JPH0699468B2 - ２１−置換チオステロイド化合物 - Google Patents
２１−置換チオステロイド化合物Info
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- JPH0699468B2 JPH0699468B2 JP14866786A JP14866786A JPH0699468B2 JP H0699468 B2 JPH0699468 B2 JP H0699468B2 JP 14866786 A JP14866786 A JP 14866786A JP 14866786 A JP14866786 A JP 14866786A JP H0699468 B2 JPH0699468 B2 JP H0699468B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なステロイド化合物に関し、さらに詳し
くは、優れた抗炎症作用を有するにもかかわらず全身的
副作用の極めて少ない21−置換チオステロイド化合物に
関する。
くは、優れた抗炎症作用を有するにもかかわらず全身的
副作用の極めて少ない21−置換チオステロイド化合物に
関する。
従来の技術 コルチコステロイドの21−ヒドロキシメチル基における
酸素をイオウで置換した誘導体は従来からいくつかの文
献に報告されている。例えば、特公昭51-36273号、特開
昭58-26899号及び特開昭60-48999号には、21−チオール
コルチコステロイドのエステルが開示されている。
酸素をイオウで置換した誘導体は従来からいくつかの文
献に報告されている。例えば、特公昭51-36273号、特開
昭58-26899号及び特開昭60-48999号には、21−チオール
コルチコステロイドのエステルが開示されている。
発明が解決しようとする問題点 従来、副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステロ
イド剤が炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマ
チ性疾患の予防、治療、処理などに使用されているが、
反面、たとえ局所投与においても全身的副作用が発現
し、臨床上の大きな問題となっている。
イド剤が炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマ
チ性疾患の予防、治療、処理などに使用されているが、
反面、たとえ局所投与においても全身的副作用が発現
し、臨床上の大きな問題となっている。
たとえば、皮膚科領域においては、強力なステロイド外
用剤が開発され繁用されるにつれ、大量かつ長期にわた
る投与が行われるようになり、更に経皮吸収量を増加さ
せる密封療法が開発されるにいたり、経皮吸収後の全身
的副作用としてそれまで考えられなかったカッング症
状、幼年児における成長抑制、血糖値の上昇、脂質代謝
異常などの副作用発症例が多数報告されている。
用剤が開発され繁用されるにつれ、大量かつ長期にわた
る投与が行われるようになり、更に経皮吸収量を増加さ
せる密封療法が開発されるにいたり、経皮吸収後の全身
的副作用としてそれまで考えられなかったカッング症
状、幼年児における成長抑制、血糖値の上昇、脂質代謝
異常などの副作用発症例が多数報告されている。
このような全身的副作用は、一般に臨床医療効果が強い
ステロイドほど発現しやすく、その程度も重篤となる傾
向があるため、むやみに強力なステロイド剤を使用する
ことは避けるべきであり、疾患の種類、重症度、年齢、
合併症などを考慮して投与すべきステロイド剤の種類を
慎重に選ぶべきであると考えられている。
ステロイドほど発現しやすく、その程度も重篤となる傾
向があるため、むやみに強力なステロイド剤を使用する
ことは避けるべきであり、疾患の種類、重症度、年齢、
合併症などを考慮して投与すべきステロイド剤の種類を
慎重に選ぶべきであると考えられている。
そのため、最近では局所的治療効果が強いのもかかわら
ず、経皮吸収された後の全身的副作用が少ないステロイ
ド剤の開発が切望されている。
ず、経皮吸収された後の全身的副作用が少ないステロイ
ド剤の開発が切望されている。
問題点を解決するための手段 本発明の主たる目的は、局所投与に際して強力な抗炎症
作用を発現するのもかかわらず、全身的副作用が極めて
弱い新規な21−置換チオコルチコステロイド化合物を提
供することである。
作用を発現するのもかかわらず、全身的副作用が極めて
弱い新規な21−置換チオコルチコステロイド化合物を提
供することである。
本発明のその他の目的及び利点は以下の説明より明らか
となるであろう。
となるであろう。
本発明によれば、一般式（Ｉ）、 （式中、R1は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数５〜
６個のシクロアルキル基、フェニル基またはベンゼン環
上に置換基を有していてもよいベンジル基を示し、R2は
炭素数２〜６個のアルカノイル基を示し、R3は水素原子
またはメチル基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原
子を示し、1,2位間の点線は二重結合であってもよいこ
とを示す。）で表わされる21−置換チオステロイドが提
供される。
６個のシクロアルキル基、フェニル基またはベンゼン環
上に置換基を有していてもよいベンジル基を示し、R2は
炭素数２〜６個のアルカノイル基を示し、R3は水素原子
またはメチル基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原
子を示し、1,2位間の点線は二重結合であってもよいこ
とを示す。）で表わされる21−置換チオステロイドが提
供される。
本発明において、アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖
状の飽和脂肪族炭化水素基であり、上記式（Ｉ）におい
てR1によって示されうる炭素数１〜６個のアルキル基に
は、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、
イソプロピル基、ノルマルブチル基、sec−ブチル基、t
ert−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシ
ル基などが含有され、中でも炭素数１〜４個のアルキル
基が好適である。また、炭素数５〜６個のシクロアルキ
ル基とは、シクロペンチル基，シクロヘキシル基であ
る。さらに「ベンゼン環上に置換基を有していてもよい
ベンジル基」におけるベンゼン環上の置換基の例には、
ハロゲン原子、メチル基、エチル基などの炭素数１〜４
個のアルキル基が含有され、該ベンゼン環はこれらの置
換基の１つまたはそれ以上、好ましくは１個により置換
されていることができる。しかして、そのような置換ま
たは未置換のベンジル基としては、例えば、ベンジル
基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基を挙
げることができる。
状の飽和脂肪族炭化水素基であり、上記式（Ｉ）におい
てR1によって示されうる炭素数１〜６個のアルキル基に
は、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、
イソプロピル基、ノルマルブチル基、sec−ブチル基、t
ert−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシ
ル基などが含有され、中でも炭素数１〜４個のアルキル
基が好適である。また、炭素数５〜６個のシクロアルキ
ル基とは、シクロペンチル基，シクロヘキシル基であ
る。さらに「ベンゼン環上に置換基を有していてもよい
ベンジル基」におけるベンゼン環上の置換基の例には、
ハロゲン原子、メチル基、エチル基などの炭素数１〜４
個のアルキル基が含有され、該ベンゼン環はこれらの置
換基の１つまたはそれ以上、好ましくは１個により置換
されていることができる。しかして、そのような置換ま
たは未置換のベンジル基としては、例えば、ベンジル
基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基を挙
げることができる。
上記式（Ｉ）においてR2により示される炭素数２〜６個
のアルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基などが挙げられ、殊に炭素数３〜５個のアルカノイ
ル基が好適である。
のアルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基などが挙げられ、殊に炭素数３〜５個のアルカノイ
ル基が好適である。
しかして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合
物中、好適な群には、次式（Ia） （式中、R11は炭素数１〜４個のアルキル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基またはベンゼ
ン環がハロゲン原子または炭素数１〜４個のアルキル基
で置換されていてもよいベンジル基を示し、R21は炭素
数３〜５個のアルカノイル基を示し、Ｘ′は水素、フッ
素または塩素原子を示し、R3及び1,2位間の点線は前記
と同意義である。）で表わされるものが含有される。
物中、好適な群には、次式（Ia） （式中、R11は炭素数１〜４個のアルキル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基またはベンゼ
ン環がハロゲン原子または炭素数１〜４個のアルキル基
で置換されていてもよいベンジル基を示し、R21は炭素
数３〜５個のアルカノイル基を示し、Ｘ′は水素、フッ
素または塩素原子を示し、R3及び1,2位間の点線は前記
と同意義である。）で表わされるものが含有される。
式（Ia）の化合物中さらに好適なものは、R11が炭素数
１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−
クロルベンジル基またはｐ−メチルベンジル基を表すも
のである。抗炎症作用及び全身的副作用の観点から、前
記式（Ｉ）の化合物中、殊に好適な化合物としては次の
ものが挙げられる。即ち、式（Ｉ）のR1がメチル基、エ
チル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ−クロルベン
ジル基またはｐ−メチルベンジル基であり、R2がプロピ
オニル基またはブチリル基である化合物が好ましい。
１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−
クロルベンジル基またはｐ−メチルベンジル基を表すも
のである。抗炎症作用及び全身的副作用の観点から、前
記式（Ｉ）の化合物中、殊に好適な化合物としては次の
ものが挙げられる。即ち、式（Ｉ）のR1がメチル基、エ
チル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ−クロルベン
ジル基またはｐ−メチルベンジル基であり、R2がプロピ
オニル基またはブチリル基である化合物が好ましい。
前記式（Ｉ）の21−置換チオステロイド化合物は、本発
明によれば、一般式（II） （式中、R4は炭素数１〜６個のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基を示し、R2，R3及びＸは前記と同意
義である。）で示される21−スルホニルオキシステロイ
ドを式（III） R1−SM （III） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、R1は前記と同意
義である。）で表わされるメルカプタン誘導体を反応せ
しめることによって製造することができる。
明によれば、一般式（II） （式中、R4は炭素数１〜６個のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基を示し、R2，R3及びＸは前記と同意
義である。）で示される21−スルホニルオキシステロイ
ドを式（III） R1−SM （III） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、R1は前記と同意
義である。）で表わされるメルカプタン誘導体を反応せ
しめることによって製造することができる。
上記の反応において出発原料として使用される式（II）
の21−スルホニルオキシステロイドはそれ自体既知の化
合物であり、たとえば米国特許第3,721,687号に記載の
方法により合成することができる。
の21−スルホニルオキシステロイドはそれ自体既知の化
合物であり、たとえば米国特許第3,721,687号に記載の
方法により合成することができる。
式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、通
常、有機溶媒中、例えばアセトン、メチルエチルケトン
などのケトン系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミドなどのアミド系溶媒などの
中で、約０℃ないし約100℃間、好ましくは０℃ないし3
0℃間の温度で行なうことができる。一般に反応は１〜1
6時間程度で終了させることができる。
常、有機溶媒中、例えばアセトン、メチルエチルケトン
などのケトン系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルトリアミドなどのアミド系溶媒などの
中で、約０℃ないし約100℃間、好ましくは０℃ないし3
0℃間の温度で行なうことができる。一般に反応は１〜1
6時間程度で終了させることができる。
また、式（II）の化合物に対する式（III）の化合物の
使用量は厳密に制限されるものではなく、用いる出発原
料の種類や反応条件等に応じて広範にわたり変えること
ができるが、一般には、式（II）の化合物１モル当り、
式（III）の化合物を1.05〜３モル、特に1.2〜２モルの
範囲内で使用するのが好都合である。
使用量は厳密に制限されるものではなく、用いる出発原
料の種類や反応条件等に応じて広範にわたり変えること
ができるが、一般には、式（II）の化合物１モル当り、
式（III）の化合物を1.05〜３モル、特に1.2〜２モルの
範囲内で使用するのが好都合である。
なお、式（III）のメルカプタン誘導体においてＭで表
わされるアルカリ金属としてはリチウム、カリウム、ナ
トリウム等が挙げられるが、特にナトリウムが好まし
い。
わされるアルカリ金属としてはリチウム、カリウム、ナ
トリウム等が挙げられるが、特にナトリウムが好まし
い。
上記反応によって生成する式（Ｉ）の化合物は、それ自
体既知の手段、例えば、カラムクロマトグラフィー、再
結晶等により、反応混合物から分離し精製することがで
きる。
体既知の手段、例えば、カラムクロマトグラフィー、再
結晶等により、反応混合物から分離し精製することがで
きる。
効果 本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、後記のフェルトペレ
ットによる肉芽腫形成試験で良好な抑制率を示す反応、
胸腺退縮作用によりその全身作用が少ないことが明らか
である。
ットによる肉芽腫形成試験で良好な抑制率を示す反応、
胸腺退縮作用によりその全身作用が少ないことが明らか
である。
従って、本発明の前記式（Ｉ）の化合物は抗炎症剤とし
て炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用する
ことができる。このためには、式（Ｉ）の化合物を、通
常の技術で製造される慣用の投与剤型（例えば軟膏、ク
リーム、ローション、液剤、貼付剤など）で局所投与す
ることができる。使用する担体は局所用の薬剤製造にお
いて、すでに使用例が示されているようなものであり、
その例としては動物源の脂肪および植物油、飽和または
不飽和脂肪酸、アルコール、例えばグリセリン、プロピ
レンまたはポリエチレングリコールのような多価アルコ
ール、ワツクス、脂肪族炭化水素または水などである。
て炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用する
ことができる。このためには、式（Ｉ）の化合物を、通
常の技術で製造される慣用の投与剤型（例えば軟膏、ク
リーム、ローション、液剤、貼付剤など）で局所投与す
ることができる。使用する担体は局所用の薬剤製造にお
いて、すでに使用例が示されているようなものであり、
その例としては動物源の脂肪および植物油、飽和または
不飽和脂肪酸、アルコール、例えばグリセリン、プロピ
レンまたはポリエチレングリコールのような多価アルコ
ール、ワツクス、脂肪族炭化水素または水などである。
式（Ｉ）の化合物は、上記の投与剤型中に0.001〜5.0重
量％、好ましくは0.01〜0.3重量％の範囲で用いること
ができる。
量％、好ましくは0.01〜0.3重量％の範囲で用いること
ができる。
実施例 次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
実施例１ ヒドロコルチゾン 17−ブチレート 21−メタンスルホ
ネート1.67gを無水アセトン20mlに溶解し、メチルメル
カプタンナトリウム溶液1.52ml（約15％水溶液）を加
え、０〜５℃にて1.5時間攪拌した。次いで、アセトン
を留去し、残留物に氷水を加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を10％炭酸ナトリウム液および水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧乾固して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開王灰：クロロホルム）に付し、ヒドロコルチゾン 17
−ブチレート 21−メチルチオエーテル（化合物番号
１）1.40gを得た。
ネート1.67gを無水アセトン20mlに溶解し、メチルメル
カプタンナトリウム溶液1.52ml（約15％水溶液）を加
え、０〜５℃にて1.5時間攪拌した。次いで、アセトン
を留去し、残留物に氷水を加え酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を10％炭酸ナトリウム液および水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧乾固して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開王灰：クロロホルム）に付し、ヒドロコルチゾン 17
−ブチレート 21−メチルチオエーテル（化合物番号
１）1.40gを得た。
m.p.138〜142℃（含水エタノールより再結晶） 実施例２ エチルメルカプタン426mgを無水アセトン10mlに溶解
し、ナトリウムメチラート370mgを加え、室温にて30分
間攪拌した。次いで、これにヒドロコルチゾン 17−ブ
チレート 21−メタンスルホネート1.75gを無水アセト
ン10mlに溶解した溶液を加え、室温で４時間攪拌した。
一晩放置後、アセトンを留去し、残査に氷水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。以下、実施例１と同様に処理し
てヒドロコルチゾン 17−ブチレート 21−エチルチオ
エーテル（化合物番号２）の無色結晶性粉末0.85gを得
た。
し、ナトリウムメチラート370mgを加え、室温にて30分
間攪拌した。次いで、これにヒドロコルチゾン 17−ブ
チレート 21−メタンスルホネート1.75gを無水アセト
ン10mlに溶解した溶液を加え、室温で４時間攪拌した。
一晩放置後、アセトンを留去し、残査に氷水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。以下、実施例１と同様に処理し
てヒドロコルチゾン 17−ブチレート 21−エチルチオ
エーテル（化合物番号２）の無色結晶性粉末0.85gを得
た。
m.p.63〜67℃（含水エタノールより再結晶） 実施例１または実施例２と同様の方法により、下記表−
１に示す化合物を得た。
１に示す化合物を得た。
試験例 局所抗炎症作用および全身的ホルモン作用（副作用）の
指標である胸腺退縮作用は、肉芽腫法を用い、同一実験
にて検討した。皮下組織に異物を挿入すると異物の周囲
に肉芽腫が増殖（炎症性増殖作用）する。その肉芽腫増
殖抑制をもって抗炎症活性の指標とした。
指標である胸腺退縮作用は、肉芽腫法を用い、同一実験
にて検討した。皮下組織に異物を挿入すると異物の周囲
に肉芽腫が増殖（炎症性増殖作用）する。その肉芽腫増
殖抑制をもって抗炎症活性の指標とした。
ウイスター系雄性ラット（体重170〜200gを１群８〜10
匹として使用し、ウィンターらの方法［ジャーナル オ
ブ ファーマコロジカル エクスペリメンタル セラピ
ー（J.Pharmacol.Exp.Ther.）141,p.369（1963）に準拠
して試験した。
匹として使用し、ウィンターらの方法［ジャーナル オ
ブ ファーマコロジカル エクスペリメンタル セラピ
ー（J.Pharmacol.Exp.Ther.）141,p.369（1963）に準拠
して試験した。
異物として挿入するフェルトペレット20±1mgに供試化
合物のメタノール溶液0.05mlを注入し、メタノールを乾
燥除去後、上記ラットの腹部皮下の２ヶ所にフェルトペ
レットを１個ずつ挿入した。対照群にはメタノールのみ
を注入し、以下同様に処置したフェルトペレットを挿入
した。用量は、局所抗炎症作用の場合は１ペレット当り
供試化合物0.001mg、胸腺退縮作用の場合は１ペレット
当り供試化合物0.5mgとした。フェルトペレット挿入の
７日後、ラットを屠殺して肉芽腫を採り出して70℃にて
24時間乾燥後、その重量を測定し、フェルトペレット重
量との差を肉芽腫重量とした。また、胸腺重量も測定
し、体重100g当りの胸腺重量を求めた。以上の肉芽腫重
量および体重100g当りの胸腺重量を対照群と比較し、肉
芽腫抑制率（所抗炎症作用）および胸腺退縮率（全身的
副作用）を算出した。
合物のメタノール溶液0.05mlを注入し、メタノールを乾
燥除去後、上記ラットの腹部皮下の２ヶ所にフェルトペ
レットを１個ずつ挿入した。対照群にはメタノールのみ
を注入し、以下同様に処置したフェルトペレットを挿入
した。用量は、局所抗炎症作用の場合は１ペレット当り
供試化合物0.001mg、胸腺退縮作用の場合は１ペレット
当り供試化合物0.5mgとした。フェルトペレット挿入の
７日後、ラットを屠殺して肉芽腫を採り出して70℃にて
24時間乾燥後、その重量を測定し、フェルトペレット重
量との差を肉芽腫重量とした。また、胸腺重量も測定
し、体重100g当りの胸腺重量を求めた。以上の肉芽腫重
量および体重100g当りの胸腺重量を対照群と比較し、肉
芽腫抑制率（所抗炎症作用）および胸腺退縮率（全身的
副作用）を算出した。
結果は表−２の通りである。なお、表中の化合物番号は
前記のものと同意義である。
前記のものと同意義である。
この表−２の結果より、本発明の化合物は、高い肉芽腫
抑制率と低い胸腺退縮率を示すことが明らかである。
抑制率と低い胸腺退縮率を示すことが明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 曽田 馨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭50−30863（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−26899（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−48999（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ （1962）ｖｏｌ．56：14360 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ （1961）ｖｏｌ．55：18812 Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．12 Ｎ ｏ．５（1969）Ｐ．810−818
Claims (4)
- 【請求項１】一般式、 （式中、R1は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数５〜
６個のシクロアルキル基、フェニル基またはベンゼン環
上に置換基を有していてもよいベンジル基を示し、R2は
炭素数２〜６個のアルカノイル基を示し、R3は水素原子
またはメチル基を示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原
子を示し、1,2位間の点線は二重結合であってもよいこ
とを示す。）で表わされる21−置換チオステロイド化合
物。 - 【請求項２】式、 （式中、R11は炭素数１〜４個のアルキル基、炭素数５
〜６個のシクロアルキル基、フェニル基またはベンゼン
環がハロゲン原子または炭素数１〜４個のアルキル基で
置換されていてもよいベンジル基を示し、R21は炭素数
２〜５個のアルカノイル基を示し、Ｘ′は水素、フッ素
または塩素原子を示し、R3及び1,2位間の点線は前記と
同意義である。）で表わされる特許請求の範囲第１項記
載の21−置換チオステロイド化合物。 - 【請求項３】R11が炭素数１〜４個のアルキル基、フェ
ニル基、ベンジル基、ｐ−クロルベンジル基またはｐ−
メチルベンジル基を表す特許請求の範囲第２項記載の21
−置換チオステロイド化合物。 - 【請求項４】R1がメチル基、エチル基、イソプロピル
基、フェニル基、ｐ−クロルベンジル基またはｐ−メチ
ルベンジル基であり、R2がプロピオニル基またはブチリ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の21−置換チオス
テロイド化合物。
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