JPS6360995A

JPS6360995A - ２１−置換チオステロイド化合物

Info

Publication number: JPS6360995A
Application number: JP61203267A
Authority: JP
Inventors: Morikimi Mikuchi; 三口　守公; Tomoyuki Ikemoto; 知之池本; Yoshiaki Watanabe; 渡辺　慶昭; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1988-03-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、優れた抗炎症作用を有する２１−置換チオス
テロイド化合物に関する。

従来の技術フルチフステロイドの２１−ヒドロキシルメチル基にお
ける酸素をイ才つで置換した諷導体は、従来からいくつ
か報告されている。たとえば、特公昭５１−３６２７３
号、特開昭５８−２’６８９９号および特開昭６０−４
８９９９号には２１−チオールコルチコステロイドのエ
ステルが開示されている。

明が解決しようとする問題点従来、副腎皮質ホルモン剤として各種のコルチコステロ
イド剤が炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマ
チ性疾患の予防、治療、処置などに使用されているが、
未だその効力は充分でなく、全身的副作用などが問題と
なっている。

本発明の目的は、局所投与に際して強力な抗炎症作用を
有するステロイド化合物を提供することにある。

問題点を解決するための手段本発明者は、上記を目的に鋭意検討した結果、２１位に
イ才つが置換したステロイド化合物が局所投与に際して
強力な抗炎症作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。すなわち、本発明は、一般式、（式中、Ｒ’は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数５
〜６個のシクロアルキル基、フェニル基、ベンゼン環上
に置換基を有していてもよいベンジル基または炭素数２
〜６個のアルカノイル基を示し、Ｒ２は水素原子を示し
Ｒ１はメチル基を示すかまたはＲ１およびＲ”はともに
結合して低級アルキリデンジオキシ基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示し、Ｘ゛は水素原子またはハロゲン原子を
示す。）で表わされる２１−置換チオステロイド化合物
である。

本発明において、アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖
状の飽和脂肪族炭化水素基であり、上記式（Ｉ）におい
てＲ１によって示される炭素数１〜６個のアルキル基に
は、たとえばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基
、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、
ターシャリ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマル
ヘキシル基などが含有され、中でも炭素数１〜３個のア
ルキル基が好適である。また、炭素数５〜６個のシクロ
アルキル基とは、シクロペンチル基およびシクロヘキシ
ル基である。さらに１ベンゼン環上に置換基を有してい
てもよいベンジル基」におけるベンゼン環上の置換基の
例には、ハロゲン原子およびメチル基、エチル基などの
炭素数１〜４個のアルキル基が含有され、該ベンゼン環
はこれらの置換基の１個またはそれ以上、好ましくは１
個により置換されていることができる。しかして、その
ような置換または未置換のベンジル基としては、たとえ
ば、ベンジル基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−メチルベ
ンジル基を挙げることができる。また、炭素数２〜６個
のアルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、インブチリル基、バレリル基、インバレリ
ル基、ピバロイル基などを挙げられる。低級アルキリデ
ンジオキシ基のアルキリデンとは、メチリデン、エチリ
デン、プロピリデン、インプロピリデン、ブチリデン、
インブチリデンなどを挙げることができる。なお、本発
明においてハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素など
を意味する。

前記式（Ｉ）の２１−置換チオステロイド化合物は、一
般式（Ｉｔ）（式中、Ｒ１は炭素数１〜６個のアルキル基、アリール
基またはアラルキル基を示し　Ｒ１、Ｒ”％ＸおよびＸ
′は前記と同意義である。）で示される２１−スルホニ
ルオキシステロイドを式（ＩＩＩ）Ｒ’−３Ｈ（ＩＩＩ
）（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｒ１は前記と同
意義である。）で示されるメルカプタン誘導体と反応せ
しめることによって製造することができる。

上記の反応において、出発原料として使用される式（Ｉ
Ｉ）の２１−スルホニルオキシステロイドはそれ自体既
知の化合物であり、たとえば米国特許第３．７２１．６
８７号明細書に記載の方法によって製造することができ
る。

式＜ＩＩ）の化合物と式（Ｉ［［）の化合物との反応は
、通常有機溶媒中、たとえばアセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどのアミド系
溶媒中で、約Ｏ℃ないし約１００℃、好ましくは０℃な
いし６０℃の温度で行なうことができる。

また、式（ＩＦ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合
物の使用量は厳密に制限されるものではなく、用いる出
発原料の種類や反応条件等に応じて広範にわたり変える
ことができるが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１モル
当り式（ＩＩＩ）の化合物１〜３モルの範囲内で使用す
ることが好都合である。

式（Ｉ［［）の化合物において、Ｍで表わされるアルカ
リ金ｍＲ子としてはリチウム、カリウム、ナトリウムな
どが挙げられるが、特にナトリウムが好ましい。

上記反応によって生成する式（Ｉ）の化合物は、それ自
体既知の手段、たとえば、カラムクロマトグラフィー、
再結晶などにより反応混合物から分離し精製することが
できる。

発明の効果本発明に係る式（Ｉ＞の化合物は、強力な局所抗炎症作
用を有し、臨床上各種の皮膚疾患、たとえば、急性湿疹
、慢性湿疹、脂漏性湿疹、アトピー性皮膚炎、小児湿疹
、接触皮膚炎、尋常性転溶などの治療に用いることがで
きる。また、その他喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用する
ことができる。

このためには、式（Ｉ）の化合物を通常の技術で製造さ
れる慣用の投与剤型（例えば軟膏、クリーム、ローショ
ン、液剤、貼付剤など）で局所投与することができる。

使用する担体は局所用の薬剤製造において、すでに使用
例が示されているようなものであり、その例としては動
物源の脂肪および植物油、飽和または不飽和脂肪酸、ア
ルコール、例えばグリセリン、プロピレンまたはポリエ
チレングリコールのような多価アルコール、ワックス、
脂肪族炭化水素または水などである。

式（１）の化合物は、上記の投与剤型中に０．００１〜
５．０重量％、好ましくは０．０１〜０．３重量％の範
囲で用いることができる。

実施例次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に
説明する。

実施例１フルオレノロンアセトナイド２１−メタンスルホネート
２．０ｇを無水アセトン３０ｍ１に溶解し、メチルメル
カプタンナトリウム溶液２．０＋ｕＱ　（約１５％水溶
液）を加え、０〜５°Ｃにて１時間攪拌した。

次いで反応液に氷水を加え析出した結晶を濾取し、水洗
、乾燥した。得られた粗結晶をエタノールより再結晶し
、フルオシフロンアセトナイド２１−メチルスルフィド
（化合物番号１）１．５８ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２８５〜２９０℃ 実施例２エチルメルカプタン０．５８ｄｌを無水アセトン２０ｒ
ｄに溶解し、ナトリウムメトキシド４５３■を加え、室
温にて３０分攪拌した。次いで、これにフルオシノロン
　アセトナイド２１−メタンスルホネート２、０２　ｇ
を無水アセトン４０ｍＱに溶解した溶液を加え、室温で
２時間半攪拌した。アセトンを留去し、残渣に氷水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％炭酸ナトリ
ウム液および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、゛濾液を減圧乾固して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロボルム）に付し精製し、エタノールより再結晶し、
フルオシフロンアセトナイド２１−エチルスルフィド（
化合物番号２）の無色針状晶１．２２ｇを得た。

ｍ、ｐ、　２７６．５〜２７８℃ 実施例３フルオシフロンアセトナイド２１−メタンスルホネート
２．０１　ｇを無水アセトン６０ｍ！ｌに溶解し、ｎ−
プロピルメルカプタンキシド４８５■を室温にて１５分間攪拌した。アセトン
を留去し残渣に氷水を加え、沈殿した粗生成物を濾取し
た。エタノールより再結晶し、フルオシノロンアセトナ
イド２１−ｎ−プロピルスルフィド（化合物番号３）の
無色針状晶１．４１ｇを得た。

ｍ．Ｉ）、　２６２〜２６５℃ 実施例１、実施例２または実施例３と同様の方法により
、下記に示す化合物を得た。

実施例４チオ酸ｖ０．２０ｇを無水アセトン１０ｍ１ｌに溶解し
ナトリウムメトキシド６０ｍＱを無水メタノール１ｍｌ
に溶解した溶液を加え、室温にて４５分間攪拌した。

次いでフルニラライド２１−メタンスルホネートｏ、　
ｓｏ　ｇを無水アセトン２５ｍ１ｌに溶解した溶液を加
え１２時間還流した。アセトンを留去し、残留物に氷水
を加え酢酸エチルにて抽出し、有機洛を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム）で精製し、含水エタノールより再結晶してフルニラ
ライド２１−チオアセテート（化合物番号１９　）０．
５８ｇの無色無結晶固体を得た。

ｍ、　ｐ、　２６０〜２６２℃ 実施例４と同様の方法により、下記に示す化合物を得た
。

試験例本発明に係る化合物（Ｉ）および比較薬物（ベタメサゾ
ン１フーバレレート）をそれぞれ白色ンセリンを基剤と
した０、０１％濃度（Ｗ／Ｖ）の軟旧に調製した。これ
を無作為に割り付はパフチテクト用絆ｆｆ１Ｊ膏［フィ
ンチャンバー；ユピテスト社ケ（フィンランド）］に一
定量（約２０ｍｇ）塗布さねたちのを健常な成人男子２
０名の両前腕屈側部に要−り付け、４時間後に絆創膏を
除去し、皮膚に残存する薬剤を酒精綿にて軽く拭き取っ
た後、２時間後、４時間後の蒼白化の程度を判定した。

判定は蒼白化の程度を＋＋（顕著）、＋（中程度）、±
（軽度）、−（無効）の４段階に分け、それぞれ３点、
２点、１点、０点の得点を与え、被験者２０名の結果を
合算した後平均値として箕出した（最大値３．００　）
。

結果は表−１の通りである。なお、表−１中の化合物番
号は前記のものと同意義である。

この表−１の結果より、本発明の化合物は高い血管収縮
作用を示すことが明らかである。

表−１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数
５〜６個のシクロアルキル基、フェニル基、ベンゼン環
上に置換基を有していてもよいベンジル基または炭素数
２〜６個のアルカノイル基を示し、Ｒ＾２は水素原子を
示しＲ＾３はメチル基を示すかまたはＲ＾２およびＲ＾
３はともに結合して低級アルキリデンジオキシ基を示し
、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｘ’は水素原子またはハロ
ゲン原子を示す。）で表わされる２１−置換チオステロ
イド化合物。