JPH07196641A - メビノリン及びその類似体における8−アシル基のα−C−アルキル化法 - Google Patents

メビノリン及びその類似体における8−アシル基のα−C−アルキル化法

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JPH07196641A JP6172765A JP17276594A JPH07196641A JP H07196641 A JPH07196641 A JP H07196641A JP 6172765 A JP6172765 A JP 6172765A JP 17276594 A JP17276594 A JP 17276594A JP H07196641 A JPH07196641 A JP H07196641A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】式(III)の化合物を、8−アシル基のα位に
アルキル基(R5 )が導入された開環体(V)に導き、
ついで閉環反応などを経て式(VI)に変換することより
成る、目的化合物(VI)を製造する方法。 〔式中、R1 はC1-5 アルキル;R2 はH,CH3 ,O
H,CH2 OH;R3 はH,C1-3 アルキル;R4 はC
3-5 アルキル;R5 はC1-3 アルキル;R′2 はH,C
3 ,OSi(Me)2 t−Bu,CH2 OSi(M
e)2 t−Bu;R′8 はH,OSi(Me)2 t−B
u,CH2 OSi(Me)2 t−Bu;は各
々が単結合、またはそのうちの何れか1個が二重結合あ
るいは及びが二重結合である〕 【効果】実質的に高収率且つ高純度の化合物(VI)が得
られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】構造式(I):
【化4】 の化合物は既知化合物であり、HMG−CoAリダクタ
ーゼ阻害活性を有する事が知られている。それらは天然
の醗酵生成物、メビノリン(R=CH3 ,米国特許第
4,231,938)、コンパクチン(R=H,米国特
許第3,983,140)及び全て天然の2−メチルブ
チレート側鎖を有するそれらの誘導体である。2,2−
ジメチルブチレート側鎖を有し、R=CH3 である式
(II)の化合物は、その2−メチルブチレート類似体よ
りもHMG−CoAリダクターゼの阻害活性が強い事が
知られている。
【0002】
【化5】 式(II)の数種の化合物及びそれらの製造法は米国特許
第4,444,784及びEPO申請書33538に記
載されている。しかしながら、ここに記載の方法は、そ
れぞれ異なる4段階の化学工程、すなわち、(1)2−
メチルブチレート側鎖の脱エステル化;(2)ピラノン
環の4位のヒドロキシ基保護;(3)目的の2,2−ジ
メチルブチレートを形成せしめるための再エステル化;
及び(4)4−ヒドロキシ基の脱保護化、で構成され
る。この方法は長く、全収率が低い。
【0003】米国特許第4,582,915(以下“9
15”と略す)には金属アルキルアミド及びメチルハラ
イドを用い天然のメチルブチレート側鎖のα−炭素を直
接アルキル化してジメチルブチレート側鎖に変える新規
工程が記載されている。しかしこの方法は製薬工業にお
いては特定の欠点がある事が判明した。出発物質を高率
で変換するためには、アミド塩基及びメチルハライドを
くり返し付加する必要があった。これは当然収率の点で
犠牲を強いられ、時間を浪費する。更に、非メチル化出
発物質の量を0.7%以下に減じるために、選択的加水
分解が依然として必要となる。この工程は未変換出発物
質の加水分解が非常に遅く、一般には20時間を必要と
するため、時間を浪費する。この方法の全収率は、出発
物質が、メビノリンの場合、あまり多くない。非変換出
発物質に加えて、メチル化及び加水分解工程中に多くの
他の不純物が発生する。これに該当するのは出発物質が
メビノリン、デス−ブチレートメビノリン、8′−C−
エステル側鎖上の炭素及びアルファラクトン炭素がメチ
ル化されたビス−メチル化化合物、及びラクトンが開環
した化合物のラクトン環中にあった酸素がメチル化され
たメチルエステル化合物の場合である。全工程で得られ
た最終生成物の純度は、ヒトの医薬品として用いるため
に必要な限界に近い。不純度スペクトルが少ない事が明
白な工程では、不経済な再結晶のくり返しにたよらない
で、所望な、最終薬物の純度を得る場合に問題となるバ
ッチ間での収量の変動が少くなる。
【0004】本発明は以下に示す如く、アシル残基のα
位をアルキル化するための新規の方法に関連する。
【化6】
【0005】特に本方法は、メビノリン自体よりもHM
G−CoAリダクターゼ阻害活性の高い生成物を製造す
るため、メチレートメビノリンに適用できる。本反応
は、医薬として所望される純度で生成物を製造するた
め、塩基及びメチルハライドのみを単に加える事により
進行する。
【0006】本発明は、実質的に高収率で、しかも、重
要な事は、「915」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の8′−C−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。
【0007】本発明の方法は以下の式で表わされる。
【化7】 式中、R1 は、C1-5 アルキル;R2 は、H,CH3
OH又はCH2 OHから成る群より選出した基;R3
H又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アルキル;R′2
はR2 と同一であるが、R2 がOH又はCH2 OHの場
合はR′2 はOSi(Me)2 t−C4 9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 9 である;R5 はC1-3
ルキル;R6 及びR7 は各々独立して、(i) C1-3
アルキル;又は(ii) R6 及びR7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で5又は6員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する;R
8 は、H,OH又はCH2 OHから成る群より選出した
もので、少なくともR2 又はR8 のうちの1個はHであ
る;R′8 はR8 と同一であるが、R8 がOH又はCH
2 OHの場合、R′8 は、OSi(Me)2 t−C4
9 又はCH2 OSi(Me)2 t−C4 9 である;X
はクロル、ブロム、ヨード;M+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン;及びは各
々、単結合又は及びのうちの1個が二重結合、
あるいは及びの両者が二重結合である事を表わす。
【0008】特に違えて定義する場合を除き、アルキル
とは直鎖及び枝鎖の両者である。
【0009】本発明の態様の第一は、R1 がエチル、R
3 がメチル、R5 がメチル、である式(V)の化合物の
製造である。
【0010】本態様の部類に属する化合物はR′2
H,CH3 又は、CH2 OSi(Me)2 t−C4 9
の化合物である。これらの化合物の部類にある化合物は
及びの両者が二重結合である。この種の化合物の例
を以下に示す。R1 =エチル、R3 =メチル、R4 =n
−ブチル、R5 =メチル、及び a.R′2 =CH3 及びR′8 =H又は、 b.R′2 =CH2 OSi(Me)2 t−C4 9 及び
R′8 =H又は、 c.R′2 =H及びR′8 =CH2 OSi(Me)2
−C4 9
【0011】これら化合物の第二の部類の化合物は、
,及びが全て単結合の化合物である。これらの
化合物の例を以下に示す。R1 =エチル、R3 =メチ
ル、R4 =n−ブチル、R5 =メチル、及び a.R′2 がCH3 及びR′8 がH、又は、 b.R′2 がCH2 OSi(Me)2 t−C4 9 及び
R′8 がH、又は、 c.R′2 がH及びR′8 がCH2 OSi(Me)2
−C4 9
【0012】本発明の第二の態様はR1 がエチル、R3
がメチル、R5 がメチルである式(VI)の化合物の製造
である。
【0013】本形態の部類に属する化合物はR2 がCH
3 又はCH2 OHの化合物である。これらの化合物の部
類にある化合物は及びの両者が二重結合である。こ
の種の化合物の例を以下に示す。 (1) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル
−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフ
チル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
ン; (2) 6R−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチル
ブチリルオキシ)−2(S)−メチル−6(R)−ヒド
ロキシメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキ
サヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒ
ドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−2−オン。
【0014】これらの化合物の第二の部類の化合物は
及びが全て単結合の化合物である。これらの化
合物の例を以下に示す。 (1) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)−2(S),6(S)−ジメチル
−1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a
(S)−デカヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4
(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−
2H−ピラン−2−オン; (2) 6R−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチル
ブチリロキシ)−2(S)−メチル−6(R)−ヒドロ
キシメチル−1,2,3,4,4a(S),5,6,
7,8,8a(S)−デカヒドロナフチル−1(S)〕
エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−2−オン。
【0015】本発明の新規製造法は、式(III)のポリヒ
ドロナフチル残基の8′−アシル側鎖のα−位に選択的
にC−アルキル化する事を特徴としている。C−アルキ
ル化はアルキルアミド−ビス(tert−ブチルジメチ
ルシリル)エーテルとして保護したβ−ヒドロキシ−バ
レロラクトンの存在下で行う。単に塩基及びアルキルハ
ライドを加える事により好収率が得られる。C−アルキ
ル化後、アルキルアミドを、C−アルキル化アシル側鎖
に影響を及ぼさないで、バレロラクトンに変換する。保
護化、C−アルキル化及び保護基除去の一連の工程は同
一容器中で行われる。
【0016】出発物質のラクトンを、アルキルアミン
(n−ブチルアミンが望ましい)と、窒素ガスの如き不
活性気体中で反応せしめアミドに変換する。水酸基はt
ert−ブチルジメチルシリルクロライド等の試薬及び
イミダゾールの如き塩基を用いて保護する。
【0017】アルカリ金属アミドはn−ブチル−アルカ
リ金属の炭化水素溶液(アルカリ金属はリチウム、ナト
リウム又はカリウムであり、リチウムが望ましい)をR
6 7 NHの乾燥溶液(R6 7 NHはジエチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン又はピロリ
ジンであり、ピロリジンが望ましい)と、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン
の如きエーテル性溶媒中(テトラヒドロフランが望まし
い)、約−20℃で混合して製造する。
【0018】前もって製造した水酸基保護アルキルアミ
ドの溶液を約−35℃に冷却し、アルカリ金属アミドの
溶液を、温度が−30℃以下に保てるような速度で加え
る。溶液を約−35℃で、約2時間放置する。混合物に
乾燥アルキルハライド(塩化メチル、臭化メチル又はヨ
ウ化メチルが望ましいが、ヨウ化メチルが最適である)
を一度に加える。アルキルハライドを加えた後、混合物
を約1時間、約−30℃に冷却し、次に約20分以上か
けて約−10℃に加温する。これを約−10℃で約20
分間放置する。反応混合物に過剰の水を加えて反応を中
止し、シクロヘキサンの如き炭化水素溶媒で抽出する。
【0019】フッ化水素酸水溶液の如き酸と処理せしめ
てtert−ブチルジメチルシリル保護基を除去する。
水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶液の pH を正確に
6.5にする。加える間温度を約10℃上げないように
する。
【0020】上述溶液に2.0N NaOHを加え1〜
6時間還流する(3時間が望ましい)。混合物を25℃
に冷却し、水で希釈して、真空下溶媒留去する。混合物
を約10℃に冷却し3.0N HClにて注意深く pH
7.0に中和する。酢酸エチルを加え、層を分離する。
酢酸エチル層を水洗する。メタノールを加え、混合物を
約20℃に加温しアンモニア水を加えると、15分以上
してラクトンのNH4塩が結晶化する。結晶がひとたび
進行し始めたら混合物を35〜50℃で5〜60分加温
し(45℃で15分間が望ましい)、次に+10〜−2
0℃で0.5〜12時間冷却する(−10℃で2.5時
間が望ましい)。アンモニウム塩を酢酸エチル/メタノ
ールで洗浄し窒素置換して真空下乾燥する。
【0021】粗アンモニウム塩をトルエンの如き炭化水
素溶媒中に懸濁させ、90〜110℃で2〜12時間
(100℃で3.5時間が望ましい)窒素ガス下加熱す
る。混合物を25℃に冷却し、濾過して、露液を、内部
温度が40℃以下になるようにして濃縮する。シクロヘ
キサンの如き炭化水素溶媒を加え、混合物を0.1〜1
時間還流する(0.25時間が望ましい)。次に25〜
10℃にて1〜12時間冷却する(10〜15℃で2時
間が望ましい)。生成したラクトンを濾過し、シクロヘ
キサンの如き冷却溶媒で洗浄する。次に、これを真空下
乾燥し高純度の生成物を得る。
【0022】上で得られた生成物を水性メタノールで再
結晶し医薬として所望な純度の生成物を得る。この場合
HPLCでチェックした。
【0023】R1 =エチル、R2 =CH3 ,R3 =CH
3 及びが二重結合である出発物質ロバスタチンは
容易に入手できるし、米国特許第4,231,938に
記載の醗酵法に従って製造できる。ロバスタチンの水素
添加誘導体は米国特許第4,444,784に概略され
ている方法に従い製造する。R1 =エチル、R2 =H、
3 =CH3 及びが二重結合である出発物質コン
パクチンは米国特許第4,231,938に概略されて
いる醗酵法に従い製造する。R2 =CH2 OHである出
発物質は、1987年5月15日提出の係属中米国特許
出願S.N.048136に概略されている醗酵法に従
い製造する。R2 又はR8 がOHである出発物質は米国
特許第4,537,859及び4,517,373に記
載の方法に従い製造する。
【0024】以下の実施例は本発明を例示しているもの
であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するもの
と考えるべきではない。
【0025】
【実施例】実施例1 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメチルブチ
リルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロ−1
(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−3,4,
5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オンの製造
【0026】(1a) 3,5−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)ロバスタチンブチルアミド(R1
エチル、R′2 =メチル、R3 =メチル、R4 =n−ブ
チル、R′8 =H,及びが二重結合である式(IV)
の化合物) ─────────────────────────
─────────── (全ての操作は窒素ガス下で行う) ロバスタチン(53.0g、0.128mol )をn−ブ
チルアミン(210ml,2.12mol )に25℃で溶か
し80℃で緩和に加熱還流した。1時間後、溶液を25
℃に冷却した。120mm/Hgに減圧し、浴温60℃でブ
チルアミンを留去した。濃縮溶液を25℃に冷却し、ジ
メチルホルムアミド(263ml、モレキュラーシーブ乾
燥、K.F.=43)を加えた(容積=373ml)。再
び120mm/Hgに減圧し、混合物を110℃(浴温)
で、45分加熱した。この間に17mlの蒸留物を採取し
た。次に、混合物を25℃に冷却し、イミダゾール(1
9.59g、0.288mol )を加え、続いてtert
−ブチルジメチルシリルクロライド(44.4g,0.
288mol )を加えた。次に混合物を、シリル化が完了
するまで、60℃で8〜14時間加熱した。混合物を1
2℃に冷却し、無水メタノール(5.8ml、0.143
mol )を加えて10°〜15℃で0.5時間放置した。
混合物を、シクロヘキサン(1.5リットル)及び蒸留
水(750ml)とはげしく攪拌して分配した。層を分離
し、上層(シクロヘキサン層)を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水(750ml)及び蒸留水(750ml)で洗浄した。
シクロヘキサン層を常圧にて留去した。1320mlの蒸
留物を採取した後(容積=580ml)、溶液をモレキュ
ラーシーブ乾燥のTHF(600ml)で希釈した。混合
物を常圧で蒸留し110mlの留出物を採取した。次に残
りの溶液を25℃に冷却し、次の工程に用いた。
【0027】(1b) 3,5−ビス(tert−ブチ
ルジメチルシリル)−シンビノリンブチルアミド(R1
=エチル、R′2 =メチル、R3 =メチル、R4 =n−
ブチル、R′8 =H,及びが二重結合である式
(V)の化合物) ─────────────────────────
─────────── モレキュラーシーブで乾燥したピロリジン(25.13
ml)及びモレキュラーシーブで乾燥したTHF(192
ml)の混液を−18℃に冷却した。n−ブチルリチウム
のヘキサン溶液(1.65M,182.5ml,0.30
1mol )を温度が−10℃以下に保つ速度で加えた(約
15分間)。滴加後、混合物を15分間−20℃に保っ
た。THF/シクロヘキサンに溶かした3,5−ビス
(tert−ブチルジメチルシリル)−ロバスタチンブ
チルアミドの溶液を−35℃に冷却した。−20℃に保
ったリチウムピロリジンの溶液を上述混合物中に、温度
を−30℃以下に保ちながら、はげしく攪拌下加えた。
この溶液を2時間−35℃に保った。モレキュラーシー
ブで乾燥したヨウ化メチル(12.2ml、0.196mo
l )を混合物中に一度に加えた。混合物を−30℃に冷
却し、ヨウ化メチルを加えた後1時間反応せしめた。こ
れを23分以上かけて−10℃に加温し、−10℃で2
0分間反応せしめた。水(550ml)を混合物に加えて
反応を中止し、10分間、はげしく攪拌した。相を分離
し、下層(水層)をシクロヘキサン(465ml)で抽出
した。合併した有機層を1N HCl(500ml)及び
10%亜硫酸水素ナトリウム水(NaHSO3 ,500
ml)で洗浄した。合併した有機層を120mm/Hgにて3
00mlに濃縮し、濃縮液を次の工程に直接用いた。
【0028】(1c) シンビノリン−ブチルアミド 上述で得られた濃縮溶液をアセトニトリル(600ml)
で希釈し混合物を120mm/Hgで300mlに濃縮した。
混合物を25℃に冷却し、アセトニトリル(300ml)
を加えた。出来た溶液を+7℃に冷却した。これにフッ
化水素酸(79ml、50%水溶液)を加えた。次に混合
物を1時間かけて25℃に加温し、1.5時間25℃で
反応後+5℃に冷却した。はげしく攪拌した混合物に水
酸化ナトリウム水(NaOH,3N)を注意深く加え、
溶液を正確に pH 6.5にした。苛性ソーダ滴加中の温
度は常に+10℃より上げなかった。層を分離し、下層
(水層)を788mlの(THF/シクロヘキサン)溶液
(THF,563ml/シクロヘキサン225ml)で抽出
した。THF/シクロヘキサン抽出液を初めのアセトニ
トリル層と合併し120mm/Hgにて290mlに濃縮し
た。エタノール(無水、1000ml)を加え、120mm
/Hgにて、容量を788mlにまで蒸留した。この溶液を
次の工程に直接用いた。
【0029】(1d) シンビノリンのアンモニウム塩 前工程で得られたシンビノリンブチルアミドのエタノー
ル溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(NaOH,16
4ml)を25℃で加え、溶液を緩和に還流した(81
℃)。3時間後、混合物を25℃に冷却し789mlの蒸
留水で希釈した。120mm/Hgに減圧し、エタノールを
留去した。840mlの蒸留物を採取すると容積は788
mlになった。混合物を+11℃に冷却し、3.0N H
Clで注意深く pH =7.0に中和した。酢酸エチル
(925ml)を加え、水相を更に pH=2.5に酸性化
した。混合物を5〜10分間、はげしく攪拌し層を分離
した。下層(水層)を酢酸エチル(463ml)で再び抽
出し、初めの酢酸エチル層と合併した。合併した酢酸エ
チル層を水(360ml)で洗浄した。メタノール(無
水、533ml)を加え、28%NH4 OH水(18ml)
を15分以上かけて加えると混合物の温度は+20℃に
上昇した。ひとたび結晶化を始めたら、混合物を45℃
に加温し、15分間放置後、2.5時間、−10℃に冷
却した。1時間放置後生成物を濾過し3:1酢酸エチル
/メタノールで洗浄した(338ml EtOAc/11
2ml MeOH,−10℃)。生成物を30−35℃
で、窒素ガス置換して真空下乾燥し、工程(1d)の表
記生成物を得た。
【0030】(1e) 6(R)−〔2−〔8(S)−
(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S),6
(R)−ジメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−
ヘキサヒドロ−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロ
キシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
2−オン ラクトン化 工程1(d)の粗アンモニウム塩(25.0g,52.
35m mol)をトルエン(500ml)中に懸濁し、窒素
ガスの一定の気流下、3.5時間100℃に加熱した。
溶液を25℃に冷却し、ダルコKB(Darco KB)(活
性炭)(1.25g)を加えた。混合物を25℃で0.
5時間攪拌し、スーパセル(珪藻土)を通した。濾液
を、内部温度が<40℃に保ちながら真空下濃縮して5
0mlにした。シクロヘキサン(300ml)を加え、混合
物を0.25時間加熱した。2時間以上かけて10−1
5℃に冷却し、1時間放置した。生成物を濾過し、冷シ
クロヘキサン(115ml)で洗浄後、30−35℃で真
空乾燥し、目的生成物を結晶として得た。
【0031】再結晶 ラクトン化生成物(20.0g)をN2 ガス下25℃で
メタノール(240ml)に溶かした。次に混合物をエコ
ソルブーC(Ecosorb C,繊維支持体と活性炭の均一混
合物、15g)中、0.25時間かけて通した。更にメ
タノール(40ml)を通してエコソルブーCを洗浄し
た。合併した濾液を35℃に加熱し、水(90ml)を
0.25時間かけて加えた。混合物を、結晶化が始まる
まで、5℃/0.25時間の速度でゆっくり冷却した。
混合物を0.5時間放置し、次に40℃に再び加熱し残
りの水(190ml)を1時間かけて、ゆっくり加えた。
混合物を1.5時間かけて15℃に冷却し1時間放置し
て濾過した。生成物をメタノール:H2 O(1:1v/
v,90ml)で洗浄した。生成物を窒素ガス置換し、3
0−35℃で真空乾燥すると、医薬として望ましい純度
の表記化合物が白色棒状晶として得られた。表記生成物
はHPLCで同定した。
【0032】実施例2−4 実施例1で出発物質として用いたロバスタチンの代わり
に以下に示した如きほぼ当量の式(III)の化合物を用
い、実質的に実施例1で記載した方法に従って反応せし
め、以下に表示した2,2−ジメチルブチレート生成物
を得る。 R12 3 a b c R5 実施例2 CH3CH2 CH3 CH3 − − − CH3 実施例3 CH3CH2 CH2OH CH3 二重結合 − 二重結合 CH3 実施例4 CH3CH2 CH2OH CH3 − − − CH
【手続補正書】
【提出日】平成6年8月24日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0006
【補正方法】変更
【補正内容】
【0006】本発明は、実質的に高収率で、しかも、重
要な事は、「915」の方法で得られる類似生成物より
も高い純度で生成物を得るため、メビノリン及びその同
族体の8′−C−エステル側鎖のアルファ炭素を、塩基
とアルキルハライドの単なる添加によりアルキル化する
新規の方法を提供する。すなわち本発明の方法は (A) 構造式
【化1】 の化合物(式中、R2 はH、CH3 、−OH及び−CH
2 OHからなる群より選出したものであり、R8 はH及
びCH2 OHから成る群より選出したものであり、この
場合R2 及びR8 のうち少なくとも1個はHである)と
アルキルアミンR4 NH2 との不活性気体中での処理、
続いて、tert−ブチルジメチルシリルクロライド及
びイミダゾールによる水酸基の保護、次に (B) 式M+ - 6 7 (式中のM+ は、ナトリウ
ム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びR6
びR7 はそれぞれ独立してC1-3 アルキルであるか又は
6 及びR7 はこれらが結合している窒素原子と共にこ
れらが一緒で5又は6員複素環を形成する)のアルカリ
金属アミドによる処理、続いてR5 X(式中のXはクロ
ロ、ブロム又はヨード)との接触を特徴とする、構造式
【化2】 の化合物(式中のR1 は、C1-5 アルキル、R′2 は、
H,CH3 ,OSi(Me)2 t−C4 9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 9 から成る群より選出した
もの、R3 はH又はC1-3 アルキル、R4 はC3-5 アル
キル、R5 はC1-3 アルキル、及びR′8 はH、OSi
(Me)2 t−C4 9 及びCH2 OSi(Me)2
−C4 9 から成る群より選出したもので、R′2 及び
R′8 のうち少なくとも1個はHである、、及び
は各々、単結合又は及びのうちの1個が二重
結合或いは及びの両者が二重結合であることを表
す)を製造し、構造式(V)の化合物を更に、 (C) 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
し、 (D) 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
し、次に、 (E) 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
塩を加熱することから成る、式
【化3】 の製造方法である。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0007
【補正方法】変更
【補正内容】
【0007】本発明の方法は例えば以下の式で表わされ
る。
【化4】 式中、R1 は、C1-5 アルキル;R2 は、H,CH3
OH又はCH2 OHから成る群より選出した基;R3
H又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アルキル;R′2
はR2 と同一であるが、R2 がOH又はCH2 OHの場
合はR′2 はOSi(Me)2 t−C4 9 又はCH2
OSi(Me)2 t−C4 9 である;R5 はC1-3
ルキル;R6 及びR7 は各々独立して、(i) C1-3
アルキル;又は(ii) R6 及びR7 はこれらが結合し
ている窒素原子と共にこれらが一緒で5又は6員環の複
素環、例えばピロリジン又はピペリジンを形成する;R
8 は、H,OH又はCH2 OHから成る群より選出した
もので、少なくともR2 又はR8 のうちの1個はHであ
る;R′8 はR8 と同一であるが、R8 がOH又はCH
2 OHの場合、R′8 は、OSi(Me)2 t−C4
9 又はCH2 OSi(Me)2 t−C4 9 である;X
はクロル、ブロム、ヨード;M+ はリチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム由来のカチオン;及びは各
々、単結合又は及びのうちの1個が二重結合、
あるいは及びの両者が二重結合である事を表わす。
フロントページの続き (72)発明者 ディヴィッド アスキン アメリカ合衆国,08837 ニュージャーシ ィ,エジソン,トール オーク ロード 285

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 (A) 構造式(III): 【化1】 の化合物(式中のR2 はH,CH3 ,−OH,又は−C
    2 OHから成る群より選出したもの;R8 はH又はC
    2 OHから成る群より選出したもの;この場合R2
    はR8の少なくとも1個はHである)と、アルキルアミ
    ン、R4 NH2 との不活性気体中での処理;続いて、t
    ert−ブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾ
    ールによるヒドロキシル基の保護;次に (B) 式:M+ - 6 7 (式中のM+ は、ナトリ
    ウム、カリウム又はリチウム由来のカチオン、及びR6
    及びR7 はそれぞれ独立して、C1-3 アルキル、又はR
    6 及びR7 はこれらが結合している窒素原子と共にこれ
    らが一緒で、5又は6員複素環を形成する)のアルカリ
    金属アミドによる処理;続いてR5 X(式中のXはクロ
    ロ、ブロム又はヨード)との接触を特徴とする構造式
    (V): 【化2】 の化合物(式中のR1 は、C1-5 アルキル;R′2 は、
    H,CH3 ,OSi(Me)2 t−C4 9 又はCH2
    OSi(Me)2 t−C4 9 から成る群より選出した
    もの;R3 はH又はC1-3 アルキル;R4 はC3-5 アル
    キル;R5 はC1-3 アルキル;及びR′8 はH又はOS
    i(Me)2 tC4 9 あるいはCH2 OSi(Me)
    2 tC4 9 から成る群より選出したもので、R′2
    はR′8 のうち少なくとも1個はHである;,及
    は各々、単結合又は及びのうちの1個が二
    重結合あるいは及びの両者が二重結合である事を表
    わす)を製造し、構造式(V)の化合物を更に、 (C) 極性溶媒中、酸と処理しシリル保護基を除去
    し、 (D) 希塩基と処理して、アルキルアミドを加水分解
    し、次に、 (E) 炭化水素溶媒中、ラクトンのカルボキシレート
    塩を加熱することから成る、式(VI)の化合物: 【化3】 の製造方法。
  2. 【請求項2】 工程(B)をエーテル溶媒中で行い、R
    5 がメチルで、R5Xとの接触を−30〜−10℃で行
    う請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 エーテル溶媒がテトラヒドロフラン、ア
    ルキルアミンがブチルアミン、アルカリ金属アミドがリ
    チウムピロリジド、R1 がエチル、R3 がメチル、R′
    2 がH、CH3 又はCH2 OSi(Me)2 tC
    4 9 ,R′8 がH、又はCH2 OSi(Me)2 tC
    4 9 、R′2 又はR′8 のうちの少なくとも1個はH
    である請求項2記載の方法。
  4. 【請求項4】 及びの両者が二重結合を表わす請求
    項3記載の方法。
  5. 【請求項5】 式(V)の化合物が、 a.R′2 がCH3 ,R′8 がH; b.R′2 がCH2 OSi(Me)2 tC4 9 及び
    R′8 がH;又は c.R′2 がH及びR′8 がCH2 OSi(Me)2
    4 9 より成る群から選出した化合物である請求項4記載の方
    法。
  6. 【請求項6】 工程(C)の酸がフッ化水素酸、極性溶
    媒がアセトニトリルであり、工程(D)の希塩基が2.
    0N NaOHで、工程(E)のカルボキシレート塩を
    トルエン中100℃で加熱する請求項3記載の方法。
  7. 【請求項7】 NaOHと処理した後、更にアンモニア
    水と処理して、ラクトンのアンモニウム塩を製造する請
    求項6記載の方法。
  8. 【請求項8】 及びの両者が二重結合を表わす、請
    求項7記載の方法。
  9. 【請求項9】 製造する化合物が、 (a) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
    チルブチリルオキシ)−2(S),6(R)−ジメチル
    −1,2,6,7,8,8a(R)−ヘキサヒドロナフ
    チル−1(S)〕エチル〕−4(R)−ヒドロキシ−
    3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オ
    ン; (b) 6(R)−〔2−〔8(S)−(2,2−ジメ
    チルブチリルオキシ)−2(S)−メチル−6(R)−
    ヒドロキシメチル−1,2,6,7,8,8a(R)−
    ヘキサヒドロナフチル−1(S)〕エチル〕−4(R)
    −ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−
    ピラン−2−オン。 より成る群から選出した化合物である請求項8記載の方
    法。
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Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159104A (en) * 1991-05-01 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process to simvastatin ester
GB9123933D0 (en) * 1991-11-11 1992-01-02 British Bio Technology Compounds
US5393893A (en) * 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
CA2185961A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
DK0971913T3 (da) 1997-01-28 2003-08-04 Plus Chemicals Bv Fremgangsmåde til fremstillingen af semisyntetiske statiner via hidtil ukendte mellemprodukter
IN186879B (ja) * 1997-10-28 2001-12-01 Ranbaxy Lab Ltd
IN186880B (ja) * 1997-10-28 2001-12-01 Ranbaxy Lab Ltd
SI9800057A (sl) * 1998-02-26 1999-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
EP0940395A1 (en) 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives
NO991045L (no) 1998-03-05 1999-09-06 Synthon Bv FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater
ZA9810764B (en) * 1998-04-22 1999-08-13 Ranbaxy Lab Ltd An improved process of lactonization in the preparation of statins.
CA2240983A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-18 Yong Tao Process to manufacture simvastatin and intermediates
SI20116A (sl) 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
CA2388182A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Merck & Co., Inc. Lactonization process
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
PL357533A1 (en) 2000-03-03 2004-07-26 Plus Chemicals, S.A. A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
WO2002009697A1 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Plus Chemicals, B.V Highly purified simvastatin compositions
AU2001228796A1 (en) * 2000-09-13 2002-04-02 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
WO2002094804A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Aurobindo Pharma Limited A process for lactonization to produce simvastatin
US6797831B2 (en) * 2001-05-18 2004-09-28 Aurobindo Pharma Limited Process for lactonization to produce simvastatin
KR100407758B1 (ko) 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
US6472542B1 (en) 2001-11-29 2002-10-29 Fermic S.A. De C.V. Method for alkylating the alpha carbon of the 2-methylbutyrate secondary chain of lovastatin
KR100502834B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-20 보령제약 주식회사 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법
SI21187A (sl) 2002-03-26 2003-10-31 Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov
US20050239815A1 (en) 2002-04-12 2005-10-27 Kim Annette J Tyrosine kinase inhibitors
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
CA2515179A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Ferenc Korodi Process for preparing simvastatin having controlled ranges of simvastatin dimer content
KR20040092790A (ko) * 2003-04-29 2004-11-04 씨제이 주식회사 심바스타틴 중간체 제조방법
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
US20050192340A1 (en) * 2003-11-05 2005-09-01 Moshe Flashner-Barak Simvastatin formulations and methods of making same
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
AU2004317826A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Lupin Ltd An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives
WO2006027790A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Jubilant Organosys Limited An improved process for lactonization in the preparation of statins
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
WO2007100351A2 (en) * 2005-09-13 2007-09-07 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparing simvastatin and intermediates thereof
US20070129437A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Ferenc Korodi Process for preparing simvastatin and intermediates thereof
CA2634940A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
BRPI0620386A2 (pt) * 2005-12-21 2011-12-20 Schering Corp composição compreendendo a combinação de um antagonista de h3/agonista inverso e um supressor de apetite e uso da referida composição
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5328640B2 (ja) 2006-04-19 2013-10-30 ノバルティス アーゲー 6−o−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにcsf−1rシグナル伝達を阻害する方法
MX2009002398A (es) * 2006-09-05 2009-03-16 Schering Corp Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica.
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
BRPI0812159A2 (pt) 2007-05-21 2017-05-02 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
DK2167069T3 (da) 2007-05-23 2011-11-21 Amcol International Corp Cholesterol-interagerende lagdelte phyllosilikater og fremgangsmåder til at reducere hypercholesterolæmi hos et pattedyr
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
ES2343049B1 (es) 2008-10-15 2011-06-10 Neuron Biopharma, S.A. Biosintesis de derivados de monacolina j.
CN101381356B (zh) * 2008-10-23 2012-05-23 河北科技大学 辛伐他汀的制备方法
EP2204170A1 (en) 2008-12-01 2010-07-07 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102574896B (zh) 2009-09-30 2015-04-08 科德克希思公司 变异LovD多肽及其用途
CN102695792B (zh) 2009-10-08 2015-02-18 加利福尼亚大学董事会 对辛伐他汀合成表现出改善性质的LovD突变体
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CN101704808A (zh) 2009-11-20 2010-05-12 西南合成制药股份有限公司 制备他汀类化合物的内酯化方法
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN106831424B (zh) * 2015-12-04 2019-08-02 浙江京新药业股份有限公司 由洛伐他汀制备辛伐他汀铵盐的方法
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0094443A1 (en) * 1982-05-17 1983-11-23 Merck & Co. Inc. 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
DE3480923D1 (de) * 1983-10-11 1990-02-08 Merck & Co Inc Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten.
US4582915A (en) * 1983-10-11 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Process for C-methylation of 2-methylbutyrates
DE3481190D1 (de) * 1983-10-11 1990-03-08 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von 6(r)-(2-(8(s)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(s),6(s)-dimethyl-1,2,3,4,4a(s),5,6,7,8,8a(s)-decahydronaphthyl-1(s))ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-on.
US4584389A (en) * 1983-10-11 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
US4588820A (en) * 1984-06-11 1986-05-13 Merck & Co., Inc. Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one

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Publication number Publication date
NO172239C (no) 1993-06-23
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