JPH0714956B2

JPH0714956B2 - ２’―フルオロフラノシル誘導体と２’―フルオロピリミジンおよび２’―フルオロプリンヌクレオシドの新しい製造法

Info

Publication number: JPH0714956B2
Application number: JP3514075A
Authority: JP
Inventors: マルケス，ヴィクター・イー; ドリスコル，ジョン・エス; ウィソッキ，ロナルド・ジェイ，ジュニア; シディクィ，マクブール・エイ
Original assignee: US Department of Commerce
Current assignee: US Department of Commerce
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1991-07-19
Publication date: 1995-02-22
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: AU641545B2; CA2087425A1; US5336764A; EP0540686B1; JP2770162B2; JPH06501927A; DK0540686T3; JPH08333382A; EP0540686A1; AU8403991A; DE69112628T2; ATE127124T1; CA2087425C; DE69112628D1; US5817799A; GR3017571T3; EP0540686A4; ES2080332T3; WO1992001700A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、２′,3′−ジデオキシ−２′−フルオロアラ
ビノシルヌクレオシド（２′,3′−dideoxy−２′−flu
oro−arabinosy1 nucleosides）製造の中間生成物であ
る２′−フルオロアラビノフラノシル化合物（２′−fl
uoro−arabinofuranosy1 compounds）に関する。本発明
はまた、公知の２′−フルオロピリミジン（２′−fluo
ropyrimidine）および２′−フルオロプリンヌクレオシ
ド（２′−fluoro−purine nucleosides）の新しい製造
法にも関する。

発明の背景後天性免疫不全症候群、すなわちエイズは、致命的疾患
で、特定の高リスク集団に大流行にするに至っている。
エイズの幾つかの特徴のために、治療はかなり困難であ
る。現在HIV（ヒト免疫不全ウイルス）として知られて
いるエイズウイルスの主な標的はT4リンパ球で、これは
免疫防御を統御する白血球である。エイズウイルスは、
T4細胞を減少させる。エイズにおけるT4細胞の減少は、
免疫反応の重篤な低下を引き起こす。そこで、エイズに
対し効果を発揮するためには、如何なる薬物も、感染者
の免疫力の多大な助けを借りずに、ウイルスの作用を緩
和しなくてはならない。更に、このウイルスは中枢神経
系細胞をも冒す。中枢神経系には、血液脳関門があるの
で、そのような関門が無ければウイルスに効果を発揮す
る可能性のある化合物であってもウイルスに対して効果
を発揮できない。宿主に感染する際、HIVは特異的な細
胞表面レセプター分子に結合する。このウイルスは細胞
の細胞質に浸透し、蛋白質の外膜を脱ぎ捨てる。それに
よって、ウイルスの遺伝物質である１本のRNAを放出す
る。RNAは、ウイルス酵素である逆転写酵素を伴ってい
る。そして、レトロウイルスであるエイズウイルスは、
RNAをDNAに転写する。最終的に、HIVゲノムのDNAのいく
つかのコピーが、宿主細胞の染色体の中に統合される。

プロウイルスとして知られる統合されたウイルスゲノム
は、別の感染等によって宿主細胞が刺激されるまで、潜
伏して残ることができる。それから、プロウイルスのDN
Aは、mRNAに転写される。mRNAはウイルス蛋白の合成を
命令する。プロウイルスはまた、他のRNAの複写も引起
し、この複写物は、ウイルスの子孫の遺伝物質としての
役割を果たす。蛋白質とゲノムのRNAは、細胞膜に集ま
り、集合して新しいHIV粒子を形成する。そして、この
新しいHIV粒子は細胞から飛び出す。２つのHIV遺伝子、
tatとtrs/artが出現し、細胞を破壊することの急激な複
製をコントロールする。これらの遺伝子が、プロウイル
スのDNAの転写とウイルス蛋白の合成を促進する小さな
蛋白質の遺伝コードを指定している。

幾つかの化合物が、生体外で逆転写酵素の活性を低下さ
せることが明らかにされている。逆転写は、ウイルスの
複製に必須の一段階であるが、宿主細胞には無関係であ
る。スラミン、アンチモニオタングステート、フォスフ
ォノフォルメート、およびジデオキシヌクレオシドとし
て公知の一連のヌクレオシド類似体の様な化合物が存在
すると、HIVの複製が顕著に遅くなることが認められて
いる。

ヌクレオシド類似体（nucleoside analogues）は、天然
に存在するヌクレオシドに類似している一連の合成化合
物で、NDAとRNAの化学的前駆体である。ヌクレオシド
は、五炭糖分子に結合する単環または複素環塩基から構
成されている。塩基または糖の大小の特徴において、類
似体は天然に存在するヌクレオシドと異なる。ウイルス
複製過程においてヌクレオシドに正常に作用する酵素
は、ヌクレオシド類剤体にも結合することがある。しか
し、天然に存在するヌクレオシドとヌクレオシド類似体
は異なるため、類似体への結合は酵素を不活化し、ウイ
ルス複製に重要な分子反応を中断させる。

合成ヌクレオシド類似体の中で、ジデオキシアデノシン
（dideoxyadenosine:ddA）が、エイズを引き起こすヒト
免疫不全ウイルスに対し生体外で強力な活性を有するこ
とが認められている。ジデオキシヌクレオシドの活性型
である５′−三燐酸塩は、ウイルスの新たな感染の逆転
写段階で、複製を阻害する様に見える。このため、この
治療効果を持続させるには、このタイプの薬物を継続的
に摂取しなくてはならないであろう。毎日の投与が長期
にわたる可能性があるので、患者集団に最も実際的な投
与経路としては、経口薬物投与が考えられる。

経口投与される薬物は、約１時間、人間の胃の中でpH1
から２の環境に曝される。ddAの場合、酸によって触媒
される配糖体結合の加水分解速度が、アデノシンの40,0
00倍であるため、これによってこの薬物が不安定になる
ことがある。pH＝1.0、37℃におけるddAのｔ_1/2は35秒
である。この化合物のこのような分断によって、その効
果が低下するだけでなく、毒性につながる可能性の問題
も生じる。これは、分断の結果、生成物の１つが大量に
形成されることによる。

ジデオキシアデノシン（ddA）の２′−Ｆ−置換ジデオ
キシヌクレオシド誘導体は、最初1987年に発表された
（Marquez等、Biochem.Pharmacol.36（17）:2719−2722
（1987））;1987年４月17日提出の米国特許出願第07/03
9,402号および1988年12月12日提出の第07/288,652
号）。発表された化合物には、６−アミノ−（β′Ｄ−
２′,3′，ジデオキシ−２′−フルオロリボフラノシ
ル）−９−Ｈ−プリン、または、２′−Ｆ（ddA）およ
び６−アミノ−９−（β′Ｄ−２′,3′−ジデオキシ−
２′−フルオロアラビノフラノシル）−9H−プリンまた
は２′−Ｆ−アラ−ddAがある。

最初の化合物は、３′−デオキシ−アラ−Ａから４段階
の過程によって得られた。４段階の過程とは、ジメトキ
シトリチル塩化物による５′−ヒドロキシル基の保護、
対応するトリフレート（triflate）を形成することによ
る２′−ヒドロキシル基の活性化、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフッ化物を用いるSn₂の転位による２′−
位での配置転位、ジクロロ酢酸を用いてジメトキシトリ
チル保護基を除去することである。

第二の化合物は、３−０−アセチル−５−０−ベンゾイ
ル−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノ
シル臭化物により６−クロロプリンを縮合し、予想され
産生された４つの異性体を分離し、正しい６−クロロ異
性体を特徴付け、濃縮メタノリックアンモニアによりこ
の異性体をアンモノリシスし、６−アミノ−９−（β−
Ｄ−２′デオキシ−２′−フルオロアラビノフラノシ
ル）−9H−プリンまたは２′−Ｆ−アラ−dAを生成する
ことによって製造された。ｔ−ブチルジメチリシリル塩
化物によるこの化合物の５′−ヒドロキシル官能基の選
択的保護によって、３′−ヒドロキシ基の２段階の還元
を可能にする生成物が産生された。フェニルクロロチオ
ノカルボネートによって更に処理し、次いでトリ−ｎ−
ブチルチン水素化物により中間生成物の３′−０−フェ
ノキシ−チオカルボニル誘導体を還元すると、目的の
２′,3′−ジデオキシヌクレオシドが産生された。次
に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物によって
５−遮断基が除去され、２′−Ｆ−アラ−ddAが産生さ
れた。

後者の化合物は、２′−位またはその上に、立体化学的
にβ配置されたフッ素を有し、HIV/ATH8テスト系におい
て、ddAと同等に強力な抗HIV化合物である。初期の化合
物は、α配置で２′位またはその下にフッ素を有し、dd
Aの約13％しかHIVに対し防御効果を示さない。またこの
化合物は、毒性もddAより高い。

Brundidge等に対する米国特許第4,625,020号は、1,3,5
−トリ−０−アシル−リボフラノースからの保護エステ
ル基をもった１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロア
ラビノフラノシル誘導体の製造方法を発表している。こ
の１−ハロ誘導体は、治療効果を有するヌクレオシド化
合物合成における中間生成物である。

欧州特許出願公開公報第010,205号は、５−置換１−
（２′−デオキシ−２′−置換−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）ピリミジンヌクレオシドを発表している。この
場合、２′位の置換物はハロゲン、アルキルスルフォニ
ル、またはアリールスルフォニルである。

Sterzycki等に対する米国特許第4,908,440号は、他の
２′−３′−ジデオキシ−２′−フルオロヌクレオシド
と２′−３′−ジデオキシ−２′,3′−ジデヒドロ−
２′−フルオロヌクレオシドを発表し、これらは抗HIV
療法と、それらの製造に有用である。１および２欄、図
Ｉに示されている合成法の図は、本発明の合成法とやや
類似している。しかし、この図では、環にフッ素原子は
無く、この図の化合物１の２′−フルオロ（アルファま
たはベータ）誘導体の明らかな製造法は示されていな
い。

発明の開示本発明は、以下の化学式を有する化合物に関する。

ここで、Ｒは、Ｈ、（C₇−C₂₀）アロイル基（aroyl）、
（C₆−C₂₀）アリール基（aryl）、アリキルアリール基
（alkylaryl）、アリールアルキル基（arylalkyl）、お
よび、（C₁−C₁₀）アルキル−ジ（C₆−C₂₀）アリールSi
｛（C₁−C₁₀）alkyl−di（C₆−C₂₀）aryl Si｝から成る
グループから選択される。Ｒ′は、Ｈ、（C₁−C₁₀）ア
ルキル基、（C₇−C₂₀）アロイル基、および、（C₂−
C₁₂）アシル基から成るグループから選択される。Ｒ
は、ハロゲン、（C₁−C₁₀）アルコキシル基（alkoxy
1）、（C₁−C₁₀）アシロキシ基（acyloxy）、Ｏ−メタ
ン−スルフォニル基（ｏ−methane−sulfony1）、ｏ−
ｐ−トルエンスルフォニル基（ｏ−ｐ−toluene sulfon
y1）から成るグループから選択される。

これらの化合物は、抗HIV効果を有する２′,3′−ジデ
オキシ−２′−フルオロアラビノフラノシルピリミジン
（２′,3′−dideoxy−２′−fluoroarabinofuranosy1
pyrimidines）およびプリンの製造に有用である。

本発明の一部は、以下の化学式を有する２′−フルオロ
化合物の製造法でもある。

ここで、Ｂは、プリンおよびピリミジンから成るグルー
プから選択される。両者共、ハロゲン、（C₁−C₁₀）ア
ルキル基、（C₁−C₁₂）ハロアルキル基、ハロアルキレ
ン基、ハロアルキニル基、アミノ基、水酸基、ヒドロキ
シルアミノ基、アミノキシ基、（C₁−C₁₀）アルコキシ
基、酸素、メルカプト基、（C₁−C₁₀）アルキルメルカ
プト基、（C₆−C₂₀）アリール基、（C₇−C₂₀）ベンジル
オキシ基、（C₁−C₁₀）アルキルアミノ基、アザ基、シ
アノ基によって置換され得るものであり、この方法は、（ａ）以下の化学式の化合物（ここで、Ｒは、Ｈ、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₆−C
₂₀）アリール基、アリキルアリール基、アリールアルキ
ル基、（C₁−C₁₀）アルキジ（C₆−C₂₀）アリールSiのグ
ループより選択される。また、Ｒ′は、Ｈ、（C₁−
C₁₀）アルキル基、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₂−
C₁₂）アシル基から成るグループから選択され、このグ
ループの基はすべてＯ、Ｓ、Ｎまたはアルキル基によっ
て置換されていてもよい）を、以下の化学式のハロゲン
化物を得るのに効果的な条件下で酸ハロゲン化物と反応
させることと、（ここで、ＸはＦ、Cl、Br、またはＩである）（ｂ）それにＢ−Si（Ｒ″）_３の化学式（ここで、Ｂ
は、上記の如く定義され、また、Ｒ″は、互いに異な
り、（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₆−C₂₀）アリール基、
ジ（C₁−C₁₀）アルキル−（C₆−C₂₀）アリール基から成
るグループから選択される）で表されるシランを、以下
の化学式の化合物を得るのに効果的な条件下で、付加す
ることと、（ここで、ＲとＢは上記の如く規定される）（ｃ）そして、化学式（Ｉ）の化合物を得るのに効果的
な条件下で、化学式（IV）の化合物を、アンモニア／メ
タノール、Bu₄NF、BCl₃、水酸化ナトリウム、ジイソプ
ロピルアミンから成るグループから選択された試薬と反
応させることとからなる。

本発明の望ましい実施例本発明は、HIVウイルスの治療に有用な２′−フルオロ
−ジデオキシピリミジンおよび２′−フルオロ−ジデオ
キシプリンの新しい製造法を提供したいという発明者ら
の願望から生まれた。

既報の２′−フルオロ−ジデオキシヌクレオシドの従来
の合成法は、塩基（非糖質）と共に糖を縮合後、３′−
ヒドロキシルを除去する最終還元段階を必要とする
（例、Sterzycki等に対する米国特許第4,908,440号、６
コラムから７コラムにかかる段落）。これらの還元は、
困難かつ非能率的であり、合成される全てのヌクレオシ
ド類似体に実施しなくてはならない。

ここに述べられている新しい方法は、以下の利点があ
る。

（ａ）縮合反応前に還元が行われるので、類似体の合成
が大きく促進される。それによって、新しい化合物が製
造される度にではなく、多くの化合物の生産に対し１回
の還元で済む。

（ｂ）低収量の還元作用が一連の反応の終わりではな
く、初期に起こる。総収量と経済的観点からより効率の
高い合成法である。

この新たな方法の開発過程において、発明者らはこの様
な目的を達成しただけでなく、更に製造法において過去
に知られていない新しい中間生成化合物も提供してい
る。

従って、本発明は、以下の化学式の化合物を提供するも
のである。

ここで、Ｒは、Ｈ、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₆−
C₂₀）アリール基、アルキルアリール基、アリールアル
キル基、（C₁−C₁₀）アルキル−ジ（C₆−C₂₀）アリール
Siのグループより選択される。また、Ｒ′は、Ｈ、（C₁
−C₁₀）アルキル基、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₂−C
₁₂）アシル基から成るグループから選択され、またＲ
は、ハロゲン、（C₁−C₁₀）アルコキシル基、（C₁−
C₁₀）アシロキシ基、ｏ−メタン−スルフォニル基およ
びｏ−ｐ−トルエンスルフォニル基から成るグループか
ら選択される。

特に望ましいＲおよびＲ′のアロイル基は、ベンゾイル
基およびナフトイル基とそれらの誘導体である。

Ｒが（C₇−C₂₀）アロイル基および（C₁−C₁₀）アルキル
ジフェニルSiの化合物も、特に望ましい。Ｒが、フッ
素、塩素、臭素、沃素から成るグループから選択された
ハロゲンの化合物も最も望ましい化合物に入る。他の望
ましい化合物は、Ｒ′が（C₁−C₁₀）アルキル基または
（C₁−C₁₂）アシル基の化合物である。

また別の望ましい化合物のグループは、Ｒが（C₇−
C₂₀）アロイル基で、Ｒ′が（C₁−C₁₀）アルキル基、ま
たは（C₂−C₁₂）アシル基の化合物である。

上記の化合物は、純粋な形または他の成分との混成物と
して提供される。一般に、混成物は0.001から99.999重
量％の上記化合物から構成され、望ましくは、約0.1か
ら99重量％、更に望ましくは約１から75重量％の上記化
合物から構成される。

Ｒがハロゲンの本発明の化学式（ａ）および（ｂ）の
化合物は、同様な化学式の化合物から製造できる。ここ
で、Ｒは上記の通り、Ｒ′は（C₁−C₁₀）アルキル基、
（C₇−C₂₀）アロイル基、または（C₂−C₁₂）アシル基か
ら成るグループから選択され、それらの全ては更に、
Ｏ、Ｓ、Ｎまたはアルキル基で下述の様に置換され得
る。この反応の条件は、本方法の全体図の一部として、
下述されている。

Ｒが、０−アルキル基、０−アシル基、０−メタンス
ルフォニル基、０−トルエンスルフォニル基の化学式
（ｂ）の化合物は、アルコールと反応性ハロゲン化合物
から開始する製造法において公知の方法によって製造で
きる。Ｒは上記の如く、Ｒ′は、（C₁−C₁₀）アルキル
基、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₂−C₁₂）アシル基から
成るグループから選択される上記化学式（ａ）である化
合物は、製造法の公知の方法によって製造できる。１つ
の可能な方法は、Tann等、J.Org.Chem.50:3644（1985）
に述べられている。

上記方法における開始物質は、市販化合物で、簡単な製
造の機構を経ることによって、これらの化合物が生成さ
れる。

発明の化合物を含む混合物は、化合物を合成する際、ど
の様な混合物としてでも得ることができる。この場合、
これは本質的にそこから得られる反応混合物である。

本発明の一部には、以下の化学式の２′−フルオロ化合
物の製造法も含まれる。

ここで、Ｂは、プリン（purines）およびピリミジン（p
yrimidines）から成るグループから選択される。両者
共、ハロゲン、（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₁−C₁₂）−
ハロアルキル基、ハロアルケニル基およびハロアルキニ
ル基、アミノ基、水酸基、ヒドロキシルアミノ基、アミ
ノキシ基、（C₁−C₁₀）アルコキシ基、酸素、メルカプ
ト基、（C₁−C₁₀）−アルキルメルカプト基、（C₆−
C₂₀）アリール基、（C₇−C₂₀）アリールオキシ基、（C₁
−C₁₀）アルキルアミノ基、アザ基、シアノ基によっ
て、置換され得る。この方法は、（ａ）次の化学式の化合物（ここで、Ｒは、Ｈ、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₆−C
₂₀）アリール基、アリールアルキル基およびアルキルア
リール基、および、（C₁−C₁₀）アルキル−（C₆−C₂₀）
アリールSiから成るグループから選択され、また、Ｒ′
は、Ｈ、（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₇−C₂₀）アロイル
基、（C₂−C₁₂）アシル基から成るグループから選択さ
れ、このグループの基はすべてＯ、Ｓ、Ｎまたはアルキ
ル基によって更に置換されていてもよい）を、次の化学
式のハロゲン化物を得るのに効果的な条件下において、
酸ハロゲン化物と反応させることと、（ここで、Ｘは、Ｆ、Cl、BrまたはＩから成るグループ
から選択される）（ｂ）そこにＢ−Si（Ｒ″）_３（ここで、Ｂは、上記に
規定した通りである。またＲ″は、それぞれ異なり、
（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₆−C₂₀）アリール基、（C₁
−C₁₀）アルキル（C₆−C₂₀）アリール基および（C₆−C
₂₀）アリール（C₁−C₁₀）アルキル基から成るグループ
から選択される）で表されるシランを、以下の化学式の
化合物を得るのに効果的な条件下で、付加することと、（ここで、ＲとＢは上記に規定した通りである）（Ｃ）そして、化学式（IV）の化合物を、アンモニア、
アンモニア／メタノール、BCl₃、Bu₄NF、水酸化ナトリ
ウムおよびジイソプロピルアミンから成るグループから
選択される試薬と、化学式（Ｉ）の化合物を得るのに効
果的な条件下で、反応させる。

望ましい（C₇−C₂₀）アリールオキシ基は、ベンジルオ
キシ基（benzyloxy）である。

一般に、本方法は、簡便には、環境温度と大気圧で実施
される。しかし、広い範囲の温度と気圧が、各段階にお
いて利用できる可能性がある。概して、ステップ（ａ）
は、約15から25℃の気温で実施され、約20から25℃が望
ましく、約0.5から10気圧で実施され、１気圧が望まし
い。

化合物（II）と酸ハロゲン化物の反応は、通常化学式
（II）の化合物と酸ハロゲン化物を溶解または懸濁する
溶媒の存在下に、実施される。本反応の見地から考慮す
べき他の点は、以下の通りである。

溶媒は、純粋、有機性、無水、低沸点、非求核的である
のが望ましい。低沸点とは、溶媒の沸点が約60℃以下で
あることである。これによって、急速蒸発によって溶媒
の除去が促進される。このステップに利用される溶媒
は、一般に有機溶媒で、これはハロ化合物と反応せず、
沸点が低いのが望ましい。溶媒の例として、エーテル、
ジクロロメタン、クロロホルムがある。しかし、本発明
の範囲内で他の溶媒も利用できる。

一般に、ステップ（ａ）において、酸ハロゲン化物と化
学式（II）の化合物のモル当量比は、約10:1から4:1で
ある。しかし、他の比率も利用できる。

化学式（III）の化合物は、希望によって、反応混合物
から分離することも、しないことも可能である。一般
に、反応溶媒が除去された後、分離される場合、化学式
（III）の化合物は、例えば、10％NaHCO₃/CH₂Cl₂混合液
の有機相の様な有機様媒中への抽出によって、反応混合
物から分離される。

ステップ（ａ）において、化合物（II）ａは、酸の存在
下で化合物（II）ｂに変換することが認められている。
実際には、化合物（II）ｂが、酸ハロゲン化物と反応す
るようである。

ステップ（ｂ）は、一般に環境温度と大気圧で実施され
るが、約15から25℃の気温、約１から10気圧の様な広い
範囲の条件でも実施でき、約20から25℃、約１気圧が望
ましい。

化合物Ｂ−Si（Ｒ″）_３と化学式（III）の化合物の比
率は、一般に2:1から3:1で、2:1が望ましい。

この反応は、特に化学式（III）の化合物が混合物から
分離されない場合に、ステップ（ａ）の反応と同じ溶媒
中で実施できる。しかし、分解しない、あるいは反応ま
たは反応物と生成物の安定性を妨害しない溶媒も利用で
きる。

ステップ（ｃ）の反応は、一般に環境温度と大気圧で実
施される。しかし、約15から25℃の気温、約１から10気
圧の様な広い範囲の条件でも実施でき、約20から25℃、
約１気圧が望ましい。

概して、この反応は、試薬と化学式（IV）の化合物のモ
ル当量比約1:1から3:1で実施され、約1.1:1が望まし
い。

ステップ（ｃ）の反応は、化学式（IV）の化合物を精製
せずに実施できる。すなわち、同じ溶媒および／または
反応混合物を利用できる。しかし、希望によって、例え
ば、シリカゲルクロマトグラフィーによって、化学式
（IV）の化合物を精製することもできる。

このステップに使われる試薬は、一般的に沸点の低い有
機様媒である。例として、アンモニア、アンモニア／メ
タノール、（ｎ−Bu）₄NF、BCl₃、水酸化ナトリウム、
ジイソプロピルアミン、およびEt₄NBFがある（Marquez
等、J.Med.Chem.33（３）:978（1990）;Tseng等、J.Me
d.Chem.32（７）:1442（1989））。

更なる実施例において、発明の方法は、反応混合物から
化学式（Ｉ）の化合物を分離するステップ（ｄ）を含
む。

一般に、この分離は、公知のテクニックを実施すること
によって行われる。化合物は、反応混合物を冷却し、濾
過またはクロマトグラフィー、および類似の方法によっ
て固体として分離することによって分離される。

特に望ましい応用例において、発明の方法は、９−（2,
3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−プリンおよび１−（2,3−ジデオキシ−２−
フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−ピリミジ
ン、および以下に一覧表として示されているその誘導体
の製造に応用される。

１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−アセトキシピリミジン−２−オ
ン｛１−（2,3−dideoxy−２−fluoro−β−Ｄ−arabin
ofuranosyl）−４−acetoxypyrimidin−２−one｝１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−フルオロピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−4,5−ジフルオロピリミジン−２−
オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−クロロピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−ブロモピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−イオドピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−フルオロピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−クロロピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−ブロモピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−イオドピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−シトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−ウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−フルオロシトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−フルオロウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−クロロシトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−クロロウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−ブロモシトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−ブロモウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−イオドシトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−イオドウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−メチルシトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−メチルウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−エチルシトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−エチルウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−（ブロモビニル）シトシン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−（ブロモビニル）ウラシル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−（トリフルオロメチル）−シト
シン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−（トリフルオロメチル）−ウラ
シル１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−ピリミジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−（ヒドロキシルアミノ）ピリミ
ジン−２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−（アミノオキシ）ピリミジン−
２−オン１−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−４−メトキシピリミジン−２−オン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アミノプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−ヒドロキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−フルオロプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−クロロプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−ブロモプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−イオドプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（メチルアミノ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（ジメチルアミノ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（トリフルオロメチルアミノ）
プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（ベンゾイルアミノ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（アセチルアミノ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（ヒドロキシルアミノ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（アミノオキシ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−メトキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アセトキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（ベンゾイルオキシ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−メチルプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−エチルプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（トリフルオロメチル）−プリ
ン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−フェニルプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−メルカプトプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−（メチルメルカプト）−プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アミノプリン−１−オキシド９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−ヒドロキシプリン−１−オキシ
ド９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−ヒドロキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−2,6−ジアミノプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−クロロプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−ブロモプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−イオドプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−フルオロプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−メルカプトプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−（メチルメルカプ
ト）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−（ヒドロキシルア
ミノ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−メトキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−エトキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−（ベンゾイルオキ
シ）プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−アセトキシプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−（アミノオキシ）
プリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−メチルプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−フェニルプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アミノ−８−ブロモプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アミノ−３−デアザプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アミノ−８−アザブリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−
アザブリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−アミノ−７−デアザプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−メチル−６−アミノプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−６−シアノプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−８−メチル−６−アミノプリン９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−２−メチル−６−（メチルアミノ）
プリン開始物質として例において使用されるトリベンゾエート
フルオロアラビノース（tribenzoatefluoroarabinose）
（化合物１）は、市販で手に入らないかもしれない。し
かし、例えばTann等によって示された方法の様な公知の
技術を応用することによって合成可能である（Tann等、
J.Org.Chem.50:3644（1985））。

ここに記述されている化合物は、β配置（上向き）でＣ
−１′位にプリンまたはピリミジン塩基を有している。

以下の例は、本発明に準じた化合物と処理工程を代表す
る幾つかの実施例を示しており、関連技術に習熱した物
に本発明の実行方法を教示するために発表されたもので
あるが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべき
ではない。特に規定されない限り、全ての調合割合、パ
ーセント表示は、重量を基準として、温度は摂氏であ
る。

実施例以下の説明図は例の説明本分に付随して提供され、そこ
で述べられている全ての反応のみならず、数の異なる異
種化合物をも包含する。

例1:1−０−メチル−3,5−ジヒドロキシ−２−デオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノース（２）室温において、乾燥CH₂Cl₂（20ml）に1,3,5−トリ−０
−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−
アラビノフラノース１を溶かした（6.78g;14,6mmol）溶
液に、4.1MのHBr酢酸溶液（8ml;32.8mmol）が加えられ
る。

24時間攪拌後、反応混合物から、濃厚油として5.99g（9
7.1％）の中間生成物、ブロモ糖が得られた。この油
は、更に精製せずに、次のステップで使用された。

乾燥テトラヒドロフラン（THF,10ml）に中間生成物ブロ
モ糖（5.99g;14.1mmol）を溶かし、CH₃OH（40ml）と無
水K₂CO₃（4.22g;32.4mmol）が加えられた。

この混合物を室温で36時間攪拌し、調製した。この粗生
成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、EtOAc−ヘキサン（０−100％））によって精製し、
1.556g（64.3％）の（２）を油として産生した。この生
成物の特徴は、以下の通りである。

NMR（CLCl₃）δ3.50（s,3,OMe）,3.70（m,2,H−5¹a,
b）,3.95（m,1,H−４′）,4.60（dt,J＝20HZ,J′＝8Hz,
1,H−３′）,4.86（dm,J＝52Hz,1,H−２′）,4.90（d,J
＝2Hz,H−１′）．例2:1−０−メチル−５−０−（第三級ブチルジフェニ
ルシリル）−２−デオキシ−２−フルオロ−３−ヒドロ
キシ−β−Ｄ−アラビノフラノース（３）乾燥DMF（10ml）中のジヒドロキシ糖（２）（0.515g:3.
10mmol）とイミダゾール（0.630g;9.25mmol）の溶液に
第三級ブチルフェニクロロシラン（895μl,0.957g;3.48
mmol）が加えられた。反応混合物は、窒素中で３時間、
室温にて攪拌された。

真空蒸発後の残渣が、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーシリカゲル、EtOAc:ヘキサン（10−25％）によって
精製され、0.919g（73.5％）の目的の生成物（３）を油
として産生した。

生成物の特徴は以下の通りである。

NMR（CDCl₃）δ1.10（s,9,Me）,3.30（s,1,OMe）,3.80
（m,2,H−５′a,b）,3.95（m,1,H−４′）,4.55（dt,J
＝20Hz,J′＝6Hz,H−３′）,4.86（dm,J＝50Hz,1,H−
２′）,4.88（d,J＝6Hz,H−１′）,7.30−7.80（m,10,p
h）．例3:1−０−メチル−５−０−ベンゾイル−２−デオキ
シ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−β−Ｄ−アラビノ
フラノース（４）乾燥プリン（20ml）中のジヒドロキシ糖（２）（1.28g;
7.70mM）の溶液が、窒素中で−30℃まで冷却された。

この混合物に、乾燥CH₂Cl₂（10ml）中に塩化ベンゾイル
（0.89ml;7.66mmol）の溶液が、15分間に渡って加えら
れた。温度は、−30℃から−10℃の間に維持され、反応
混合物はこの温度で45分間攪拌された。真空中で溶媒を
除去し、次いで残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、MeOH:CH₂Cl₂（０−５％））にか
け、化合物４を油性物質として産生した（1.41g,67.9
％）。

生成物の特徴は以下の通りである。

NMR（CLCl₃）δ3.40（s,1,OMe）,4.15（m,1,H−４′）,
4.30−5.20（m,4,H−５′a,b,H−２′,H−３′）,4.90
（d,J＝6HZ,H−１′）,7.40−8.20（m,5,ph）．例4:1−０−メチル−５−０−（第三級ブチルジフェニ
ルシリル）−３）−（Ｓ−メチルジチオカルボニル）−
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノ
ース（５）乾燥DMF（10ml）中の第三級ブチルジフェニルシリルエ
ーテル（３）（0.805g:1,99mmol）の溶液に、二硫化炭
素（0.70ml,0.88g,11.64mmol）が加えられた。混合物
は、氷浴上で15分間攪拌された。水素化ナトリウムが鉱
油（0.17g;73mmol）中に拡散してから、混合物に加えら
れた。30分後、ヨウ化メチル（1.45ml,3.30g;23.2mmo
l）が反応に加えられ、得られた混合物が氷浴上で10分
間攪拌されてから、室温になるまで放置された。30分
後、溶媒は除去され、残渣はフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル,EtOAc:ヘキサン（０−10
％））によって精製され、0.384g（89.8％）の目的の生
成物（５）を油として産生した。

生成物の特徴は以下の通りである。

NMR（CDCl₃）δ1.00（s,9,Me）,2.55（m,l,SMe）,3.40
（s,1,OMe）,3.90（m,2,H−５′a,b）,4.15（m,1,H−
４′）,5.00−5.35（m,2,H−２′,H−１′）,6.40（dt,
J＝16Hz,J′＝4Hz,H−３′）,7.30−7.80（m,10,ph）．例5:1−０−メチル−５−０−（第三級ブチルジフェニ
ルシリル）−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ
−アラビノフラノース（７）乾燥トルエン（10ml）中のキサンチン酸塩（５）（0.87
5g;1.77mmol）溶液に、AIBN（0.50g;0.33mmol）が加え
られた。混合物は、窒素中で室温で15分間攪拌されてか
ら、水素化トリブチルチン（tributylyin hydride）
（1.05ml,1.13g;3.90mmol）が加えられた。反応混合物
は１時間還流加熱された。混合物は冷却された。溶媒を
蒸発後、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル,EtOAc:ヘキサン（０−10％）によって精
製され、0.587g（85.6％）の目的の生成物（７）を油と
して産生した。

NMR（CDCl₃）δ1.00（s,9,Me）,2.00−2.50（m,2,H−
３′）,3.40（s,1,OMe）,3.70（m,2,H−５′a,b）,4.20
（APPARENT Q,J＝4Hz,1,H−４′）,4.80−5.20（M,2,H
−２′,H−１′）,7.30−7.80（M,10,ph）．例6:1−０−メチル−５−０−ベンゾイル−2,3−ジデオ
キシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノース（１
−０−methyl−５−０−benzoyl−2,3−dideoxy−２−f
luoro−β−Ｄ−arabinofuranose）（８）化合物（８）は、キサンチン酸塩（xanthate）（６）か
ら開始した以外、化合物（７）と全く同じ方法で製造さ
れた。得られた生成物の特徴は以下の通りである。

NMR（CDCl₃）δ2.00−2.50（m,2,H−３′a,b）,3.40
（s,1,OMe）,4.40（m,3,H−４′,H−５′a,b）,4.90
（m,1.5,H−１′and half of H−２′）,5.20（m,0.5,h
alf of H−２′）,7.50（m,3.ph）,8.10（m,2,Ph）．例7:6−クロロ−９−（５−０−ベンゾイル−2,3−ジデ
オキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−9H−プリン（10）ａ）６−クロロプリンのシリル化ヘキサメチルジシラザン（hexamethyldisilazane）（10
ml）中の６−クロロプリン（155mg,1.0mmol,2.1equiv）
の混合物が、硫酸アンモニウムの結晶で処理され、窒素
中で還流加熱された。

1.5時間後、均質な反応溶液から揮発成分が蒸留され、
残りの黄色の固体が室温まで冷却され、真空乾燥され
た。

ｂ）１−ブロモ−５−０−ベンゾイル−2,3−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノース（8b）
の製造ジクロロメタン（10ml）中の１−０−メチル−５−０−
ベンゾイル−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−ア
ラビノフラノース（8,116mg,0.46mmol）の溶液が、臭化
水素（4.1M,0.6ml,2.36mmol,5.2equiv.）の酢酸溶液に
よって処理され、窒素中23℃で攪拌された。

これは、最初１′−アノメリック炭素原子の迅速なエピ
マー化を引起し、１−０−メチル−５−０−ベンゾイル
−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノ
フラノース（8a）を中間生成物として生成し、これは分
離され得たが、通常は分離されなかった。

生成物の特徴は以下の通りである。

NMR of 8a（CDCl₃）δ2.00（m,1,H−３′β）,2.50（m,
1,H−３′α）,3.35（s,3,OMe）,4.40（m,H−５′a,b′
Ｈ−４′）,5.00（dd,J＝54Hz,J′＝6Hz,1,H−２′）,
5.20（d,J＝14 Hz,1,H−１′）,7.50（m,3,ph）,8.20
（m,2,Ph）．これらの条件下において、化合物8aは、１−ブロモ−５
−０−ベンゾイル−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−
α−Ｄ−アラビノフラノース（8b）に転換され、シリル
化塩基を加える前に分離され得たが、通常は分離されな
かった。

化合物の特徴は以下の通りである。

NMR of 8b（CDCl₃）δ2.00（m,1,H−３′β）,2.60（m,
1,H−３′α）,4.40（m,2,H−５′a,b）,4.70（m,1,H−
４′）,5.00（dd,J＝54Hz,J′＝6Hz,1,H−２′）,5.60
（d,J＝14 Hz,1,H−１′）,7.50（m,3,ph）,8.20（m,2,
Ph）．１時間後、溶液は高度の減圧状態で濃縮され、残渣はジ
クロロメタン（75ml）に溶解され、水（２×50ml）と飽
和NaHCO₃（２×50ml）で洗浄された。有機層が乾燥され
（MgSO₄）、高度の減圧下で濃縮され、目的のブロモ糖
を油として産生した。この油は縮合反応に直接使用され
た。

ｃ）縮合段階アセトニトリル（3ml）中の新たにシリル化された６−
クロロプリン溶液が、粗ブロモ糖上に注がれ、攪拌され
均質にされた。

反応混合物は、4A分子篩い（８−12メッシュ）で処理さ
れ、23℃で１晩攪拌されてから、シリカゲルの短いカラ
ム（2cm×2cm、酢酸エチル溶出液）で濾過された。

濾液は、減圧濃縮された。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（SiO₂,1.0cm×12cm,40％酢酸エチル−軽石油
エーテル溶出液）によって、６−クロロ−９−（５−０
−ベンゾイル−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−９−Ｈ−プリン（35mg,20
％）が白色固体として得られた。

生成物の特徴は以下の通りである。¹ H NMR（200 MHz,CDCl₃）δ8.73（s,1,H−２）,8.45
（d,1,J＝2.7Hz,H−８）,8.08（d,2,J＝7.0Hz,benzoyl
C2−Ｈ）,7.63−7.41（m,3,benzoyl C3−H,C4−Ｈ）,6.
44（dd,1,J＝19.7,2.8Hz,H−１′）,5.34（dm,1,J＝53H
z,H−２′）,4.72−4.55（m,3,H−４′,H−５′）,2.83
−2.43（m,2,H−３′）．例8:6−クロロ−９−（５−０−（第三級ブチルジフェ
ニル）シリル−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）−9H−プリン（９）ジクロロメタン（10ml）中の１−０−メチル−５−０−
（第三級ブチルジフェニル）シリル−2,3−ジデオキシ
−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノース（7,455m
g;1.17mmol）溶液が、臭化水素の酢酸溶液（4.1M,0.55m
l,2.26mmol,1.9equiv.）で処理され、23℃で撹拌され
た。１時間後、揮発成分が減圧で除去され、残渣が0.5
時間減圧下に乾燥された。

シリル化された６−クロロプリン（６−クロロプリンよ
り、370mg,2.39mmol,2.0equiv.）が取り出され、アセト
ニトリル（3ml）中に入れられた。粗ブロモ糖に注が
れ、60℃で１晩攪拌された。15時間後、揮発成分が減圧
で除去され、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（SiO₂,2.1cm×19cm,15−30％酢酸エチル−軽石油エ
ーテル溶出液）にかけて、生成物が生産された（68mg,1
3％白色固体として）。

生成物の特徴は以下の通りである。¹ H NMR（200 MHz,CDCl₃）δ8.73（s,1,H−２）,8.36
（d,1,J＝2.5Hz,H−８）,7.71−7.39（m,10,Ph）,6.37
（dd,1,J＝18,3.2Hz,H−１′）,5.29（dm,1,J＝53Hz,H
−２′）,4.36（apparent q,1,J＝5.6Hz,H−４′）,3.8
7（m,2,H−５′）,2.61（m,1,H−３′）,2.46（m,1,H−
３′）,1.08（s,9,tC₄H₉）．例9:6−クロロ−９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ
−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−9H−プリン（11）テトラヒドロフラン（2ml）中の６−クロロ−９−（５
−０−第三級ブチルジフェニルシリル−2,3−ジデオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−9H
−プリン（9,80mg,0.16mmol）溶液が、テトラブチルア
ンモニウムフッ化物（1.0M,0.2ml,1.3equiv.）のテトラ
ヒドロフラン溶液で処理され、23℃で攪拌された。30分
後、反応混合物は減圧濃縮された。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（SiO₂,1.1cm×12cm,酢酸エチル溶出
液）によって白色固体として生成物が産生された（31m
g,73％）。

生成物の特徴は以下の通りである。¹ H NMR（200 MHz,methanol−d₄）δ8.73（d,1,J＝2.0H
z,H−８）,8.64（s,1,H−２）,6.42（dd,1,J＝18.0,3.0
Hz,H−１′）,5.36（ddt,1,J＝53,3.0,2.0Hz,H−
２′）,4.27（m,2,H−４′）,3.69（m,2,H−５′）,2.7
0−2.30（m,2,H−３′）．例10:6−アミノ−９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−9H−プリン（12）飽和メタノリックアンモニア（5ml）中の６−クロロ−
９−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−9H−プリン（16mg,0.059mmol）溶液
が、アンモニア中でガラスチューブに密閉された。

105℃の油浴で、反応溶液が加熱された。48時間後、反
応溶液は氷浴で冷却された。

反応溶液は、丸底フラスコに移され、減圧濃縮された。
得られた固体は真空乾燥され、フルオロヌクレオシドが
生成された（14.8mg,99％）。

この物質は、¹H NMRから、目的物質に間違いなかった
（Marquez等、Biochem.Pharmacol.,36,2719（198
7））。

例11:1−（６−０−ベンゾイル−2,3−ジデオキシ−２
−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
（13）シトシン（0.135g,1.21mmol,3equiv.）が、ビス（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド（2ml）によ
ってシリル化された。乾燥1,2−ジクロロエタン（10m
l）中のシリル化されたシトシン溶液が、新しく調製さ
れた1,2−ジクロロエタン（5ml）中の５−０−ベンゾイ
ル−１−ブロモ−2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−β−Ｄ−アラビノフラノース0.393mmol、上記参照）
溶液に加えられ、混合物は窒素中で４時間還流された。

メタノールが加えられ（10ml）、懸濁液はセライトのパ
ッドを通して濾過された。濾液は、減圧濃縮され、残渣
は予備薄層クロマトグラフィー（TLC）、アナルテック2
000μ、塩化メチレン／メタノール、9:1）によって精製
された。２つのバンドが分離された。

大きなバンド（Rf＝0.35,0.081g,62％）は、目的の化合
物（13）に対応した。小さなバンド（Rf＝0.28,0.011g,
8,4％）は、α−アノマーと同定された。

化合物（13）は、CH₂Cl₂/エーテルから再結晶され、以
下の特徴を有する黄褐色の固体が得られた。

mp 149.5−151℃； NMR（200MHz,MeOH−d₄）δ2.00−2.80（m,2,H−３′）,
4.50（m,3,H−４′,H−５）,5.20（dm,1,J＝53Hz,H−
2¹）,5.70（d,1,J＝7.5Hz,H−５）,5.95（dd,1,J＝19.5
Hz,J＝2.8Hz,H−１′）,7.30−8.00（m,6,H−6,aromati
c）．例12:1−（2,3−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−
アラビノフラノシル）シトシン（14）常法通り製造後、（13）を圧力瓶内にてメタノリックア
ンモニアで室温で16時間処理した。化合物（14）の試料
は、別の方法で製造された本物質の試料と同一だった。
また、物理定数とスペクトル定数も、この物質について
文献に報告されているものと同一だった（van Aersho
t,A.等、J.Med.Chem.32:1743（1989））。

ここで、発明の説明は全て完了した。製造法について通
常の技術を有している人にとっては、ここに発表されて
いる発明範囲を逸脱すること無く、多くの変更と修正が
可能なことは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｈ 23/00 (72)発明者ウィソッキ，ロナルド・ジェイ，ジュニアアメリカ合衆国、23225―1418 ヴァージニア、リッチモンド、カスティス・ロード 3400 (72)発明者シディクィ，マクブール・エイアメリカ合衆国、20879 メリーランド、ゲイザースバーグ、アパートメント 104、ロスト・ナイフ・サークル 18343

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ここで、Ｒは、Ｈ、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₆−C
₂₀）アリール基、アリキルアリール基およびアリールア
ルキル基、（C₁−C₁₀）アルキル−ジ（C₆−C₂₀）アリー
ルSiから成るグループから選択される。また、Ｒ′は、
水素、（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₇−C₂₀）アロイル
基、（C₂−C₁₂）−アシル基からなるグループから選択
され、これらの全ては更にＯ、Ｓ、Ｎ又はアルキル基で
置換されていてもよい。さらに、Ｒは、ハロゲン、
（C₁−C₁₀）アルコキシル基、（C₁−C₁₀）アシロキシ、
Ｏ−メタン−スルフォニル基およびＯ−ｐ−トルエンス
ルフォニル基から成るグループから選択される）の化学
式の化合物。
【請求項２】Ｒ′が（C₁−C₁₀）アルキル基である請求
項１の化合物。
【請求項３】Ｒ′が（C₂−C₁₂）−アシル基である請求
項１の化合物。
【請求項４】Ｒが（（C₁−C₁₀）アルキル−ジフェニ
ル）Siである請求項１の化合物。
【請求項５】Ｒが（C₆−C₂₀）アロイル、および、Ｒ′
が（C₁−C₁₀）アルキル基または（C₂−C₁₂）−アシル基
である請求項１の化合物。
【請求項６】ＲがＦ、Cl、Br、Ｉから成るグループか
ら選択されるハロゲンである請求項１の化合物。
【請求項７】次の化学式の２′−fluoro化合物の製造方
法であって、（ここで、Ｂは、プリンとピリミジンから成るグループ
から選択され、両者はハロゲン、（C₁−C₁₀）アルキル
基、（C₂−C₁₂）−ハロアルキル基、ハロアルケニル基
およびハロアルキニル基、アミノ基、水酸基、ヒドロキ
シルアミノ基、アミノキシ基、（C₁−C₁₀）アルコキシ
基、酸素、メルカプト基、（C₁−C₁₀）アルキルメルカ
プト基、（C₆−C₂₀）アリール基、（C₇−C₂₀）アリール
オキシ基、（C₁−C₁₀）アルキルアミノ基、アザ基、シ
アノ基によって置換されていてもよい）（ａ）以下の化学式（ここで、Ｒは、Ｈ、（C₇−C₂₀）アロイル基、（C₆−C
₂₀）アリール基、アリキルアリール基およびアリールア
ルキル基、（C₁−C₁₀）アルキル−ジ（C₆−C₂₀）アリー
ルSiから成るグループから選択される。また、Ｒ′は、
Ｈ、（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₇−C₂₀）アロイル基、
（C₂−C₁₂）−アシル基からなるグループから選択さ
れ、これらの全ては更にＯ、Ｓ、Ｎ又はアルキル基で置
換されていてもよい）の化合物を、以下の化学式のハロ
ゲン化物が得られるように、酸ハロゲン化物と反応させ
ることと、（ここで、Ｘは、Ｆ、Cl、Br、Ｉから成るグループから
選択される）（ｂ）ここにＢ−Si（Ｒ″）_３の化学式（ここで、Ｂ
は、上記の如く定義され、また、Ｒ″は、互いに無関係
で、（C₁−C₁₀）アルキル基、（C₆−C₂₀）アリール基、
（C₁−C₁₀）アルキル（C₆−C₂₀）アリール基、（C₆−C
₂₀）アリール（C₁−C₁₀）アルキル基から成るグループ
から選択される）のシランを、以下の化学式（ここで、ＲとＢは上記の如く定義される）の化合物を
産生するように、加えることと、（ｃ）化学式（IV）の化合物を、アンモニア、アンモニ
ア／メタノール、BCl₃、水酸化ナトリウム、ジイソプロ
ピルアミンおよびBu₄NFから成るグループから選択され
る試薬と反応させることとからなる、化学式（Ｉ）の化
合物を産生する２′−フルオロ化合物の製造法
【請求項８】更に、（ｄ）化学式（Ｉ）の化合物を反応
混合物から分離することを含む請求項７の方法。
【請求項９】上記のステップ（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）がメタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ンから成るグループから選択される溶媒中で行われるこ
とを特徴とする請求項７の方法。
【請求項１０】上記ステップ（ｃ）の試薬がアンモニ
ア、Bu₄NFおよびBCl₃から成るグループから選択される
ことを特徴とする請求項７の方法。
【請求項１１】上記ステップ（ｄ）が溶媒抽出、クロマ
トグラフィーまたは濾過によって実施されることを特徴
とする請求項８の方法。
【請求項１２】化学式（Ｉ）のＢが、シトシン、ウラシ
ル、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、５
−クロロシトシン、５−クロロウラシル、５−ブロモシ
トシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードシトシン、５
−ヨードウラシル、５−メチルシトシン、５−メチルウ
ラシル、５−エチルシトシン、５−エチルウラシル、５
−（ブロモビニル）シトシン、５−（ブロモビニル）ウ
ラシル、５−（トリフルオロメチル）シトシン、５−
（トリフルオロメチル）ウラシル、ピリミジン−２−オ
ン、４−（ヒドロキシルアミノ）ピリミジン−２−オ
ン、４−（アミノオキシ）ピリミジン−２−オン、４−
メトキシピリミジン−２−オン、４−アセトキシピリミ
ジン−２−オン、４−フルオロピリミジン−２−オン、
4,5−ジフルオロピリミジン−２−オン、４−クロロピ
リミジン−２−オン、４−ブロモピリミジン−２−オ
ン、４−ヨードピリミジン−２−オン、５−フルオロピ
リミジン−２−オン、５−クロロピリミジン−２−オ
ン、５−ブロモピリミジン−２−オン、５−ヨードピリ
ミジン−２−オン、プリン、６−アミノプリン、６−ヒ
ドロキシプリン、６−フルオロプリン、６−クロロプリ
ン、６−ブロモプリン、６−ヨードプリン、６−（メチ
ルアミノ）プリン、６−（ジメチルアミノ）プリン、６
−（トリフルオロメチル−アミノ）プリン、６−（ベン
ゾイルアミノ）プリン、６−（アセチルアミノ）プリ
ン、６−（ヒドロキシルアミノ）プリン、６−（アミノ
オキシ）プリン、６−メトキシプリン、６−アセトキシ
プリン、６−（ベンゾイルオキシ）プリン、６−メチル
プリン、６−エチルプリン、６−（トリフルオロメチ
ル）−プリン、６−フェニルプリン、６−メルカプトプ
リン、６−（メチルメルカプト）プリン、６−アミノプ
リン−１−オキシド、６−ヒドロキシプリン−１−オキ
シド、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン、2,6−ジア
ミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミ
ノ−６−ブロモプリン、２−アミノ−６−ヨードプリ
ン、２−アミノ−６−フルオロプリン、２−アミノプリ
ン、２−アミノ−６−メルカプトプリン、２−アミノ−
６−（メチルメルカプト）プリン、２−アミノ−６−
（ヒドロキシルアミノ）プリン、２−アミノ−６−メト
キシプリン、２−アミノ−６−エトキシプリン、２−ア
ミノ−６−（ベンゾイルオキシ）プリン、２−アミノ−
６−アセトキシプリン、２−アミノ−６−（アミノオキ
シ）プリン、２−アミノ−６−メチルプリン、２−アミ
ノ−６−フェニルプリン、６−アミノ−８−ブロモプリ
ン、６−アミノ−３−デアザプリン、６−アミノ−８−
アザプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−アザプ
リン、６−アミノ−７−デアザプリン、２−メチル−６
−アミノプリン、６−シアノプリン、８−メチル−６−
アミノプリン、および２−メチル−６−（メチル−アミ
ノ）プリンからなるグループから選ばれることを特徴と
する請求項７の方法。