JPH07112974B2 - ニフェジピンを含有する医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents
ニフェジピンを含有する医薬組成物およびその製造方法Info
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- JPH07112974B2 JPH07112974B2 JP2032325A JP3232590A JPH07112974B2 JP H07112974 B2 JPH07112974 B2 JP H07112974B2 JP 2032325 A JP2032325 A JP 2032325A JP 3232590 A JP3232590 A JP 3232590A JP H07112974 B2 JPH07112974 B2 JP H07112974B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はニフェジピン含有医薬組成物およびその製造方
法に関する。特に本発明はニフェジピン含有の遅延放出
剤形およびその製造方法に関する。
法に関する。特に本発明はニフェジピン含有の遅延放出
剤形およびその製造方法に関する。
［従来の技術］ ニフェジピン製剤は現在では速効性および遅延性医薬剤
形があり、それぞれ急性狭心症および慢性高血圧の治療
に使用されている。狭心症の急性治療では約100ng/mlま
たはそれ以上の血漿ニフェジピン濃度を速く得ることが
好ましく、この要求では現在ではソフトゼラチンカプセ
ル中に含まれるニフェジピン低分子量ポリエチレングリ
コール溶液からなる製剤によって対処される。高血圧の
治療では約20−80ng/mlの治療枠内で血漿ニフェジピン
濃度を維持するのがより好ましく、剤の遅延放出製剤が
本目的に利用される。
形があり、それぞれ急性狭心症および慢性高血圧の治療
に使用されている。狭心症の急性治療では約100ng/mlま
たはそれ以上の血漿ニフェジピン濃度を速く得ることが
好ましく、この要求では現在ではソフトゼラチンカプセ
ル中に含まれるニフェジピン低分子量ポリエチレングリ
コール溶液からなる製剤によって対処される。高血圧の
治療では約20−80ng/mlの治療枠内で血漿ニフェジピン
濃度を維持するのがより好ましく、剤の遅延放出製剤が
本目的に利用される。
２つの異なった型の剤形が必要な理由はニフェジピンそ
れ自体は非常に水に溶けにくいからである。このこと
は、ニフェジピンの制御放出系に関する特許明細書が実
際にはニフェジピンの溶解度の抑制ではなく増加手段を
述べているという、いささか奇妙な状況を特許文献にも
たらしている。
れ自体は非常に水に溶けにくいからである。このこと
は、ニフェジピンの制御放出系に関する特許明細書が実
際にはニフェジピンの溶解度の抑制ではなく増加手段を
述べているという、いささか奇妙な状況を特許文献にも
たらしている。
すなわち、ヨーロッパ特許第0047899号（カナダ特許第1
180277号に相当）ではニフェジピンの溶解制御が0.5−6
m2/gの大きな特異表面領域の原料を製造することにより
達成された。明細書は他のいかなる方法でもない粉砕お
よびふるい分けによる上記ニフェジピン結晶の製法を記
載している。
180277号に相当）ではニフェジピンの溶解制御が0.5−6
m2/gの大きな特異表面領域の原料を製造することにより
達成された。明細書は他のいかなる方法でもない粉砕お
よびふるい分けによる上記ニフェジピン結晶の製法を記
載している。
同様に、PCT/EP85/00481ではニフェジピンの溶解制御が
0.1−0.4m2/gに比表面積を限定し、適当な結合剤を用い
て内部球状体の上に等量充填剤との混合物としてニフェ
ジピン結晶を被覆することにより達成された。
0.1−0.4m2/gに比表面積を限定し、適当な結合剤を用い
て内部球状体の上に等量充填剤との混合物としてニフェ
ジピン結晶を被覆することにより達成された。
さらにニフェジピンの溶解の増加は、固体ベース（英国
特許第1456618号参照）上に吸着した溶液を形成するこ
と、または高分子ポリエチレングリコール（ヨーロッパ
特許第0220760号）またはポリエチレングリコールのエ
ステルもしくはエーテル（ヨーロッパ特許第0249587
号）またはポリビニルピロリドン（英国特許第1,579,81
8号）を含めて他の選ばれた原料との固溶体（共沈剤と
しても知られる）を形成することにより、物質を処理し
て行なわれる。
特許第1456618号参照）上に吸着した溶液を形成するこ
と、または高分子ポリエチレングリコール（ヨーロッパ
特許第0220760号）またはポリエチレングリコールのエ
ステルもしくはエーテル（ヨーロッパ特許第0249587
号）またはポリビニルピロリドン（英国特許第1,579,81
8号）を含めて他の選ばれた原料との固溶体（共沈剤と
しても知られる）を形成することにより、物質を処理し
て行なわれる。
ある種の物質との共沈を形成することにより原料の溶解
性特性を増加するポリビニルピロリドンの能力は、現在
では充分証明されている。一般に、上記共沈を形成する
ためには、使用されるポリビニルピロリドン量は有効物
質の量より過剰でなければならないことが知られてい
る。実際にニフェジピンとポリビニルピロリドンの間の
共沈に特に関するスギモトら［ドラッグ・ディベロップ
メント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Dr
ug.Dev.Ind.Pharm）第６巻、139−160頁（1980年）］の
研究では、共沈中のポリビニルピロリドン含量は均質性
を得るために少なくとも75％であることが見出された。
性特性を増加するポリビニルピロリドンの能力は、現在
では充分証明されている。一般に、上記共沈を形成する
ためには、使用されるポリビニルピロリドン量は有効物
質の量より過剰でなければならないことが知られてい
る。実際にニフェジピンとポリビニルピロリドンの間の
共沈に特に関するスギモトら［ドラッグ・ディベロップ
メント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Dr
ug.Dev.Ind.Pharm）第６巻、139−160頁（1980年）］の
研究では、共沈中のポリビニルピロリドン含量は均質性
を得るために少なくとも75％であることが見出された。
ポリビニルピロリドンこの上記研究からみて、この発明
で、ニフェジピンより少ない量のポリビニルピロリドン
が、実際に顕著に最終固体剤形からニフェジピンの溶解
を遅くすることは驚くべきことである。
で、ニフェジピンより少ない量のポリビニルピロリドン
が、実際に顕著に最終固体剤形からニフェジピンの溶解
を遅くすることは驚くべきことである。
従って、本発明はポリビニルピロリドンの存在下、粒子
径の大部分が100マイクロメートルまたは未満であるニ
フェジピンの微結晶粒子で被覆された微細分割された医
薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子からなる医薬組成
物であって、ポリビニルピロリドンはニフェジピン重量
をもとにして10−90重量％存在している組成物を提供す
るものである。
径の大部分が100マイクロメートルまたは未満であるニ
フェジピンの微結晶粒子で被覆された微細分割された医
薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子からなる医薬組成
物であって、ポリビニルピロリドンはニフェジピン重量
をもとにして10−90重量％存在している組成物を提供す
るものである。
本発明では粒子の50％以上が、上記限界より低い粒径
で、60％以上が上記限界より低いのが好ましく、さらに
80％が上記限界より低いのがさらに好ましい。
で、60％以上が上記限界より低いのが好ましく、さらに
80％が上記限界より低いのがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物では、ニフェジピンの微結晶粒子の
大部分の粒径が25マイクロメートル未満であるものが好
ましく、粒子径が10−25マイクロメートルの範囲である
のがさらに好ましい。
大部分の粒径が25マイクロメートル未満であるものが好
ましく、粒子径が10−25マイクロメートルの範囲である
のがさらに好ましい。
医薬的に許容される水溶性希釈剤は、例えばラクトー
ス、ショ糖、マンノース、ソルビトールまたはそれらの
混合物などの医薬組成物の製造に一般に使用される任意
の希釈剤であり得る。医薬的に許容される水溶性希釈剤
は、粒径が250マイクロメートル未満であるのが好まし
く、また、0.5m2/gを越える比表面積を有するのが好ま
しい。
ス、ショ糖、マンノース、ソルビトールまたはそれらの
混合物などの医薬組成物の製造に一般に使用される任意
の希釈剤であり得る。医薬的に許容される水溶性希釈剤
は、粒径が250マイクロメートル未満であるのが好まし
く、また、0.5m2/gを越える比表面積を有するのが好ま
しい。
大発明の医薬組成物は、ポリビニルピロリドンを含有
し、それはニフェジピンをもとにして20−50重量％を使
用するのが好ましい。
し、それはニフェジピンをもとにして20−50重量％を使
用するのが好ましい。
ポリビニルピロリドンは様々な医薬組成物の製造に使用
する結合剤として知られているが、本発明の組成物では
微結晶ニフェジピン粒子の溶解を遅らせる抑制剤の役目
をする。
する結合剤として知られているが、本発明の組成物では
微結晶ニフェジピン粒子の溶解を遅らせる抑制剤の役目
をする。
本発明は前述した医薬組成物の製造方法も目的に含み、
この方法は、ニフェジピンおよびポリビニルピロリドン
を適当な溶媒中に溶解し、上記溶液で溶媒に不溶である
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子
を被覆し、および被覆した希釈剤粒子の表面から溶媒を
蒸発させることからなる製法である。
この方法は、ニフェジピンおよびポリビニルピロリドン
を適当な溶媒中に溶解し、上記溶液で溶媒に不溶である
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子
を被覆し、および被覆した希釈剤粒子の表面から溶媒を
蒸発させることからなる製法である。
本発明の製法で使用される溶媒はニフェジピンおよびポ
リビニルピロリドンの溶媒でなければならないが、医薬
的に許容される希釈剤を溶解してはならない。適当な溶
媒の例は、クロロホルム、低級脂肪族アルコールまたは
塩化メチレンである。使用に最も好ましい溶媒はクロロ
ホルムである。
リビニルピロリドンの溶媒でなければならないが、医薬
的に許容される希釈剤を溶解してはならない。適当な溶
媒の例は、クロロホルム、低級脂肪族アルコールまたは
塩化メチレンである。使用に最も好ましい溶媒はクロロ
ホルムである。
溶媒は被覆した希釈剤粒子の表面から蒸発し、その結果
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤上にポ
リビニルピロリドンの存在下で被覆されたニフェジピン
の微結晶を残す。
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤上にポ
リビニルピロリドンの存在下で被覆されたニフェジピン
の微結晶を残す。
本発明の医薬組成物は常法で、例えば錠剤またはカプセ
ルのような固体単位用量形態に形成することができる。
上記製剤の製造では、滑沢剤、結合剤、安定剤のような
常用される添加物を使用することができる。
ルのような固体単位用量形態に形成することができる。
上記製剤の製造では、滑沢剤、結合剤、安定剤のような
常用される添加物を使用することができる。
本発明の医薬組成物は良好な安定性をもち、再現性がよ
い。組成物の製造の間で、微結晶ニフェジピン粒子が他
の製粉手段を要することなしで形成され、このことはニ
フェジピンのじんあい形成を防げる。
い。組成物の製造の間で、微結晶ニフェジピン粒子が他
の製粉手段を要することなしで形成され、このことはニ
フェジピンのじんあい形成を防げる。
乾燥製粉技術は冗長で、費用がかかり、さらにニフェジ
ピンのような薬剤の粉末は潜在的に危険である。すなわ
ち本発明の製法はニフェジピン含有医薬組成物の経済的
で簡単な製法を提供する。
ピンのような薬剤の粉末は潜在的に危険である。すなわ
ち本発明の製法はニフェジピン含有医薬組成物の経済的
で簡単な製法を提供する。
実施例１ ニフェジピン5000錠のバッチを次の処方から製造する。
ニフェジピン 100 g ポリビニルピロリドン 25 g クロロホルム 500 ml ラクトース（表面領域0.52m2/g） 1000 g 水素化植物油 11.25g タルク 22.50g 本製法では、ニフェジピンおよびポリビニルピロリドン
をクロロホルムに溶解する。その後、溶液を高せんだん
ミキサーを使用してラクトース粒子上に一様に被覆し、
被覆したラクトース粒子を乾燥してクロロホルム溶媒を
留去する。被覆したラクトース粒子に水素化植物油およ
びタルクを混合し、その後、標準錠剤製法により錠剤を
形成する。
をクロロホルムに溶解する。その後、溶液を高せんだん
ミキサーを使用してラクトース粒子上に一様に被覆し、
被覆したラクトース粒子を乾燥してクロロホルム溶媒を
留去する。被覆したラクトース粒子に水素化植物油およ
びタルクを混合し、その後、標準錠剤製法により錠剤を
形成する。
上記製法で製造した被覆ラクトース粒子は、走査電子顕
微鏡にかけた。第１図は大きいラクトース粒子を被覆し
たニフェジピンの微結晶を明らかに示す顕微鏡写真であ
る。第２図はより大きい結晶上の微粒結晶状態をさらに
明らかに示す高度に拡大した同試料の顕微鏡写真であ
る。
微鏡にかけた。第１図は大きいラクトース粒子を被覆し
たニフェジピンの微結晶を明らかに示す顕微鏡写真であ
る。第２図はより大きい結晶上の微粒結晶状態をさらに
明らかに示す高度に拡大した同試料の顕微鏡写真であ
る。
錠剤の試験管内溶解状態は米国局方第20版のパドル法に
より37℃および50r.p.mで実施された。次に示す結果が
得られた。
より37℃および50r.p.mで実施された。次に示す結果が
得られた。
時間 溶解パーセント １ 13 ２ 25 ３ 36 ４ 46 ５ 55 ６ 64 ７ 71 本方法により製造された錠剤は、商標名アダラット・レ
タードでバイエルから市販されているニフェジピン遅延
放出剤形と比較して試験された。第３図は、アダラット
・レタードまたは本発明で製造した錠剤を使用した１日
２回のニフェジピン20mg投与につづく定常状態の血漿ニ
フェジピン濃度を示す。
タードでバイエルから市販されているニフェジピン遅延
放出剤形と比較して試験された。第３図は、アダラット
・レタードまたは本発明で製造した錠剤を使用した１日
２回のニフェジピン20mg投与につづく定常状態の血漿ニ
フェジピン濃度を示す。
本発明の生成物は12時間中ずっとニフェジピン血漿レベ
ルを良く維持することを示し、アダラット・レタード組
成物より均一な血漿維持を示す。
ルを良く維持することを示し、アダラット・レタード組
成物より均一な血漿維持を示す。
比較例 ニフェジピン5000錠のバッチを次の処方から製造する。
ニフェジピン 100 g クロロホルム 500 ml ラクトース 1000 g 水素化植物油 11.25g タルク 22.50g 本錠剤を実施例１の製法により製造した。しかしなが
ら、ポリビニルピロリドンは、上記処方から除外した。
ら、ポリビニルピロリドンは、上記処方から除外した。
これらの錠剤の試験管内溶解は、実施例１に記載された
方法によって試験された。
方法によって試験された。
次の結果が得られた。
時間 溶解パーセント １ 91 ２ 99 この錠剤の速効性溶解から見ると、実施例１の錠剤に含
まれるポリビニルピロリドンが溶解制御剤として働き、
ニフェジピン溶解速度を遅らせていることがわかる。第
４図は、上記錠剤の組成物の顕微鏡写真で、第５図は、
高度拡大でより明らかな微結晶特徴を示した同試料の顕
微鏡写真である。これらの顕微鏡写真から、本生成物
は、処方にポリビニルピロリドンがないにもかかわらず
微結晶であることが明らかになった。
まれるポリビニルピロリドンが溶解制御剤として働き、
ニフェジピン溶解速度を遅らせていることがわかる。第
４図は、上記錠剤の組成物の顕微鏡写真で、第５図は、
高度拡大でより明らかな微結晶特徴を示した同試料の顕
微鏡写真である。これらの顕微鏡写真から、本生成物
は、処方にポリビニルピロリドンがないにもかかわらず
微結晶であることが明らかになった。
この発明は、下記のものを提供する。
（１）ニフェジピン粒子の大部分が粒径100マイクロメ
ートルまたは未満であること、およびポリビニルピロリ
ドンがニフェジピン重量をもとにして10−90重量％存在
することを特徴とする、ポリビニルピロリドン存在下、
ニフェジピン粒子で被覆された微細分割された医薬的に
許容される水溶性希釈剤の粒子を含む医薬組成物。
ートルまたは未満であること、およびポリビニルピロリ
ドンがニフェジピン重量をもとにして10−90重量％存在
することを特徴とする、ポリビニルピロリドン存在下、
ニフェジピン粒子で被覆された微細分割された医薬的に
許容される水溶性希釈剤の粒子を含む医薬組成物。
（２）ニフェジピンの微結晶粒子の大部分が25マイクロ
メートル未満の粒径を有することを特徴とする１記載の
医薬組成物。
メートル未満の粒径を有することを特徴とする１記載の
医薬組成物。
（３）ニフェジピンの微結晶粒子の大部分が10−25マイ
クロメートルの範囲の粒径を有することを特徴とする２
記載の医薬組成物。
クロメートルの範囲の粒径を有することを特徴とする２
記載の医薬組成物。
マイクロメートル未満の粒径を有することを特徴とする
１−３のいずれか１項記載の医薬組成物。
１−３のいずれか１項記載の医薬組成物。
（５）医薬的に許容される希釈剤がラクトース、ショ
糖、マンノースまたはその混合物であることを特徴とす
る１−４のいずれか１項記載の医薬組成物。
糖、マンノースまたはその混合物であることを特徴とす
る１−４のいずれか１項記載の医薬組成物。
（６）医薬的に許容される希釈剤が0.5m2/gを越える表
面積を有することを特徴とする１−５のいずれか１項記
載の医薬組成物。
面積を有することを特徴とする１−５のいずれか１項記
載の医薬組成物。
（７）ポリビニルピロリドンがニフェジピン重量をもと
にして20−25重量％で使用されることを特徴とする１−
６のいずれか１項記載の医薬組成物。
にして20−25重量％で使用されることを特徴とする１−
６のいずれか１項記載の医薬組成物。
（８）固体単位用量形態の形であるこを特徴とする１−
７のいずれか１項記載の医薬組成物。
７のいずれか１項記載の医薬組成物。
（９）固体単位用量形態が錠剤またはカプセルであるこ
とを特徴とする８記載の医薬組成物。
とを特徴とする８記載の医薬組成物。
（10）製法が （ｉ）ニフェジピンおよびポリビニルピロリドンを適当
な溶媒中に溶解し、その際ニフェジピン重量をもとにし
て10−90重量％でポリビニルピロリドンを使用し、 （ii）上記溶媒に不溶である微細分割された医薬的に許
容される水溶性希釈剤の粒子をニフェジピン／ポリビニ
ルピロリドン溶液で被覆し、および （iii）被覆希釈剤粒子の表面から溶媒を蒸発させる ことにより特徴づけられる１記載の医薬組成物の製造方
法。
な溶媒中に溶解し、その際ニフェジピン重量をもとにし
て10−90重量％でポリビニルピロリドンを使用し、 （ii）上記溶媒に不溶である微細分割された医薬的に許
容される水溶性希釈剤の粒子をニフェジピン／ポリビニ
ルピロリドン溶液で被覆し、および （iii）被覆希釈剤粒子の表面から溶媒を蒸発させる ことにより特徴づけられる１記載の医薬組成物の製造方
法。
（11）溶媒がクロロホルム、低級脂肪族アルコールまた
は塩化メチレンである10記載の方法。
は塩化メチレンである10記載の方法。
（12）ポリビニルピロリドンがニフェジピン重量をもと
にして20−50重量％で使用されることを特徴とする10ま
たは11記載の方法。
にして20−50重量％で使用されることを特徴とする10ま
たは11記載の方法。
（13）被覆希釈剤粒子が固体単位用量形態に形成される
ことを特徴とする10−12のいずれか１項記載の方法。
ことを特徴とする10−12のいずれか１項記載の方法。
第１図は大きいラクトース粒子を被覆したニフェジピン
の微結晶を示す電子顕微鏡写真であり、結晶の構造を示
す写真である。 第２図はより高度に拡大した第１図と同じ試料の電子顕
微鏡写真であり、結晶の構造を示す写真である。 第３図は、アダラット・レタードまたは本発明で製造し
た錠剤を使用した１日２回のニフェジピン20mg投与につ
づく定常状態の血漿ニフェジピン濃度を示すグラフであ
る。 第４図は、比較例の錠剤の顕微鏡写真であり、結晶の構
造を示す写真である。 第５図は、高度に拡大した第４図と同じ試料の顕微鏡写
真であり、結晶の構造を示す写真である。
の微結晶を示す電子顕微鏡写真であり、結晶の構造を示
す写真である。 第２図はより高度に拡大した第１図と同じ試料の電子顕
微鏡写真であり、結晶の構造を示す写真である。 第３図は、アダラット・レタードまたは本発明で製造し
た錠剤を使用した１日２回のニフェジピン20mg投与につ
づく定常状態の血漿ニフェジピン濃度を示すグラフであ
る。 第４図は、比較例の錠剤の顕微鏡写真であり、結晶の構
造を示す写真である。 第５図は、高度に拡大した第４図と同じ試料の顕微鏡写
真であり、結晶の構造を示す写真である。
Claims (2)
- 【請求項１】医薬的に許容される水溶性担体粒子をコア
とし、その大部分が粒径100マイクロメートルまたは未
満であるニフェジピン粒子とニフェジピン重量に基づい
て10〜90重量％のポリビニルピロリドンの共沈澱物によ
り前記コアを被覆して成る、経口投与用徐放性固形医薬
組成物。 - 【請求項２】（ｉ）ニフェジピンおよびポリビニルピロ
リドンを適当な溶媒中に溶解し、その際ニフェジピンの
重量に基づいて10〜90重量％のポリビニルピロリドンを
使用し、 （ii）上記溶媒に不溶である微細分割された医薬的に許
容される水溶性担体粒子をニフェジピン／ポリビニルピ
ロリドン溶液で被覆し、 （iii）被覆担体粒子の表面から溶媒を蒸発させる ことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物の製造法。
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