NO172239B - Fremgangsmaate for fremstilling av mevinolinanaloger - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av mevinolinanaloger Download PDF

Info

Publication number
NO172239B
NO172239B NO883062A NO883062A NO172239B NO 172239 B NO172239 B NO 172239B NO 883062 A NO883062 A NO 883062A NO 883062 A NO883062 A NO 883062A NO 172239 B NO172239 B NO 172239B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
group
added
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO883062A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172239C (no
NO883062D0 (no
NO883062L (no
Inventor
Thomas R Verhoeven
David Askin
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22105351&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO172239(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO883062D0 publication Critical patent/NO883062D0/no
Publication of NO883062L publication Critical patent/NO883062L/no
Publication of NO172239B publication Critical patent/NO172239B/no
Publication of NO172239C publication Critical patent/NO172239C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte
for fremstilling av mevinolinanaloger.
Forbindelser med formel (I) er kjente og kjent for å ha HMG-CoA reduktaseinhiberende egenskaper.
De er de naturlige fermenteringsprodukter irievinolin (I^CH^, US patentskrift nr. 4 231 938) og compactin (R=H, US patentskrift nr. 3 9 83 140), og derivater derav som alle har den naturlige 2-methylbutyrat-sidekjede. Forbindelser med formel (II) med 2,2-dimethylbutyrat-sidekjeden og R=CH3, er kjente for å være mer aktive inhibitorer for HMG-CoA-reduktase enn deres 2-methylbutyrat-analoger.
Noen forbindelser med formel (II) og fremgangsmåter for fremstilling derav er beskrevet i US patentskrift nr. 4 444 784 og EPO publisert patentsøknad nr. 33538. Den der beskrevne fremgangsmåte omfatter imidlertid 4 forskjellige kjemiske trinn: (1) avestringen av 2-methylbutyrat-sidekjeden, (2) beskyttelse av 4-hydroxy-gruppen i pyranonringen, (3) re-for-estring for å danne det ønskede 2,2-dimethylbutyrat og (4) avbeskyttelse av 4-hydroxy-gruppen. Denne veien ga lave totale utbytter.
I US patentskrift nr. 4 582 915 ble det beskrevet en
ny vei for dimethylbutyrat-sidekjeden via direkte alkylering av a-carbonatomet i den naturlig tilgjengelige methylbutyrat-sidekjede under anvendelse av et metallalkylamid og et methylhalogenid. Denne fremgangsmåten er imidlertid blitt funnet å ha visse ulemper i den kommersielle fremstilling av et farma-søytisk preparat. For å oppnå en høy omdannelse av utgangsmateriale, var det nødvendig å bruke en gjentatt tilsetning
av amidbasen og methylhalogenid. Dette gir selvsagt en utbytte-reduksjon. Videre er en selektiv hydrolyse fortsatt nødvendig for å redusere nivået av ikke-methylert utgangsmateriale til mindre enn 0,7%. Denne hydrolysen av ikke-omdannet utgangsmateriale krever normalt 20 timer. Det totale utbytte for denne fremgangsmåte er middels når utgangsmaterialet er mevinolin. I tillegg til ikke-omdannet utgangsmateriale frembringes en rekke andre urenheter under methylering- og hydrolysetrinnene. Disse omfatter når utgangsmaterialet er mevinolin, des-butyratmevinolin og bis-methylerte forbindelser hvor a-lactoncarbonet er methylert i tillegg til carbonatomet på 8<1->C-ester-sidekjeden, og en methylether hvor ring-oxygenet i lactonet som nå er i den åpne form, er blitt methylert. Renheten til sluttproduktet isolert fra den totale prosess, er nært opp til grensen for anvendelse som et produkt innen human helsetjeneste. En fremgangsmåte med et mindre uttrykt urenhetsspektrum ville sikre en mindre sjanse for variasjoner mellom de forskjellige partier, noe som forårsaker problemer når det gjelder å oppnå akseptabel renhet i det endelige legemiddel uten å måtte ty til uøkonomiske gjentatte rekrystalliseringer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for alkylering av alfa-karbonatomet i 8'-C-estersidekjeden til mevinolin og analoger derav gjennom anvendelsen av et beskyttet butylamidderivat. Trinnene i denne fremgangsmåten er hverken åpenbaret eller foreslått tidligere. Det beskyttede butylamidderivat gjennomgår selektiv methylering av methylbutyratsidekjeden med en litiumamidbase og et methylhalogenid med mer enn 99,5 % omdannelse ved en eneste tilførsel av base og methylhalogenid. Den høye omdannelse er av avgjørende betydning ettersom utgangsmaterialet ikke kan skilles fra produktet ved utkrystallisering, og bare kan fjernes ved kraftig forsåpning, noe som er tidkrevende og resulterer i utbyttetap. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbedring sammenlignet med teknikkens stand ved at omdannelsen som oppnås er langt bedre og krever bare en enkelt tilførsel av base og metylhalogenid. Dessuten er det oppnådde utbytte på 74 % av 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyl-butyryloksy)-2 (S), 6(S)-dimetyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a,(S)-dekanhydronaftyl-l(S)]-etyl]-4(R)-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on for den totale fremgangsmåte vesentlig høyere enn utbytter for tidligere kjente fremgangsmåter. Materialet som fremstilles ved denne fremgangsmåten har også en høyere renhetstilstand (99,5 %) enn materiale fremstilt ved hjelp av tidligere kjente fremgangsmåter.
Fremgangsmåtene beskrevet i US 4 444 784, EP 0 094 443,
US 4 450 171 og EP 0 033 538 er i det vesentlige like, og består av fullstendig avspalting av metylbutyratsidekjeden ved kraftig hydrolyse, relaktonisering, selektiv beskyttelse av hydroksy-laktonet som tert.-butyldimetylsilylderivatet, acylering av den eksponerte alkohol med 2,2-dimetylbutyrylklorid og avbeskyttelse av det silylerte hydroksylakton. Foreliggende oppfinnelse er forskjellig fra denne tidligere kjente fremgangsmåte. Foreliggende oppfinnelse omfatter ikke avspalting av metylbutylatsidekjeden. Ved foreliggende oppfinnelse avspaltes sidekjeden ikke, men i stedet adderes metylgruppen direkte til sidekjeden. Den tidligere kjente fremgangsmåte beskrevet ovenfor hadde ulempen ved å være tidkrevende og gi et lavt totalutbytte for dannelsen av 6(R)-[2-[8 ( S)-(2,2-dimetyl-butyryloksy)-2(S),6(S)-dimetyl-1,2,3,4,4a(S),-5,6,7,8,8a(S)-dekanhydronaftyl-1(S)]etyl]-4(R)-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (ca. 20 %).
EP 0 137 445 beskriver en fremgangsmåte for alkyleringen av 8'-C-estersidekjeden ved direkte omdannelse av laktonet til et alkalimetallsalt av dihydroksykarboksylatet med åpen ring, etterfulgt av azeotrop vannfjerning. Etyleringen utføres så ved hjelp av en fremgangsmåte med dobbelt tilsetning for å oppnå en omdan-neise som er større enn 95 %. Det må skjelnes mellom denne fremgangsmåten med dobbelt tilsetning og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse med enkel tilsetning. Metylering etterfølges så av fortynnet hydrolyse av det uomsatte utgangsmateriale. Produktet isoleres som ammoniumsaltet som omdannes til sluttproduktet ved laktonisering. Denne fremgangsmåten resulterer i 60 % utbytte av produktet 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetyl-butyryloksy)-2(S), 6(S)-dimetyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-dekanhydronaftyl-l(S)]etyl]-4(R)-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on. Dette produktet er ved en lavere renhetstilstand (98,5 %) enn det samme materiale fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Urenheten som er til stede ved den største kon-sentrasjonen, er desbutyratutgangsmaterialet som er vanskelig å skille fra det ønskede produkt. Denne tidligere kjente fremgangsmåte er forskjellig fra foreliggende oppfinnelse ved at den ikke omfatter anvendelsen av det beskyttede butylamidderivat, og således ikke omfatter de samme trinn som foreliggende oppfinnelse.
Ifølge US patentskrift nr. 4 588 820 anvendes amidet av laktonet for epimerisering av karbonatomet i 6-stillingen i en 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on-rest. Denne fremgangsmåten er forskjellig fra den som er beskrevet ved foreliggende oppfinnelse. Ifølge US patentskrift nr. 4 588 820 anvendes ikke en butylamid-bis-(tert.-butyldimetyl-silyl)eter (IV) i en alkyleringsfremgangsmåte. Verken dette patentskriftet eller noe annet mothold foreslår at slik anvendelse ville sørge for et høyt utbytte av alkylering ved en enkel tilførsel av amidbase og alkylhalogenid sammen med mini-maliseringen av urenheter, slik som omtalt nedenunder.
Selv om et butylamid ble anvendt til å blokkere laktonresten i alkyleringstrinnet, er det dessuten verken i US patentskrift nr. 4 588 820 eller noe annet mothold angitt at butylamidet bør la seg fjerne enkelt og på en ren måte i nærvær av den alkylerte 8'-C-ester uten at 6-stillingen i 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on-res-ten gjennomgår epimerisering.
Oppfinnelsen er en ny fremgangsmåte for alkylering av a-stillingen i en acylrest, som kan vises på følgende måte:
Det er således tilveiebrakt en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel (V):
hvor
R ± er CH3CH2,
R'2 er valgt fra gruppen bestående av H, CH3 og
CH2OSi(Me)2t-C4H9,
R^ er C^_3 alkyl,
R4 er C3_5 alkyl,
R 5 er CH^, og
R'8 er valgt fra gruppen bestående av H og CH2OSi(Me)2t-C4Hg,
forutsatt at minst én av R'2 eller R'g er H,
a, b og c er hver enkeltbindinger, eller både a og c er dobbeltbindinger.- Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at
(A) en forbindelse med strukturformel (III):
hvor
R2 er valgt fra gruppen bestående av H, -CH^ og -CH2OH,
Rg er valgt fra gruppen bestående av H og -CH2OH,
forutsatt at minst en av R„ og RQ er H,
i. o
behandles under en inert atmosfære med et alkylamin, R4NH2, etterfulgt av hydroxylbeskyttelse med tert-butyldimethylsilyl-klorid og imidazol, og deretter
(B) behandles det med et alkalimetallamid med formel
M<+>N~R,R-,,
hvor M er et kation avledet fra natrium, kalium eller lithium, og
R6 og R7 er uavhengig av hverandre C1-3 alkyl, eller
Rg og Ry danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklisk 5- eller 6-ring,
etterfulgt av kontakt med R^X, hvor X er klor, brom eller jod.
Fremgangsmåten kan særlig anvendes til å methylere mevinolin, hvorved det fremstilles et produkt som er en mer reaktiv inhibitor for HMG-CoA-reduktase enn mevinolin selv. .Omsetningen forløper, idet det bare anvendes en enkel påfylling av base og methylhalogenid, hvorved det dannes produkt i en farmasøytisk akseptabel renhet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for alkylering av a-carbonatomet i 8'-C-estersidekjeden til mevinolin og analoger derav, med bare en enkel påfylling av base og alkylhalogenid, hvorved det dannes et produkt i vesentlig høyere utbytte og, aller viktigst, ved en høyere renhetstilstand enn et lignende produkt fra fremgangsmåten ifølge US patentskrift nr. 4 582 915.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan vises ved hjelp av den følgende sekvens:
hvor Rlr R2, R'2, R3, R4, R5, r6, r7, R8, r'8, x, M<*>, a, b og c har de ovenfor angitte betydninger.
Bortsett fra når det motsatte er uttrykkelig angitt, omfatter uttrykket alkyl både den rettkjedede type og typen med forgrenet kjede av uttrykket.
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er frem-stillingen av forbindelser med formel (V) hvor R^ er ethyl, 3
R er methyl og R5 er methyl.
En klasse av denne utførelsesform er de forbindelsene hvor R<1>2 er H, CH3 eller Cl^OSi(Me) 2tC^ E^. En underklasse er de forbindelser hvor a og c begge er dobbeltbindinger. Eksempler på denne underklasse er forbindelsene hvor:
R1 = ethyl, R^ = methyl, R4 = n-butyl, R,. = methyl og
a. R'2 = CH3 og R' = H, eller
b. R'2 = CH2OSi(Me)2tC4Hg og R' = H, eller
c. R'2 = H og R'g = CH2OSi(Me)2tC4H9.
En andre underklasse er de forbindelser hvor a, b og c alle er enkeltbindinger. Eksempler på denne underklasse er forbindelsene hvor:
R^ = ethyl, R3 = methyl, R4 = n-butyl, R^ = methyl og
a. R12 er CH3 og R'g er H, eller
b. R12 er CH2OSi (Me) 2tC4H9 0<3 R'g er H' eller
c. R'2 er H og R' Q er CH2OSi(Me)2tC4H9•
Den nye fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter selektiv C-alkylering av cc-stillingen i 8'-acyl-sidekjeden til polyhydronafthylresten i formel (III). C-alkyleringen skjer i nærvær av 3-hydroxy-valerolactonet mas-kert som en alkylamid-bis(tert-butyldimethylsilyl)-ether.
Det oppnåes gode utbytter med en enkel tilsetning av base og alkylhalogenid. Etter C-alkylering omdannes alkylamidet rent til valerolactonet uten påvirkning av den C-alkylerte acyl-sidekjede. Hele fremgangsmåten med beskyttelse, C-alkylering og fjerning av beskyttelsesgrupper utføres i en eneste be-holder.
Utgangslactonet omdannes til et amid ved å omsette med alkylamin, fortrinnsvis n-butylamin, under en inert atmosfære, slik som nitrogen. Hydroxylgruppene beskyttes med tert.-butyldimethylsilylklorid eller et lignende reagens, og en base som f.eks. imidazol.
Alkalimetallamidet dannes ved å blande en hydrocarbon-oppløsning av et n-butyl-alkalimetall, hvor alkalimetallet er lithium, natrium eller kalium, fortrinnsvis lithium, med en tørket oppløsning av RgR^NH, hvor RgR^NH er diethylamin, dimethylamin, diisopropylamin eller pyrrolidin, fortrinnsvis pyrrolidin, i et etherisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur på ca. -2 0 C.
Oppløsningen av hydroxylbeskyttet alkylamid som er dannet på forhånd, avkjøles til ca. -35°C og oppløsningen av alkalimetallamid tilsettes ved en slik hastighet at temperaturen vil holdes under -30°C. Oppløsningen lagres ved ca. -35°C i omtrent 2 timer. Et tørket alkylamid, fortrinnsvis ethylklorid, methylbromid eller methyljodid, helst methyljodid, tilsettes til blandingen i en porsjon. Blandingen av-kjøles på nytt til ca. -30°C i omtrent 1 time etter alkyl-halogenidtilsetningen, varmes så opp til ca. -10°C i løpet av et tidsrom på ca. 20 minutter og lagres i omtrent 20 minutter ved ca. -10°C. Reaksjonsblandingen tilsettes et overskudd vann, og ekstraheres med et hydrocarbonoppløsnings-middel, slik som cyclohexan eller lignende.
Tert.-butyldimethylsily1-beskyttelsesgruppene fjernes ved behandling med en syre, slik som vandig fluorsyre. Vandig natriumhydroxyd tilsettes for å bringe oppløsning-pH
til nøyaktig 6,5, samtidig som temperaturen ikke får øke over 10°C.
Oppløsningen ovenfor tilsettes 2,0 N NaOH og bringes til koking under tilbakeløpskjøling i 1 - 6 timer, fortrinnsvis 3 timer. Blandingen avkjøles til 25°C, fortynnes med vann og oppløsningsmidlet destilleres av under vakuum. Blandingen avkjøles til ca. 10°C og surgjøres forsiktig med 3,0 N HC1 til pH 7,0. Ethylacetat tilsettes og lagene separeres. Ethyl-acetatlaget vaskes med vann. Ethanol tilsettes og blandingen varmes opp til ca. 20°C etterhvert som vandig NH^ tilsettes for å utkrystallisere NH^-saltet av lactonet i løpet av et tidsrom på ca. 15 minutter. Så snart krystalliseringen er underveis, varmes blandingen opp til 35 - 50°C i 5 - 60 minutter, fortrinnsvis 45°C i 15 minutter, og avkjøles til +10 - -20°C i løpet av 0,5 - 12 timer, fortrinnsvis -10°C i løpet av 2,5 timer. Ammoniumsaltet vaskes med ethylacetat/ methanol og tørkes under vakuum med en nitrogengjennombobling.
Det urene ammoniumsalt oppslemmes i et hydrocarbonopp-løsningsmiddel, slik som toluen, og varmes opp til 90 -110°C
i løpet av 2 - 12 timer, fortrinnsvis 100°C i løpet av 3,5
timer under en gjennombobling med nitrogen. Blandingen av-kjøles til 25°C, filtreres og filtratet oppkonsentreres under vakuum, idet den endelige temperatur holdes under 4 0°C. Et hydrocarbonoppløsningsmiddel, slik som cyclohexan, tilsettes og blandingen varmes opp under tilbakeløpskjøling i 0,1 - 1 time, fortrinnsvis 0,2 5 time, avkjøles så i 1 - 12 timer ved 25 - 10°C, fortrinnsvis 2 timer ved 10 - 15°C. Produkt-lactonet frafiltreres og vaskes med et kaldt hydrocarbon-oppløsningsmiddel, slik som cyclohexan, tørkes så under vakuum, hvorved man får et produkt med høy renhet.
Det ovenfor erholdte produkt rekrystalliseres fra vandig methanol, hvorved man får et produkt av farmasøytisk akseptabel renhet bestemt ved hjelp av HPLC.
Utgangsmaterialet Lovastatin, hvor = ethyl, R2 = CH3, R3 =CH3 og a og c er dobbeltbindinger, er lett tilgjenge-lig eller kan fremstilles i henhold til fermentasjonsfrem-gangsmåtene beskrevet i US patentskrift nr. 4 231 938. Hydro-generingsderivater av Lovastatin fremstilles ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i US patentskrift nr. 4 444 784. Utgangsmaterialet compactin hvor R1 = ethyl, R 9 = H og R3 = CH3, og a og c er dobbeltbindinger, fremstilles ifølge fer-menterings fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 231 938. Utgangsmaterialer hvor R2 = C02OH fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i US patentsøknad nr. 04 8136, inngitt 15. mai 1987. Disse forbindelsene, hvor R- eller RQ er OH, fremstilles ifølge fremgangsmåtene i US patentskrifter nr. 4 537 859 og 4 517 373.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Fremstilling av 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S), 6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R}-hexahydro-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy- 3 , 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- on
(la) 3,5-bis(tert.-butyldimethylsilyl) Lovastatin-butylamid (en forbindelse med formel (IV) hvor R^ = ethyl, R'2 = methyl, R3 = methyl, R4 = n-butyl, R'g = H og a og c
er dobbeltbindinger) .
(Alle manipuleringer utføres under nitrogenatmosfære).
53,0 g (0,128 mol) Lovastatin ble oppløst i 210 ml
(2,12 mol) n-butylamin ved 25°C og varmet opp til en forsiktig koking under tilbakeløpskjøling ved 80°C. Etter 1 time ble oppløsningen avkjølt til 25°C, trykket ble redusert til 12 0 mmHg og butylaminet fradestillert ved en badtemperatur på 60°C. Den oppkonsentrerte oppløsning ble avkjølt til 25°C og 263 ml dimethylformamid (sikttørket, K.F. = 43) ble påfylt (beholdervolum = 373 ml). Trykket ble på nytt redusert til 12 0 mmHg og blandingen varmet opp til 110°C (badtemperatur) i 45 minutter mens det ble samlet opp 17 ml destillat. Blandingen ble så avkjølt til 25°C og 19,59 g (0,288 mol) imidazol og deretter 44,4 g (0,288 mol) tert.-butyldimethyl-silylklorid ble tilsatt. Blandingen ble så varmet opp til 60°C i 8 - 14 timer inntil silyleringen hadde forløpt ferdig. Blandingen ble så avkjølt til 12°C og 5,8 ml (0,143 mol) vannfri methanol ble tilsatt og blandingen lagret ved 1 - 15°C
i 0,5 time. Blandingen ble så fordelt med 1,5 liter cyclohexan og 750 ml destillert vann og omrørt kraftig. Lagene ble separert og det øvre lag (cyclohexan) vasket med 750 ml mettet vandig natriumbicarbonat og 750 ml vann.
Cyclohexanlaget ble fradestillert ved omgivelsestrykk. Etter at 1320 ml destillat var samlet opp (beholdervolum = 580 ml), ble oppløsningen fortynnet med sikttørket THF (600 ml) og deretter ble 110 ml destillat samlet opp mens blandingen ble destillert ved omgivelsestrykk. Oppløsningen ble så avkjølt til 25°C for bruk i det neste trinn.
(lb) 3,5-bis(tert.-butyldimethylsilyl)-Synvinolin-butylamid (en forbindelse med formel (V) hvor = ethyl, R'2 = methyl, R^ = methyl, R4 = n-butyl, R<1>g = H og a og c er dobbeltbindinger) .
En oppløsning av 25,13 ml sikttørket pyrrolidin og
192 ml sikttørket THF ble avkjølt til -18°C. En oppløsning av n-butyllithium i hexan (1,65 M, 182,5 ml, 0,301 mol) ble tilsatt ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under
-10°C (omtrent 15 minutter). Etter at tilsetningen var full-ført, ble blandingen lagret ved -20°C i 15 minutter. Oppløs-ningen av 3,5-bis(tert.-butyldimethylsilyl)Lovastatin-butyl-
amid i THF/cyclohexan ble avkjølt til -35°C. Oppløsningen av lithiumpyrrolidin ved -20°C ble så tilsatt til den hurtig omrørte blanding ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under -30°C hele tiden under tilsetningen. Oppløs-ningen ble så lagret ved -35°C i 2 timer. 12,2 ml (0,196 mol) sikttørket methyljodid ble tilsatt til blandingen i en porsjon. Blandingen ble så på nytt avkjølt til -30°C og lagret i 1 time etter methyljodidtilsetningen, deretter ble den varmet opp til -10°C over et tidsrom på 23 minutter og lagret i 20 minutter ved -10°C.
Blandingen ble tilsatt 55 0 ml vann og hurtig omrørt i 10 minutter. Fasene ble separert og den nedre (vandige) fase ble på nytt ekstrahert med 465 ml cyclohexan. Den kombinerte organiske fase ble vasket med 500 ml IN HC1 og 500 ml 10% vandig natriumbisulfitt (NaHSO^). Den kombinerte organiske fase ble oppkonsentrert ved 12 0 mmHg til et volum på 30 ml. Denne konsentrerte oppløsning ble så brukt direkte i det neste trinn.
(lc) Synvinolin- butylamid
Den oppkonsentrerte oppløsning fra trinnet ovenfor ble fortynnet med 600 ml acetonitril og blandingen på nytt oppkonsentrert ved 120 mmHg til et volum på 300 ml. Blandingen ble avkjølt til 25°C og 300 ml acetonitril ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til +7°C. 79 ml fluorsyre (50% vandig oppløsning) ble tilsatt. Blandingen ble så varmet opp til 25°C i løpet av et tidsrom på 1 time. Blandingen ble lagret ved 25°C i 1,5 timer og deretter avkjølt til +5°C. Vandig natriumhydroxyd (NaOH, 3N) ble forsiktig tilsatt til den hurtig omrørte blanding for å bringe pH i oppløs-ningen til nøyaktig 6,5. Ikke på noe tidspunkt under tilsetningen av natriumluten fikk temperaturen øke over +10°C. Lagene ble separert og den nedre (vandige) fase ble tilbake-ekstrahert med 788 ml (THF/cyclohexan)-oppløsning (563 ml THF/225 ml cyclohexan). THF/cyclohexan-ekstraktet ble slått sammen med det opprinnelige acetonitrillag og de kombinerte ekstrakter oppkonsentrert ved 120 mmHg til et volum på 290 ml. 1000 ml vannfri ethanol ble tilsatt og volumet redusert til 788 ml ved destillasjon ved 120 mmHg. Denne oppløsning ble brukt direkte i det neste trinn.
(ld) Ammoniumsalt av Synvinolin
Til ethanoloppløsningen av Synvinolin-butylamid fra trinnet ovenfor ble det ved 25°C tilsatt 164 ml 2 N natriumhydroxyd (NaOH) og den resulterende oppløsning ble bragt til en forsiktig koking under tilbakeløpskjøling (81°C). Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til 25°C og fortynnet med 789 ml destillert vann. Trykket ble redusert til 120 mmHg og ethanol ble fradestillert. Beholdervolumet ble redusert til 788 ml etterhvert som 840 ml destillat ble samlet opp. Blandingen ble avkjølt til +11°C og forsiktig surgjort med 3,0 N HC1 til pH = 7,0. 925 ml ethylacetat ble tilsatt og vann-fasen ytterligere surgjort til pH = 2,5. Blandingen ble hurtig omrørt i 5 - 10 minutter og lagene ble separert. Den nedre (vandige) fase ble på nytt ekstrahert med 463 ml ethylacetat og slått sammen med det første ethylacetatlag. De kombinerte ethylacetatlag ble vasket med 360 ml vann. 533 ml vannfri methanol ble tilsatt og blandingen varmet opp til +20°C da 18,0 ml 28% vandig NH^OH ble tilsatt i løpet av et tidsrom på 15 minutter. Så snart utkrystallisering var underveis, ble blandingen varmet opp til 45°C, lagret i 15 minutter og deretter avkjølt til -20°C i løpet av et tidsrom på 2,5 timer. Etter en 1-times lagring ble produktet filtrert og vasket med 3:1 ethylacetat/methanol (338 ml EtOAc/112 ml MeOH, -10°C). Produktet ble tørket under vakuum med en gjennombobling med nitrogen ved 30 - 35°C, hvorved tittelforbindelsen i trinn (lb) ble erholdt.
(le) 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-di-methyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy- 3, 4, 5, 6- tetrahydro- 2H- pyran- 2- on
Lactonisering
25,0 g (52,35 mmol) av det urene ammoniumsalt fra trinn (ld) ble oppslemmet i 500 ml toluen og varmet opp til 100°C under konstant utblåsing med nitrogen i 3,5 timer.
Oppløsningen ble avkjølt til 25°C og 1,25 g "Darco KB"
(aktivkull) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25°C i
0,5 tine, filtrert gjennom "SuperCel" (diatoméjord) og filtratet oppkonsentrert under vakuum til et volum på 50 ml, idet det ble holdt en indre temperatur på mindre enn 4 0°C. 300 ml cyclohexan ble tilsatt og blandingen varmet opp ved tilbakeløpskjøling i 0,25 time, deretter avkjølt i løpet av 2 timer til 10 - 15°C og lagret i 1 time. Produktet ble fra-filtrert og vasket med 115 ml kald cyclohexan, og deretter tørket under vakuum ved 30 - 35°C, hvorved man fikk den ønskede forbindelse som et krystallinsk fast stoff.
Rekrystallisering
20,0 g av det lactoniserte produkt ble oppløst i 240 ml methanol ved 25°C under N2 og deretter filtrert gjennom en pute av 15 g "Ecosorb-C" (homogen blanding av aktivkull på en fiberbærer) i løpet av 0,25 time. "Ecosorb-C" ble skylt med ytterligere methanol (40 ml). Det kombinerte filtrat ble varmet opp til 35°C og 90 ml vann ble tilsatt i løpet av 0,25 time. Blandingen ble avkjølt gradvis ved en hastighet på5°C/0,25 time inntil utkrystallisering begynte.
Blandingen ble lagret i 0,5 time, deretter på nytt oppvarmet til 40°C og det gjenværende vann (190 ml) ble sakte tilsatt i løpet av 1 time. Blandingen ble avkjølt til 15°C i løpet av 1,5 timer, lagret i 1 time, filtrert og produktet vasket med 90 ml methanol:H20 (1:1 volum/volum). Produktet ble tørket under vakuum ved 30 - 35°C med en nitrogen-gjennomblåsing, hvorved man fikk tittelforbindelsen i farma-søytisk akseptabel renhet som hvite avlange staver. Tittelforbindelsen ble identifisert ved hjelp av HPLC.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med strukturformel (V): hvor R1 er CH3CH2,
R'2 er valgt fra gruppen bestående av H, CH^ og <CH>2OSi(Me)2t-C4<H>9<, > R3 er C1-3 alkyl, <R>4 er c3_5 alkyl, R5 er CH3, og R'g er valgt fra gruppen bestående av H og CE^OSi (Me) 2"t-C4H9, forutsatt at minst én av R'2 eller R'g er H, a, b og c er hver enkeltbindinger, eller både a og c er dobbeltbindinger, karakterisert ved at (A) en forbindelse med strukturformel (III): hvor 1*2 er valgt fra gruppen bestående av H, -CH^ og -CH2OH, Rg er valgt fra gruppen bestående av H og -C^OH, forutsatt at minst en av R2 og Rg er H, behandles under en inert atmosfære med et alkylamin, R^NI^/ etterfulgt av hydroxylbeskyttelse med tert-butyldimethylsilyl-klorid og imidazol, og deretter (B) behandles det med et alkalimeta11amid med formel M<+>N~R,R_, hvor M er et kation avledet fra natrium, kalium eller lithium, og Rg og Ry er uavhengig av hverandre C^_3 alkyl, eller Rg og Ry danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklisk 5- eller 6-ring, etterfulgt av kontakt med R^X, hvor X er klor, brom eller jod.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (B) utføres i et etherisk oppløsningsmiddel og kontakten med R^X skjer ved en temperatur på -30 til -10°C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det etheriske oppløs-ningsmiddel er tetrahydrofuran, alkylamidet er n-butylamin, alkalimetallamidet er lithiumpyrrolidid og R3 er methyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at a og c begge er dobbeltbindinger.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (V) hvor R'2 er CH3 og R'g er H.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronafthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.
NO883062A 1987-07-10 1988-07-08 Fremgangsmaate for fremstilling av mevinolinanaloger NO172239C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/072,066 US4820850A (en) 1987-07-10 1987-07-10 Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883062D0 NO883062D0 (no) 1988-07-08
NO883062L NO883062L (no) 1989-01-11
NO172239B true NO172239B (no) 1993-03-15
NO172239C NO172239C (no) 1993-06-23

Family

ID=22105351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883062A NO172239C (no) 1987-07-10 1988-07-08 Fremgangsmaate for fremstilling av mevinolinanaloger

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4820850A (no)
EP (1) EP0299656B1 (no)
JP (2) JPH0717663B2 (no)
KR (1) KR950009314B1 (no)
CN (1) CN1019395B (no)
AT (1) ATE59036T1 (no)
AU (1) AU604937B2 (no)
CA (1) CA1287063C (no)
CY (1) CY1613A (no)
DE (1) DE3861270D1 (no)
DK (1) DK172811B1 (no)
ES (1) ES2018710B3 (no)
FI (1) FI88719C (no)
GR (1) GR3001351T3 (no)
HK (1) HK98991A (no)
IE (1) IE61025B1 (no)
IL (1) IL86968A (no)
NO (1) NO172239C (no)
NZ (1) NZ225306A (no)
PT (1) PT87909B (no)
SG (1) SG84691G (no)
ZA (1) ZA884924B (no)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5159104A (en) * 1991-05-01 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process to simvastatin ester
GB9123933D0 (en) * 1991-11-11 1992-01-02 British Bio Technology Compounds
US5393893A (en) * 1993-11-08 1995-02-28 Apotex, Inc. Process for producing simvastatin and analogs thereof
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
CA2185961A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-20 K.S. Keshava Murthy Process for producing simvastatin
US5763646A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
DK0971913T3 (da) 1997-01-28 2003-08-04 Plus Chemicals Bv Fremgangsmåde til fremstillingen af semisyntetiske statiner via hidtil ukendte mellemprodukter
IN186879B (no) * 1997-10-28 2001-12-01 Ranbaxy Lab Ltd
IN186880B (no) * 1997-10-28 2001-12-01 Ranbaxy Lab Ltd
SI9800057A (sl) * 1998-02-26 1999-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D. Postopek za pripravo simvastatina in njegovih derivatov
EP0940395A1 (en) 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives
NO991045L (no) 1998-03-05 1999-09-06 Synthon Bv FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater
ZA9810764B (en) * 1998-04-22 1999-08-13 Ranbaxy Lab Ltd An improved process of lactonization in the preparation of statins.
CA2240983A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-18 Yong Tao Process to manufacture simvastatin and intermediates
SI20116A (sl) 1998-12-02 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nov postopek za pripravo simvastatina in njegovih analogov
CO5140104A1 (es) 1999-02-16 2002-03-22 Novartis Ag Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
CA2388182A1 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Merck & Co., Inc. Lactonization process
US6573385B1 (en) 1999-11-11 2003-06-03 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof
AU2127500A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
PL357533A1 (en) 2000-03-03 2004-07-26 Plus Chemicals, S.A. A process for purifying lovastatin and simvastatin with reduced levels of dimeric impurities
WO2002009697A1 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Plus Chemicals, B.V Highly purified simvastatin compositions
AU2001228796A1 (en) * 2000-09-13 2002-04-02 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
WO2002094804A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Aurobindo Pharma Limited A process for lactonization to produce simvastatin
US6797831B2 (en) * 2001-05-18 2004-09-28 Aurobindo Pharma Limited Process for lactonization to produce simvastatin
KR100407758B1 (ko) 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
US6472542B1 (en) 2001-11-29 2002-10-29 Fermic S.A. De C.V. Method for alkylating the alpha carbon of the 2-methylbutyrate secondary chain of lovastatin
KR100502834B1 (ko) * 2002-03-25 2005-07-20 보령제약 주식회사 개선된 락톤화 반응에 의한 심바스타틴의 제조방법 및이의 정제방법
SI21187A (sl) 2002-03-26 2003-10-31 Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov
US20050239815A1 (en) 2002-04-12 2005-10-27 Kim Annette J Tyrosine kinase inhibitors
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
US6603022B1 (en) 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
WO2004056358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
CA2515179A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Ferenc Korodi Process for preparing simvastatin having controlled ranges of simvastatin dimer content
KR20040092790A (ko) * 2003-04-29 2004-11-04 씨제이 주식회사 심바스타틴 중간체 제조방법
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
US20050192340A1 (en) * 2003-11-05 2005-09-01 Moshe Flashner-Barak Simvastatin formulations and methods of making same
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
AU2004317826A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Lupin Ltd An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives
WO2006027790A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Jubilant Organosys Limited An improved process for lactonization in the preparation of statins
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1741427A1 (en) 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
WO2007020079A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. Orally disintegratable simvastatin tablets
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
WO2007100351A2 (en) * 2005-09-13 2007-09-07 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparing simvastatin and intermediates thereof
US20070129437A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Ferenc Korodi Process for preparing simvastatin and intermediates thereof
CA2634940A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
BRPI0620386A2 (pt) * 2005-12-21 2011-12-20 Schering Corp composição compreendendo a combinação de um antagonista de h3/agonista inverso e um supressor de apetite e uso da referida composição
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5328640B2 (ja) 2006-04-19 2013-10-30 ノバルティス アーゲー ６−ｏ−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール化合物ならびにｃｓｆ−１ｒシグナル伝達を阻害する方法
MX2009002398A (es) * 2006-09-05 2009-03-16 Schering Corp Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica.
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
BRPI0812159A2 (pt) 2007-05-21 2017-05-02 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
DK2167069T3 (da) 2007-05-23 2011-11-21 Amcol International Corp Cholesterol-interagerende lagdelte phyllosilikater og fremgangsmåder til at reducere hypercholesterolæmi hos et pattedyr
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009078033A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Themis Medicare Limited Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
ES2343049B1 (es) 2008-10-15 2011-06-10 Neuron Biopharma, S.A. Biosintesis de derivados de monacolina j.
CN101381356B (zh) * 2008-10-23 2012-05-23 河北科技大学 辛伐他汀的制备方法
EP2204170A1 (en) 2008-12-01 2010-07-07 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CN102574896B (zh) 2009-09-30 2015-04-08 科德克希思公司 变异LovD多肽及其用途
CN102695792B (zh) 2009-10-08 2015-02-18 加利福尼亚大学董事会 对辛伐他汀合成表现出改善性质的LovD突变体
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CN101704808A (zh) 2009-11-20 2010-05-12 西南合成制药股份有限公司 制备他汀类化合物的内酯化方法
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN106831424B (zh) * 2015-12-04 2019-08-02 浙江京新药业股份有限公司 由洛伐他汀制备辛伐他汀铵盐的方法
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0094443A1 (en) * 1982-05-17 1983-11-23 Merck & Co. Inc. 6(R)-(2-(8(S) (2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S))ethyl)-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
DE3480923D1 (de) * 1983-10-11 1990-02-08 Merck & Co Inc Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten.
US4582915A (en) * 1983-10-11 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Process for C-methylation of 2-methylbutyrates
DE3481190D1 (de) * 1983-10-11 1990-03-08 Merck & Co Inc Verfahren zur herstellung von 6(r)-(2-(8(s)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(s),6(s)-dimethyl-1,2,3,4,4a(s),5,6,7,8,8a(s)-decahydronaphthyl-1(s))ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-on.
US4584389A (en) * 1983-10-11 1986-04-22 Merck & Co., Inc. Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one
US4588820A (en) * 1984-06-11 1986-05-13 Merck & Co., Inc. Process for epimerization at C6 of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
NO172239C (no) 1993-06-23
EP0299656B1 (en) 1990-12-12
ES2018710B3 (es) 1991-05-01
KR950009314B1 (ko) 1995-08-19
CY1613A (en) 1992-07-10
EP0299656A1 (en) 1989-01-18
CA1287063C (en) 1991-07-30
IE882106L (en) 1989-01-10
CN1019395B (zh) 1992-12-09
FI88719B (fi) 1993-03-15
GR3001351T3 (en) 1992-09-11
KR890002199A (ko) 1989-04-08
AU604937B2 (en) 1991-01-03
FI883184A (fi) 1989-01-11
JPS6470481A (en) 1989-03-15
US4820850A (en) 1989-04-11
FI883184A0 (fi) 1988-07-04
FI88719C (fi) 1993-06-28
IE61025B1 (en) 1994-09-07
JPH0717663B2 (ja) 1995-03-01
ATE59036T1 (de) 1990-12-15
JP2527535B2 (ja) 1996-08-28
DK380788D0 (da) 1988-07-08
HK98991A (en) 1991-12-13
NO883062D0 (no) 1988-07-08
ZA884924B (en) 1989-01-17
IL86968A0 (en) 1988-12-30
SG84691G (en) 1991-11-22
IL86968A (en) 1992-12-01
DK172811B1 (da) 1999-07-26
NZ225306A (en) 1990-06-26
PT87909B (pt) 1995-03-01
DK380788A (da) 1989-02-15
AU1885088A (en) 1989-01-12
DE3861270D1 (de) 1991-01-24
JPH07196641A (ja) 1995-08-01
CN1031086A (zh) 1989-02-15
NO883062L (no) 1989-01-11
PT87909A (pt) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172239B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av mevinolinanaloger
US5393893A (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
EP0864569B1 (en) Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
US4282155A (en) Antihypercholesterolemic compounds
EP0864560B1 (en) Key intermediates in the manufacture of simvastatin
KR20040081161A (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 제조 방법
EP1056737B1 (en) Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
EP0183132B1 (en) A process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US4855481A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US5049578A (en) 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones
US7528265B2 (en) Process for the preparation of simvastatin
DK172858B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af et naphthalenderivat og naphthalenderivat anvendeligt som mellemprodukt i denne fremgangs
US6573392B1 (en) Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
KR100322630B1 (ko) 심바스타틴및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법
NO175589B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse
SK283319B6 (sk) Spôsob výroby simvastatínu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej
WO2002024675A1 (en) Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
CZ290672B6 (cs) Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo kyseliny mevinolinové

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired