫氧化鈉將所得的毫微顆粒懸浮液之pH 調整至7 ，予以離心。將毫微顆粒再懸浮於水，選擇地添 加助懸浮劑（至多1¾)，離心後行冷凍乾燥。所得痠乾燥 的毫微顆粒可輊易再被懸浮。可看出，通常最困難的與式 I的缩酮化聚塔妥醢胺酸作用部分，很容易即可依所迷方 法由懸浮液中單離出毫微顆粒。爲避免明塊之形成，所用 的溶劑舆沉典試劑應不能被冷卻且攙_的速率應明類地低 於20,000 rpm。 毫微顆粒之大小可藉聚合物溶液的濃度及溶劑相對於沉 澱試劑的體積比例來調整。所用的配體可爲雉生素, 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4规格（210 X 297公嫠） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 457096 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説 維生素B 12同類物，有如氰鈷胺素，水合鈷胺素，腺菩基 錄胺素，甲基鈷胺素，羥基鈷胺素，氰鈷胺素二苯基胝， 5-0-甲基爷基話胺素，低二甲基（desdimethyl)，這些化 合物的單乙基鑌胺與甲基碚胺同類物，鈷醢胺類的同類物 或同質物，輔S每Bi2，5匕去氧腺芬基鈷胺素，氣鈷胺素， * ,- 亞琬酸基鈷胺素，硝基鈷胺素，硫氰基鈷胺素，苯並咪唑 衍生物類，腺荅基氰基鈷胺素，鈷胺素内酯，鈷胺素内醢 胺與醢基苯胺，乙醯胺，丙醢胺，雄生素8!2的單元羧酸 與二元羧酸衍生物，維生素Bi2的己二酸醢肼或其同類物 或印鱗腐，有如刀豆球蛋白A或小麥芽印祷脂。 所用的偶合基爲聚乙烯胺或聚離胺酸，其可與在毫微顆 粒表面之游離羧基或胺基形成共償鍵。此外，配體與偶合 基另可經由間隔化合物而相結合，間隔基有如具1-18個碳 原子，較好爲具4-8個碳原子之烷基。較好，維生素Bi2單 羧酸是經由己二酸醢肼偶合至毫微顆粒上。製備其表面上 具有可被官能基（例如，多胺類，有如聚乙烯胺或衆離胺 酸’及/或多羥基睃類，有如聚門冬胺酸）偶合的單元的 毫微顆粒，是將之加至濃度爲卜25¾，具式I之縮酮化的 聚塔妥醢胺酸類。其他操作步驟如上所述。 以喷霧乾燥法製備毫微顆粒時，將被喷霧的縮酮化聚塔 妥醯胺酸類的濃度，係以純溶劑，例如两酮，甲醇，乙醇 或二嚼燒以及這些組份的混合物，有必要時，可酌加少量 的水，將之配成0.2-5%，較好爲0.5-1.5¾的濃度下進行。 活性物質被配成卜60%，較好爲4-25%之濃度（ff/w相對於 本紙張尺度適用中國國冬標李（CNS ) Λ4規格（210x297公產） H-- n ^^^1 I ....... n^i n --- - ^^^1 —I- — -- — ID ^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 457 096 A7 B7 五、發明説明（9 ) 縮酮化的聚塔妥醢胺酸），遘擇地FITC-標識的衆合物 (0.2-5%)，或卜20%，較好爲2-10%的助懸浮劑，以及0.5-30¾，特别是卜10¾的鹼性衆合物，均可加至這些聚合物溶 液内。 製備大小少於1000毫微未，負載活性物質的毫微顆粒時 ，將被喷霧的聚合物的溶液，活性物質舆選擇地其他添加 物需具有比粘値爲0.2至3.5，特别是0.3至2.0。 進行嘖霧時，喷霧乾燥器的入口溫度爲40至110¾，較 好爲低於80¾，出口溫度爲25至701〇，較好爲30至50·(〇， 氮氣的流速爲500升/小時至800升/小時，流動的體積爲 1至5毫升/分鐘。 所得的毫微顆粒被收集於有封口的篩網裡（孔隙大小爲 0.010毫米的耐龍織品）。顆粒大小爲10毫微米至1000毫 微米且平均値少於600毫微枣》視组成，於喷霧後將顆粒 置於減壓下經2-8小時。收率爲25-80¾，通常多於50%。 經喷霧乾燥或凝禁法所得的毫微顆粒，尚可經過濾以篩 除大顆粒。適當的過濾器爲孔除大小爲0.2微米至0.8微米 ，較好爲0.45微米的過濾器，適當者有如，赔酸織維膜〇 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 (請先聞請背面之注意事項再填寫本瓦) 粒子的大小的測定，是藉光子校準顯微術（PCS)，氣溶 膠顯微術與電子顯微術（REM)測定（j.p. Fischer，
Progress in Colloid and Polymer Science, 77, pages 180-194，1988) ’如果毫微顆粒有表面鹼性存在時，使用 聚合電解質滴定測定（streaming current detector, SCD) ，螢光度含量使用光譜儀，活性物質的含量及釋出藉層析 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公着） 457096 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（10 ) 法。所得的毫微顆粒的大小分佈相當窄。所得的毫微賴粒 之不均句性（dw/dn)爲1.1至2. 〇，特别是1,15至1.5。基於 窄範团的大小分佈，此毫微顆粒也適於在雷射電子顯微術 上供校正使用或如果此種毫微顆粒含有螢光物質或放射性 標記物時，經口服後，也適於測定在動物或人礅由的活性 物質分佈。此生物可降解的粒子會被人體分解並排出體外 〆· 〇 實例1 衆-(2, 3-0-異丙又）-DL-塔妥酸Γ，6，·己釀胺 合成（2, 3-0-異丙叉）-DL-塔妥酸二甲基醏 將700克的DL·塔妥酸與7克的對甲苯磺酸，加溫溶解於 一公升的甲醇並慢慢地以1.2升的2, 2-二甲氧基两烷處理 ，使得塔妥酸不再沉濺。將混合物加熱迴流5小時。然後 連續地，慢慢地將所得之丙鲷蒸餾除去（餾出液：535K丙 酮，38¾甲醇，11¾二甲氧基丙烷）。其後再加入320毫升 的2，2-二甲氧基两烷將塔妥酸完全變成二甲基醋。反應 完成後（共需15小時），將殘存的二甲氧基丙垸舆丙鲖及 甲醇一起蒸餾除去。對殘存物加入700毫升的2，2-二甲氧 基丙垸與一升的環己垸<•與環己烷共沸生成之甲醇在54¾ 下，極慢地，連績地蒸餾除去。接著分批相繼加入540毫 升的2, 2-二甲氧基丙蟯與820毫升的‘己烷。反應完成後 (以TLC偵測 >，以1〇克的乾碳酸鉀將混合物中和，並予 分刻蒸餚。使產品在951〇及0.1巴下通過。 收率：972克 本紙張从適财關家縣（⑽）从胁（2歐297公金） ^^1- ^—^1 ^ϋι mt vfn 1—v n^i I ^ J, * · 兔 (婧先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) 457096 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 聚-(2，3-0-異丙又）-DL-塔妥酸Π-己鎮胺 將1，6-—胺基己燒缺化並稱取正確莫耳比例（7.gw克 ，60毫莫耳）至2, 3-0-異丙又-d, l-塔要酸二甲基酯中 (13.094克’ 60毫莫耳）。於加入15毫升的甲基她洛炫 酺後，將混合物於12(TC下，氮氣中攪拌4天β其間，每 次20毫升，共五次加入甲苯並舆生成的甲醇一起蒸餚去除 。於加入>一氣甲燒後，在冰-冷卻的二異两鍵中進行二次 的沉典。在40它，減塵·下將所生成的聚合物乾燥至任重。 收率：13_7克 軟化點Tg : 961C 實例2 衆-2, 3-0-異丙叉-L-塔妥酸1’，4’-環己璉胺共-1，，12, -十二基醢胺（1:1) 將反式-1，4-二胺基環己烷（2.853克，24.98毫莫耳） 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 I- n n I —1 H —Ί I I n n n m II 訂 (請先《讀背*之注f項再填寫本页) ，1, 12-二胺基十二烷（5.00克，24.98毫莫耳）與2, 3-0-異丙又-L-塔妥酸二甲基酯（10.91克，49.97莫耳）， 直接稱入反應瓶裡。在溫和的氮氣流中將混合物慢慢加溫 至80TC並在此溫度下攪拌2.5小時。其間將生成的甲酵蒸 餾去除。攪拌速率由10至60rpni及壓力減至200毫巴經四小 時及0.5毫巴再經四小時下，將溫度增加至130¾。將生成 的聚合物溶解於二氣甲烷，在二異丙琎中沉澱三次後行減 壓乾燥。 軟化點Tg : 125·〇 實例3 -13 - 本紙張尺度逍用中國國家棣率（CNS ) Μ規格（2Ι0Χ297公釐） 57 096 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 衆-2, 3-0-異丙又-L-塔妥酸1，，8，-辛基醯胺 將2，3-0-異丙又-L-塔妥酸二甲基睹（ 36.66克，168毫 莫耳）與新昇華得的1, 8-二胺基辛垸（24.24克，168毫 莫耳），直接稱入反應瓶裡。在溫和的氮氣流中將混合物 慢慢加溫至80¾並在此溫度下攪拌2.5小時。其間将生成 的甲醇蒸餡去除。在100¾下使壓力減至200毫巴經四小時 及減至0.5毫巴再四小時，攪拌速率由1〇至6〇rpB。將生成 物溶解於二氣甲垸，在二異丙醚中沉掇三次後行減壓乾燥 〇 收率·· 47.3克 軟化點Tg : 104¾ 實例4 衆-2, 3-0-異丙又-L-塔妥酸1，，8’-辛基醢胺 將得自實例3之聚合物溶解於1毫升的甲醇使成3%濃度 之溶液。以0.1莫耳濃度，pH=2.7的氣化氫使15毫克的胰 島素溶解於總體積爲1毫升之甲醇中，接著以0.1N的氫氧 化鈉將pH調整至7.5。將兩溶液混合並逐滴經由外徑爲 0.45mi的cannula (26G*23，Luer)加至8毫升的蒸餾水裡 ，加入速率爲0,5毫升/分鐘。 將懸浮液以15,000rpm離心15分鐘，傾去上澄液，將顆 粒部分置入10毫升的水中。再於上述條件下離心並於再懸 浮後進行冷凍乾燥。 收率：48% 粒徑：小於500nm (依據REM) 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 03. (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) ^β Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 457 096 A7 B7 五、發明説明（13 ) 實例5 將含有三種個别溶液之〇 5%強度溶液依1至3之順序進 行噴霧乾熾（使用Btichi之迷你喷霧乾樣器）： 溶液1 : 280毫克的衆合物（實例3 )，溶解於55毫升的甲酵 溶液2 : 60毫克的聚離胺酸溶解於10毫升的甲醇 溶液3 : 40毫克的胰島素，溶解於10毫升的甲醇與0.〇4〇 毫升的1N里酸喷霧乾燥的條件如下： 入口溫度 出口溫度 馬達速率 抽氣器 加熱 流動 72*〇45eC 3毫升/分鐘 102.9700 {請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 订 經濟部中央#準局負工消费合作社印装 領粒表面鹽基度：所用的70¾胺基爲可滴定者。再懸浮之 毫微粒雅之直徑：330nm (依PCS分析） 實例6 將含有下述溶液1與溶液2之混合溶液進行嘴霧乾樣. 溶液1 : 25毫克的聚合物（實例3)，溶解於10 4毫升的甲 醇 溶液2 : 1.56毫克的胰島素，溶解於〗.04毫升的甲酵與 0.01毫升的1N霣酸 噴霧乾燥器的條件如下： 入口溫度
78.C 15 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 457 096 A7 B7 五、發明説明（14 ) 出口溫度 49¾ 馬達速率 2毫升/分鐘 抽氣器 10 流動 800 所得毫微顆粒的直徑（dn) : 56na (依PCS分析）；dw=80 ; dw/dn二1.43 實例7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (锖先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 維生素B12 -N-嬅基琥珀链亞胺基酯維生素B]2的單羧基 衍生物的製備是藉酸水解及於離子交換劑，例如DOWEX® AGI-X8上進行純化而得（EP 0 220 030)。將所得的50毫克 維生物Ββ的單羧酸溶解於500微升的DMSO裡，接著加入15 微升的二異丙基乙基胺。於氮氣層保護下，在室溫下攪拌 溶液。加入由18毫克的TSTU ( Ο- ( Ν-琥珀醢亞胺基）-Ν， Ν，Ν’，IT-四甲基糖醛酸基.四氟硼酸酯）溶解於1〇〇微升 的皿F所成溶液，令其於室溫下反應20分鐘。處理時，將 反應溶液以25毫升的蒸餾水稀释後，經由0.45微米之過濾 器（爲Schleicher & Scliuel 1出品之可丟棄式遇滅器，由 醋酸織維膜做成者〉過濾並藉反向高壓液態層析管柱處理 (RP-HPLC column; Vydac 218TP1010;移動相 a :溶解於 蒸餾水裡之0,1¾三氟乙酸（TFA)，移動相B :溶解於乙月音 中的0.1¾ TFA :水（70:30)，流動速4 : 4毫升/分鐘>。 含產品部分於20-22分鐘後流出，立即予以進行冷凍乾燥。 實例8 過濾 16 - 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 鋰濟部中夬捸率局貝工消費合作社印袋 457 096 A7 ____B7 五、發明说明（I5 ) 將依照實例4製備得的毫微顆粒懸浮於1〇毫升的蒸餾水 裡’經由具醋酸纖維膜的可丟棄式過濾器過濾，過濾器的 孔徑爲0.45微米。 收率：385毫克，平均粒徑爲320毫微米。 實例9 維生素Β12偶合至毫微顆粒上 將依照實例5製得的20毫克的毫微顆粒懸浮於3〇〇微升 的蒸餾水裡。另將3毫克，依實例7製備得的維生素Bl2 TSTUS旨溶解於50微升的蒸餾水裡。對懸浮液加入〇 01Ν的 NaOH直至pH達7士 0.2。其後加入維生素Bn TSTU酯，在室 溫下攪拌6士0.5小時（h)。以15毫升的蒸餾水稀释懸浮液 ，再次過濾予以純化（0.22微米醋酸織維膜，〇.8巴氮氣 及中度攪拌速率），使用溶解於水中之0.5¾衆乙烯她咯烷 銅90(BASF)(PVP90)爲流洗碑，在2-81C的溫度下操作。如 果濾液不再呈現微紅色時即可停止純化〇將懸浮液予以冷 凍乾燥並保存於2-8TC直至使用。毫微顆粒表面上的維生 素Βκ的含量是藉"供化學應用的電子分光術"進行測定， 使用0.03原子百分比的鈷。 實例10 將 H2 NNH-C(0)-(CH2 ) 4 -C(0)-NHNH-(0)-維生素 B]2 偶合 至毫微顆粒上 製備維生素B 12單羧酸己二醢基醯肼 依類似於實例7的方法令肥酸二醢肼與維生素B 12單羧 酸反應。利用類似於實例7的高壓液態層析法進行層析。 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公嫠） J- ----- I ....... ....... I ml I |卜-i I - » .¾ (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T U- 4 7 096 A7 _____B7____ 五、發明説明（l6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依照實例5製備得的20毫克毫微顆粒懸浮於500微升 的DMS0後再加入15微升的二異丙基乙基胺，在室溫及氮氣 層保護中攪拌溶液。將依照實例7製備得的18毫克的TSTU (〇- (Ν-琥珀醢亞胺基）-Ν, Ν, Ν，，Ν’-四甲基耱醛酸基 四氟硼酸醃）溶解於100微升的二甲基甲璉胺（DMF)之溶液 加入此溶液，令其於室溫下反應20分鑀。 〆· 將10毫克的維生素Β 12單羧酸己二鷗肼（製備法如上） 溶解於100微升的蒸餾水後，加至上述的反應溶液β於室 溫下將混合物攪拌6小時。以15毫升的蒸餾水稀釋懸浮液 ，再次過濾予以純化（0.22微米醋酸纖維膜，0.8巴氮氣 及中度攪拌速率），使用溶解於水中之0.5% PVP90爲流洗 液，在2-8¾的溫度下操作。如果濾液不再呈現微紅色時 即可停止純化。將懸浮液予以冷凍乾燥並保存於2至8·<〇。 實例11 將H0克的無水門冬胺酸懸浮於800毫升的水裡。以五小 時期間逐滴加入350毫升的2莫耳濃度的氫氧化鈉溶液使 其酸鹼値不要超過9.5士0.1·將反應液過濾後，使其pH調 至7 。以超過濾法將在濾液裡的聚門冬胺酸純化數次後， 予以冷凉·乾燥。 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 將含有三種個别溶液之0.5%強度溶液依1輿2之順序於 噴霧乾燥器（Biichi之迷你喷霧乾燥器）内進行喷霧乾燥： 溶液1 : 1克的聚合物（實例3 ) 12毫克的聚乙烯胺 12毫克的衆門冬胺酸（依上述法製得者） -18 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > 格U10X297公釐） 457096 A7 B7 五、發明説明（17 ) 溶劑爲140毫升的甲酵與40毫升的二噁烷 溶液2 : 60毫克的胰島素 溶劑爲20毫升的甲酵與0.060毫升的1N鹽酸 喷霧乾燥的條件如下： 入口溫度 801〇
出口溫度 43TC ‘達速率 2.5毫升/分鐘 抽氣器 10 流動 800 再懸浮並接著經過濾的毫微粒體之直徑爲160nm (依PCS分 析） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2丨0X297公釐） 457096
於口服施用胰島素、載有胰島素之毫微顆粒或載有 胰島素之具維生素Bi2之毫微顆粒後，胰島素於鼠體内 之生物活性可由血糖含量之降低猜形看出。 胰島素單獨地可提供血糖含量某種程度之降低，隹 若使用載有胰島素之毫微顆粒時，降低情形則更加類著 〇 口服施用至鼠體 ^j- 一 - 一 - I : I ·1ι to-go80706050 0)1次*漤鄉保鍈省
毫微顆粒 具微生素b12之毫微顆粒 ^^1 I - ^^1 -- I 1^1 n> ^^1 - — - ^^1 - i^i Τ4 '* C請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁j ΌΟ 200 時間[分鐘] I 400 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖示之簡單説明： 圖1 :本發明毫微顆粒在雷射電子顯微鏡（RE*i)5,000倍 下之外觀。 圖2 :本發明毫微顆粒在雷射電子顯微鏡（REM)20,000 倍下之外觀。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4規*格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. Α8 Β8 C8 D8 457096 、申請專利範圍 專利申請案第84101519號 ROC Patent Appln. No, 84101519 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國88年12 n \斗曰送呈)~ (Submitted on December |4·, 1999) 1. 一種含有活性物質及縮酮化聚塔妥醯胺酸之毫微顆粒， 其中活性物質係以胰島素、降血妈素或白雪林(buserelin) 為主，且縮酮化聚塔妥醯胺酸具有分子量1，000至100,000 並含有至少95莫耳％之具式I之重覆結構單元 Ο 0 II II [-C-R'-C-X-R^X-] (I) 其中的β具式Π之結構 -CH-CH-/ \ Ο Ο (II) ch3 ch3 X 為-NH-，且 R2為未經取代之直鏈或支鏈(C,-C16)-烷基或環烷基， 其中毫微顆粒之直徑為10至l,〇〇〇nm。 2. 根據申請專利範圍第丨項的毫微顆粒，其粒徑為200至 600nm ° -21 - H84067-claim/EC 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----丨丨訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
AUPO888097A0 (en) * 1997-08-29 1997-09-25 Biotech Australia Pty Limited Cross-linked particles
DE19745950A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Dds Drug Delivery Service Ges Arzneistoffträgerpartikel für die gewebespezifische Arzneistoffapplikation
DE19810965A1 (de) * 1998-03-13 1999-09-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Nanopartikel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
US20060280761A1 (en) * 2002-03-11 2006-12-14 Health Plus International, Inc. Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia
TW200404820A (en) * 2002-06-14 2004-04-01 Rohm & Haas Aqueous nanoparticle dispersions
US7208145B2 (en) * 2002-12-31 2007-04-24 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group
CA2482240A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-27 Claude Choquet Body motion training and qualification system and method
AU2005294214A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Emory University Multifunctional nanoparticles conjugates and their use
FR2904219B1 (fr) * 2006-07-28 2010-08-13 Flamel Tech Sa Microparticules a base de copolymere amphiphile et de principe(s) actif(s) a liberation modifiee et formulations pharmaceutiques en contenant
GB0814953D0 (en) * 2008-08-18 2008-09-24 Unilever Plc Improvements relating to nanodisperse compositions
JP5691273B2 (ja) * 2009-07-23 2015-04-01 Jnc株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子
DE102019218404A1 (de) * 2019-11-27 2021-05-27 Smartdyelivery Gmbh Reaktor zur Herstellung einer Formulierung
US11344859B2 (en) 2019-11-27 2022-05-31 Smartdyelivery Gmbh Reactor for the preparation of a formulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3297033A (en) * 1963-10-31 1967-01-10 American Cyanamid Co Surgical sutures
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4093709A (en) * 1975-01-28 1978-06-06 Alza Corporation Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates)
NZ242220A (en) * 1991-04-02 1994-04-27 Biotech Australia Pty Ltd Complex for oral delivery of a substance to the circulatory or lymphatic drainage system comprising microparticle coupled to at least one carrier, the substance being encapsulated by the microparticle
EP0514790A2 (de) * 1991-05-24 1992-11-25 Hoechst Aktiengesellschaft Polykondensate, die Weinsäurederivate enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben

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Publication number Publication date
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