JPH07196641A - メビノリン及びその類似体における8−アシル基のα−C−アルキル化法 - Google Patents
メビノリン及びその類似体における8−アシル基のα−C−アルキル化法Info
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- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】式(III)の化合物を、8−アシル基のα位に
アルキル基(R5 )が導入された開環体(V)に導き、
ついで閉環反応などを経て式(VI)に変換することより
成る、目的化合物(VI)を製造する方法。 〔式中、R1 はC1-5 アルキル;R2 はH,CH3 ,O
H,CH2 OH;R3 はH,C1-3 アルキル;R4 はC
3-5 アルキル;R5 はC1-3 アルキル;R′2 はH,C
H3 ,OSi(Me)2 t−Bu,CH2 OSi(M
e)2 t−Bu;R′8 はH,OSi(Me)2 t−B
u,CH2 OSi(Me)2 t−Bu;a,b,cは各
々が単結合、またはそのうちの何れか1個が二重結合あ
るいはa及びcが二重結合である〕 【効果】実質的に高収率且つ高純度の化合物(VI)が得
られる。
アルキル基(R5 )が導入された開環体(V)に導き、
ついで閉環反応などを経て式(VI)に変換することより
成る、目的化合物(VI)を製造する方法。 〔式中、R1 はC1-5 アルキル;R2 はH,CH3 ,O
H,CH2 OH;R3 はH,C1-3 アルキル;R4 はC
3-5 アルキル;R5 はC1-3 アルキル;R′2 はH,C
H3 ,OSi(Me)2 t−Bu,CH2 OSi(M
e)2 t−Bu;R′8 はH,OSi(Me)2 t−B
u,CH2 OSi(Me)2 t−Bu;a,b,cは各
々が単結合、またはそのうちの何れか1個が二重結合あ
るいはa及びcが二重結合である〕 【効果】実質的に高収率且つ高純度の化合物(VI)が得
られる。
Description
【0001】構造式(I):
【化4】 の化合物は既知化合物であり、HMG−CoAリダクタ
ーゼ阻害活性を有する事が知られている。それらは天然
の醗酵生成物、メビノリン(R=CH3 ,米国特許第
4,231,938)、コンパクチン(R=H,米国特
許第3,983,140)及び全て天然の2−メチルブ
チレート側鎖を有するそれらの誘導体である。2,2−
ジメチルブチレート側鎖を有し、R=CH3 である式
(II)の化合物は、その2−メチルブチレート類似体よ
りもHMG−CoAリダクターゼの阻害活性が強い事が
知られている。
ーゼ阻害活性を有する事が知られている。それらは天然
の醗酵生成物、メビノリン(R=CH3 ,米国特許第
4,231,938)、コンパクチン(R=H,米国特
許第3,983,140)及び全て天然の2−メチルブ
チレート側鎖を有するそれらの誘導体である。2,2−
ジメチルブチレート側鎖を有し、R=CH3 である式
(II)の化合物は、その2−メチルブチレート類似体よ
りもHMG−CoAリダクターゼの阻害活性が強い事が
知られている。
【0002】
【化5】 式(II)の数種の化合物及びそれらの製造法は米国特許
第4,444,784及びEPO申請書33538に記
載されている。しかしながら、ここに記載の方法は、そ
れぞれ異なる4段階の化学工程、すなわち、(1)2−
メチルブチレート側鎖の脱エステル化;(2)ピラノン
環の4位のヒドロキシ基保護;(3)目的の2,2−ジ
メチルブチレートを形成せしめるための再エステル化;
及び(4)4−ヒドロキシ基の脱保護化、で構成され
る。この方法は長く、全収率が低い。
第4,444,784及びEPO申請書33538に記
載されている。しかしながら、ここに記載の方法は、そ
れぞれ異なる4段階の化学工程、すなわち、(1)2−
メチルブチレート側鎖の脱エステル化;(2)ピラノン
環の4位のヒドロキシ基保護;(3)目的の2,2−ジ
メチルブチレートを形成せしめるための再エステル化;
及び(4)4−ヒドロキシ基の脱保護化、で構成され
る。この方法は長く、全収率が低い。
【0003】米国特許第4,582,915(以下“9
15”と略す)には金属アルキルアミド及びメチルハラ
イドを用い天然のメチルブチレート側鎖のα−炭素を直
接アルキル化してジメチルブチレート側鎖に変える新規
工程が記載されている。しかしこの方法は製薬工業にお
いては特定の欠点がある事が判明した。出発物質を高率
で変換するためには、アミド塩基及びメチルハライドを
くり返し付加する必要があった。これは当然収率の点で
犠牲を強いられ、時間を浪費する。更に、非メチル化出
発物質の量を0.7%以下に減じるために、選択的加水
分解が依然として必要となる。この工程は未変換出発物
質の加水分解が非常に遅く、一般には20時間を必要と
するため、時間を浪費する。この方法の全収率は、出発
物質が、メビノリンの場合、あまり多くない。非変換出
発物質に加えて、メチル化及び加水分解工程中に多くの
他の不純物が発生する。これに該当するのは出発物質が
メビノリン、デス−ブチレートメビノリン、8′−C−
エステル側鎖上の炭素及びアルファラクトン炭素がメチ
ル化されたビス−メチル化化合物、及びラクトンが開環
した化合物のラクトン環中にあった酸素がメチル化され
たメチルエステル化合物の場合である。全工程で得られ
た最終生成物の純度は、ヒトの医薬品として用いるため
に必要な限界に近い。不純度スペクトルが少ない事が明
白な工程では、不経済な再結晶のくり返しにたよらない
で、所望な、最終薬物の純度を得る場合に問題となるバ
ッチ間での収量の変動が少くなる。
15”と略す)には金属アルキルアミド及びメチルハラ
イドを用い天然のメチルブチレート側鎖のα−炭素を直
接アルキル化してジメチルブチレート側鎖に変える新規
工程が記載されている。しかしこの方法は製薬工業にお
いては特定の欠点がある事が判明した。出発物質を高率
で変換するためには、アミド塩基及びメチルハライドを
くり返し付加する必要があった。これは当然収率の点で
犠牲を強いられ、時間を浪費する。更に、非メチル化出
発物質の量を0.7%以下に減じるために、選択的加水
分解が依然として必要となる。この工程は未変換出発物
質の加水分解が非常に遅く、一般には20時間を必要と
するため、時間を浪費する。この方法の全収率は、出発
物質が、メビノリンの場合、あまり多くない。非変換出
発物質に加えて、メチル化及び加水分解工程中に多くの
他の不純物が発生する。これに該当するのは出発物質が
メビノリン、デス−ブチレートメビノリン、8′−C−
エステル側鎖上の炭素及びアルファラクトン炭素がメチ
ル化されたビス−メチル化化合物、及びラクトンが開環
した化合物のラクトン環中にあった酸素がメチル化され
たメチルエステル化合物の場合である。全工程で得られ
た最終生成物の純度は、ヒトの医薬品として用いるため
に必要な限界に近い。不純度スペクトルが少ない事が明
白な工程では、不経済な再結晶のくり返しにたよらない
で、所望な、最終薬物の純度を得る場合に問題となるバ
ッチ間での収量の変動が少くなる。
【0004】本発明は以下に示す如く、アシル残基のα
位をアルキル化するための新規の方法に関連する。
位をアルキル化するための新規の方法に関連する。
【化6】
【0005】特に本方法は、メビノリン自体よりもHM
G−CoAリダクターゼ阻害活性の高い生成物を製造す
るため、メチレートメビノリンに適用できる。本反応
は、医薬として所望される純度で生成物を製造するた
め、塩基及びメチルハライドのみを単に加える事により
進行する。
G−CoAリダクターゼ阻害活性の高い生成物を製造す
るため、メチレートメビノリンに適用できる。本反応
は、医薬として所望される純度で生成物を製造するた
め、塩基及びメチルハライドのみを単に加える事により
進行する。
【0006】本発明は、実質的に高収率で、しかも、重
要な事は、「915」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の8′−C−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。
要な事は、「915」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の8′−C−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。
【0007】本発明の方法は以下の式で表わされる。
【化7】 式中、R1 は、C1-5 アルキル;R2 は、H,CH3 ,
OH又はCH2 OHから成る群より選出した基;R3 は
H又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アルキル;R′2
はR2 と同一であるが、R2 がOH又はCH2 OHの場
合はR′2 はOSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 である;R5 はC1-3 ア
ルキル;R6 及びR7 は各々独立して、(i) C1-3
アルキル;又は(ii) R6 及びR7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で5又は6員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する;R
8 は、H,OH又はCH2 OHから成る群より選出した
もので、少なくともR2 又はR8 のうちの1個はHであ
る;R′8 はR8 と同一であるが、R8 がOH又はCH
2 OHの場合、R′8 は、OSi(Me)2 t−C4 H
9 又はCH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 である;X
はクロル、ブロム、ヨード;M+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン;a,b及びcは各
々、単結合又はa,b及びcのうちの1個が二重結合、
あるいはa及びcの両者が二重結合である事を表わす。
OH又はCH2 OHから成る群より選出した基;R3 は
H又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アルキル;R′2
はR2 と同一であるが、R2 がOH又はCH2 OHの場
合はR′2 はOSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 である;R5 はC1-3 ア
ルキル;R6 及びR7 は各々独立して、(i) C1-3
アルキル;又は(ii) R6 及びR7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で5又は6員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する;R
8 は、H,OH又はCH2 OHから成る群より選出した
もので、少なくともR2 又はR8 のうちの1個はHであ
る;R′8 はR8 と同一であるが、R8 がOH又はCH
2 OHの場合、R′8 は、OSi(Me)2 t−C4 H
9 又はCH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 である;X
はクロル、ブロム、ヨード;M+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン;a,b及びcは各
々、単結合又はa,b及びcのうちの1個が二重結合、
あるいはa及びcの両者が二重結合である事を表わす。
【0008】特に違えて定義する場合を除き、アルキル
とは直鎖及び枝鎖の両者である。
とは直鎖及び枝鎖の両者である。
【0009】本発明の態様の第一は、R1 がエチル、R
3 がメチル、R5 がメチル、である式(V)の化合物の
製造である。
3 がメチル、R5 がメチル、である式(V)の化合物の
製造である。
【0010】本態様の部類に属する化合物はR′2 が
H,CH3 又は、CH2 OSi(Me)2 t−C4 H9
の化合物である。これらの化合物の部類にある化合物は
a及びcの両者が二重結合である。この種の化合物の例
を以下に示す。R1 =エチル、R3 =メチル、R4 =n
−ブチル、R5 =メチル、及び a.R′2 =CH3 及びR′8 =H又は、 b.R′2 =CH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 及び
R′8 =H又は、 c.R′2 =H及びR′8 =CH2 OSi(Me)2 t
−C4 H9 。
H,CH3 又は、CH2 OSi(Me)2 t−C4 H9
の化合物である。これらの化合物の部類にある化合物は
a及びcの両者が二重結合である。この種の化合物の例
を以下に示す。R1 =エチル、R3 =メチル、R4 =n
−ブチル、R5 =メチル、及び a.R′2 =CH3 及びR′8 =H又は、 b.R′2 =CH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 及び
R′8 =H又は、 c.R′2 =H及びR′8 =CH2 OSi(Me)2 t
−C4 H9 。
【0011】これら化合物の第二の部類の化合物は、
a,b,及びcが全て単結合の化合物である。これらの
化合物の例を以下に示す。R1 =エチル、R3 =メチ
ル、R4 =n−ブチル、R5 =メチル、及び a.R′2 がCH3 及びR′8 がH、又は、 b.R′2 がCH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 及び
R′8 がH、又は、 c.R′2 がH及びR′8 がCH2 OSi(Me)2 t
−C4 H9 。
a,b,及びcが全て単結合の化合物である。これらの
化合物の例を以下に示す。R1 =エチル、R3 =メチ
ル、R4 =n−ブチル、R5 =メチル、及び a.R′2 がCH3 及びR′8 がH、又は、 b.R′2 がCH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 及び
R′8 がH、又は、 c.R′2 がH及びR′8 がCH2 OSi(Me)2 t
−C4 H9 。
【0012】本発明の第二の態様はR1 がエチル、R3
がメチル、R5 がメチルである式(VI)の化合物の製造
である。
がメチル、R5 がメチルである式(VI)の化合物の製造
である。
【0013】本形態の部類に属する化合物はR2 がCH
3 又はCH2 OHの化合物である。これらの化合物の部
類にある化合物はa及びcの両者が二重結合である。こ
の種の化合物の例を以下に示す。 (1) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル
−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフ
チル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン; (2) 6R−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチル
ブチリルオキシ)−2(S)−メチル−6(R)−ヒド
ロキシメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキ
サヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オン。
3 又はCH2 OHの化合物である。これらの化合物の部
類にある化合物はa及びcの両者が二重結合である。こ
の種の化合物の例を以下に示す。 (1) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル
−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフ
チル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン; (2) 6R−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチル
ブチリルオキシ)−2(S)−メチル−6(R)−ヒド
ロキシメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキ
サヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オン。
【0014】これらの化合物の第二の部類の化合物は
a,b及びcが全て単結合の化合物である。これらの化
合物の例を以下に示す。 (1) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(S)−ジメチル
−1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a
(S)−デカヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4
(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−オン; (2) 6R−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチル
ブチリロキシ)−2(S)−メチル−6(R)−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4,4a(S),5,6,
7,8,8a(S)−デカヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン。
a,b及びcが全て単結合の化合物である。これらの化
合物の例を以下に示す。 (1) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(S)−ジメチル
−1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a
(S)−デカヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4
(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−オン; (2) 6R−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチル
ブチリロキシ)−2(S)−メチル−6(R)−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4,4a(S),5,6,
7,8,8a(S)−デカヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン。
【0015】本発明の新規製造法は、式(III)のポリヒ
ドロナフチル残基の8′−アシル側鎖のα−位に選択的
にC−アルキル化する事を特徴としている。C−アルキ
ル化はアルキルアミド−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル)エーテルとして保護したβ−ヒドロキシ−バ
レロラクトンの存在下で行う。単に塩基及びアルキルハ
ライドを加える事により好収率が得られる。C−アルキ
ル化後、アルキルアミドを、C−アルキル化アシル側鎖
に影響を及ぼさないで、バレロラクトンに変換する。保
護化、C−アルキル化及び保護基除去の一連の工程は同
一容器中で行われる。
ドロナフチル残基の8′−アシル側鎖のα−位に選択的
にC−アルキル化する事を特徴としている。C−アルキ
ル化はアルキルアミド−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル)エーテルとして保護したβ−ヒドロキシ−バ
レロラクトンの存在下で行う。単に塩基及びアルキルハ
ライドを加える事により好収率が得られる。C−アルキ
ル化後、アルキルアミドを、C−アルキル化アシル側鎖
に影響を及ぼさないで、バレロラクトンに変換する。保
護化、C−アルキル化及び保護基除去の一連の工程は同
一容器中で行われる。
【0016】出発物質のラクトンを、アルキルアミン
(n−ブチルアミンが望ましい)と、窒素ガスの如き不
活性気体中で反応せしめアミドに変換する。水酸基はt
ert−ブチルジメチルシリルクロライド等の試薬及び
イミダゾールの如き塩基を用いて保護する。
(n−ブチルアミンが望ましい)と、窒素ガスの如き不
活性気体中で反応せしめアミドに変換する。水酸基はt
ert−ブチルジメチルシリルクロライド等の試薬及び
イミダゾールの如き塩基を用いて保護する。
【0017】アルカリ金属アミドはn−ブチル−アルカ
リ金属の炭化水素溶液(アルカリ金属はリチウム、ナト
リウム又はカリウムであり、リチウムが望ましい)をR
6 R7 NHの乾燥溶液(R6 R7 NHはジエチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピロリ
ジンであり、ピロリジンが望ましい)と、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン
の如きエーテル性溶媒中(テトラヒドロフランが望まし
い)、約−20℃で混合して製造する。
リ金属の炭化水素溶液(アルカリ金属はリチウム、ナト
リウム又はカリウムであり、リチウムが望ましい)をR
6 R7 NHの乾燥溶液(R6 R7 NHはジエチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピロリ
ジンであり、ピロリジンが望ましい)と、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン
の如きエーテル性溶媒中(テトラヒドロフランが望まし
い)、約−20℃で混合して製造する。
【0018】前もって製造した水酸基保護アルキルアミ
ドの溶液を約−35℃に冷却し、アルカリ金属アミドの
溶液を、温度が−30℃以下に保てるような速度で加え
る。溶液を約−35℃で、約2時間放置する。混合物に
乾燥アルキルハライド(塩化メチル、臭化メチル又はヨ
ウ化メチルが望ましいが、ヨウ化メチルが最適である)
を一度に加える。アルキルハライドを加えた後、混合物
を約1時間、約−30℃に冷却し、次に約20分以上か
けて約−10℃に加温する。これを約−10℃で約20
分間放置する。反応混合物に過剰の水を加えて反応を中
止し、シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒で抽出する。
ドの溶液を約−35℃に冷却し、アルカリ金属アミドの
溶液を、温度が−30℃以下に保てるような速度で加え
る。溶液を約−35℃で、約2時間放置する。混合物に
乾燥アルキルハライド(塩化メチル、臭化メチル又はヨ
ウ化メチルが望ましいが、ヨウ化メチルが最適である)
を一度に加える。アルキルハライドを加えた後、混合物
を約1時間、約−30℃に冷却し、次に約20分以上か
けて約−10℃に加温する。これを約−10℃で約20
分間放置する。反応混合物に過剰の水を加えて反応を中
止し、シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒で抽出する。
【0019】フッ化水素酸水溶液の如き酸と処理せしめ
てtert−ブチルジメチルシリル保護基を除去する。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液の pH を正確に
6.5にする。加える間温度を約10℃上げないように
する。
てtert−ブチルジメチルシリル保護基を除去する。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液の pH を正確に
6.5にする。加える間温度を約10℃上げないように
する。
【0020】上述溶液に2.0N NaOHを加え1〜
6時間還流する(3時間が望ましい)。混合物を25℃
に冷却し、水で希釈して、真空下溶媒留去する。混合物
を約10℃に冷却し3.0N HClにて注意深く pH
7.0に中和する。酢酸エチルを加え、層を分離する。
酢酸エチル層を水洗する。メタノールを加え、混合物を
約20℃に加温しアンモニア水を加えると、15分以上
してラクトンのNH4塩が結晶化する。結晶がひとたび
進行し始めたら混合物を35〜50℃で5〜60分加温
し(45℃で15分間が望ましい)、次に+10〜−2
0℃で0.5〜12時間冷却する(−10℃で2.5時
間が望ましい)。アンモニウム塩を酢酸エチル/メタノ
ールで洗浄し窒素置換して真空下乾燥する。
6時間還流する(3時間が望ましい)。混合物を25℃
に冷却し、水で希釈して、真空下溶媒留去する。混合物
を約10℃に冷却し3.0N HClにて注意深く pH
7.0に中和する。酢酸エチルを加え、層を分離する。
酢酸エチル層を水洗する。メタノールを加え、混合物を
約20℃に加温しアンモニア水を加えると、15分以上
してラクトンのNH4塩が結晶化する。結晶がひとたび
進行し始めたら混合物を35〜50℃で5〜60分加温
し(45℃で15分間が望ましい)、次に+10〜−2
0℃で0.5〜12時間冷却する(−10℃で2.5時
間が望ましい)。アンモニウム塩を酢酸エチル/メタノ
ールで洗浄し窒素置換して真空下乾燥する。
【0021】粗アンモニウム塩をトルエンの如き炭化水
素溶媒中に懸濁させ、90〜110℃で2〜12時間
(100℃で3.5時間が望ましい)窒素ガス下加熱す
る。混合物を25℃に冷却し、濾過して、露液を、内部
温度が40℃以下になるようにして濃縮する。シクロヘ
キサンの如き炭化水素溶媒を加え、混合物を0.1〜1
時間還流する(0.25時間が望ましい)。次に25〜
10℃にて1〜12時間冷却する(10〜15℃で2時
間が望ましい)。生成したラクトンを濾過し、シクロヘ
キサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを真空下
乾燥し高純度の生成物を得る。
素溶媒中に懸濁させ、90〜110℃で2〜12時間
(100℃で3.5時間が望ましい)窒素ガス下加熱す
る。混合物を25℃に冷却し、濾過して、露液を、内部
温度が40℃以下になるようにして濃縮する。シクロヘ
キサンの如き炭化水素溶媒を加え、混合物を0.1〜1
時間還流する(0.25時間が望ましい)。次に25〜
10℃にて1〜12時間冷却する(10〜15℃で2時
間が望ましい)。生成したラクトンを濾過し、シクロヘ
キサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを真空下
乾燥し高純度の生成物を得る。
【0022】上で得られた生成物を水性メタノールで再
結晶し医薬として所望な純度の生成物を得る。この場合
HPLCでチェックした。
結晶し医薬として所望な純度の生成物を得る。この場合
HPLCでチェックした。
【0023】R1 =エチル、R2 =CH3 ,R3 =CH
3 及びaとcが二重結合である出発物質ロバスタチンは
容易に入手できるし、米国特許第4,231,938に
記載の醗酵法に従って製造できる。ロバスタチンの水素
添加誘導体は米国特許第4,444,784に概略され
ている方法に従い製造する。R1 =エチル、R2 =H、
R3 =CH3 及びaとcが二重結合である出発物質コン
パクチンは米国特許第4,231,938に概略されて
いる醗酵法に従い製造する。R2 =CH2 OHである出
発物質は、1987年5月15日提出の係属中米国特許
出願S.N.048136に概略されている醗酵法に従
い製造する。R2 又はR8 がOHである出発物質は米国
特許第4,537,859及び4,517,373に記
載の方法に従い製造する。
3 及びaとcが二重結合である出発物質ロバスタチンは
容易に入手できるし、米国特許第4,231,938に
記載の醗酵法に従って製造できる。ロバスタチンの水素
添加誘導体は米国特許第4,444,784に概略され
ている方法に従い製造する。R1 =エチル、R2 =H、
R3 =CH3 及びaとcが二重結合である出発物質コン
パクチンは米国特許第4,231,938に概略されて
いる醗酵法に従い製造する。R2 =CH2 OHである出
発物質は、1987年5月15日提出の係属中米国特許
出願S.N.048136に概略されている醗酵法に従
い製造する。R2 又はR8 がOHである出発物質は米国
特許第4,537,859及び4,517,373に記
載の方法に従い製造する。
【0024】以下の実施例は本発明を例示しているもの
であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するもの
と考えるべきではない。
であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するもの
と考えるべきではない。
【0025】
【実施例】実施例1 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチルブチ
リルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロ−1
(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造
リルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロ−1
(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造
【0026】(1a) 3,5−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)ロバスタチンブチルアミド(R1 =
エチル、R′2 =メチル、R3 =メチル、R4 =n−ブ
チル、R′8 =H,a及びcが二重結合である式(IV)
の化合物) ─────────────────────────
─────────── (全ての操作は窒素ガス下で行う) ロバスタチン(53.0g、0.128mol )をn−ブ
チルアミン(210ml,2.12mol )に25℃で溶か
し80℃で緩和に加熱還流した。1時間後、溶液を25
℃に冷却した。120mm/Hgに減圧し、浴温60℃でブ
チルアミンを留去した。濃縮溶液を25℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド(263ml、モレキュラーシーブ乾
燥、K.F.=43)を加えた(容積=373ml)。再
び120mm/Hgに減圧し、混合物を110℃(浴温)
で、45分加熱した。この間に17mlの蒸留物を採取し
た。次に、混合物を25℃に冷却し、イミダゾール(1
9.59g、0.288mol )を加え、続いてtert
−ブチルジメチルシリルクロライド(44.4g,0.
288mol )を加えた。次に混合物を、シリル化が完了
するまで、60℃で8〜14時間加熱した。混合物を1
2℃に冷却し、無水メタノール(5.8ml、0.143
mol )を加えて10°〜15℃で0.5時間放置した。
混合物を、シクロヘキサン(1.5リットル)及び蒸留
水(750ml)とはげしく攪拌して分配した。層を分離
し、上層(シクロヘキサン層)を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水(750ml)及び蒸留水(750ml)で洗浄した。
シクロヘキサン層を常圧にて留去した。1320mlの蒸
留物を採取した後(容積=580ml)、溶液をモレキュ
ラーシーブ乾燥のTHF(600ml)で希釈した。混合
物を常圧で蒸留し110mlの留出物を採取した。次に残
りの溶液を25℃に冷却し、次の工程に用いた。
ルジメチルシリル)ロバスタチンブチルアミド(R1 =
エチル、R′2 =メチル、R3 =メチル、R4 =n−ブ
チル、R′8 =H,a及びcが二重結合である式(IV)
の化合物) ─────────────────────────
─────────── (全ての操作は窒素ガス下で行う) ロバスタチン(53.0g、0.128mol )をn−ブ
チルアミン(210ml,2.12mol )に25℃で溶か
し80℃で緩和に加熱還流した。1時間後、溶液を25
℃に冷却した。120mm/Hgに減圧し、浴温60℃でブ
チルアミンを留去した。濃縮溶液を25℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド(263ml、モレキュラーシーブ乾
燥、K.F.=43)を加えた(容積=373ml)。再
び120mm/Hgに減圧し、混合物を110℃(浴温)
で、45分加熱した。この間に17mlの蒸留物を採取し
た。次に、混合物を25℃に冷却し、イミダゾール(1
9.59g、0.288mol )を加え、続いてtert
−ブチルジメチルシリルクロライド(44.4g,0.
288mol )を加えた。次に混合物を、シリル化が完了
するまで、60℃で8〜14時間加熱した。混合物を1
2℃に冷却し、無水メタノール(5.8ml、0.143
mol )を加えて10°〜15℃で0.5時間放置した。
混合物を、シクロヘキサン(1.5リットル)及び蒸留
水(750ml)とはげしく攪拌して分配した。層を分離
し、上層(シクロヘキサン層)を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水(750ml)及び蒸留水(750ml)で洗浄した。
シクロヘキサン層を常圧にて留去した。1320mlの蒸
留物を採取した後(容積=580ml)、溶液をモレキュ
ラーシーブ乾燥のTHF(600ml)で希釈した。混合
物を常圧で蒸留し110mlの留出物を採取した。次に残
りの溶液を25℃に冷却し、次の工程に用いた。
【0027】(1b) 3,5−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)−シンビノリンブチルアミド(R1
=エチル、R′2 =メチル、R3 =メチル、R4 =n−
ブチル、R′8 =H,a及びcが二重結合である式
(V)の化合物) ─────────────────────────
─────────── モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン(25.13
ml)及びモレキュラーシーブで乾燥したTHF(192
ml)の混液を−18℃に冷却した。n−ブチルリチウム
のヘキサン溶液(1.65M,182.5ml,0.30
1mol )を温度が−10℃以下に保つ速度で加えた(約
15分間)。滴加後、混合物を15分間−20℃に保っ
た。THF/シクロヘキサンに溶かした3,5−ビス
(tert−ブチルジメチルシリル)−ロバスタチンブ
チルアミドの溶液を−35℃に冷却した。−20℃に保
ったリチウムピロリジンの溶液を上述混合物中に、温度
を−30℃以下に保ちながら、はげしく攪拌下加えた。
この溶液を2時間−35℃に保った。モレキュラーシー
ブで乾燥したヨウ化メチル(12.2ml、0.196mo
l )を混合物中に一度に加えた。混合物を−30℃に冷
却し、ヨウ化メチルを加えた後1時間反応せしめた。こ
れを23分以上かけて−10℃に加温し、−10℃で2
0分間反応せしめた。水(550ml)を混合物に加えて
反応を中止し、10分間、はげしく攪拌した。相を分離
し、下層(水層)をシクロヘキサン(465ml)で抽出
した。合併した有機層を1N HCl(500ml)及び
10%亜硫酸水素ナトリウム水(NaHSO3 ,500
ml)で洗浄した。合併した有機層を120mm/Hgにて3
00mlに濃縮し、濃縮液を次の工程に直接用いた。
ルジメチルシリル)−シンビノリンブチルアミド(R1
=エチル、R′2 =メチル、R3 =メチル、R4 =n−
ブチル、R′8 =H,a及びcが二重結合である式
(V)の化合物) ─────────────────────────
─────────── モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン(25.13
ml)及びモレキュラーシーブで乾燥したTHF(192
ml)の混液を−18℃に冷却した。n−ブチルリチウム
のヘキサン溶液(1.65M,182.5ml,0.30
1mol )を温度が−10℃以下に保つ速度で加えた(約
15分間)。滴加後、混合物を15分間−20℃に保っ
た。THF/シクロヘキサンに溶かした3,5−ビス
(tert−ブチルジメチルシリル)−ロバスタチンブ
チルアミドの溶液を−35℃に冷却した。−20℃に保
ったリチウムピロリジンの溶液を上述混合物中に、温度
を−30℃以下に保ちながら、はげしく攪拌下加えた。
この溶液を2時間−35℃に保った。モレキュラーシー
ブで乾燥したヨウ化メチル(12.2ml、0.196mo
l )を混合物中に一度に加えた。混合物を−30℃に冷
却し、ヨウ化メチルを加えた後1時間反応せしめた。こ
れを23分以上かけて−10℃に加温し、−10℃で2
0分間反応せしめた。水(550ml)を混合物に加えて
反応を中止し、10分間、はげしく攪拌した。相を分離
し、下層(水層)をシクロヘキサン(465ml)で抽出
した。合併した有機層を1N HCl(500ml)及び
10%亜硫酸水素ナトリウム水(NaHSO3 ,500
ml)で洗浄した。合併した有機層を120mm/Hgにて3
00mlに濃縮し、濃縮液を次の工程に直接用いた。
【0028】(1c) シンビノリン−ブチルアミド 上述で得られた濃縮溶液をアセトニトリル(600ml)
で希釈し混合物を120mm/Hgで300mlに濃縮した。
混合物を25℃に冷却し、アセトニトリル(300ml)
を加えた。出来た溶液を+7℃に冷却した。これにフッ
化水素酸(79ml、50%水溶液)を加えた。次に混合
物を1時間かけて25℃に加温し、1.5時間25℃で
反応後+5℃に冷却した。はげしく攪拌した混合物に水
酸化ナトリウム水(NaOH,3N)を注意深く加え、
溶液を正確に pH 6.5にした。苛性ソーダ滴加中の温
度は常に+10℃より上げなかった。層を分離し、下層
(水層)を788mlの(THF/シクロヘキサン)溶液
(THF,563ml/シクロヘキサン225ml)で抽出
した。THF/シクロヘキサン抽出液を初めのアセトニ
トリル層と合併し120mm/Hgにて290mlに濃縮し
た。エタノール(無水、1000ml)を加え、120mm
/Hgにて、容量を788mlにまで蒸留した。この溶液を
次の工程に直接用いた。
で希釈し混合物を120mm/Hgで300mlに濃縮した。
混合物を25℃に冷却し、アセトニトリル(300ml)
を加えた。出来た溶液を+7℃に冷却した。これにフッ
化水素酸(79ml、50%水溶液)を加えた。次に混合
物を1時間かけて25℃に加温し、1.5時間25℃で
反応後+5℃に冷却した。はげしく攪拌した混合物に水
酸化ナトリウム水(NaOH,3N)を注意深く加え、
溶液を正確に pH 6.5にした。苛性ソーダ滴加中の温
度は常に+10℃より上げなかった。層を分離し、下層
(水層)を788mlの(THF/シクロヘキサン)溶液
(THF,563ml/シクロヘキサン225ml)で抽出
した。THF/シクロヘキサン抽出液を初めのアセトニ
トリル層と合併し120mm/Hgにて290mlに濃縮し
た。エタノール(無水、1000ml)を加え、120mm
/Hgにて、容量を788mlにまで蒸留した。この溶液を
次の工程に直接用いた。
【0029】(1d) シンビノリンのアンモニウム塩 前工程で得られたシンビノリンブチルアミドのエタノー
ル溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(NaOH,16
4ml)を25℃で加え、溶液を緩和に還流した(81
℃)。3時間後、混合物を25℃に冷却し789mlの蒸
留水で希釈した。120mm/Hgに減圧し、エタノールを
留去した。840mlの蒸留物を採取すると容積は788
mlになった。混合物を+11℃に冷却し、3.0N H
Clで注意深く pH =7.0に中和した。酢酸エチル
(925ml)を加え、水相を更に pH=2.5に酸性化
した。混合物を5〜10分間、はげしく攪拌し層を分離
した。下層(水層)を酢酸エチル(463ml)で再び抽
出し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エ
チル層を水(360ml)で洗浄した。メタノール(無
水、533ml)を加え、28%NH4 OH水(18ml)
を15分以上かけて加えると混合物の温度は+20℃に
上昇した。ひとたび結晶化を始めたら、混合物を45℃
に加温し、15分間放置後、2.5時間、−10℃に冷
却した。1時間放置後生成物を濾過し3:1酢酸エチル
/メタノールで洗浄した(338ml EtOAc/11
2ml MeOH,−10℃)。生成物を30−35℃
で、窒素ガス置換して真空下乾燥し、工程(1d)の表
記生成物を得た。
ル溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(NaOH,16
4ml)を25℃で加え、溶液を緩和に還流した(81
℃)。3時間後、混合物を25℃に冷却し789mlの蒸
留水で希釈した。120mm/Hgに減圧し、エタノールを
留去した。840mlの蒸留物を採取すると容積は788
mlになった。混合物を+11℃に冷却し、3.0N H
Clで注意深く pH =7.0に中和した。酢酸エチル
(925ml)を加え、水相を更に pH=2.5に酸性化
した。混合物を5〜10分間、はげしく攪拌し層を分離
した。下層(水層)を酢酸エチル(463ml)で再び抽
出し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エ
チル層を水(360ml)で洗浄した。メタノール(無
水、533ml)を加え、28%NH4 OH水(18ml)
を15分以上かけて加えると混合物の温度は+20℃に
上昇した。ひとたび結晶化を始めたら、混合物を45℃
に加温し、15分間放置後、2.5時間、−10℃に冷
却した。1時間放置後生成物を濾過し3:1酢酸エチル
/メタノールで洗浄した(338ml EtOAc/11
2ml MeOH,−10℃)。生成物を30−35℃
で、窒素ガス置換して真空下乾燥し、工程(1d)の表
記生成物を得た。
【0030】(1e) 6(R)−〔2−〔8(S)−
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S),6
(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−
ヘキサヒドロ−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン ラクトン化 工程1(d)の粗アンモニウム塩(25.0g,52.
35m mol)をトルエン(500ml)中に懸濁し、窒素
ガスの一定の気流下、3.5時間100℃に加熱した。
溶液を25℃に冷却し、ダルコKB(Darco KB)(活
性炭)(1.25g)を加えた。混合物を25℃で0.
5時間攪拌し、スーパセル(珪藻土)を通した。濾液
を、内部温度が<40℃に保ちながら真空下濃縮して5
0mlにした。シクロヘキサン(300ml)を加え、混合
物を0.25時間加熱した。2時間以上かけて10−1
5℃に冷却し、1時間放置した。生成物を濾過し、冷シ
クロヘキサン(115ml)で洗浄後、30−35℃で真
空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S),6
(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−
ヘキサヒドロ−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン ラクトン化 工程1(d)の粗アンモニウム塩(25.0g,52.
35m mol)をトルエン(500ml)中に懸濁し、窒素
ガスの一定の気流下、3.5時間100℃に加熱した。
溶液を25℃に冷却し、ダルコKB(Darco KB)(活
性炭)(1.25g)を加えた。混合物を25℃で0.
5時間攪拌し、スーパセル(珪藻土)を通した。濾液
を、内部温度が<40℃に保ちながら真空下濃縮して5
0mlにした。シクロヘキサン(300ml)を加え、混合
物を0.25時間加熱した。2時間以上かけて10−1
5℃に冷却し、1時間放置した。生成物を濾過し、冷シ
クロヘキサン(115ml)で洗浄後、30−35℃で真
空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
【0031】再結晶 ラクトン化生成物(20.0g)をN2 ガス下25℃で
メタノール(240ml)に溶かした。次に混合物をエコ
ソルブーC(Ecosorb C,繊維支持体と活性炭の均一混
合物、15g)中、0.25時間かけて通した。更にメ
タノール(40ml)を通してエコソルブーCを洗浄し
た。合併した濾液を35℃に加熱し、水(90ml)を
0.25時間かけて加えた。混合物を、結晶化が始まる
まで、5℃/0.25時間の速度でゆっくり冷却した。
混合物を0.5時間放置し、次に40℃に再び加熱し残
りの水(190ml)を1時間かけて、ゆっくり加えた。
混合物を1.5時間かけて15℃に冷却し1時間放置し
て濾過した。生成物をメタノール:H2 O(1:1v/
v,90ml)で洗浄した。生成物を窒素ガス置換し、3
0−35℃で真空乾燥すると、医薬として望ましい純度
の表記化合物が白色棒状晶として得られた。表記生成物
はHPLCで同定した。
メタノール(240ml)に溶かした。次に混合物をエコ
ソルブーC(Ecosorb C,繊維支持体と活性炭の均一混
合物、15g)中、0.25時間かけて通した。更にメ
タノール(40ml)を通してエコソルブーCを洗浄し
た。合併した濾液を35℃に加熱し、水(90ml)を
0.25時間かけて加えた。混合物を、結晶化が始まる
まで、5℃/0.25時間の速度でゆっくり冷却した。
混合物を0.5時間放置し、次に40℃に再び加熱し残
りの水(190ml)を1時間かけて、ゆっくり加えた。
混合物を1.5時間かけて15℃に冷却し1時間放置し
て濾過した。生成物をメタノール:H2 O(1:1v/
v,90ml)で洗浄した。生成物を窒素ガス置換し、3
0−35℃で真空乾燥すると、医薬として望ましい純度
の表記化合物が白色棒状晶として得られた。表記生成物
はHPLCで同定した。
【0032】実施例2−4 実施例1で出発物質として用いたロバスタチンの代わり
に以下に示した如きほぼ当量の式(III)の化合物を用
い、実質的に実施例1で記載した方法に従って反応せし
め、以下に表示した2,2−ジメチルブチレート生成物
を得る。 R1 R2 R3 a b c R5 実施例2 CH3CH2 CH3 CH3 − − − CH3 実施例3 CH3CH2 CH2OH CH3 二重結合 − 二重結合 CH3 実施例4 CH3CH2 CH2OH CH3 − − − CH
3
に以下に示した如きほぼ当量の式(III)の化合物を用
い、実質的に実施例1で記載した方法に従って反応せし
め、以下に表示した2,2−ジメチルブチレート生成物
を得る。 R1 R2 R3 a b c R5 実施例2 CH3CH2 CH3 CH3 − − − CH3 実施例3 CH3CH2 CH2OH CH3 二重結合 − 二重結合 CH3 実施例4 CH3CH2 CH2OH CH3 − − − CH
3
【手続補正書】
【提出日】平成6年8月24日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0006
【補正方法】変更
【補正内容】
【0006】本発明は、実質的に高収率で、しかも、重
要な事は、「915」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の8′−C−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。すなわち本発明の方法は (A) 構造式
要な事は、「915」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の8′−C−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。すなわち本発明の方法は (A) 構造式
【化1】 の化合物(式中、R2 はH、CH3 、−OH及び−CH
2 OHからなる群より選出したものであり、R8 はH及
びCH2 OHから成る群より選出したものであり、この
場合R2 及びR8 のうち少なくとも1個はHである)と
アルキルアミンR4 NH2 との不活性気体中での処理、
続いて、tert−ブチルジメチルシリルクロライド及
びイミダゾールによる水酸基の保護、次に (B) 式M+ N- R6 R7 (式中のM+ は、ナトリウ
ム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びR6 及
びR7 はそれぞれ独立してC1-3 アルキルであるか又は
R6 及びR7 はこれらが結合している窒素原子と共にこ
れらが一緒で5又は6員複素環を形成する)のアルカリ
金属アミドによる処理、続いてR5 X(式中のXはクロ
ロ、ブロム又はヨード)との接触を特徴とする、構造式
2 OHからなる群より選出したものであり、R8 はH及
びCH2 OHから成る群より選出したものであり、この
場合R2 及びR8 のうち少なくとも1個はHである)と
アルキルアミンR4 NH2 との不活性気体中での処理、
続いて、tert−ブチルジメチルシリルクロライド及
びイミダゾールによる水酸基の保護、次に (B) 式M+ N- R6 R7 (式中のM+ は、ナトリウ
ム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びR6 及
びR7 はそれぞれ独立してC1-3 アルキルであるか又は
R6 及びR7 はこれらが結合している窒素原子と共にこ
れらが一緒で5又は6員複素環を形成する)のアルカリ
金属アミドによる処理、続いてR5 X(式中のXはクロ
ロ、ブロム又はヨード)との接触を特徴とする、構造式
【化2】 の化合物(式中のR1 は、C1-5 アルキル、R′2 は、
H,CH3 ,OSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 から成る群より選出した
もの、R3 はH又はC1-3 アルキル、R4 はC3-5 アル
キル、R5 はC1-3 アルキル、及びR′8 はH、OSi
(Me)2 t−C4 H9 及びCH2 OSi(Me)2 t
−C4 H9 から成る群より選出したもので、R′2 及び
R′8 のうち少なくとも1個はHである、a、b、及び
cは各々、単結合又はa、b及びcのうちの1個が二重
結合或いはa及びcの両者が二重結合であることを表
す)を製造し、構造式(V)の化合物を更に、 (C) 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 (D) 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 (E) 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式
H,CH3 ,OSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 から成る群より選出した
もの、R3 はH又はC1-3 アルキル、R4 はC3-5 アル
キル、R5 はC1-3 アルキル、及びR′8 はH、OSi
(Me)2 t−C4 H9 及びCH2 OSi(Me)2 t
−C4 H9 から成る群より選出したもので、R′2 及び
R′8 のうち少なくとも1個はHである、a、b、及び
cは各々、単結合又はa、b及びcのうちの1個が二重
結合或いはa及びcの両者が二重結合であることを表
す)を製造し、構造式(V)の化合物を更に、 (C) 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 (D) 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 (E) 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式
【化3】 の製造方法である。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0007
【補正方法】変更
【補正内容】
【0007】本発明の方法は例えば以下の式で表わされ
る。
る。
【化4】 式中、R1 は、C1-5 アルキル;R2 は、H,CH3 ,
OH又はCH2 OHから成る群より選出した基;R3 は
H又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アルキル;R′2
はR2 と同一であるが、R2 がOH又はCH2 OHの場
合はR′2 はOSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 である;R5 はC1-3 ア
ルキル;R6 及びR7 は各々独立して、(i) C1-3
アルキル;又は(ii) R6 及びR7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で5又は6員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する;R
8 は、H,OH又はCH2 OHから成る群より選出した
もので、少なくともR2 又はR8 のうちの1個はHであ
る;R′8 はR8 と同一であるが、R8 がOH又はCH
2 OHの場合、R′8 は、OSi(Me)2 t−C4 H
9 又はCH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 である;X
はクロル、ブロム、ヨード;M+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン;a,b及びcは各
々、単結合又はa,b及びcのうちの1個が二重結合、
あるいはa及びcの両者が二重結合である事を表わす。
OH又はCH2 OHから成る群より選出した基;R3 は
H又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アルキル;R′2
はR2 と同一であるが、R2 がOH又はCH2 OHの場
合はR′2 はOSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 である;R5 はC1-3 ア
ルキル;R6 及びR7 は各々独立して、(i) C1-3
アルキル;又は(ii) R6 及びR7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で5又は6員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する;R
8 は、H,OH又はCH2 OHから成る群より選出した
もので、少なくともR2 又はR8 のうちの1個はHであ
る;R′8 はR8 と同一であるが、R8 がOH又はCH
2 OHの場合、R′8 は、OSi(Me)2 t−C4 H
9 又はCH2 OSi(Me)2 t−C4 H9 である;X
はクロル、ブロム、ヨード;M+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン;a,b及びcは各
々、単結合又はa,b及びcのうちの1個が二重結合、
あるいはa及びcの両者が二重結合である事を表わす。
フロントページの続き (72)発明者 ディヴィッド アスキン アメリカ合衆国,08837 ニュージャーシ ィ,エジソン,トール オーク ロード 285
Claims (9)
- 【請求項1】 (A) 構造式(III): 【化1】 の化合物(式中のR2 はH,CH3 ,−OH,又は−C
H2 OHから成る群より選出したもの;R8 はH又はC
H2 OHから成る群より選出したもの;この場合R2 又
はR8の少なくとも1個はHである)と、アルキルアミ
ン、R4 NH2 との不活性気体中での処理;続いて、t
ert−ブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾ
ールによるヒドロキシル基の保護;次に (B) 式:M+ N- R6 R7 (式中のM+ は、ナトリ
ウム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びR6
及びR7 はそれぞれ独立して、C1-3 アルキル、又はR
6 及びR7 はこれらが結合している窒素原子と共にこれ
らが一緒で、5又は6員複素環を形成する)のアルカリ
金属アミドによる処理;続いてR5 X(式中のXはクロ
ロ、ブロム又はヨード)との接触を特徴とする構造式
(V): 【化2】 の化合物(式中のR1 は、C1-5 アルキル;R′2 は、
H,CH3 ,OSi(Me)2 t−C4 H9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 H9 から成る群より選出した
もの;R3 はH又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アル
キル;R5 はC1-3 アルキル;及びR′8 はH又はOS
i(Me)2 tC4 H9 あるいはCH2 OSi(Me)
2 tC4 H9 から成る群より選出したもので、R′2 又
はR′8 のうち少なくとも1個はHである;a,b,及
びcは各々、単結合又はa,b及びcのうちの1個が二
重結合あるいはa及びcの両者が二重結合である事を表
わす)を製造し、構造式(V)の化合物を更に、 (C) 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 (D) 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 (E) 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式(VI)の化合物: 【化3】 の製造方法。 - 【請求項2】 工程(B)をエーテル溶媒中で行い、R
5 がメチルで、R5Xとの接触を−30〜−10℃で行
う請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ア
ルキルアミンがブチルアミン、アルカリ金属アミドがリ
チウムピロリジド、R1 がエチル、R3 がメチル、R′
2 がH、CH3 又はCH2 OSi(Me)2 tC
4 H9 ,R′8 がH、又はCH2 OSi(Me)2 tC
4 H9 、R′2 又はR′8 のうちの少なくとも1個はH
である請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 a及びcの両者が二重結合を表わす請求
項3記載の方法。 - 【請求項5】 式(V)の化合物が、 a.R′2 がCH3 ,R′8 がH; b.R′2 がCH2 OSi(Me)2 tC4 H9 及び
R′8 がH;又は c.R′2 がH及びR′8 がCH2 OSi(Me)2 t
C4 H9 より成る群から選出した化合物である請求項4記載の方
法。 - 【請求項6】 工程(C)の酸がフッ化水素酸、極性溶
媒がアセトニトリルであり、工程(D)の希塩基が2.
0N NaOHで、工程(E)のカルボキシレート塩を
トルエン中100℃で加熱する請求項3記載の方法。 - 【請求項7】 NaOHと処理した後、更にアンモニア
水と処理して、ラクトンのアンモニウム塩を製造する請
求項6記載の方法。 - 【請求項8】 a及びcの両者が二重結合を表わす、請
求項7記載の方法。 - 【請求項9】 製造する化合物が、 (a) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル
−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフ
チル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン; (b) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S)−メチル−6(R)−
ヒドロキシメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−
ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4(R)
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
ピラン−2−オン。 より成る群から選出した化合物である請求項8記載の方
法。
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