JPS59137500A - メチルプレドニソロンのスルホン酸エステルプロドラツグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 テルグロトラッグに関する、。

発明の背景 コルチゾン、ヒドロコルチゾン、グレドニソシ、メチル
プレドニンロシなどのような通常の抗炎症性ステロイド
は、一般に、貧水溶性なので、静脈内投与には適してい
ない。このようなステロイドの’ｔＪｔｔｆｌ性Ｃ−２
１誘導体の数タイプが特許文献（Ｋ開示されており、ジ
カルボン酸ヘミエステル、スルホ安息香酸エステル、ス
ルホプロピオシ酸エステル、硫酸エステル、リン酸エス
テルおよびアミノアルカノイルオキシ誘導体が包含され
ている。

可溶化１／１、一般に、種々のかかる前駆基を用いて、
非常に容易に達ｌ戊できるが、前記誘導体のほ七んどは
、他の不利な点を有し、水溶性プロドラッグとしてのそ
の有用性が制限される。本明細書で用いる［プロドラッ
グｊなる語は、投与復活ｔ＜Ｅ薬剤に変換されるその活
性薬剤の誘導体を意味すり本明細書で用いる「前駆基」
なる語は、エステル結合を介してステロイドに結合して
いるフラグメントであって、生体内でエステル加水分解
によって除去される基である。通常の多くの誘導体が有
Ｊ一る主な問題点は、その溶液の不安定性である。

コハク酸エステルのようなコルチコステロイドのジカル
ボン酸ヘミエステルは、例え、ば、その溶液の不安定性
のためＶＣ注射前に復元される凍結乾燥扮末として市販
されている（例えば、Ｅ．埃αｒｒｅｔｔ。

＼ Ｊ，Ｐｈａｒｍ．　８ｃｉ．、　　５　１、４　４　５
　（　１　９　６　２　）　；　Ｂ，Ｄ。

Ａｍｅｒｓａｎ　ａｎｄ　Ｖ．Ｔａｐｈｏｕｓｅ，　Ｊ
．Ｐｈａｎｎ．　Ｓｃｉ．　、　７　０＋　１８１；　
Ｒ，　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　Ｓ，　Ｆｕｊ工ｓａｗａ，
　ａｎｃＬＭ．　Ｋａｗａｍｕｒａ。

Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ，　　９　１，　　８
　５　５　（　１　９　７　１　）参胸。

文献に報告されているコルチコステロ・イド２１一アミ
ノアルキル力ルボン酸エステル誘導体は、また、水溶液
において急速な加水分解を受ける（Ｍ．　Ｋａｗａｍｕ
ｒａ，　Ｒ　Ｙａｍａｍｏｔｏ，　ａｎｄ　Ｓ，　Ｆｕ
ｊｉｓａｖ，＋ａ，　Ｙａ）ｃｕｇａｋｕＺａｓｓｈｉ
，　９　１　、　８　６　３　（　１　９　７　１　）
参照）。

より良′Ｊ．ｆｆｆ．溶液の安定性を示すある種の誘導
体は、他の不利な点を有する。例えば、２１一硫酸エス
テルは、ヒドロコルチゾンの２１％を酸エステルかマウ
スにおいて不活性であるという事実によつ′Ｃ示唆され
るように生体内で活性親薬剤に容易には変換されなＶｒ
　（　ＩＶＩ’．、　Ｋａｗａｍｕｒａ，　Ｒ．　ｙａ
ｍａｍｏ’ｌ；Ｏ。

ａ．ｎｄ．　Ｓ．　Ｊ（’ｕｊｉｓａｗａ，　Ｙａｋｕ
ｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ，　９　１　、　８　７　１（
］９７１）参照）。改善された溶液安定性を有すると報
告されているメタ−スルホ安息香酸エステル（Ｍ．１ぐ
ａｗ＋１ｍｕｒａ，　ｌ（、、　Ｙａｍａｍｏｔｏ　ａ
ｎｄ　Ｓ．Ｉ！’ｕｊｉｓａｗａ。

ｊ　ｂｊ．ｄ，　　Ｊｌｌｒｅｎｃｈ　　Ｉ’ａｔｅｎ
し　Ｄｅｒｗｓｎｔ　、４６　７　　６　　１　　９　
　９　　Ｕ参照）は、しは［７ば、水溶性が高くなく、
したかつて、注射用プロドラッグとしての有用性が制，
服されうる。リン酸エステルは、場合により、必要な溶
解度、浴液安定性および生体内変換速度を有することが
あるが、他の不利な点を示す。リン酸エステルの望１し
くないいくつかの特徴（・まつきに示すとおりである。

（１）リン酸エステルＣはしばしば精ゴｑノーるのが困
難であって、非常に吸湿性でるることが多い。（２）リ
ン酸エステルの安定゛准ハ、薬剤崩壊の他の（弟子が問
題となりうる９１１７以上で至適である。捷だ、ガラス
表面がアルカリ条件下でより離層しやすく、微粒）の問
題が生じる。（３）限定量の加水分解により遊離コルチ
コステロイドの沈殿が起り、製品寿命を制限することと
なりうる一無傷のプロドラッグによるミセル形成のため
に遊離コルチコステロイドが可溶化することは、望′土
しい特徴であるが、リン酸エステルはこれを限られた椎
間しか示さない。（４）コルチコステロイドのりツ酸エ
ステルの濃厚溶液は、ミセル形成による反応速度の促進
全示し、濃厚溶液の製品寿命全制限する（　Ｇ．　Ｌ．
　Ｆｌｙｎｎ　ａｎｄ．　Ｄ，　Ｊ．Ｌａｍｂ，　Ｊ．
　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ．、　１　４　３　３　（　１　９　７　０　）
参照）。また、コルチコステロイドのスルホプロピオシ
酸エステルは、容易に水に溶け、改善された溶液安定性
を有すると報告されてＺる（　Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ａｃｃ
ｅｓｓｉｏｎ　ｙｌ６　２　７　７８’９Ｃ参照）。ス
ルホ酢酸エステルも、また、公知である（　ＤＯｒｗｅ
ｎｔ　９　４　５　３　Ｆ参照）、、本発明ノエステル
は、スルホ酢酸またはスルホプロピオン酸エステルより
ら１１ヨ常（て安定である。

発明の分１；（丁 本発明、、↓、スルホン酸エステルを含有するコルチコ
ステロイドの新規なエステ・レプロドラッグおよび該ス
テロイドグロドラッグの医薬組成物を提供する。

発明の概要 本発明の化合物（」、生体外では溶液安定性であるか、
生１４に内において活性新薬剤に迅速・（変換され、し
たが１）で、抗炎症剤と１〜で有用である　スルホン酸
エステルを含有するコルチコステロイドのエステルグロ
トラッグである７１本発明の化合物は、式 ％式％） Ｌ式中、８ｔ（ｒＪ、コルチコステロイドの２１−ヒド
ロキン基を介してカルボニルと結合する該コルチコステ
ロイド部分：Ｙは単結合または一〇−・Ｘ（ｄ、０　　
　　　　　０ １ −（、：Ｎ　（ＬＬ）　−１−Ｎ　（ＬＬ）　−Ｃ−１
−（Ｊ−１−８−１−８（０）−１ｆｔｔｒ、Ｊ−−８
（０２）−；　ｎ　ｉｉ　２〜９の整数、ｍ　Ｉｒ１１
〜５の整数、ただし、ｍとｎの合計は１０以下である；
１ｔは水素または炭素数１〜４の低級アルキルを意味す
る。３ただし、ｎが２である場合、■丸は水素以外の基
である〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩基との
塩である。

式ＣＩ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩も丑だ
、本発明に包含される。式ＣＩ）の化合物に関する以下
の本明細書の記載はいずれもその医薬−ヒ許容される塩
を包含するものである。１式〔■〕の化合物の溶液安定
ＩＩＡ：、組戎物も、また、本発明に包含される。

式ＣＩ）の化合物において、Ｓｔは、親コルチコステロ
イドから本発明の新規エステルを形成するのに必要な２
１−ヒドロキン基を除いた該コルチコステロイド部分を
意味する、親コルチコステロイドは、８　ｔ（Ｌ）ｆ（
とじて表わすことかでさ、該ＯＨは、該コルチコステロ
イドの２１位に位置し、２１１Ｃ１］２０１１ ２♀ｃ−。

で示すことができる。もちろん、Ｃ−１７位および（：
　−２１位の炭素原子は、以下の記載から明らかなごと
く置換されてもよい。

本明細椙で用いる「コルチコステロイド１なる語は、副
腎皮質で製造される該ステロイドだけでなく、合）戊均
等物、すなわち、天然に存在するコルチコステロイドの
生理学的特性を有する非天然的に牛しるステロイドをも
意味する。　Ｄｒｉ丁Ｉ’５Ｐｈａ、ｒａＴｎａＣｏｌ
Ｏｇ、ｙ　ｊ、ｎ　Ｍ、ｅｄ、１ｃｉｎθ、　Ｍ−（、
ＧｒａＷ−１１］、１１　ＢｏｏｋＣｏｍａ、ｎｙ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　（１９６５）　、　Ｃｈａｐｔｅ
ｒ　７３Ａｄ、ｒｅｎａ’ｌ−Ｃｏｒｔｅｘ　ａｎｄ　
Ａｃ１ｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ　Ｔｌｏｒｍｏｎｅｓ
。

特に、１１８５〜１１８７頁が参照でき、そこには本発
明で用いられる代表的なコルチコステロイドが記載され
ている、また、８ｔ０１−１によって示される代表的な
コルチコステロイドには・Ａｐｐｌｅｚｗｅｉｇ。

５ｔｅｒｏｊｄ　Ｉ）ｒｕｇＳ、ΔｉｃＧｒａｗ−Ｈｉ
ｌｌ−ｌ３００ｋ　Ｃｏｍａｎｙ、　Ｉｎｃ、。

１’ｌｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６２　、　ｐｐ、　４３
５−７３１　Ｋ記載されている化合物が包含され、特に
、つぎの参照番号二 ６７５；６８４；６８５；７３４；１０３０；１０３３
；１０３４；１０３５；１０３６；１０３８’；１０３
９；１０４８；１０５１；１０５２；１０５９；１０６
１；１０６３；１０６４；１０６６；１０６７；１０６
８；１０７０；１０７１；１０７２；１０７３；１０７
８；１０８０；１０８２；１０８３；１０８４；１０８
６；１０８７；１０８８；１０９２；１０９３；１０９
４：１０９５；１０９９；１１００；１１０１；１１０
５；１１０７；１１０８；１１０９；１１１０；１１１
１；１１１２；１１１６；１１１６−Ａ；１１１７；１
１１９；１１２０；１１２１；１１２５；１１２８；１
１３５；１１４０；１１４１；１１４２；１１４３；１
１４９；１１５１；１１５５；１１６８；１１６９；ｊ
１７０；１１７２；１１７３；１１７４；１１７５；１
１７６；１１７８；　１１８１；１１８２；１１８２−
Ａ；１１８３；１１８４；１１８６；１１８７；１１８
９；１１９３；１１９４；１１９７；１１９８；１２０
６；１２０７；１２１４；１２１５；１２１６；１２１
７；１２１８；１２２０；１２２］　　；１２２６；１
２２７；１２３０；１２３１；１２４２；１２４３；１
２４４；１２４６；１２４．８；１２５１；１２７０：
１２７２：１２７３；１２７４；１２７５；１２７９；
１２８０；１２８１；１２８２；１２８３；１２８５；
１２８６；１２８７；１２９４；１２９５；１２９６；
１．３０６；１３０７；１３０８；１３１９；１３２０
：、１３２２；１３２３；１３２４；１３２５：１３２
７：１３２８；１３２９：１３３０；１３３１；１３３
３；１３３４；１３３６；１３３７；１３３８；　　１
３３９；１３４０；１’３５０；１３５１；１３５２；
１３６３；１３６８；１３７０；１３８５ を有する化合物が挙げられる。

また、５ｔａｌｌによって示される代表的なコルチコス
テロイドには、Ａｐｐｌｅｚｗｓｉｇ、　’８ｔｅｒｏ
ｉａ　Ｉ）ｒｕｇｓ。

１１ｏ］、ｄｅｎ−１）ａｙ、　Ｉｎｃ１８ａｎ　Ｆｒ
ａｎｃｉｓｃｏ、　１９６４１ｐｐ。

１０９−４３．１Ｃ記載されている化合物が包含され、
特に、つぎのカタロ、グ番号： ２６８０；２６８１　；２７０９；２７１３；２７１４
；２７１６；２７１７；２７１９；２７２０；２７２２
；２７２３；２７２４；２７２５；２７２６；２７２７
；２７２８；２７２９；２７３０；２７３１；２７３２
．；２７３３；２７３４；２７３５；２７３６；２７３
７；２７３８；２７３９；２７４０’；２７４１　；２
７４２；２７４３；２７４４；２７４５；２７４６；２
８１４；２８２６；２８２７；３０３６−Ａ；３０３６
−Ｂ；３０３６−Ｃ；３０３６−Ｄ；３０３６−Ｅ；３
０３６−Ｆ；３０３６−Ｇ；３０３６−Ｈ；３０３６−
Ｉ；３０３６−に３０３６−に；３０３６−Ｌ；　３０
３６−Ｍ；　３０３６−’Ｎ’；　３１’）３６−０；
３０３６−Ｐ；３０３６−Ｑ；３０３６−　Ｒ；　３０
３６”−８；３０３６−Ｔ；３０３６−Ｕ；３０３６−
Ｖ：３０５２：３０５４：３０５７；３０７１　；３０
７３；、３０７４；３０７５；３０７８；３０８１；３
０８２；３０８７；３０８８　　；３０９０　　；　　
３１　０８　　；・３１０９；３１０９−Ａ；３１１１
；　　３１１２；３１１２−Ａ；３１　１４　　；３１
　１７；３１１８；３１１９；３１１９−Ａ；３１２０
；’３１２１；３１２２；３１２２−Ａ；３１２３；３
１２４；３１３０；３１３１　　；３１３２；３１３３
；３１３９；３１４０；３１４１　　；３１４２；３１
４３；３１４３−Ａ；３１４５；３１４７；３１４８；
３１５１；３１５２；３１５４；３１６８；３１６９；
３１７０；３１７１；３１７１−Ａ；３１７４：３１７
５；３１７５−Ａ；３１７８；３１８０　：　３１８１
；３１８２；３１８３；３１８４；３１８４−Ａ３１８
９；３１９１；、３１９２；３１９３；３１９３−Ａ、
；３１９６；３１９８；３１９９；３２００；３２０１
；３２０２；３２０３；３２０４；３２０５；３２０６
；３２１５；３２１６；３２１７；３２１８；３２２０
；３２２２；３２２６；３２２７；３２３１；３２３２
；３２３２−・へ　；３２３４：３２３５；３２３５−
Ａ；３２３７；３２３８；３２３９；３２４０；３２４
１；３２４２；３２４２−Ａ；３２４８；３２４９；　
　　　’３２５０；３２．５１；３２５　ｌ−Ａ；３２
５３；３２５４；３２５５；３２５６；３２５７　；３
２５８；３２５９；３２６０；’３２８５；３２６６；
３２６７；３２６８；３２６９；３２７３；３２８７；
３２８８；３２８９；３２８９−Ａ；３２９１　　；３
２９２；３２９３；３２９３−Ａ；３２９６；３２９７
；３２９８；３２９９；３３００；３３０１；３３０２
；３３０３；３３０３−Ａ；３３１６；　　３３１７；
３３１８；３３１９；３３１９−Ａ；　３３３２；３３
３３；３３３４；３３３５；３３３７；３３３８；３３
３９；３３４０；３３４１；３３４２；３３４３；３３
４４；’３３４５；３３４６；３３４７；３３４９；３
３５０；３３５１；３３７２；３３７３；３３７３−Ｅ
；３３７４；３３７５；３３７６；３３７７；３３７９ を有する化合物が挙げられる。

コルチコステロイドの分野、すなわち、該化合物および
薬理的活性剤としてのその使用は、よ〈文献シζ記載さ
れ、前記したような８ｔＯＨ６てより示されるコルチコ
ステロイドの合１戎および使用を記載゛する他の多くの
参考文献が存在する。本質的にＣ・ま、その分ＰのＣ−
２１位にヒドロキン基を有するいずれのコルチコステロ
イドも本発明の新規エステルの形１戎１／こおける親ス
テローｆドとして有用である。後に添付した構造式チャ
ートに示す式（Ａ）および〔Ｂ〕の化合物に１１式〔■
〕の化合物のＳｔ基を提供するのに用いられる好ましい
コルチコステロイドを示す。式〔１〕のエステルの形成
（・て有用７Ｉｒ−特ｃ好ｔＬいコルチコステロイドは
、ヒドロコルチゾシ、コルチゾン、コルチコステロシ、
グレドニソン、プレドニソロン、６α−メチルブレドニ
ソロシ、トリアムシノロン、デキサメタゾシ、べ−タメ
タソ゛シ、フルメタソ゛ン、１１−デオキシコルチコス
テロシ、フルプレドニソロシ、９α−フルオロヒドロコ
ルチソ°ン、フルランドレノロン、バラメタゾシ、クロ
ルプレドニソシおよびデヒドロコルチコステロンである
。ｎが４〜９、特ニ、４〜６である式ＣＩ）の化合物が
より好ましい。また、Ｙが単結合で、Ｘが、 −ＣＮ　（Ｒ）　− である式〔■〕の化合物がより好ましい。

炭素数ｔ〜４の低級アルキルには、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチルおよびイノプロピルが包含され
、所望により、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキン
プロピルおよび３−ヒドロキンプロピルのように１つの
ヒドロキシで置換されていてもよい。

式ＣＩ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩の例と
しては、後記のような適当な塩基での処理により生成す
るようなアルカリ金属塩または有機第三級アミン塩が挙
げられる。

式ＣＩ）の化合物は、該式におけるＳｔ基（でよって示
されるコルチコステロイドのグロドラッグであって、公
知もしくは族コルチコステロイドと同様な有用性を有す
る。すなわち、式〔■〕の化合物（・よ、温血動物、例
えば、イヌ、ネコ、サル、ウマおよび、特にヒトにおけ
る種々の疾患状態の治療に有用である。例えば５式１１
）の化合物；士、親コルチコステロイド固有の抗炎、止
弁または血管収縮作用が所望の状況において有用である
。本発明の化合物粋よび本発明翫り新規組ｒＩｋ物（Ｃ
便用される化合物ｉＬｓ特（Ｃ２急匪副腎不全症（アジ
ソン氏病）：喘息、接触皮膚炎、血清病、脈管神経症性
浮腫、薬剤過１ｆ’３Ｃｆ’ｌ”　Ｉ’、’ｌ’−１；
Ｑ＋およびアナフィラキシ一様反応のようなアレルギー
症状：変形関節炎、皮膚筋炎、紅斑性狽倫およびリウマ
チ熱のような膠原病および筋骨格病二天１包熾および激
しい多形紅斑のような皮膚病：潰瘍性大腸炎および多発
性硬化症の急性病勢悪化の治療に有用である。丑だ、式
〔１，］の化合物のＳｔ基を与える族コルチコステロイ
ドが鉱性皮質様ホルモン特性を有する場合、該式〔■〕
の化合物は、ことに、急性副腎不全症の患者Ｖｒｃおけ
る生理的電解質レベルの維持に有用である。

式（１）の化合物およびその塩は経口的（て投与するこ
とかできるが、該化合物は、主として経口的治療が実質
可能でない状況において使用するために設計されている
。式ＣＩ）の化合物は、静脈内注射、静脈内注入、筋肉
内または皮下注射により滅菌水性溶液、あるいは静脈内
′巨丸薬として投与するのに最も適している。

本発明の新規化合物は、該新規化合物が非常に水溶性で
、かつ、通常の方法で処方した場合、該化合物の有利な
物理化学的性質が、該化合物の溶、液を長期間保存する
のに十分な水性溶液中での安定性を示す点で、公知のコ
ルチコステロイドまたはその誘導体よりも著しい利点を
提供する。

本発明の化合物の溶液安定性は、つぎに示すいくつかの
特徴によるものである、（１）該誘導体が、水溶液にお
けるエステルの加水分解が最小さなるｐｌ＋範囲である
ｐ１１４〜５において非常に溶解性である。（２）該ス
ルホン酸がエステル結合部から十分な距離を有し、エス
テル加水分解でのいずれの触媒的影響または望ましくな
い置換基の影響が最小である。（３）該化合物が濃厚溶
液で自己会合して分子凝集体を形成し、これが（ａ）高
濃度での水酸化物イオン触媒エステル加水分解を遅らせ
、また、（ｂ）存在する族コルチコステロイドおよび本
発明の化合物の浴液の加水分解から生じた親コルチコス
テロイドいずれをも可溶化することにより、ｍ酸物の製
品寿命が噌犬する。

式〔１，［の化合物の溶液安定性は、ＸおよびＹの性タ
シ１およびｍＹ、・よひｎの値にによっである程度変化
する。２５°Ｃ１希水溶液中での種々の誘導体のシ９０
％（１０％加水分解の時間）の評価を第１表に示す。こ
れらの評価は、酸および塩基触媒加水分解についての速
度定数の加水分解が最小となるｐＨへの外挿に基づく。

酸および塩基触媒加水分解についての速度定数は、各々
、０．０１イオン強度緩衝液中において、ｐ１１２およ
び８で測定した。

第１表 前配化合物の組成物の実際の製品寿命は、つぎに示す２
つの理由によって前記の評価どは異なることが考えられ
る。（１）該エステルの１０係分解以前に加水分解で生
成した親コルチコステロイドの溶解度が超過する。無傷
の式ＣＩ）のプロドラッグによるミセル形成が遊離コル
チコステロイドの可溶化を生じ、それによって製品寿命
が延長する。

例えば、後記実施例２の化合物の０．１１Ｍ水溶液中で
のメチルプレドニソロシの溶解度は、水中での溶解度の
約２０倍である。ｉ８ｉ］′溶化の程度は、エステル濃
度、前、駆基の性質およびコルチコステロイドの構造で
変化する。（２）ａ原溶液での無傷のプロドラッグによ
るミセル形成は、塩基触媒加水分解に対するエステル結
合の安定化につながる、例えば、後記実施例１の化合物
の０．１１　Ｍ溶液での塩基触媒加水分解速度は、５Ｘ
１０　　Ｍ溶液での速度の半分以下である。

配合濃度の影響（て加え、ｐＨおよび貯蔵温度は、組成
物の安定性に大きな影響を有する。しかしながら、ｐＨ
一加水加水分解速度小おなるｐＨその近辺のｐｌ＋　（
４〜５）に緩衝され、室温２５°Ｃで貯蔵される組ｊ戎
物【おいては、本発明の化合物は、濃度にかかわらず、
数カ月間溶液安定性である。本発明の化合物の溶液の安
定性または製品寿命は、貯蔵温度の低下、例えば、４〜
２４°Ｃに下げることによって延長できる。

前記したように、式〔１〕の化合物は、その溶液のＩ’
ｌｌ　ｆ適切に調整した場合に水中において安定性を示
す。理Ｍ的に１ｒｉ、ｐｌ＋　１４、エステル加水分解
が−最小である水準に維持する。この最小水準は、ある
程度前駆基の化学構造、配合濃度および貯蔵温度にもよ
るが、一般に、本発明の化合物に関しては約Ｉ’ｌ＋　
４〜５に存在する。最も有利にＱま、組成物の製品寿命
を通じて、望捷しい水準またはその近くにＩ）１１を維
持するのに緩衝剤を使用すべきである。

適当な緩衝剤（１、生理学的に許容できるもので、ｐ１
１４〜５において十分な緩衝能力を示すもの、例えば、
酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩またはフタル酸塩緩衝
剤などが挙げられる。使用される緩衝剤の量は、公知の
方法で決められ、所望のｐｌ＋、溶液濃度および緩衝剤
の緩衝能力による。

式ＣＩ）の化合物の溶液安定組成物の濃度は、所望の親
コルチコステロイドの活性水準および最終用量による。

一般（（、組成物の安定値は新規エステル濃度が増大す
るに従って増大する。要するに、該溶液安定組成物は、
粘度特性が許容する限りまたは新規エステルの溶解度が
超過する捷で濃厚にできる。本発明の化合物は生体内で
親コルチコステロイドに変化ノーるので、理想的には、
投与する新規エステルの濃度および溶液の容量は、効果
的であると知られている親コルチコステロイドの量を与
えるように選ぶ。例えば、後記実施例３の化合物の０２
６７Δ４溶液ば６ａ−メチルプレドニソロシ１００１＋
１９７−とに相当する。

式（］Ｉ〕の化合物の滅菌水溶液は典型的には、防腐剤
、抗酸化剤、キレート剤または他の安定剤のような他の
ｊＨｙ分を含有する。適当な防腐剤に（は、ベシジルア
ルコール、パラベン類、塩化ベシザルコニウノ・または
安息香酸が包含される。重亜硫酸ナトリウム、アスコル
ビン酸、３，４．５１リヒドロキ７安息香酸プロピルな
どのような抗酸化剤が使用できる。クエン酸塩、酒石酸
塩またはエチレンジアミシ四酢酸（ＥＤＴＡ）のような
キレート剤を用いることができる。コルチコステロイド
プロドラックの安定剤として有用な他の添加剤（例えば
、クレアニチン、ポリソルベート８０など）も使用でき
る。

つぎに、本発明を実施するのに有用な代表的処方を示す
。

式〔Ｉ〕の化合物ニ二親コルチコステロイドのプロドラ
ッグであるので、その効能は生体内において遊離コルチ
コイドを遊離する生体変換に依存する。

この化合物の生体変換は、２種の動物、ネズミとザルに
おいて証明された。

１匹の雌性スグラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｊ
Ｊａ、ｗｌｅｙ）ラットの大腿部静脈および大腿部動脈
中にカニユーレを挿入して外科的に準備する。動物にメ
チルプレドニソロシ３０ｍ９／に’ｊに相当する量の実
施例３の化合物を静脈内投与し、血液試料２００μｌ’
＜１分、２分、５分、１５分、４５分および２時間後に
動脈カテーテルから抜き取り、直ちに１２５％酢酸を含
有する１８％メタノール／ｌ−Ｉ２０２〜４ｍ１１１４
入れ、ドライアイス上で貯蔵する。この試料のメチルプ
レドニンロシ−ｑ　ＨＰ　Ｌ　Ｃで分析する。

メチルダレドニソロシの血中濃度は２分後に濃度１７ｎ
／ｍｅのピークに達し、遊離コルチコイドへの急速な生
体変換を示す。

実施例１の化合物の生体変換は　該化合物を１゜５〜／
Ｉｃｙ（メチルプレドニソロシ相当量として）の用量で
静脈内投与した４匹の雌性赤毛サルにおいて示される。

血液試料を５分、１５分、３０分、１時間、２時間およ
び４時間後に抜き取り、ＨＰＬＣにより遊離メチルプレ
ドニソロシについて分析する。メチルプレドニソロシの
ピーク血中濃度（は投与後５〜１５分で観察され、実施
例１の化合物の遊離メチルプレドニソロシへの急速な生
体変換を示す。

式（Ｄの化合物は種々の方法で製造することができ、以
下の記載から明らかなごとく、ステロイドＳｔの２１−
位に結合するエステル基は該ステロイドと基金体を与え
る適当な出発物質スルホシ酸エステルとの反応によって
導入することができ、また、該エステル基は１つまたは
それ以上の反応の連続によって導入できる。

）′がオキシ、すなわち−〇−である式〔■〕の化合物
の製１告においては、当モル量の式：％式％） 〔式中、Ｃ（、ｌニー１４は１．４−フェニレン、ｎ、
ＩＴＩおよびＸは前記と同じである〕 で示される中間体ＩＳｔが前記と同じである式５ｔ０１
１の親ステロイドと、テトラヒドロフラジ（ＴＩ刊′）
ジメチルホルムアミド（’ＤＭＦ）またはシメチルスル
ホギシド（１）Ｍ、ＳＯ）のような非ブロー、シ性溶媒
中、ジメチルアミノピリジン（，１）ＭＡ　Ｉ））　ｉ
たはＮ−メチルイミダゾールのようなアシル化触媒の存
在下で反応させる。この反応は室温で行なうことができ
るが、反応混合物を、攪拌下、活性炭酸エステルが全て
消費されるまで約５０〜６０°Ｃに穏やかに加温するこ
とが都合よい。反応混合物全水中に注ぎ、ｐＨ〜４に調
整し、有機溶媒、例えば、エーテルまたは酢酸エチルで
洗浄することによって生ＩＪｙ物を精製する。ついて、
溶媒を除去して濃縮し、結晶化および／またはクロマト
グラフィーにより、生我物を遊離酸としてまたは適当な
塩としてさらに精製する。

Ｙが単結合である式ＣＩ）の化合物は、当モル量の式： ％式％］ 〔式中、ｎ、ｍおよびＸは前記と同じ〕で示される中間
体を、式： ％式％ 〔式中、Ｓｔｉ、、を前記と同じ〕 で示される親ステロイドの２１−ヨード誘導体重たｉｄ
、式： ％式％ 〔式中、５ｔｆｄ前記と同じ、およびメシルは−８（０
２）−０Ｍ３を意味する〕 で示される親ステロイドの２ｌ−Ｏ−メシル誘導体と反
応させて製造する。２１−ヨードステロイド誘導体を用
いる場合、反応は室温で進行するが。

２ｌ−Ｏ−メシルステロイド誘導体を用いる場合は、反
応混合物を約６０〜７０″Ｃに加熱する３反応は、ＩＪ
ＭＦのような乾燥非プロトン性溶媒中、ジイソプロピル
エチルアミンのような立体的ヒシダード第三級アミンの
存在下で行なう。生成物は、水で希釈し、］〕１１〜５
へ調整し、有機溶媒、好ましくはＣｌ１１−酸エチルで
洗浄することによって単離し、さらに、結晶化またはク
ロマトグラフィーによって精製する。

また、Ｙか単結合であって、Ｘか −（シＮ（Ｒ）− である式〔ｌ〕の化合物は、当モル量の式（＋Ｖ、）の
２１−ヨードステロイド誘導体を、式： ％式％） 〔式中、ｎは前記と同じ〕 で示されるビス酸と、ＴＨＦ−ｊたはＤ　Ｍ　Ｆのよう
な乾燥非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミ
ンのような立体的ヒシダードアミシの存在下、所望によ
り加熱しながら反応させて式：％式％ （ で示される中間体を得、これを約−２０〜−１０°Ｃに
冷却し、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在
下、反応混合物を昇温させながら約１０〜２０分間クロ
ロギ酸インブチルと反応させて活性化することによって
も製造できる。式（ｖｎ）の活性化誘導体に、式： ％式％ 〔式中、ｍおよび］（は前記と同じ〕 で示される適当なアミノアルキルスルホネート’を加え
る１、この後者の反応は１時間以内に完了し、生成物を
標準的な方法で、例えば、酢酸エチルのような適当な有
機溶媒でその水溶液（ｐｌｉ　５　）を洗浄して単離し
、結晶化および／またはクロマトグラフィーにより精製
する。

Ｙが単結合であって、Ｘが 一０Ｎ（Ｒ）− である式〔■〕の化合物製造の別法では、前記で得られ
た式〔狸」の活性化誘導体に、トリエチルアミンのよう
な第三級アミンの存在下で、ｐ−ニトロフェノールを加
えて式： ％式％（） し式中、Ｓｌ、およびｎは前記と同じ、Ｃ６Ｈ４は１，
４−フェニレンを意味する〕 で示される安定な中間体を得る。ついで、式ＣＩＸ）の
中間体を１モル当量の式〔■〕のアミノアルキルスルホ
ネートと、Ｔ　ＨＦまたはｌ）　Ｍ　Ｆのような双極性
弁グロトシ性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下で
反応させる。ついで、酢酸エチルのような有機溶媒でそ
のｐＨ５の水浴液を洗浄して式〔Ｉ〕　の生成１物を単
離し、結晶化および／またはクロマトグラフィーによっ
て精製する。

式（Ｉ〕の化合物の塩基付加塩を形成するには、該化合
物を適当な医薬上許容される無機または有機塩基で標準
的な方法によって処理する。適当な無機塩基には、例え
ば、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属の
水酸化物が包含される。

適当な有機塩基には、第三級アミン官能基を含有する生
理学的に許容される化合物、例えば、トリエチルアミン
のようなトリアルキルアミシが包含される。

Ｘが　　。

１ −ＯＮ（Ｒ）− である式〔■〕の化合物は、式ＣＩ）のｎの長さに応じ
て、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトシ、δ−バレ
ロラクトシ、ε−カプロラクトシなどのような適当な脂
肪族ラクトンを、当モル量の式〔■〕　のｒ１４−アミ
ノアルキルスルホネートと共に、ＤＭＳＯ，ＤＭ、Ｆま
たはＴ　ＨＦのような非プロトン性溶媒中で約６０°Ｃ
に加熱して非環式アミドを得、これを標準的な抽出法に
よって単離することによって調製する。該アミドをＴＨ
Ｆのような乾燥非プロトン性溶媒中、ピリジンの存在下
でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させ、標準的な
方法で単離して式（ＩＩ）の化合物を得るか、または、
単離せずに用いて式ＣＩ）の化合物を生成する。

Ｘが、 −Ｎ（Ｒ）−（ニー である式〔１１〕の化合物は、炭素数１〜５のアルキレ
ン鎖全イーｊする適当なζ〃−スルホアルカシ酸を式１
１０−（にｌｌ、　）、−ＮＩＩＲの。、−アミノア２
．ニー２．〔。および１（・は前記と同じ〕古、’Ｉｆ
’　ＨＦ捷たはＤ　ＭＦのような乾燥非プロトン性溶媒
中、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在
下で反応させてアミドを牛１ｊνすることによって調製
する。該アミノアルコールの相違した端部での反応によ
って形１７１．　ｌ〜／ヒエステルは、いずれも、選択
的々加水分解によって除去される。別法として、３−ス
ルホプロピオシ酸無水物のような式りの環式無水物（後
記構造式チャート参照）をω−アミノアルコールと、極
性非プロトン性溶媒中、三級アミンの存在下で反応させ
て該アミドを生成させる。生成物・ｒ標準的な抽出法に
よって単離し、乾燥卵プロトシ注溶媒（（とり、ピリジ
ンの存在下、クロロギ酸１〕−二トロフェニルで処理し
て式（ｎ）の化合物をイＬす、これは標準的な方法で単
離できる。

ＨＯ（ＣＨ２）　ｎ−ＯＨの適当なα、ω−脂肪族ジオ
ール〔ｎは前記と同じ〕を式Ｚ−（ＣＨ２）ｍ８０３−
のω−ハロスルホネート〔式中、２ばＣ１、Ｂｒ、Ｉ、
−〇−メシルまた１４−０−　）シル、ｍＶｉ前記々同
じ〕と、または、別法としで、後記構造式チャートにお
ける式Ｃのスルトン〔ｍは前記と同じ〕と、１当量のカ
リウムｔ−ブトキシドの存在下、乾燥非プロトン性溶媒
中で反応させて所望のエーテルを生成することによって
調製する。この化合物を標準的な抽出法によυ精製し、
ついで、ピリジンの存在下、乾燥非プロトン性溶媒中で
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応させて式〔口〕の
反応性混合ｐ−ニトロフェニル炭酸エステルを得る。

Ｘが硫黄である式Ｕ）の化合物を調製するには、式ＨＯ
（ＣＨ２）ｎ−ハロゲンの脂肪族ω−ハロアルコール〔
ｎは前記と同じ、ハロゲンは塩素、臭素またｔまヨウ素
を意味する〕全チオウレアと還流低級ア、ルニール中で
反応させてインチオウロニウム塩を形成させ、ついで、
これを水性塩基で処理し７て開裂させ、ｆｉ＋−フルカ
プトアルカノール、ＵＳ（Ｑ（ｚ　ｌ、（１−１−庖得
る。標準的な方法、例えば、蒸留によって単離したのち
、該ｌ１１−メルカプトアルカノールＩＳ　ｒ　（　（
川２　）　（ｎｈｃ）辺のＩＮ−ブロモアルキルスルし
式中、川は前記と同じ〕寸たは式Ｃのスルトンと、２当
量の無機塩基を含有する水溶液中で反応させる。寸だ、
水混和性溶媒（例えば、アルコール）′ｆＫ：加えて反
応体を可溶化することもできる。

式１１０（Ｃ１１２）ｎＳ（ＣＨ２）ｒｎＳＯ３−の生
成物を標準的な抽出法によって単離する。再結晶化およ
び／捷たけクロマトグラフィーによって最終的な精製を
行なう。この生成物は、所望により、この段階で酸化し
てスルホキシドまたはスルホンとすることができ、ある
いは、スルフィド形のままにしておいてもよい。該スル
ホキシド、すなわち、ＸかーＳ（Ｏ）−の化合物を形成
するには、該スルフィドを水性低級アルコール中、０℃
にて１当量のメタ過ヨウ酸ナトリウムで処理する。酸化
が完了したら、ヨウ化ナトリウムを枦去し、スルホキシ
ドを標準的な方法によって単離する。該スルホン、すな
わち、Ｘが−８（０２）−である化合物を形成するには
、該スルフィドを５０％酢酸中、室温で数時間３０係１
１２０２　と反応させる。酸化にスルホキシドを介して
スルホンへと進行する。生成物を標準的な方法によって
単離し、要すれば、再結晶化またはクロマトグラフィー
により最終的な精製を行なう。ついで、硫黄結合ヒドロ
キン含有スルホネートをピリジンを加えた非プロトン性
溶媒中で当モル量のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと合
し、反応性混合炭酸エステルに変換し、式Ｃｌｌｌ）の
化合物全得る。

これは標準的な方法で単離できる。

Ｘか 一Ｎ（Ｒ）Ｃ− である式〔■〕の化合物は、式Ｉ−ＩＮ　（　Ｒ）　（
　ＣＨ２）　ｎ−ＣＯＯＨのアミノ酸をブロモアルカノ
イルクロリド（アルカノイルは炭素数２〜６）と、水性
溶媒９約ｐｉｔ　１０で反応させ、その後、ｐＨ約３に
調整する。生成したアミドを酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、公知の方法で単離し、水性アルコールにと
り、重亜硫酸すトリウムで処理して式〔■〕の化合物と
得、これを標１′へら的な方法で単離する。別法として
、該（Ｏ−アミノ酸を後記構造式チャー１・における式
りの環式無水物〔式中、ｍは前記と同じ〕と、第三級ア
ミンの（ｆ：在下、非プロトン性溶媒１７ｋ（ｄ水Ｖト
俗媒中で反；、ＩＬ、させて式（Ｉｌｌ）の化合物を得
てもよい。

Ｘが 、−ＣＮ　（Ｉｔ）　− である式ＣＩｌｌ　、］の化合物は、適当なアルキレシ
ジ力ルボ／酸と適当なアミノアルコルスルホネ−１・と
公知の方法で反応させて調製する。

Ｘがオキシである式（ｉｌｌ）の化合物は、式：ｔ−ｂ
ｕ−ＯＣ（ＣＨ２）ｎ−／＼ｏゲン〔式中、ｎは前記と
同じ、）・ロゲシＨＣ１、Ｂｒまたは１を、に味する〕 で示されるカルボン酸のｔ−ブチルエステルを用いて調
製する。このエステルは、弐）１（Ｘ）Ｃ（ＣＦｌ、２
　）ｎ−ハロゲンて示される適当なω−ノ・ロアルカン
酸をイソブチレンガスと、触媒量の硫酸の存在下、乾燥
非プロトン性溶媒中で反応させて調製する。該ｔ−ブチ
ルエステルを式■■０（ＣＨ２）ｍＳＯ３■の。、−３
ドロキシアルキルスルホン酸〔式中、ｍｕ前記と同じ〕
と、カリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下、
乾燥非プロトン性溶媒中で反応させてエーテルを得る１
、このエーテルを公知の標準的方法によって単離し、該
カルポジ酸−２トリフルオロ酢酸で処理して脱保護する
。減圧下でトリフルオロ酢酸および溶媒を除去１〜て式
（ＩＩＤの化合物を単離する。

Ｘが硫黄である式（ｌ［１，ｌｌの化合物は、弐■Ｄｆ
（（１）滉ｈＬ１のＱＪ−メルカプトカルボン酸を、式
Ｂｒ（ＣＨ２）ｍＳＯ３■のＬＪ）−プロモアルキルス
ルホシ酸まだは式Ｃのスルトンと〔式中、ｎおよびｍは
前記と同じ〕、３当量の無機塩基を含有する水中で反応
させて調製する。反応体を可溶化するために必要ならば
、ＴＨＥのような水混和性有機溶媒を加えてもよい。

３０〜５０°Ｃで数時間後、反応か完了し、該スルフィ
ドを抽出法で単離して式（Ｉｎ）の化合物を得る。

Ｘかスルホキシドである式（＋ｎ）ａ化合物は、Ｘが硫
黄の対応する式ＣＩｌｌ　）の化合物を、水中、０〜１
００にて・〜１０〜２０時間過ヨウ素酸ナトリウムて処
理して得られる。水溶液を少なくとも２倍容のアセトニ
トリルで希釈し、Ｎａ［０３沈殿物ヲ枦太し、生成物全
標準的な方法によって単離する。

Ｘがスルホンである式〔口〕の化合物は、対応する硫黄
化合物ｆｄ：５０％酢酸中、室温にて数時間３０％過酸
化水素で処理して得られる。生［貨物を標準的な方法Ｉ
てよって再び単離する。

式〔１■〕および〔ｖ〕の化合物は、この分野でよく知
られた一般的方法Ｖこよって調製する。式〔Ｗ）のビス
酸および式〔■〕のアミノアルキルスルホネートは公知
であるか、寸たは公知の方・去で調製できる。４７”ｌ
、ｔｖ−アミノアルコール、α、　ａノＩ１１肪族ジオ
ール、θノーハロスルホネート、式Ｃの化合物、ＵＪ−
ハロアルコール、ＵＪ−アミノ酸、式Ｉ〕の化合物およ
びｍ−ヒドロキシアルキルスルホシ酸を包なする前記の
他の出発物質は市販されているか、公知であり、あるい
はま７ｔは公知の方法にょつて調製できる。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ メチレシプレトニソロシ２１−へミコハク酸エステルの
Ｎ−メチルタウリシアミド（Ｎａ塩）ドライアイスーア
セトシ浴に浸漬し、Ｎ２ガスでフラッシュした、三日フ
ラスコ中のメチルダレドニンロシ２１−へミコハク酸エ
ステル２．３’＃（５ミリモル）およびトリエチルアミ
ンｏ、ｓ７＜（ｓ７ミリモル）を含有するＴ　Ｉ−Ｉ　
Ｆ溶液１５７ｎｌを、クロロギ酸イソブチル１．７５ｍ
　（５，７ミリモル）で処理する。フラスコを室温に昇
温させると、１５分以内に白色沈殿（トリエチルアミン
　Ｉ−１，０１−）の形成が起こる。ついで、反応混合
物（で、Ｎ−メチルタウリシ（Ｎａ塩）０８ｇ（５ミリ
モル）およびトリエチルアミン０８ｎ４を含有する溶液
（Ｔ　Ｈｌ　Ｆ８５　ｍｌ！　；　Ｈｌ０２０ｍｅ　；
　ｔ−ブチルアルコ−／ｌ／　］、　５ｔｎｌ）を加え
る。生成物形成は、Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃでのモニターに
よれば２０分間で完了する。

粗反応混合物を水１５０７ｄで希釈し、ｐＨ４，５〜Ｓ
　Ｖｒｃ調’Ｉ　Ｌ、西１酸工ｆ　ル１５０１ｙＪで２
１す洗浄する。

水層’４）　１ｕ１１４　Ｋでブタノール５０−で４回
抽出する。

ブタノール層を合し、溶媒を減圧下で除去する。

７０％Ｔ１０゛−水＠ｇ！Ｌを強カチオシ交換カラム（
Ｎａｉ型）に通して、化合物をさらに精製する。溶媒を
減圧下で除去し、残渣全メタノールに再溶解し、アセト
ニトリルを加えて沈殿させる。

Ｎ　ｈ′＋　　Ｈ，（ｘ　　＝　　ソ　−　／ｌ／　　
（Ｕｎｊ、５ｏ１）−ｃｌ−）　　　：　　δ　−７４
（ｄ　、　］　、（、’：＋−”）、６２（ｄ、１　、
Ｄ、ＩＩ）、５．９（ｓ　、　］　、Ｃ’＋−１１）、
５０（ｑ＋　２＋０２１−１１２）、４／Ｉ（ブロード
、　１　、　Ｃ，、−ＴＴ　）、２６〜３１（ｍ　、　
２１−側・鎖） １１　　Ｖ　　　　入ｍ（ｌｘ　　＝　　２　４　３　
　ｎｍ　　；　　ε　＝　　　１　４　１　０　０１１
ＰＬｃ　：　（２５４ｎｍ　Ｕ　Ｖ検出器）＞９９％見
掛純度 実施例２ （ａ）ノチルプレドニソロシ２１−へミスペリジ酸エス
テル １）　Ｍ　ＦＩ　Ｑ　Ｑｄ中スベリシ酸１７．６，１０
．１モル）およびジイソプロピルエチルアミン１７．５
′ｍｅ（０１モル）の溶液に、メチルプレドニンロシ２
１−アイオダイドＩＣＩ（０，０２モル）を含有するＤ
　Ｍ　Ｆ溶液５０ｍを加える。反応混合物を室温で一夜
放置後、反応混合物を減圧下、５０°Ｃで濃縮し、酢酸
エチル５００−に溶解する。２相混合物のｐｌ＋を希Ｎ
ａＯＨで６０に調整しなから水５００ｎばて抽出し、水
相の最終ｐＨが一定になるまで抽出を繰り返す。この操
作ｉｃｊ：ｖ、過剰のアミンとジカルボン酸を除去する
。有機層を真空下で蒸発して灰白色の固体残渣を得、こ
れを熱アセトシーメタノールに再溶解し、ヘキサンを加
えて再結晶させる。融慨１８８〜１９１°Ｃ６ （ｂ）メチルプレドニソロン２１−スベリ／酸エステ・
しのタウリシアミド（Ｎａｉ） １０°Ｃに冷却し、Ｎ２ガスをフラッシュした、ミロフ
ラスコ中の実施例２（ａ）の生成物１．．１２．９（２
１ミリモル）およびトリエチルアミン０．３５ｍ　（２
，５ミリモル）を含有する乾燥ＴＨＦｆｌＪＩ２５−を
、クロロギ酸インブチル０．３３ｍで処理し、〜［ＯＣ
て１５分間攪拌する。得られた懸濁液を、１リエチルア
ミシの添加によってｐＨ〜８に維持しながら、タウリン
１ｇ（８ミリモル）を含有するＷＹＧ　（水３５ｙｚ＄
、Ｔ　１．ｌ　Ｊ’　３５ｍ　）　’に一滴下する。

反応混合物を水１ｏｏｔｙ杉で希釈し、酢酸エチル１５
０７＋４で洗浄する。１１Ｃ１でｐｌ＋　０．７に調整
し、ブタノールで抽出する。溶媒全減圧下で除去する。

遊離酸の逆相調製クロマトグラフィー（（より、さらに
精製する。生成物をブタノールで抽出し５重炭酸すトリ
ウムをｐＨ４，３の明確な当量点捷で滴下し、ついで、
溶媒を除去し、メタノールに溶解し、インプロパツール
を添加して沈殿させる。

Ｕ　■　：　　〕、ｍａ、ｘ　　＝　　２　４　３ｍｍ
　　；　　　ε　−］、　　４　７　０　０ＩＩＩ’　
ＬＣ：　（２５４ｎｍＬＡ’検出器）単一ピークー遊ｆ
Ｉｊｆｆメチルプレドニソロシ存在せず実施例３ メチルプレドニソロン２１−へミスペリジ酸エステルの
Ｎ−メチルタウリシアミド（Ｎａ塩）ドライアイスーア
セトシで約−１０°Ｃに冷却し、Ｎ２ガスでフラッシュ
した、実施例２（ａ）の生成物０６５ｇ（１，２ミリモ
ル）およびトリエチルアミン０、２１ｎｌ（１，４ミリ
モル）を含有する乾燥ＴＨＦ溶液１喧４を、クロロギ酸
インブチル０．１８＝＝１　（１４ミリモル）で処理す
る。〜１５分間撹拌後、Ｎ−メチルタウリン（Ｎａ塩）
０２ｇを含有する溶液（Ｔ　Ｈ−Ｆ　Ｉ　Ｑ？７ｚｄ、
ｙＪ＜　５　ｆｎｌ）を加える。反応の間、溶液をｐ１
１７〜７５に維持する。アミド形ｊ戎はＩ−Ｉ　ＰＬＣ
によれば、非常に急速であり、はぼ定量的である。

反応混合物を水〜１００−で希釈し、ｐＨ〜５に調整後
、酢酸エチル１００ｆｆｄで２回洗浄する。ついで、水
層をＩ（ＣＩで酸性にし、ブチロニトリルで繰り返し抽
出する。水を加え、希Ｎａ０１１１でｐＨ〜５に調整す
ると生成物が水中に抽出される。水層をｐｌ＋　５にて
ブタノールで繰り返し抽出し、有機層を合し、減圧下で
蒸発させる。残渣をメタノールに再溶解し、酢酸エチル
をゆっくりと加えると生成物の沈殿が生じる。

Ｕ■、λｍａｘ　＝２４３ｎｍ：Ｅ　１４４００ＨＰＬ
Ｃ：　（２５４ｕｖ検出器）〉９８％見掛純度−遊離メ
チルプレドニソロン検出されず実施例４ ヒドロコルチゾシ、２Ｏ−（６−（（３−スルホプロピ
ル」アミノシー６−オキソヘキシル炭酸エステルｌ ε−カプロラクトン５５媚を、乾燥ＤＭＦ中、３−アミ
ノ−１−プロパシスルホシ酸ナトリウム塩８Ｉ々共に加
熱して所望のアミドを化１戊する。

溶媒を減圧下で除去して生成物を単離し、ピリジン４２
４を含有するＴＨＦｌｏｏづ中、クロ０ギ酸ｐ−二ｌ・
ロフェニル１０ｇで処理スル。該クロロホルメートが消
費された後、Ｗ’ｆｌｌをヒドロコルチゾシ１５．９、
ピリジン３．４−およびジメチルアミノピリジシ１ｇと
反応させる。得られた溶液を所望の反応が完了するまで
加熱する。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ〜５に調整し
、酢酸エチルで洗浄する。ついで、水層をブタノールの
存在下ＨＣ１で１）Ｉ＋　１〜２に調整し、ブタノール
で繰り返し抽出して遊離酸を有機溶媒中に単離する。ク
ロマトグラフィーおよび／または結晶化により最終的な
精製実施例５ デキサメタゾシ、２ｌ−（６−〔（４−スルホ−１−オ
キソブチル〕アミン〕ヘキサジ酸エステル〕 ６−アミツカブロシ酸６．５ｇおよびジイソプロピルエ
チルアミン８．７　ｙｙＪｉ含有するＤ　Ｍ、　Ｆ溶液
１００祠に、１．４−フ゛タシスルトン６．８ｇをカロ
える。。

反応混合物を４５°Ｃで数時間加熱して所望のアミド中
間体を生成する。

該生成物に、Ｄへ４Ｆ１００ｆｎｅ中、さらにジインプ
ロピルエチルアミン８７ｔ′ｎｌおよび公知の方法によ
って調製したデキザメタゾシの２１−ヨード誘導体２５
ｇを加える。混合物を〜６５℃に加熱し、反応の進行−
ｑ　ｆ（Ｐ　Ｌ　Ｃｖｃよりモニターする。反応完了後
、水５００媚を加え、ｐＨ５に調整し、溶液を酢酸エチ
ル５００−で洗浄する。ついで、水溶液をＨＣ１でｐＨ
ｌ〜２の酸性とし、フリノールで繰り返し抽出して遊離
酸を有機溶媒中に単離する。

クロマトグラフィーおよび／または結晶化によって最終
的な精製を行なう。

実施例６ メチルプレドニソロン、２ｌ−Ｃ６−Ｃ２−スルホエト
キシ〕ヘキサン酸エステル インブチレンガスを、６−プロモカグロシ酸９７５ｇお
よび触媒量の硫酸を含有するＴ　Ｈｉ”　１００１１ｄ
溶液中に吹込むと、６−ブロモカノロシ酸の１ニーブチ
ルエステルが形成する。核酸が完全にエステル化された
ときに、過剰のインブチレジを減圧下で除去し、ヒドロ
キシェタンスルホン酸（Ｎａ塩）６．４，９およびカリ
ウムｔｅ＋ｒｔ−ブトキシド５６９を加える。エーテル
形成の完了後、反応混合物’ｙ：　水２００　ｎｌテ希
駅シ、ｐＨ５Ｋ調整し、酢酸エチルで洗浄して生成物を
単離する。ついで、水層をｐ１１１〜２に調整し、生成
物をブタノールで抽出する。溶媒を減圧下で除去すると
、保護エーテル生成物が単離される。室温＋／ｒｃてト
リフルオロ酢酸で処理して脱保護を行なう。溶媒を減圧
下で除去した後、該エーテルを、ジイソプロピルエチル
アミン１７．４７１Ｊの存在下、ＤＭＦ１００イ中で２
１−ヨードメチルプレドニンロン２０ｇと反応させる。

エステルＪ［をＩ（Ｐ　Ｌ　Ｃ１によりモニターする。

反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水５０輸ｄ
Ｖ７：、再溶解する。溶液をｐＨ〜５に調整し、酢酸エ
チル５００ｍｌで洗浄する。ついで、水層ｌＨＣｌテｐ
Ｈ１〜２の酸性とし、ブタノールで繰り返し抽出する。

所望の生成物を含有するブタノール層を合し、溶媒を減
圧下で除去する。クロマトグラフィーおよび／または結
晶化により、遊離酸または適当な塩をさらに精製する。

実施例７ メチルプレドニソロン、２ｌ−Ｃ３−ＣＣ４−スルホブ
チル〕チオ〕プロピオシ酸エステル３−メルカプトプロ
ピオシ酸５．３ｇおよび１．４−ブタンスルトシ６．Ｅ
ｌを含有するＴ　ＨＦ−水溶液１００ｔｎｅ［、攪拌し
ながら５０　％　ＮａＯＨ溶液をゆっくりと加えてｐＨ
１１〜１２に維持する。３０〜５０°Ｃで数時間後、塩
基の消費が完了し、希硫酸でｐＨ〜３に調整する。溶媒
を除去し、再結晶させてスルフィド中間体を単離する。

ついで、スルワイド（モノナトリウム塩）５］！；’ｔ
ＤＭＦ１００７ｍＫｉ角イし、ジイソブロビルエチルア
ミシ４４／扉の存在下、２１−ヨードメチルプレドニン
ロン■Ｏｇと反応させて対応するエステルを得る。過剰
の敲媒を反応混合物から減圧下で除去し、残渣を水３０
０ｔｒ４ＶＣ再溶解する。溶液をｐＨ〜５に調整し、酢
酸エチル３００ｆｎｌで洗浄する。ついで、水層ｋｐＨ
１〜２の酸性とし、ブタノールで繰り返し抽出する。ブ
タノール層を合し、溶媒を除去し、所望の生成物を結晶
化および／またはクロマトグラフィーによってさらに精
製する。

実施例８ メチルプレドニソロン、２１−［：３−［、（４−スル
ホブチル〕スルフィニル〕プロピオシ酸エステル〕 ０℃に冷却した水１００媚中、実施例７と同様に調製し
たスルフィド中間体（モノナトリウム塩）１１６．！ｉ
ｌ’にメタ過ヨウ素酸ナトリウム４．１９で処理する。

反応完了後、ヨウ化ナトリウムを〃１去し、Ｉ）１１〜
３に調製し、溶媒を減圧下で除去する。

スルホキシド中間体を結晶化してさらに精製し、ライで
、生成物６２ｇをＤＭＦｌｏｏｍに溶解し、ジインプロ
ピルエチルアミン４．４ｍの存在下でメチルプレドニソ
ロン２１−アイオダイド１０ｇと反応させる。所望の生
成物を実施例７と同様に単離する。

実施例９ メチルプレドニソロン、２ｌ−（３−（（４−スルホブ
チル〕スルホニル〕プロピオン酸エステル〕 表記化合物を実施例８と同様な方法で製造する。

ただし、実施例７において調製したスルフィド中間体４
６ｇを５０係水性酢酸４岬耐および３０係過酸化水素５
ｍに溶解して対応するスルホンに酸化する。スルホン形
１戎反応が完了した後、中間体を、実施例７および８と
同様に単離し、実施例７と同様に所望のエステル合成に
用いる。

実施例１０ 実施例２（ａ）の方法において、メチルプレドニソロン
２１−アイオダイドの代りに、適当量の、トリアムシク
ロル、デキサメタソン、ベータメタン。

シ、フルランドレノロシ、グレドニソシ、フルプレドニ
ソ「１ノ、ヒドロコルチソシ、コルチゾン、コルチコス
テロシ、テヒドロコルチコステロシ、プレドニソロン、
フルメタソシ、１１−デオキンコルチコステロシ、９α
−フルオロヒドロコルチゾシ、クロルプレドニソロンま
たはノくラメタゾンの２１−アイオダイドを用い、各々
、つぎの中間体を得る。

トリアムシノロン２１−へミスへリン酸エステル、 デキサメタゾシ２１−へミスへリン酸エステル、ベータ
メタンシ２１−へミスへリン酸エステル、フルラシドレ
ノロン２１−へミスへリン酸エステル、 プレドニソロン２１−へミスベリン酸エテテル、フルプ
レドニソロシ２１−へミスヘリン酸エステル、 ヒドロコルチソシ２１−へミスヘリン酸エステル、 コルチゾン２１−へミスヘリン酸エステル、コルチコス
テロシ２１−へミスへリン酸エステル、 デヒドロコルチコステロシ２１−へミスへリン酸エステ
ル、 プレドニソロン２１−へミスへリン酸エステル、フルメ
タソ゛ン２１−へミスへリン酸エステル、１１−ｆオキ
シコルチコステロシ２１−へミスへリン酸エステル、 ９α−フルオロヒドロコルチン゛ン２１−へミスへリン
酸エステル１ 、クロルプレドニソロン２１−へミスへリン酸エステル
、 ハラメタン°ン２１−ヘミスペリン酸エステル。

実施例２（ｂ）の方法において、メチルプレドニソロン
へミスへリン酸エステルの代りに、適当量の、前記で得
た各中間体を用い、各々、つぎに示す生成物を得る。

トリアムシクロル２１−へミスへリン酸エステル・ＨＣ
１のタウリシアミド、 デキザメタゾノ２１−へミスペリジ酸エステルＪ　１．
（じコのタウリンアミド、 べ一タノタゾシ２１−へミスペリジ酸エステル・ＩＩＣ
ｊのタウリンアミド、 フルランドレノロシ２１−へミスへリン酸エステル・Ｊ
ｌ（ｊ−＋のタウリンアミド、プレドニソシ２１−へミ
スペリジ酸エステル１１Ｃ］のタウリンアミド、 フルプレドニソロン２１−へミスへリン酸エステル・ｔ
−、＋　ｃ−１のタウリンアミド、ヒドロコルデシン２
１−へミスペリジ酸エステル・１１Ｃ］のタウリンアミ
ド、 コルデシン２１−へミスペリジ酸エステルＪ−ＩＣＩ。

のタウリンアミド、 コルチコステロシ２１−へミスペリジ酸エステル、　Ｉ
ＩＣｊのタウリンアミド・ デヒドロコルチコステロシ２１−へミスへリン酸エステ
ル　Ｉ（、Ｃ］のタウリンアミド、プレドニソロン２１
−へミスペリジ酸エステル・ｉ（Ｃ］のタウリンアミド
、 フルメタシン２１−へミスペリジ酸エステル・１０１の
タウリンアミド、 １ｌ−−ｙ’オキシコルチコステロシ２１−ヘミスペリ
ン酸エステル・１１Ｃ］のタウリンアミド、９ａ−フル
オロヒドロコルデシン２１−へミスペリジ酸エステル・
ＬＪＣｌのタウリンアミド、クロルプレドニソロン２１
−へミスペリジ酸エステル・ＩＩＪＩＣコのタウリンア
ミド、バラメタシン２１−へミスペリジ酸エステル・Ｊ
ＩＣｌのタウリンアミド。

実施例１１ 実施例４の方法において、ヒドロコルデシンの代すニ、
適当量の、トリアムンノロシ、テギザメタゾシ、メチル
プレドニソロン、ベータメタシン、フルランドレノロシ
、プレドニソロン、フルプレドニソロン１．コルチゾシ
丑たはバラメタシンを用い、各々、つき′に示す化１戎
物を得る。

トリアムシノロン、２１−１：６−（［：３−スルホプ
ロピル〕アミン〕−６−オキツヘキシルカルボネート〕
、 テギザノクゾシ、２　］　−（６−ＣＣ３−スルフ］ク
プロピルＪアミノ〕−６−オキツヘキンルカルボネー ベータメタシン、２１−［：６−Ｃ（３−スルホブｌー
Ｊビル〕アミン〕−６−オキツヘキシルカルン−１・」
　・ フルランドレノロバ２１−Ｃ６−ＣＣ３−スルホン”Ｉ
Ｊピル〕アミン〕−６−オキツヘキンルカルボネー］・
１。

プレドニソシ、２１−（６−４Ｃ３−スルホフ。

ロピル，］アミノ〕−６−オキンヘキ７ルカルート〕、 フルプレドニソロン、２１−１：６−（（３−スルホゾ
ロビル〕アミン）−６−オキツヘキシルカルボネー１−
ｊ１ メチルプレドニソロン、２１−Ｃ６−（（３−スルホプ
ロピル〕アミン〕ー６ーオキツヘキシルカルボネート〕
、 コルデシン、２１−（６−（（３−スルホグロビル〕ア
ミノ〕ー６ーオキツヘキシルカルボネート　〕　、 バラメタシン、２１−Ｃ６＜（３−スルホグロピル］ア
ミン〕ーオキソヘキシルカルボネート〕・ 実施例］２ 実施例９の方法（尾おいて、デキサメタゾシの２１−ヨ
ード誘導体の代りに、適当量の、ヒドロコルデシン、メ
チルプレドニソロン、トリアムンノロシ、ベータメタシ
ン、フルランドレノロシ、プレドニンシ、フルプレドニ
ソロン、コルチゾシ寸た（ｒＪ−バラメタシンの２１−
ヨード誘導体を用い、各々つさ′に示す生成物を得る。

トリアミシノロシ、２１−［：６−（［４−スルホ−１
−オキソブチル〕アミン〕ヘキサノエートベータメタシ
ン、２１−（６−１：（４−スルホ−１−オキンブチル
〕アミン〕ヘキサノエート、フルランドレノロシ、２１
−（６−（［：４−スルホ−１−オキソブチル〕アミン
〕ヘキサノエート、 プレドニソロン、２１−（６−（（２−アミノエチルＪ
アミノＪ〜６−オギノーへキシルフルプレドニソロシ、
２ｌ−（６−〔（４−スルポー１−オギノブチル〕アミ
ン〕ヘキサノエート　、 コルチゾー、２ｌ−４６−Ｃ［’４−スルホー１−メギ
ンブチル」アミン〕ヘキサノエート、パラメタゾシ、２
ｍ（６−（［４−スルホ−１−オギノプチル〕アミノ〕
ヘキサノエート、ヒドロコルチゾン、２　］、　−（６
−〔（４−スルポー１−オギソブチル〕アミン〕ヘキサ
ノエート、メチルプレトニソロシ、２ｌ−（６−４：（
４−スルホ−１−オギソブチル〕アミン〕ヘキザノエ−
１・。

以下の実施例に、本発明の代表的な組［戊物の住人的処
方を示す。

実施例１３ ヒドロコルチゾン２１−コハク酸エステルのＮ−メチル
タウリンアミド（Ｎａ塩）１６３０ｍｇ（ヒドロコルチ
ゾン］−００ｍｑＶＣ相当）ＫｐＨ調整用希Ｎｄ、Ｏｌ
ｌおよび滅菌水を加えてｐＨ４，５の注射液１−実施例
１４ 成分　　　　　　　重量 メチルプレドニソロン２１−スヘ リン酸エステルのＮ−メチルタウ リシアミド（Ｎａ塩）（メチルグレ ドニンロン１．００　ｍ！７に相当）　　　　　　１８
０．０ｍｙ酎′耐　酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．Ｏｍゾ西１゛酸ツー　
ト　リ　ウ　ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．０　　ｍクベノ／ルアル
コール　　　　　　　　　　８８ｍ９；〕１１調整用希
ｆｌｃ１または希Ｎａ０Ｊ■ｐＨ４，７５まで滅菌水　
　　　　　　　　　　　　全量１ｔｎｌとする量この処
方から注射液１禰を得る。

実施例１５ １戎分　　　　　　　重量 デキザメタゾシ２１−〔６−ＣＩ− ４−スルホ−１−オキソブチル〕 アミン〕ヘキサジ酸エステル〕 （デキサメタシン２０ｍ９ｖ？ｃ相当）　　　　３３．
４ｆｆｉＬ／クレアチニシ　　　　　　　　　　　　　
　８．０ｍｙ西１　　　酸　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４．０ｍｇ１ハ１酸すｌ・リウｌｘ　　　　　　　　
　　　　　　４０　ｍ９Φ曲硫酸すトリウム　　　　　
　　　　　　］、　Ｏｍ夕、ツ用・リウムエテテー　ト
　　　　　　　　　　０．５　ｍｇメチルパラベシ　　
　　　　　　　　　　　１，５〃＋ｙプロビルパラベシ
　　　　　　　　　　　　０２ｍ９１．１１調恰月」希
ＮＣ］、−４たは希Ｎａ０Ｉ（ｐＨ４，７５４で滅菌水
　　　　　　　　　　　　　　全量１兄とする量この処
方」：り注射液１７７Ｃを得る。

構造式チャート ］（１３ 〔式中、 Ｗに１　　０　　　　　　　　０１．Ｊ　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｃコ□ −Ｃ−１−ＣＩ−Ｉ−才たけ　−ＣＩ−Ｊ、−；”＋ｏ
ｉｊ　Ｉ−１またばａ　−ＯＨ；均、（（ＩＪｌ、σ−
（Ｊｌ　３、β−（’Ｊ：ｌ　３、　α−Ｆ、β−Ｆ。

α−ＯＨまたは一〇Ｈ，２； ”ｑｘｌｄＨｌＦ、Ｃ１ｔたＨＢｒ； Ｒ，に１１、σ−Ｆ、α−Ｃ１］３、β−ＣＩ１３、α
−Ｃ１、β−０１またばα−Ｃ１」： 且１．はｆ１丑たけＣＨ３を怠１床する〕構造式チャー
ト（つづき） Ｗは０　　　０ｆ−Ｉ　　　　　　　　　ＣＩ−〇−１
−ｃｉｒ−１−ＣＩ−Ｉ　、または−ＣＩＩ−；Ｉｔ、
５は■１、α−Ｃｌ−けたはα−ＣＩ−■３；Ｉｔ、６
ば■１１．．−０ＦＩ−ｉたはα−ＣＨ３；Ｉｔ、７は
１１またはｔｚ　−（］］’−Ｊ−；１、．８は１■、
（１−Ｆ　、β−Ｆ、（１−Ｂｒ、　ａ　−Ｃ］または
ａ　−ＯＨ； Ｈ，１ｇば１１、α−Ｃｌ、σ−ＣＩ−ｉ　３、β−Ｃ
Ｈ３、α−１・′了［たり−Ｌ　α　−Ｃコ、； Ｒ２ｏ（、ｉＩｆ　、、ｚ　−Ｆ、　Ｃ１、αＣｌ−ｌ
３または−ＯＨ２；１ｔ２１は１１捷たはσ−０１］（
ただし、１（２０および顯の一方は水素（Ｉ：意味し、
好１しくは、１（ＩＴ、■ち０および揚１−水素である
）を意味する〕 構造式チャート（つづき）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ％式％ で示される化合□吻−＆’ｔ＆すその医薬上許容される
   塩〔式中、 ５ｔ（ｄ：、Ｃ−２１ヒドロキシを除いたコルチコステ
   ロイド部分； Ｙは、単結合剤たぽ一〇−： ＸＬ／ｉ、 ０　　　　　　　　　　０ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　ｌｌ−０Ｎ（Ｒ）−
   １−Ｎ（Ｒ）Ｃ−１−〇−５−Ｓ−，−８（０）−また
   は−８（０２）　−ｒ ｎは、２〜９の整数、 ｍ（Ｉ：ｘ、１〜５の整数、ただし、ｎとｍの合計は１
   ０以下である； ｋＬは、水素または炭素数１〜４の低級アルキルただし
   、ｎが２である場合、Ｒは水素以外の基である〕。
2. （２）有効量の、式： ％式％ 〔式中、 ｓｔｕ、Ｃ−２１ヒドロキシを除いたコルチコステロイ
   ド部分； Ｙは、単結合または一〇−； Ｘは、 ０ １１１ −ＣＮ（助−１−Ｎ（Ｒ）Ｃ−１−０−５−８−１−８
   （０）−または−８（０２）−： ｎは、２〜９の整数、 ｍは、１〜５の整数、ただし、ｎとｍの合計は１０以下
   である； Ｒは、水素または炭素数１〜４の低級アルキル：ただ［
   ７、ｎが２である場合、Ｂｉｔ水素以外の基である、Ｉ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からな
   る滅菌水￥Ｌ溶液、犬のコルチコステロイド医薬組成物
   。