DK172858B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat og naphthalenderivat anvendeligt som mellemprodukt i denne fremgangs - Google Patents

Description

DK 172858 B1

Forbindelser med formlen I er kendte og har HMG-CoA-reduktase inhiberende egenskaber.

zx/ 1 οί''Ύ^° io

De omfatter de naturlige fermenteringsprodukter mevinolin (R=CH3, US patentskrift nr. 4 231 938) og kompactin (R=H, US patentskrift nr. 3 983 140) og derivater deraf alle 15 med den naturlige 2-methylbutyratsidekæde. Forbindelser med formlen II med 2, 2-dimethylbutyratsidekæden og R=CH3 er kendte for at være mere aktive inhibitorer for HMG-CoA-reduktase end deres 2-methylbutyrat analoge.

20 0 Ύ 11 0<S „ i"?* C«! CH, r SJL^CH3

Nogle forbindelser med formlen II og fremgangsmåder til fremstilling deraf er omhandlet i US patentskrift nr.

30 4 444 784 og publiceret EPO-ansøgning nr. 33 538. De deri omhandlede fremgangsmåder involverer imidlertid fire forskellige kemiske trin: (1) afestring af 2-methylbutyrat- sidekæden, (2) beskyttelse af 4-hydroxylgruppen i pyra-nonringen, (3) genforestring til dannelse af det ønskede 35 2,2-dimethylbutyrat, og (4) afbeskyttelse af 4- 2 DK 172858 B1 hydroxylgruppen. Denne vej var lang og gav lave totaludbytter .

US patentskrift nr. 4 582 915 omhandler en ny vej til di-5 methylbutyratsidekæden via direkte alkylering af a-carbonatomet i den naturligt forekommende methylbutyrat-sidekæde under anvendelse af et metalalkylamid og et me-talhalogenid. Denne fremgangsmåde har imidlertid vist sig at have visse ulemper ved kommerciel fremstilling af et 10 lægemiddel. For at opnå en høj overføring af udgangsmateriale er det nødvendigt at anvende en gentagen tilsætning af amidbasen og methylhalogenidet. Dette bevirker selvsagt et nedsat udbytte og er tidskrævende. Endvidere er en selektiv hydrolyse stadig nødvendig for at reducere 15 mængden af umethyleret udgangsmateriale til mindre end 0,7 %. Dette trin er tidsforbrugende, da hydrolysen af uomsat udgangsmateriale er meget langsom og normalt kræver 20 timer. Totaludbyttet for denne proces er moderat, når udgangsmaterialet er mevinolin. Foruden uomsat ud-20 gangsmateriale dannes der under methyleringen og hydrolysetrinnene en række andre urenheder. Disse omfatter, når udgangsmaterialet er mevinolin, des-butyratmevinolin og bis-methylerede forbindelser, hvori a-lactoncarbonatomet er methyleret foruden carbonatomet på 8'-c-esterside-25 kæden, og en methylether, hvori ringoxygenatomet i lacto-nen nu på åben form er blevet methyleret. Renheden af det slutprodukt, der isoleres fra hele processen, er nær grænsen for anvendelse som produkt ved human behandling.

En fremgangsmåde med et mindre udtalt urenhedsspektrum 30 ville sikre mindre ændring i variationer fra portion til portion, hvilket forårsager problemer med opnåelse af en acceptabel endelig lægemiddelrenhed, uden at ty til gentagne omkrystalliseringer med deraf følgende tab.

35 Den foreliggende opfindelse angår således en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalende- 3 DK 172858 B1 rivat Vi ved alkylering af α-stillingen i en acylgruppe, hvilken fremgangsmåde er skitseret ved hjælp af følgende reaktionsskema: 5 t-c,H,tne>eSitw | T CONHR, o 0 ν/5ί("·>ί'-Γ,Μ,

RlX^o ch”* u 'j$r~ 'X£r- R· r R'«

] 1 ] IV

15 o 0 'X&r *'l * «,

20 V VI

Fremgangsmåden kan specielt anvendes til at methylere me-vinolin til fremstilling af et produkt, som er en mere reaktiv inhibitor for HMG-CoA-reduktase end mevinolin.

25 Reaktionen skrider frem under anvendelse af blot en enkelt portion base og methylhalogenid til dannelse af et produkt med farmaceutisk acceptabel renhed.

Ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende 30 opfindelse opnås produktet (VI) i væsentligt højere udbytte og, hvilket er vigtigere, med en højere renhed end et tilsvarende produkt fremstillet efter fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 4 582 915.

35 4 DK 172858 B1

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan mere præcist illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: 5 HVV '-c*H’("^5ity--coNHR, 0 0 k^DSiflle^t-CUH,

<E> l-C4H,(ne)2SiCl <4)R5X

10 R( R,2 R*g III IV.

i-c4H,<».>lsias^CMH)!( lv^0Si(t1e>et-C4H, o 15 n 7 (5)aq.Hr _ II ? V^o CHfHz (ΤΓνΤοη * X^p ch'CH* R3nr5 T · X. ch3 <moo°c r3 r®AXX-ch3

20 V VI

hvori Ri er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, R2 er H, CH3, OH eller CH2OH, 25 R3 er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, R4 er alkyl med 3 til 5 carbonatomer, 30 R'z er identisk med R2 med undtagelse af, at hvor R2 er OH eller CH2OH, er R'2 OSi (Me) 2t-C«H9 eller CH2OSi (Me) 2t-C4H5,

Rs er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, 35 R6 og R7 er uafhængigt (i) alkyl med 1 til 3 carbonatomer eller (ii) R6 og R? er knyttet sammen med det nitrogen- 5 DK 172858 B1 atom, hvortil de er knyttet, under dannelse af en hetero-cyclisk gruppe med 5 eller 6 led, såsom pyrrolidin eller piperidin, 5 Re er valgt blandt H, OH og CH;OH, forudsat at mindst én af grupperne R2 og Re er H, R’e er identisk med Re med undtagelse af, at hvor Re er OH eller CH2OH, er R'a OSi (Me) 2t-C^H9 eller CH2OSi (Me) :t-C;H?, 10 X er chlor, brom eller iod, M* er en kation afledt fra lithium, natrium eller kalium, og 15 a, b og c betegner hver især enkelt bindinger, eller a, b eller c betegner en dobbeltbinding, eller både a og c betegner dobbeltbindinger.

20 Med mindre andet er angivet, omfatter udtrykket alkyl· såvel alkyl med lige kæde som forgrenet alkyl.

Fremstillingen af forbindelser med formlen VI ud fra forbindelser med formlen V, hvori Ri er ethyl, R3 er methyl, 25 og R5 er methyl, foretrækkes.

Det gælder blandt andet fremstillingen af forbindelser med formlen VI ud fra forbindelser med formlen V, hvori R'2 er H, CH3 eller CHjOSi (Me) jt-C^Hg. Det gælder specielt 30 fremstillingen af de forbindelser med formlen V, hvori a og c begge betegner dobbeltbindinger. Eksempler herpå er fremstillingen af forbindelser med formlen VI ud fra forbindelser med formlen V, hvori 35 Ri = ethyl, R3 = methyl, = n-butyl, R5 = methyl og a. R'2 * CH3, og Rre = H, eller 6 DK 172858 B1 b. R'2 = CHjOSi (Me)2t-C«Hj, og R'B = H, eller C. R'2 = H, og R'e = CH2OSi (Me)2t-C4H9.

5 Det gælder også fremstillingen af forbindelser med formlen VI ud fra forbindelser med formlen V, , hvori a, b og c alle er enkeltbindinger. Eksempler herpå er fremstilling af forbindelser med formlen VI ud fra forbindelser med formlen V, hvori 10

Ri = ethyl, R3 = methyl, R4 = n-butyl, R5 = methyl, og a. R’2 er CH3, og R’e er H, eller 15 b. R' 2 er CH20Si (Me) 2t-C4H9, og R's er H, eller c. R'2 er H, og R'B er CH20Si (Me)2t-C4H9.

Det foretrækkes at fremstille forbindelser med formlen 20 VI, hvori Ri er ethyl, R3 er methyl, og R3 er methyl.

I en klasse fra denne udførelsesform er de forbindelser, hvori R2 er CH3 eller CH20H. I en underklasse er de forbindelser, hvori a og c begge betegner dobbeltbindinger.

25 Eksempler fra denne underklasse er forbindelserne: (1) 6R- [2- [8 (S)-(2,2-dimethylburyryloxy)-2(S),6(R)-dime-thyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4 (R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, og 30 (2) 6R-[2-[8(S)-(2, 2-dimethylbutyryloxy)-2(S)-methyl-6(R)-hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl- 1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.

35 7 DK 172858 B1 I en anden underklasse er de forbindelser, hvori a, b og c alle er enkeltbindinger. Eksempler fra denne underklasse er forbindelserne: 5 (1) 6(R)-[2-[8(S)-(2, 2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-di- methyl-1,2,3,4,4a(S), 5, 6, 7,8, 8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl:-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, og 10 (2) 6R-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S)-methyl- 6(R)-hydroxymethyl-1,2,3, 4,4a{S),5,6,7,8,8a(S)-decahydro-naphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on.

15 Den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen omfatter selektiv C-alkylering af α-stillingen af 8'-acyl-sidekæden i polyhydronaphthyldelen med formlen III. C-alkyleringen foregår i nærværelse af a-hydroxyvalerolac-ton maskeret som alkylamid-bis(tert-butyldimethylsilyl)-20 ether. Der opnås gode udbytter med en enkelt portion base og alkylhalogenid. Efter C-alkylering overføres alkylami-det rent i valerolactonen uden påvirkning af den C-alkylerede acylsidekæde. Hele fremgangsmåden med beskyttelse, C-alkylering og fjernelse af beskyttelsesgrupper 25 udføres i en enkelt beholder.

Udgangslactonen overføres i et amid ved omsætning med en alkylamin, foretrukkent n-butylamin, under en inert atmosfære, såsom nitrogen. Hydroxylgrupperne beskyttes med 30 tert-butyldimethylsilylchlorid eller et lignende reagens, og en base såsom imidazol.

Alkalimetalamidet dannes ved at kombinere en carbonhy-dridopløsning af et n-butylalkalimetal, hvori alkalime-35 tallet er lithium, natrium eller kalium, foretrukkent lithium, med en tørret opløsning af R6R:NH, hvor R6R-,NH er 8 DK 172858 B1 diethylamin, dimethylamin, diisopropylamin eller pyrroli-din, foretrukkent pyrrolidin i et etherisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxy-ethan, foretrukkent tetrahydrofuran ved en temperatur på 5 ca. -20 °C.

Opløsningen af hydroxylbeskyttet alkylamid dannet forud afkøles til ca. -35 °C, og opløsningen af alkalimetalamid tilsættes ved en sådan hastighed, så temperaturen holdes 10 under -30 °C. Opløsningen henstår ved ca. -35 °C i ca. 2 timer. Alkylhalogenid, foretrukkent methylchlorid, me-thylbromid eller methyliodid, særlig foretrukkent methyl-iodid, sættes til blandingen på én gang. Blandingen genafkøles til ca. -30 °C i ca. 1 time efter alkylhalogenid-15 tilsætningen, hvorpå den opvarmes til ca. -10 °C i løbet af et tidsrum på ca. 20 minutter og henstår i ca. 20 minutter ved ca. -10 °C. Reaktionsblandingen afskrækkes med et overskud af vand og extraheres med et carbonhydrid-opløsningsmiddel, såsom cyclohexan eller lignende.

20

Tert-butyldimethylsilylbeskyttelsesgrupperne fjernes ved behandling med en syre, såsom vandig flussyre. Vandig natriumhydroxid tilsættes for at bringe opløsningens pH til nøjagtig 6,5, uden at temperaturen får lov at stige til 25 over 10 °C.

Ovennævnte opløsning tilsættes 2,0 N NaOH og bringes til tilbagesvaling i 1 til 6 timer, foretrukkent 3 timer. Blandingen afkøles til 25 °C, fortyndes med vand, og op-30 løsningsmidlet afdestilleres under vakuum. Blandingen afkøles til ca. 10 °C og syrnes omhyggeligt med 3,0 N HCl til pH 7,0. Ethylacetat tilsættes, og lagene adskilles. Ethylacetatlaget vaskes med vand. Methanol tilsættes, og blandingen opvarmes til ca. 20 °C under tilsætning af 35 vandig NH3 til udkrystallisering af ΝΗ,,-saltet af lacto-nen over et tidsrum på ca. 15 minutter. Når krystallisa- 9 DK 172858 B1 tionen er undervejs, opvarmes blandingen til 35-50 °c i 5-60 minutter, foretrukkent 45 °C i 15 minutter, og afkøles derpå til 10 til -20 °C i 0,5 til 12 timer, foretruk-kent -10 °C i 2,5 timer. Ammoniumsaltet vaskes med 5 ethylacetat/methanol og tørres i vakuum med en nitrogen-strøm.

Det rå ammoniumsalt suspenderes i et carbonhydridopløsningsmiddel, såsom toluen, og opvarmes ved 90-110 °C i 2 10 til 12 timer, foretrukkent 100 °C i 3,5 timer, under en strøm af nitrogen. Blandingen afkøles til 25 °C, filtreres, og filtratet koncentreres i vakuum under opretholdelse af den indre temperatur under 40 °C. Et carbonhy-dridopløsningsmiddel, såsom cyclohexan, tilsættes, og 15 blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 0,1 til 1 time, foretrukkent 0,25 timer, hvorpå der afkøles i 1 til 12 timer ved 25 til 10 °C, foretrukkent 2 timer ved 10 til 15 eC. Produktlactonen filtreres og vaskes med koldt carbonhydridopløsningsmiddel, såsom cyclohexan, tørres 20 derpå i vakuum til opnåelse af et produkt med høj renhed.

Det i foregående opnåede produkt omkrystalliseres fra vandig methanol til opnåelse af et produkt med farmaceutisk acceptabel renhed som bestemt ved HPLC.

25

Udgangsmaterialet lovastatin, hvori Ri = ethyl, R- = CH3/ R3 = CH3 og a og c er dobbeltbindinger, er let tilgængeligt eller kan fremstilles efter de fermenteringsprocedurer, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4 231 938.

30 Hydrogeneringsderivater af lovastatin fremstilles efter de procedurer, der er skitseret i US patentskrift nr.

4 444 784. Udgangsmaterialet compactin, hvori Ri = ethyl, R2 = H, og R3 = CH3, og a og c er dobbeltbindinger, fremstilles efter den fermenteringsprocedure, der er skitse-35 ret i US patentskrift nr. 4 231 938. Udgangsmaterialer, hvori R2 = CHjOH, fremstilles efter den procedure, der er 10 DK 172858 B1 skitseret i U.S.S.N. 048 136. De forbindelser, hvori R2 eller R9 er OH, fremstilles efter de fremgangsmåder, der er beskrevet i US patentskrifterne nr. 4 537 859 og 4 517 373.

5

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 10

Fremstilling af 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1, 2, 6, 7, 8, 8a(R)-hexahydro-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on 15 (la) 3,5-bis(tert-butyldimethylsilyl)lovastatin-butylamid (En forbindelse med formlen IV, hvori Rx = ethyl, R'2 = methyl, R3 = methyl, R4 = n-butyl, R'e = H, og a og c er dobbeltbindinger).

20 Alle manipulationer udføres under en nitrogenatmosfære.

53,0 g (0,128 mol) lovastatin blev opløst i 210 ml (2,12 mol) n-butylamin ved 25 °C og opvarmet til forsigtig tilbagesvaling ved 80 °C. Efter 1 times forløb blev opløs-25 ningen afkølet til 25 °C, trykket blev reduceret til 120 mm Hg, og butylaminen blev afdestilleret ved en badtemperatur på 60 °C. Den koncentrerede opløsning blev afkølet til 25 °C, og 263 ml dimethylformamid (sigtetørret, K.F.

= 43) blev tilført (tilsyneladende volumen = 373 ml) .

30 Trykket blev igen reduceret til 120 mm Hg, og blandingen blev opvarmet ved 110 °C (badtemperatur) i 45 minutter under opsamling af 17 ml destillat. Blandingen blev derpå afkølet til 25 °C, og der blev tilsat 19,59 g (0,288 mol) imidazol og dernæst 44,4 g (0,288 mol) tert-butyldime-35 thylsilylchlorid. Blandingen blev dernæst opvarmet ved 60 °C i 8 til 14 timer, indtil silyleringen var fuldstændig.

11 DK 172858 B1

Blandingen blev afkølet til 12 °C, og der blev tilsat 5,8 ml (0,143 mol) vandfri methanol, og blandingen henstod ved 10-15 °C i 0,5 time. Blandingen blev derpå fordelt mellem 1,5 liter cyclohexan og 750 ml destilleret vand og 5 omrørt kraftigt. Lagene blev adskilt, og det øvre lag (cyclohexan) blev vasket med 750 ml mættet vandig natri-umbicarbonat og 750 ml destilleret vand.

Cyclohexanlaget blev destilleret ved omgivelsernes tryk.

10 Efter opsamling af 1320 ml destillat (beholdervolumen = 580 ml) blev opløsningen destilleret med 600 ml sigtetør-ret THF, og derpå blev der opsamlet 110 ml destillat under destillation af blandingen ved omgivelsernes tryk. Opløsningen blev derpå afkølet til 25 °C til anvendelse i 15 næste trin.

(Ib) 3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyl)synvinolin-butyl-amid (en forbindelse med formlen V, hvori Ri = ethyl, R’2= methyl, R3 = methyl, R< = n-butyl, R’e = H, og a og c 20 er dobbeltbindinger) .

En opløsning af 25,13 ml sigtetørret pyrrolidon og 192 ml sigtetørret THF blev afkølet til -18 °C. 182,5 ml af en 1,65 M opløsning af n-butyl lithium (0,301 mol) i hexan 25 blev tilsat med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under -10 eC (ca. 15 minutter). Efter fuldendt tilsætning henstod blandingen ved -20 °c i 15 minutter.

En opløsning af 3,5-bis-(tert-butyldimethylsilyl)lovasta-30 tin-butylamid i THF/cyclohexan blev afkølet til -35 °C. Opløsningen af lithiumpyrrolidid ved -20 °C blev derpå hurtigt sat til den omrørte blanding ved en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under -30 °C under tilsætningen. Opløsningen henstod derpå ved -35 °C i 2 ti-35 mer. 12,2 ml (0,196 mol) tørret methyliodid blev derpå sat til blandingen på én gang. Blandingen blev dernæst 12 DK 172858 B1 afkølet til -30 °C og henstod i 1 time efter methyliodid-tilsætningen, hvorpå den blev opvarmet til -10 °C i løbet af 23 minutter og henstod ved -10 °C i 20 minutter.

5 Blandingen blev afskrækket med 550 ml vand og hurtigt omrørt i 10 minutter. Faserne blev adskilt, og den nedre (vandige) fase blev genextraheret med 465 ml cyclohexan.

Den kombinerede organiske fase blev vasket med 500 ml 1 N HC1 og 500 ml 10 %Ts vandig natriumbisulfit (Na0HS03) .

10 Den kombinerede organiske fase blev koncentreret ved 120 mm Hg til et volumen på 300 ml. Denne koncentrerede opløsning blev anvendt direkte i næste trin.

(lc) Synvinolin-butylamid 15

Den koncentrerede opløsning fra det foregående trin blev fortyndet med 600 ml acetonitril, og blandingen blev igen koncentreret ved 120 mm Hg til et volumen på 300 ml. Blandingen blev afkølet til 25 °C, og der blev tilsat 20 300 ml acetonitril. Den resulterende opløsning blev afkø let til 7 °C. 79 ml 50 %'s vandig opløsning af flussyre blev tilsat. Blandingen blev derpå opvarmet til 25 °C i løbet af 1 time. Blandingen henstod ved 25 °C i 1,5 timer, blev derpå afkølet til 5 °C. Vandig 3 N natriumhy-25 droxid (NaOH) blev omhyggeligt sat til den hurtigt omrørte blanding for at bringe opløsningens pH på nøjagtig 6,5. På intet tidspunkt under basetilsætningen fik temperaturen lov at stige til over 10 °C. Lagene blev adskilt, og den nedre (vandige) fase blev extraheret tilbage med 30 788 ml THF/cyclohexan-opløsning (563 ml THF/225 ml cyclo hexan) . THF/cyclohexan-extrakten blev kombineret med det oprindelige acetonitrillag, og de kombinerede extrakter blev koncentreret ved 120 mm Hg til et volumen på 290 ml.

Der blev tilsat 1000 ml vandfri ethanol, og volumenet 35 blev reduceret til 788 ml ved destillation ved 120 mm Hg.

Denne opløsning blev anvendt direkte i næste trin.

13 DK 172858 B1 (ld) Ammoniumsalt af synvinolin

Til ethanolopløsningen af synvinolin-butylamin fra det foregående trin blev der ved 25 °C sat 164 ml 2 N natri-5 umhydroxid (NaOH), og den resulterende opløsning blev bragt til forsigtig tilbagesvaling (81 °C) . Efter 3 timers forløb blev blandingen afkølet til 25 °c og fortyndet med 789 ml destilleret vand. Trykket blev reduceret til 120 mm Hg, og ethanol blev afdestilleret. Beholdervo-10 lumenet blev reduceret til 788 ml ved opsamling af 840 ml destillat. Blandingen blev afkølet til 11 "c og omhyggeligt syrnet med 3,0 N HC1 til pH = 7,0. 925 ml ethylace-tat blev tilsat, og den vandige fase blev yderligere syrnet til pH = 2,5. Blandingen blev hurtigt omrørt i 5 til 15 10 minutter, og lagene blev adskilt. Den nedre (vandige) fase blev reextraheret med 463 ml ethylacetat og kombineret med det første ethylacetatlag. De kombinerede ethyl-acetatlag blev vasket med 360 ml vand. 533 ml vandfri methanol blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 20 20 "C, mens der blev tilsat 18,0 ml 28 %'s vandig NH«OH i løbet af 15 minutter. Når krystallisationen var undervejs, blev blandingen opvarmet til 4 5 °C, henstod i 15 minutter, blev derpå afkølet til -10 °C i 2,5 timer. Efter 1 times henstand blev produktet frafiltreret og va-25 sket med 3:1 ethylacetat/methanol (338 ml EtOAc/112 ml MeOH, -10 °C). Produktet blev tørret i vakuum med en nitrogenstrøm ved 30-35 °C til opnåelse af titelforbindelsen fra trin (ld).

30 (le) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-di-methyl-1,2, 6, 7,8,8a(R)-hexahydro-1(S)]ethyl]-4(R)-hy-droxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on 35 14 DK 172858 B1

Lactonisering 25,0 g (52,35 mmol) af det rå ammoniumsalt fra trin 1(d) blev suspenderet i 500 ml toluen og opvarmet ved 100 “C 5 under en konstant nitrogenstrøm i 3,5 timer.

Opløsningen blev afkølet til 25 °C, og der blev tilsat 1,25 g "Darco KB" (aktivt kul). Blandingen blev omrørt ved 25 °C i 0,5 time og filtreret gennem "SuperCel" 10 (diatoméjord), og filtratet blev koncentreret i vakuum til et volumen på 50 ml under opretholdelse af en indre temperatur på mindre end 40 °C. 300 ml cyciohexan blev tilsat, og blandingen blev opvarmet undei tilbagesvaling i 0,25 timer, derpå afkølet i løbet af 2 timer til 10-15 15 °C og henstod i 1 time. Produktet blev filtreret og vasket med 115 ml kold cyciohexan og derpå tørret i vakuum ved 30-35 °C til opnåelse af den ønskede forbindelse som et krystallinsk fast stof.

20 Omkrystallisering

Det lactoniserede produkt (20,0 g) blev opløst i 240 ml methanol ved 25 °C under N;, derpå filtreret gennem en skive på 15 g "Ecosorb-C" (homogen blanding af aktivt kul 25 på fiberbærere i løbet af 0,25 timer). "Ecosorb-C" blev skyllet med yderligere 40 ml methanol. Det kombinerede filtrat blev opvarmet til 35 °C, og 90 ml vand blev tilsat i løbet af 0,25 timer. Blandingen blev afkølet gradvis med en hastighed på 5 °C/0,25 timer, indtil krystal-30 lisering begyndte.

Blandingen henstod i 0,5 timer, hvorpå den blev genopvarmet til 40 °C, og de resterende 190 ml vand blev langsomt tilsat i løbet af 1 time. Blandingen blev afkølet til 15 35 °C i løbet af 1,5 timer, henstod i 1 time, blev filtreret, og produktet blev vasket med 90 ml af lige volumen- 15 DK 172858 B1 dele methanol og vand. Produktet blev tørret i vakuum ved 30-35 °C under en nitrogenstrøm til opnåelse af titelforbindelsen i farmaceutisk acceptabel renhed som hvide aflange stænger. Titelforbindelsen blev identificeret 5 ved HPLC.

Eksempel 2-4

Ved at gå frem efter proceduren i alt væsentligt som be-10 skrevet i eksempel 1, men i stedet for lovastatin som anvendt deri at anvende ca. ækvimolære mængder af forbindelserne med formlen III som beskrevet i det følgende fremstilledes de ligeledes i det følgende anførte 2,2- dimethylbutyratprodukter 15

Ri Ri R3 a b c R5

Eksempel 2 CH3CH2 CH3 CH3 — — — CH3

Eksempel 3 CH3CH2 CH2OH CH3 db - db CH3 20 Eksempel 4 CH3CH2 CH20H CH3 CH3

Claims (19)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat 5 med den almene formel VI .xr ·%φ., Re rb

15 VI hvori Ri er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, R2 er H, CH3, OH eller CH;OH,

20 R3 er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, Rs er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, Re er valgt blandt H, OH og CH2OH, forudsat at mindst én 25 af grupperne R2 og Re er H, og a, b og c hver især betegner enkeltbindinger, eller a, b eller c betegner en dobbeltbinding, eller både a og c betegner dobbeltbindinger, kendetegnet ved, 30 at man behandler en forbindelse med den almene formel V 35 DK 172858 B1 t-C4H,(r,e>2Si(v^coNHR< L .OSi(ne)et-C4H, '>Λ~ c»f>

5 R3 R*^JULy#CH3 R’e V R’e V 10 hvori Rlf R3, R5 og a, b og c har den ovenfor angivne betydning, og R< er alkyl med 3 til 5 carbonatomer,

15 R’2 er valgt blandt H, CH3, OSi (Me) ;t-C4H; og CH20Si (Me) jt-C^Ho, og R'e er valgt blandt H, OSi (Me)2t-C4H9 og CH-OSi (Me) 2t-C4H9, idet dog mindst én af grupperne R'2 og R'e er H, 20 med (A) syre i et polært opløsningsmiddel til fjernelse af silylbeskyttelsesgrupperne, derpå 25 (B) behandler det afbeskyttede produkt med fortyndet base til hydrolyse af alkylamidet, og dernæst (C) opvarmer carboxylatsaltet af lactonen i et carbonhy-30 dridopløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syren i trin (A) er flussyre, og det polære opløsningsmiddel er acetonitril, at den fortyndede base i 35 trin (B) er 2,0 N NaOH, og at carboxylsaltet i trin (C) opvarmes ved 100 °C i toluen. DK 172858 B1

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man efter behandling af det afbeskyttede produkt med NaOH kontakter hydrolysatet med vandig ammoniak til dannelse af ammoniumsaltet af lactonen. 5

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at a og c begge betegner dobbeltbindinger.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet 10 ved, at den fremstillede forbindelse vælges blandt: (a) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2 (S) , 6 (R)-dimethyl- 1, 2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]ethyl]4- (R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, eller 15 (b) 6(R)-[2-[8(s)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S)-methyl-6(R)-hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl- 1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on. 20

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat med den almene formel VI . V 'A cif« C V

30. Rb VI hvori Ri er alkyl med 1 til 5 carbonatomer,

35 R2 er H, CH3, OH eller CH:0H, DK 172858 B1 R-3 er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, Rs er alkyl med 1 til 3 carbonatomer,

5 Re er valgt blandt H, OH og CH2OH, forudsat at mindst én af grupperne R; og Re er H, og a, b og c hver især betegner enkeltbindinger, eller a, b eller c betegner en dobbeltbinding, eller både a og c be-10 tegner dobbeltbindinger, kendetegnet ved, at man under en inert atmosfære behandler en forbindelse med den almene formel HVY 15 0 k <ζχΤ 20 *· III hvori Ri, R:, R3, Re, a, b og c har den i det foregående angivne betydning, med

25 A) en alkylamin, R4NH2, hvori R< er alkyl med 3-5 carbonatomer, efterfulgt af beskyttelse med tert-butyldi-methylsilylchlorid og imidazol, hvorpå man B) behandler med et alkalimetalamid med formlen M^N'R^R^, 30 hvori M‘ er en kation valgt blandt natrium, kalium og lithium, og R6 og R7 uafhængigt er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, eller R6 og R7 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en heterocyclisk ring med 5 eller 6 led, efterfulgt af kontakt med R,X, hvor X er 35 chlor, brom eller iod, og Rs har den i det foregående an- DK 172858 B1 givne betydning, til dannelse af et mellemprodukt med den almene formel V ----------------------- 5 l -0Si<He>2l-C«H9 o R1 JL ,CHe X^O CHe 2

10 RT «’8 V hvori Ri, R3, R4, Rs og a, b og c har den ovenfor angivne 15 betydning, og R'2 er valgt blandt H, CH3/ OSi (Me)2t-C4H3 og CH2OSi (Me) 2t-C4H„ og

20 R’b er valgt blandt H, OSi(Me)2t-C4H9 og CH:0Si (Me) 2t-C4H9, idet dog mindst én af grupperne R'2 og R'b er H, C) efterfulgt af 25 (i) behandling af forbindelse V med syre i et polært op løsningsmiddel til fjernelse af silylbeskyttelsesgrupper-ne, (ii) behandling af det afbeskyttede produkt med fortyn-30 det base til hydrolyse af alkylamidet, og (iii) opvarmning af carboxylatsaltet af lactonen i et carbonhydridopløsningsmiddel. 35 DK 172858 B1

7. Naphthalenderivat anvendeligt som mellemprodukt i fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har den almene formel V 5 t-C-H^neipSiCW „__. 4. e ^Y^^C0NHR4 L -CBi (Me)2t-C4H,

0 Y o CH, e;\ w h i i "3 K5 f · I „ru 10 ^ssL^lvv^CH3 r'*2 V c D » " 8 V 15 hvori Ri er alkyl med 1 til 5 carbonatomer, R3 er H eller alkyl med 1 til 3 carbonatomer, 20 R4 er alkyl med 3 til 5 carbonatomer, R5 er alkyl med 1 til 3 carbonatomer,

25 R' 2 er valgt blandt H, CH3, OSi (Me) 2t-C.|H9 og CH2OSi (Me) 2t-C«H9, R'e er valgt blandt H, OSi (Me) jt-C4H9 og CH2OSi (Me) 2t-C4H9, idet dog mindst én af grupperne R'2 og R'e er H, og 30 a, b og c hver især betegner enkeltbindinger, eller a, b eller c betegner en dobbeltbinding, eller både a og c betegner dobbeltbindinger.