JPH02235815A - ニフェジピンを含有する医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents
ニフェジピンを含有する医薬組成物およびその製造方法Info
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- JPH02235815A JPH02235815A JP2032325A JP3232590A JPH02235815A JP H02235815 A JPH02235815 A JP H02235815A JP 2032325 A JP2032325 A JP 2032325A JP 3232590 A JP3232590 A JP 3232590A JP H02235815 A JPH02235815 A JP H02235815A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はニフェジピン含有医薬組成物およびその製造方
法に関する。特に本発明はニフェジピン含有の遅延放出
剤形およびその製造方法に関する。
法に関する。特に本発明はニフェジピン含有の遅延放出
剤形およびその製造方法に関する。
［従来の技術コ
ニフェジピン製剤は現在では速効性および遅延性医薬剤
形があり、それぞれ急性狭心症および慢性高血圧の治療
に使用されている。狭心症の急性治療では約１ ０ ０
ｎｇ／ｚＱまたはそれ以上の血漿ニフェジピン濃度を
速く得ることが好ましく、この要求は現在ではソフトゼ
ラチンカプセル中に含まれるニフェジピン低分子量ポリ
エチレングリコール溶液からなる製剤によって対処され
る。高血圧の治療では約２ ０ − ８ ０ ｎｇ／Ｒ
Ｑの治療枠内で血漿二フェジピン濃度を維持するのがよ
り好ましく、剤の遅延放出製剤が本目的に利用される。
形があり、それぞれ急性狭心症および慢性高血圧の治療
に使用されている。狭心症の急性治療では約１ ０ ０
ｎｇ／ｚＱまたはそれ以上の血漿ニフェジピン濃度を
速く得ることが好ましく、この要求は現在ではソフトゼ
ラチンカプセル中に含まれるニフェジピン低分子量ポリ
エチレングリコール溶液からなる製剤によって対処され
る。高血圧の治療では約２ ０ − ８ ０ ｎｇ／Ｒ
Ｑの治療枠内で血漿二フェジピン濃度を維持するのがよ
り好ましく、剤の遅延放出製剤が本目的に利用される。
２つの異なった型の剤形が必要な理由はニフェジピンそ
れ自体は非常に水に溶けにくいからである。このことは
、ニフェジピンの制御放出系に関する特許明細書が実際
にはニフェジピンの溶解度の抑制ではなく増加手段を述
べているという、いささか奇妙な状況を特許文献にもた
らしている。
れ自体は非常に水に溶けにくいからである。このことは
、ニフェジピンの制御放出系に関する特許明細書が実際
にはニフェジピンの溶解度の抑制ではなく増加手段を述
べているという、いささか奇妙な状況を特許文献にもた
らしている。
すなわち、ヨーロッパ特許第００４７８９９号（カナダ
特許第１ １８０２７７号に相当）ではニフェジピンの
溶解制御が０．５−６３１”／９の大きな特異表面領域
の原料を製造することにより達成された。
特許第１ １８０２７７号に相当）ではニフェジピンの
溶解制御が０．５−６３１”／９の大きな特異表面領域
の原料を製造することにより達成された。
明細書は他のいかなる方法でもない粉砕およびふるい分
けによる上記ニフェジピン結晶の製法を記載している。
けによる上記ニフェジピン結晶の製法を記載している。
同様に、ＰＣＴ／ＥＰ８５／００４ ８ １ではニフェ
ジピンの溶解制御が０．１−０．４１”／９に比表面積
を限定し、適当な結合剤を用いて内郎球状体の上に等量
充填剤との混合物としてニフェジピン結晶を被覆するこ
とにより達成された。
ジピンの溶解制御が０．１−０．４１”／９に比表面積
を限定し、適当な結合剤を用いて内郎球状体の上に等量
充填剤との混合物としてニフェジピン結晶を被覆するこ
とにより達成された。
さらにニフェジピンの溶解の増加は、固体ベース（英国
特許第１４５６６１８号参照）上に吸着した溶液を形成
すること、または高分子ボリエヂレングリコール（ヨー
ロツ／＜特許ｍ ０ ２ ２ ０ ７ ６ ０号）また
はポリエチレングリコールのエステルもしくはエーテル
（ヨーロッパ特許第０２４９５８７号）またはポリビニ
ルピロリドン（英国特許第１．５７９，８１８号）を含
めて他の選ばれた原料との固溶体（共沈剤としても知ら
れる）を形成することにより、物質を処理して行なわれ
る。
特許第１４５６６１８号参照）上に吸着した溶液を形成
すること、または高分子ボリエヂレングリコール（ヨー
ロツ／＜特許ｍ ０ ２ ２ ０ ７ ６ ０号）また
はポリエチレングリコールのエステルもしくはエーテル
（ヨーロッパ特許第０２４９５８７号）またはポリビニ
ルピロリドン（英国特許第１．５７９，８１８号）を含
めて他の選ばれた原料との固溶体（共沈剤としても知ら
れる）を形成することにより、物質を処理して行なわれ
る。
ある種の物質との共沈を形成することにより原料の溶解
性特性を増加するポリビニルピロリドンの能力は、現在
では充分証明されている。一般に、上記共沈を形成する
ためには、使用されるポリビニルピロリドン量は有効物
質の量より過剰でなければならないことが知られている
。実際にニフェジピンとポリビニルピロリドンの間の共
沈に特に関するスギモトら［ドラッグ・ディベロップメ
ント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Ｄｒ
ｕｇ． Ｄ ｅｖ． Ｉ ｎｄ． Ｐ ｈａｒｇｉ．）
第６＠、＋３９−１６０頁（１９８０年）コの研究では
、共沈中のポリビニルピロリドン含量は均質性を得るた
めに少なくとも７５％であることが見出された。
性特性を増加するポリビニルピロリドンの能力は、現在
では充分証明されている。一般に、上記共沈を形成する
ためには、使用されるポリビニルピロリドン量は有効物
質の量より過剰でなければならないことが知られている
。実際にニフェジピンとポリビニルピロリドンの間の共
沈に特に関するスギモトら［ドラッグ・ディベロップメ
ント・アンド・インダストリアル・ファーマシー（Ｄｒ
ｕｇ． Ｄ ｅｖ． Ｉ ｎｄ． Ｐ ｈａｒｇｉ．）
第６＠、＋３９−１６０頁（１９８０年）コの研究では
、共沈中のポリビニルピロリドン含量は均質性を得るた
めに少なくとも７５％であることが見出された。
ポリビニルピロリドンこの上記研究からみて、この発明
で、ニフヱジピンより少ない量のポリビニルピロリドン
が、実際に顕著に最終固体剤形からニフェジピンの溶解
を遅くすることは驚くべきことである。
で、ニフヱジピンより少ない量のポリビニルピロリドン
が、実際に顕著に最終固体剤形からニフェジピンの溶解
を遅くすることは驚くべきことである。
従って、本発明はポリビニルピロリドンの存在下、粒子
径の大部分が１００マイクロメートルまたは未満である
ニフェジピンの微結晶粒子で被覆された微細分割された
医薬的に許容される水溶性伶択剤の粒子からなる医薬組
成物であって、ポリビニルピロリドンはニフェジピン重
凰をらとにして１０−９０重量％存在している組成物を
提供するものである。
径の大部分が１００マイクロメートルまたは未満である
ニフェジピンの微結晶粒子で被覆された微細分割された
医薬的に許容される水溶性伶択剤の粒子からなる医薬組
成物であって、ポリビニルピロリドンはニフェジピン重
凰をらとにして１０−９０重量％存在している組成物を
提供するものである。
本発明では粒子の５０％以上が、上記限界より低い粒径
で、６０％以上が上記限界より低いのが好ましく、さら
に８０％が上記限界より低いのがさらに好ましい。
で、６０％以上が上記限界より低いのが好ましく、さら
に８０％が上記限界より低いのがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物では、ニフェジピンの微結晶粒子の
大郎分の粒径が２５マイクロメートル未満であるのが好
ましく、粒子径が１０−２５マイクロメートルの範囲で
あるのがさらに好ましい。
大郎分の粒径が２５マイクロメートル未満であるのが好
ましく、粒子径が１０−２５マイクロメートルの範囲で
あるのがさらに好ましい。
医薬的に許容される水溶性希釈剤は、例えばラクトース
、シタ糖、マンノース、ソルビトールまたはそれらの混
合物などの医薬組成物の製造に一般に使用される任意の
希釈剤であり得る。医薬的に許容される水溶性希釈剤は
、粒径が２５０マイクロメートル未満であるのが好まし
く、また、０．５３１″／ｇを越える比表面積を有する
のが好ましい。
、シタ糖、マンノース、ソルビトールまたはそれらの混
合物などの医薬組成物の製造に一般に使用される任意の
希釈剤であり得る。医薬的に許容される水溶性希釈剤は
、粒径が２５０マイクロメートル未満であるのが好まし
く、また、０．５３１″／ｇを越える比表面積を有する
のが好ましい。
本発明の医薬組成物は、ポリビニルピロリドンを含有し
、それはニフェジピンをもとにして２〇一５０重量％を
使用するのが好ましい。
、それはニフェジピンをもとにして２〇一５０重量％を
使用するのが好ましい。
ポリビニルピロリドンは様々な医薬組成物の製造に使用
する結合剤として知られているが、本発明の組成物では
微結晶ニフェジピン粒子の溶解を遅らせる抑制剤の役目
をする。
する結合剤として知られているが、本発明の組成物では
微結晶ニフェジピン粒子の溶解を遅らせる抑制剤の役目
をする。
本発明は前述した医薬組成物の製造方法も目的に含み、
この方法は、ニフェジピンおよびポリビニルピロリドン
を適当な溶媒中に溶解し、上記溶液で溶媒に不溶である
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子
を被覆し、および被覆した希釈剤粒子の表面から溶媒を
蒸発させることからなる製法である。
この方法は、ニフェジピンおよびポリビニルピロリドン
を適当な溶媒中に溶解し、上記溶液で溶媒に不溶である
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子
を被覆し、および被覆した希釈剤粒子の表面から溶媒を
蒸発させることからなる製法である。
本発明の製法で使用される溶媒はニフェジピンおよびポ
リビニルピロリドンの溶媒でなければならないが、医薬
的に許容される希釈剤を溶解してはならない。適当な溶
媒の例は、クロロホルム、低級脂肪族アルコールまたは
塩化メチレンである。
リビニルピロリドンの溶媒でなければならないが、医薬
的に許容される希釈剤を溶解してはならない。適当な溶
媒の例は、クロロホルム、低級脂肪族アルコールまたは
塩化メチレンである。
使用に最も好ましい溶媒はクロロホルムである。
溶媒は被覆した希釈剤粒子の表面から蒸発し、その結果
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤上にポ
リビニルピロリドンの存在下で被覆されたニフェジピン
の微結晶を残す。
微細分割された医薬的に許容される水溶性希釈剤上にポ
リビニルピロリドンの存在下で被覆されたニフェジピン
の微結晶を残す。
本発明の医薬組成物は常法で、例えば錠剤またはカプセ
ルのような固体単位用量形態に形成することができる。
ルのような固体単位用量形態に形成することができる。
上記製剤の製造では、滑沢剤、結合剤、安定剤のような
常用される添加物を使用することができる。
常用される添加物を使用することができる。
本発明の医薬組成物は良好な安定性をもち、再現性がよ
い。組成物の製造の間で、微結晶ニフヱジビン粒子が他
の製粉手段を要することなしで形成され、このことはニ
フェジピンのじんあい形成を防げる。
い。組成物の製造の間で、微結晶ニフヱジビン粒子が他
の製粉手段を要することなしで形成され、このことはニ
フェジピンのじんあい形成を防げる。
乾燥製粉技術は冗長で、費用がかかり、さらにニフェジ
ピンのような薬剤の粉末は潜在的に危険である。すなわ
ち本発明の製法はニフェジピン含有医薬組成物の経済的
で簡単な製法を提供する。
ピンのような薬剤の粉末は潜在的に危険である。すなわ
ち本発明の製法はニフェジピン含有医薬組成物の経済的
で簡単な製法を提供する。
実施例１
二フェジビン５０００錠のバッチを次の処方から製造す
る。
る。
ニフェジピン １００ｇポリビニ
ルピロリドン ２５ｙクロロホルム
５００ｚＱラクトース（表面領域
０．５ ２ｉ″／９）１０００９水素化植物油
１１２５９タルク
２ ２．５ Ｏｙ本製法では、ニフェジピンおよ
びポリビニルピロリドンをクロロホルムに溶解する。そ
の後、溶液を高せんだんミキサーを使用してラクトース
粒子上に一様に被覆し、被覆したラクトース粒子を乾燥
してクロロホルム溶媒を留去する。被覆したラクトース
粒子に水素化植物油およびタルクを混合し、その後、標
準錠剤製法により錠剤を形成する。
ルピロリドン ２５ｙクロロホルム
５００ｚＱラクトース（表面領域
０．５ ２ｉ″／９）１０００９水素化植物油
１１２５９タルク
２ ２．５ Ｏｙ本製法では、ニフェジピンおよ
びポリビニルピロリドンをクロロホルムに溶解する。そ
の後、溶液を高せんだんミキサーを使用してラクトース
粒子上に一様に被覆し、被覆したラクトース粒子を乾燥
してクロロホルム溶媒を留去する。被覆したラクトース
粒子に水素化植物油およびタルクを混合し、その後、標
準錠剤製法により錠剤を形成する。
上記製法で製造した披櫨ラクトース粒子は、走査電子顕
微鏡にかけた。第１図は大きいラクトース粒子を被覆し
たニフェジピンの微結晶を明らかに示す顕微鏡写真であ
る。第２図はより大きい結晶七の微粒結品状態をさらに
明らかに示す高度に拡大した同試料の顕微鏡写真である
。
微鏡にかけた。第１図は大きいラクトース粒子を被覆し
たニフェジピンの微結晶を明らかに示す顕微鏡写真であ
る。第２図はより大きい結晶七の微粒結品状態をさらに
明らかに示す高度に拡大した同試料の顕微鏡写真である
。
錠剤の試験管内溶解状態は米国局方第２０版のパドル法
により３７℃および５ ０ ｒ．ｐ．Ｉｍで実施された
。次に示す結果が得られた。
により３７℃および５ ０ ｒ．ｐ．Ｉｍで実施された
。次に示す結果が得られた。
時間 溶解パーセント
本方法により製造された錠剤は、商標名アダラット・レ
タードでバイエルから市販されているニフェジピン遅延
放出剤形と比較して試験された。第３図は、アグラット
・レタードまたは本発明で製造した錠剤を使用した１日
２回のニフェジピン２０１１ｇ投与につづく定常状態の
血漿ニフヱジビン濃度を示す。
タードでバイエルから市販されているニフェジピン遅延
放出剤形と比較して試験された。第３図は、アグラット
・レタードまたは本発明で製造した錠剤を使用した１日
２回のニフェジピン２０１１ｇ投与につづく定常状態の
血漿ニフヱジビン濃度を示す。
本発明の生成物は１２時間中ずつとニフェジピン血漿レ
ベルを良く維持することを示し、アダラプト・レタード
組成物より均一な血漿維持を示す。
ベルを良く維持することを示し、アダラプト・レタード
組成物より均一な血漿維持を示す。
比較例
ニフェジピン５０００錠のバッチを次の処方から製造す
る。
る。
ニフェジピン ｌ００ｙクロロホ
ルム ５００ｉ１２ラクトース
１０００９水素化植物油
１１．２５９タルク
２２．５０９本錠剤を実施例ｌの製法により製
造した。しかしながら、ポリビニルピロリドンは、上記
処方から除外した。
ルム ５００ｉ１２ラクトース
１０００９水素化植物油
１１．２５９タルク
２２．５０９本錠剤を実施例ｌの製法により製
造した。しかしながら、ポリビニルピロリドンは、上記
処方から除外した。
これらの錠剤の試験管内溶解は、実施例Ｉに記載された
方法によって試験された。
方法によって試験された。
次の結果が得られた。
時間 溶解バーセント
１ ９＋
この錠剤の速効性溶解から見ると、実施例１の錠剤に含
まれるポリビニルピロリドンが溶解制御剤として働き、
ニフェジピン溶解速度を遅らせていることがわかる。第
４図は、上記錠剤の組成物の顕微鏡写真で、第５図は、
高度拡大でより明らかな微結晶特徴を示した同試料の顕
微鏡写真である。これらの顕微鏡写真から、本生成物は
、処方にポリビニルピロリドンがないにもかかわらず微
結晶であることが明らかになった。
まれるポリビニルピロリドンが溶解制御剤として働き、
ニフェジピン溶解速度を遅らせていることがわかる。第
４図は、上記錠剤の組成物の顕微鏡写真で、第５図は、
高度拡大でより明らかな微結晶特徴を示した同試料の顕
微鏡写真である。これらの顕微鏡写真から、本生成物は
、処方にポリビニルピロリドンがないにもかかわらず微
結晶であることが明らかになった。
第Ｉ図は大きいラクトース粒子を被覆１，たニフェジピ
ンの微結晶を示す電子顕微鏡写真であり、結品の構造を
示す写真である。 第２図はより高度に拡大した第１図と同じ試料の電子顕
微鏡写真であり、結晶の構造を示す写真である。 第３図は、アダラット・レタードまたは本発明で製造し
た錠剤を使用した１日２回のニフェジピン２０ｍｇ投与
につづく定常状態の血漿ニフェジピン濃度を示すグラフ
である。 第４図は、比較例の錠剤の顕微鏡写真であり、結晶の構
造を示す写真である。 第５図は、高度に拡大した第４図と同じ試料の顕微鏡写
真であり、結晶の構造を示す写真である。 特許出願人 エヂカル・フγ−マシューティカルズ・リ
ミテッド 代理 人弁理士 青 山 葆 はか１名，，１７，；’
．／ ／２ハ２ ｌν４ Ｚ名ヘダ
ンの微結晶を示す電子顕微鏡写真であり、結品の構造を
示す写真である。 第２図はより高度に拡大した第１図と同じ試料の電子顕
微鏡写真であり、結晶の構造を示す写真である。 第３図は、アダラット・レタードまたは本発明で製造し
た錠剤を使用した１日２回のニフェジピン２０ｍｇ投与
につづく定常状態の血漿ニフェジピン濃度を示すグラフ
である。 第４図は、比較例の錠剤の顕微鏡写真であり、結晶の構
造を示す写真である。 第５図は、高度に拡大した第４図と同じ試料の顕微鏡写
真であり、結晶の構造を示す写真である。 特許出願人 エヂカル・フγ−マシューティカルズ・リ
ミテッド 代理 人弁理士 青 山 葆 はか１名，，１７，；’
．／ ／２ハ２ ｌν４ Ｚ名ヘダ
Claims (13)
- （１）ニフェジピン粒子の大部分が粒径１００マイクロ
メートルまたは未満であること、およびポリビニルピロ
リドンがニフェジピン重量をもとにして１０−９０重量
％存在することを特徴とする、ポリビニルピロリドン存
在下、ニフェジピン粒子で被覆された微細分割された医
薬的に許容される水溶性希釈剤の粒子を含む医薬組成物
。 - （２）ニフェジピンの微結晶粒子の大部分が２５マイク
ロメートル未満の粒径を有することを特徴とする請求項
１記載の医薬組成物。 - （３）ニフェジピンの微結晶粒子の大部分が１０−２５
マイクロメートルの範囲の粒径を有することを特徴とす
る請求項２記載の医薬組成物。 - （４）医薬的に許容される水溶性希釈剤が２５０マイク
ロメートル未満の粒径を有することを特徴とする請求項
１−３のいずれか１項記載の医薬組成物。 - （５）医薬的に許容される希釈剤がラクトース、ショ糖
、マンノースまたはその混合物であることを特徴とする
請求項１−４のいずれか１項記載の医薬組成物。 - （６）医薬的に許容される希釈剤が０．５ｍ＾２／ｇを
越える表面積を有することを特徴とする請求項１−５の
いずれか１項記載の医薬組成物。 - （７）ポリビニルピロリドンがニフェジピン重量をもと
にして２０−２５重量％で使用されることを特徴とする
請求項１−６のいずれか１項記載の医薬組成物。 - （８）固体単位用量形態の形であるこを特徴とする請求
項１−７のいずれか１項記載の医薬組成物。 - （９）固体単位用量形態が錠剤またはカプセルであるこ
とを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。 - （１０）製法が （ｉ）ニフェジピンおよびポリビニルピロリドンを適当
な溶媒中に溶解し、その際ニフェジピン重量をもとにし
て１０−９０重量％でポリビニルピロリドンを使用し、 （ｉｉ）上記溶媒に不溶である微細分割された医薬的に
許容される水溶性希釈剤の粒子をニフェジピン／ポリビ
ニルピロリドン溶液で被覆し、および （ｉｉｉ）被覆希釈剤粒子の表面から溶媒を蒸発させる ことにより特徴づけられる請求項１記載の医薬組成物の
製造方法。 - （１１）溶媒がクロロホルム、低級脂肪族アルコールま
たは塩化メチレンである請求項１０記載の方法。 - （１２）ポリビニルピロリドンがニフェジピン重量をも
とにして２０−５０重量％で使用されることを特徴とす
る請求項１０または１１記載の方法。 - （１３）被覆希釈剤粒子が固体単位用量形態に形成され
ることを特徴とする請求項１０−１２のいずれか１項記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8903328.6 | 1989-02-14 | ||
| GB898903328A GB8903328D0 (en) | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02235815A true JPH02235815A (ja) | 1990-09-18 |
| JPH07112974B2 JPH07112974B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=10651674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2032325A Expired - Lifetime JPH07112974B2 (ja) | 1989-02-14 | 1990-02-13 | ニフェジピンを含有する医薬組成物およびその製造方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145683A (ja) |
| EP (1) | EP0385582B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07112974B2 (ja) |
| AT (1) | ATE79032T1 (ja) |
| AU (1) | AU626130B2 (ja) |
| CA (1) | CA2008972C (ja) |
| DE (1) | DE69000240T2 (ja) |
| DK (1) | DK0385582T3 (ja) |
| ES (1) | ES2052168T3 (ja) |
| FI (1) | FI95347C (ja) |
| GB (1) | GB8903328D0 (ja) |
| GR (1) | GR3005477T3 (ja) |
| IE (1) | IE64682B1 (ja) |
| NO (1) | NO175925C (ja) |
| NZ (1) | NZ232287A (ja) |
| PH (1) | PH26850A (ja) |
| ZA (1) | ZA90904B (ja) |
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| JP2001089362A (ja) * | 1999-09-27 | 2001-04-03 | Sansho Iyaku Kk | 被包粒状物質及びその製造方法 |
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