JPS59137500A - メチルプレドニソロンのスルホン酸エステルプロドラツグ - Google Patents
メチルプレドニソロンのスルホン酸エステルプロドラツグInfo
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- JPS59137500A JPS59137500A JP59009363A JP936384A JPS59137500A JP S59137500 A JPS59137500 A JP S59137500A JP 59009363 A JP59009363 A JP 59009363A JP 936384 A JP936384 A JP 936384A JP S59137500 A JPS59137500 A JP S59137500A
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- C07J—STEROIDS
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- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
テルグロトラッグに関する、。
発明の背景
コルチゾン、ヒドロコルチゾン、グレドニソシ、メチル
プレドニンロシなどのような通常の抗炎症性ステロイド
は、一般に、貧水溶性なので、静脈内投与には適してい
ない。このようなステロイドの’tJttfl性C−2
1誘導体の数タイプが特許文献(K開示されており、ジ
カルボン酸ヘミエステル、スルホ安息香酸エステル、ス
ルホプロピオシ酸エステル、硫酸エステル、リン酸エス
テルおよびアミノアルカノイルオキシ誘導体が包含され
ている。
プレドニンロシなどのような通常の抗炎症性ステロイド
は、一般に、貧水溶性なので、静脈内投与には適してい
ない。このようなステロイドの’tJttfl性C−2
1誘導体の数タイプが特許文献(K開示されており、ジ
カルボン酸ヘミエステル、スルホ安息香酸エステル、ス
ルホプロピオシ酸エステル、硫酸エステル、リン酸エス
テルおよびアミノアルカノイルオキシ誘導体が包含され
ている。
可溶化1/1、一般に、種々のかかる前駆基を用いて、
非常に容易に達l戊できるが、前記誘導体のほ七んどは
、他の不利な点を有し、水溶性プロドラッグとしてのそ
の有用性が制限される。本明細書で用いる[プロドラッ
グjなる語は、投与復活t<E薬剤に変換されるその活
性薬剤の誘導体を意味すり本明細書で用いる「前駆基」
なる語は、エステル結合を介してステロイドに結合して
いるフラグメントであって、生体内でエステル加水分解
によって除去される基である。通常の多くの誘導体が有
J一る主な問題点は、その溶液の不安定性である。
非常に容易に達l戊できるが、前記誘導体のほ七んどは
、他の不利な点を有し、水溶性プロドラッグとしてのそ
の有用性が制限される。本明細書で用いる[プロドラッ
グjなる語は、投与復活t<E薬剤に変換されるその活
性薬剤の誘導体を意味すり本明細書で用いる「前駆基」
なる語は、エステル結合を介してステロイドに結合して
いるフラグメントであって、生体内でエステル加水分解
によって除去される基である。通常の多くの誘導体が有
J一る主な問題点は、その溶液の不安定性である。
コハク酸エステルのようなコルチコステロイドのジカル
ボン酸ヘミエステルは、例え、ば、その溶液の不安定性
のためVC注射前に復元される凍結乾燥扮末として市販
されている(例えば、E.埃αrrett。
ボン酸ヘミエステルは、例え、ば、その溶液の不安定性
のためVC注射前に復元される凍結乾燥扮末として市販
されている(例えば、E.埃αrrett。
\
J,Pharm. 8ci.、 5 1、4 4 5
( 1 9 6 2 ) ; B,D。
( 1 9 6 2 ) ; B,D。
Amersan and V.Taphouse, J
.Phann. Sci. 、 7 0+ 181;
R, Yamamoto, S, Fuj工sawa,
ancLM. Kawamura。
.Phann. Sci. 、 7 0+ 181;
R, Yamamoto, S, Fuj工sawa,
ancLM. Kawamura。
Yakugaku Zasshi, 9 1, 8
5 5 ( 1 9 7 1 )参胸。
5 5 ( 1 9 7 1 )参胸。
文献に報告されているコルチコステロ・イド21一アミ
ノアルキル力ルボン酸エステル誘導体は、また、水溶液
において急速な加水分解を受ける(M. Kawamu
ra, R Yamamoto, and S, Fu
jisav,+a, Ya)cugakuZasshi
, 9 1 、 8 6 3 ( 1 9 7 1 )
参照)。
ノアルキル力ルボン酸エステル誘導体は、また、水溶液
において急速な加水分解を受ける(M. Kawamu
ra, R Yamamoto, and S, Fu
jisav,+a, Ya)cugakuZasshi
, 9 1 、 8 6 3 ( 1 9 7 1 )
参照)。
より良′J.fff.溶液の安定性を示すある種の誘導
体は、他の不利な点を有する。例えば、21一硫酸エス
テルは、ヒドロコルチゾンの21%を酸エステルかマウ
スにおいて不活性であるという事実によつ′C示唆され
るように生体内で活性親薬剤に容易には変換されなVr
( IVI’.、 Kawamura, R. ya
mamo’l;O。
体は、他の不利な点を有する。例えば、21一硫酸エス
テルは、ヒドロコルチゾンの21%を酸エステルかマウ
スにおいて不活性であるという事実によつ′C示唆され
るように生体内で活性親薬剤に容易には変換されなVr
( IVI’.、 Kawamura, R. ya
mamo’l;O。
a.nd. S. J(’ujisawa, Yaku
gaku Zasshi, 9 1 、 8 7 1(
]971)参照)。改善された溶液安定性を有すると報
告されているメタ−スルホ安息香酸エステル(M.1ぐ
aw+1mura, l(、、 Yamamoto a
nd S.I!’ujisawa。
gaku Zasshi, 9 1 、 8 7 1(
]971)参照)。改善された溶液安定性を有すると報
告されているメタ−スルホ安息香酸エステル(M.1ぐ
aw+1mura, l(、、 Yamamoto a
nd S.I!’ujisawa。
j bj.d, Jllrench I’aten
し Derwsnt 、46 7 6 1 9
9 U参照)は、しは[7ば、水溶性が高くなく、
したかつて、注射用プロドラッグとしての有用性が制,
服されうる。リン酸エステルは、場合により、必要な溶
解度、浴液安定性および生体内変換速度を有することが
あるが、他の不利な点を示す。リン酸エステルの望1し
くないいくつかの特徴(・まつきに示すとおりである。
し Derwsnt 、46 7 6 1 9
9 U参照)は、しは[7ば、水溶性が高くなく、
したかつて、注射用プロドラッグとしての有用性が制,
服されうる。リン酸エステルは、場合により、必要な溶
解度、浴液安定性および生体内変換速度を有することが
あるが、他の不利な点を示す。リン酸エステルの望1し
くないいくつかの特徴(・まつきに示すとおりである。
(1)リン酸エステルCはしばしば精ゴqノーるのが困
難であって、非常に吸湿性でるることが多い。(2)リ
ン酸エステルの安定゛准ハ、薬剤崩壊の他の(弟子が問
題となりうる9117以上で至適である。捷だ、ガラス
表面がアルカリ条件下でより離層しやすく、微粒)の問
題が生じる。(3)限定量の加水分解により遊離コルチ
コステロイドの沈殿が起り、製品寿命を制限することと
なりうる一無傷のプロドラッグによるミセル形成のため
に遊離コルチコステロイドが可溶化することは、望′土
しい特徴であるが、リン酸エステルはこれを限られた椎
間しか示さない。(4)コルチコステロイドのりツ酸エ
ステルの濃厚溶液は、ミセル形成による反応速度の促進
全示し、濃厚溶液の製品寿命全制限する( G. L.
Flynn and. D, J.Lamb, J.
Pharm。
難であって、非常に吸湿性でるることが多い。(2)リ
ン酸エステルの安定゛准ハ、薬剤崩壊の他の(弟子が問
題となりうる9117以上で至適である。捷だ、ガラス
表面がアルカリ条件下でより離層しやすく、微粒)の問
題が生じる。(3)限定量の加水分解により遊離コルチ
コステロイドの沈殿が起り、製品寿命を制限することと
なりうる一無傷のプロドラッグによるミセル形成のため
に遊離コルチコステロイドが可溶化することは、望′土
しい特徴であるが、リン酸エステルはこれを限られた椎
間しか示さない。(4)コルチコステロイドのりツ酸エ
ステルの濃厚溶液は、ミセル形成による反応速度の促進
全示し、濃厚溶液の製品寿命全制限する( G. L.
Flynn and. D, J.Lamb, J.
Pharm。
Sci.、 1 4 3 3 ( 1 9 7 0 )
参照)。また、コルチコステロイドのスルホプロピオシ
酸エステルは、容易に水に溶け、改善された溶液安定性
を有すると報告されてZる( Derwent Acc
ession yl6 2 7 78’9C参照)。ス
ルホ酢酸エステルも、また、公知である( DOrwe
nt 9 4 5 3 F参照)、、本発明ノエステル
は、スルホ酢酸またはスルホプロピオン酸エステルより
ら11ヨ常(て安定である。
参照)。また、コルチコステロイドのスルホプロピオシ
酸エステルは、容易に水に溶け、改善された溶液安定性
を有すると報告されてZる( Derwent Acc
ession yl6 2 7 78’9C参照)。ス
ルホ酢酸エステルも、また、公知である( DOrwe
nt 9 4 5 3 F参照)、、本発明ノエステル
は、スルホ酢酸またはスルホプロピオン酸エステルより
ら11ヨ常(て安定である。
発明の分1;(丁
本発明、、↓、スルホン酸エステルを含有するコルチコ
ステロイドの新規なエステ・レプロドラッグおよび該ス
テロイドグロドラッグの医薬組成物を提供する。
ステロイドの新規なエステ・レプロドラッグおよび該ス
テロイドグロドラッグの医薬組成物を提供する。
発明の概要
本発明の化合物(」、生体外では溶液安定性であるか、
生14に内において活性新薬剤に迅速・(変換され、し
たが1)で、抗炎症剤と1〜で有用である スルホン酸
エステルを含有するコルチコステロイドのエステルグロ
トラッグである71本発明の化合物は、式 %式%) L式中、8t(rJ、コルチコステロイドの21−ヒド
ロキン基を介してカルボニルと結合する該コルチコステ
ロイド部分:Yは単結合または一〇−・X(d、0
0 1 −(、:N (LL) −1−N (LL) −C−1
−(J−1−8−1−8(0)−1fttr、J−−8
(02)−; n ii 2〜9の整数、m Ir11
〜5の整数、ただし、mとnの合計は10以下である;
1tは水素または炭素数1〜4の低級アルキルを意味す
る。3ただし、nが2である場合、■丸は水素以外の基
である〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩基との
塩である。
生14に内において活性新薬剤に迅速・(変換され、し
たが1)で、抗炎症剤と1〜で有用である スルホン酸
エステルを含有するコルチコステロイドのエステルグロ
トラッグである71本発明の化合物は、式 %式%) L式中、8t(rJ、コルチコステロイドの21−ヒド
ロキン基を介してカルボニルと結合する該コルチコステ
ロイド部分:Yは単結合または一〇−・X(d、0
0 1 −(、:N (LL) −1−N (LL) −C−1
−(J−1−8−1−8(0)−1fttr、J−−8
(02)−; n ii 2〜9の整数、m Ir11
〜5の整数、ただし、mとnの合計は10以下である;
1tは水素または炭素数1〜4の低級アルキルを意味す
る。3ただし、nが2である場合、■丸は水素以外の基
である〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩基との
塩である。
式CI)の化合物の医薬上許容される塩基付加塩も丑だ
、本発明に包含される。式CI)の化合物に関する以下
の本明細書の記載はいずれもその医薬−ヒ許容される塩
を包含するものである。1式〔■〕の化合物の溶液安定
IIA:、組戎物も、また、本発明に包含される。
、本発明に包含される。式CI)の化合物に関する以下
の本明細書の記載はいずれもその医薬−ヒ許容される塩
を包含するものである。1式〔■〕の化合物の溶液安定
IIA:、組戎物も、また、本発明に包含される。
式CI)の化合物において、Stは、親コルチコステロ
イドから本発明の新規エステルを形成するのに必要な2
1−ヒドロキン基を除いた該コルチコステロイド部分を
意味する、親コルチコステロイドは、8 t(L)f(
とじて表わすことかでさ、該OHは、該コルチコステロ
イドの21位に位置し、211C1]2011 2♀c−。
イドから本発明の新規エステルを形成するのに必要な2
1−ヒドロキン基を除いた該コルチコステロイド部分を
意味する、親コルチコステロイドは、8 t(L)f(
とじて表わすことかでさ、該OHは、該コルチコステロ
イドの21位に位置し、211C1]2011 2♀c−。
で示すことができる。もちろん、C−17位および(:
−21位の炭素原子は、以下の記載から明らかなごと
く置換されてもよい。
−21位の炭素原子は、以下の記載から明らかなごと
く置換されてもよい。
本明細椙で用いる「コルチコステロイド1なる語は、副
腎皮質で製造される該ステロイドだけでなく、合)戊均
等物、すなわち、天然に存在するコルチコステロイドの
生理学的特性を有する非天然的に牛しるステロイドをも
意味する。 Dri丁I’5Pha、raTnaCol
Og、y j、n M、ed、1cinθ、 M−(、
GraW−11]、11 BookComa、ny、
New York、 (1965) 、 Chapte
r 73Ad、rena’l−Cortex and
Ac1renocortical Tlormones
。
腎皮質で製造される該ステロイドだけでなく、合)戊均
等物、すなわち、天然に存在するコルチコステロイドの
生理学的特性を有する非天然的に牛しるステロイドをも
意味する。 Dri丁I’5Pha、raTnaCol
Og、y j、n M、ed、1cinθ、 M−(、
GraW−11]、11 BookComa、ny、
New York、 (1965) 、 Chapte
r 73Ad、rena’l−Cortex and
Ac1renocortical Tlormones
。
特に、1185〜1187頁が参照でき、そこには本発
明で用いられる代表的なコルチコステロイドが記載され
ている、また、8t01−1によって示される代表的な
コルチコステロイドには・Applezweig。
明で用いられる代表的なコルチコステロイドが記載され
ている、また、8t01−1によって示される代表的な
コルチコステロイドには・Applezweig。
5terojd I)rugS、ΔicGraw−Hi
ll−l300k Comany、 Inc、。
ll−l300k Comany、 Inc、。
1’lew York、 1962 、 pp、 43
5−731 K記載されている化合物が包含され、特に
、つぎの参照番号二 675;684;685;734;1030;1033
;1034;1035;1036;1038’;103
9;1048;1051;1052;1059;106
1;1063;1064;1066;1067;106
8;1070;1071;1072;1073;107
8;1080;1082;1083;1084;108
6;1087;1088;1092;1093;109
4:1095;1099;1100;1101;110
5;1107;1108;1109;1110;111
1;1112;1116;1116−A;1117;1
119;1120;1121;1125;1128;1
135;1140;1141;1142;1143;1
149;1151;1155;1168;1169;j
170;1172;1173;1174;1175;1
176;1178; 1181;1182;1182−
A;1183;1184;1186;1187;118
9;1193;1194;1197;1198;120
6;1207;1214;1215;1216;121
7;1218;1220;122] ;1226;1
227;1230;1231;1242;1243;1
244;1246;124.8;1251;1270:
1272:1273;1274;1275;1279;
1280;1281;1282;1283;1285;
1286;1287;1294;1295;1296;
1.306;1307;1308;1319;1320
:、1322;1323;1324;1325:132
7:1328;1329:1330;1331;133
3;1334;1336;1337;1338; 1
339;1340;1’350;1351;1352;
1363;1368;1370;1385 を有する化合物が挙げられる。
5−731 K記載されている化合物が包含され、特に
、つぎの参照番号二 675;684;685;734;1030;1033
;1034;1035;1036;1038’;103
9;1048;1051;1052;1059;106
1;1063;1064;1066;1067;106
8;1070;1071;1072;1073;107
8;1080;1082;1083;1084;108
6;1087;1088;1092;1093;109
4:1095;1099;1100;1101;110
5;1107;1108;1109;1110;111
1;1112;1116;1116−A;1117;1
119;1120;1121;1125;1128;1
135;1140;1141;1142;1143;1
149;1151;1155;1168;1169;j
170;1172;1173;1174;1175;1
176;1178; 1181;1182;1182−
A;1183;1184;1186;1187;118
9;1193;1194;1197;1198;120
6;1207;1214;1215;1216;121
7;1218;1220;122] ;1226;1
227;1230;1231;1242;1243;1
244;1246;124.8;1251;1270:
1272:1273;1274;1275;1279;
1280;1281;1282;1283;1285;
1286;1287;1294;1295;1296;
1.306;1307;1308;1319;1320
:、1322;1323;1324;1325:132
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3;1334;1336;1337;1338; 1
339;1340;1’350;1351;1352;
1363;1368;1370;1385 を有する化合物が挙げられる。
また、5tallによって示される代表的なコルチコス
テロイドには、Applezwsig、 ’8tero
ia I)rugs。
テロイドには、Applezwsig、 ’8tero
ia I)rugs。
11o]、den−1)ay、 Inc18an Fr
ancisco、 19641pp。
ancisco、 19641pp。
109−43.1C記載されている化合物が包含され、
特に、つぎのカタロ、グ番号: 2680;2681 ;2709;2713;2714
;2716;2717;2719;2720;2722
;2723;2724;2725;2726;2727
;2728;2729;2730;2731;2732
.;2733;2734;2735;2736;273
7;2738;2739;2740’;2741 ;2
742;2743;2744;2745;2746;2
814;2826;2827;3036−A;3036
−B;3036−C;3036−D;3036−E;3
036−F;3036−G;3036−H;3036−
I;3036−に3036−に;3036−L; 30
36−M; 3036−’N’; 31’)36−0;
3036−P;3036−Q;3036− R; 30
36”−8;3036−T;3036−U;3036−
V:3052:3054:3057;3071 ;30
73;、3074;3075;3078;3081;3
082;3087;3088 ;3090 ;
31 08 ;・3109;3109−A;3111
; 3112;3112−A;31 14 ;31
17;3118;3119;3119−A;3120
;’3121;3122;3122−A;3123;3
124;3130;3131 ;3132;3133
;3139;3140;3141 ;3142;31
43;3143−A;3145;3147;3148;
3151;3152;3154;3168;3169;
3170;3171;3171−A;3174:317
5;3175−A;3178;3180 : 3181
;3182;3183;3184;3184−A318
9;3191;、3192;3193;3193−A、
;3196;3198;3199;3200;3201
;3202;3203;3204;3205;3206
;3215;3216;3217;3218;3220
;3222;3226;3227;3231;3232
;3232−・へ ;3234:3235;3235−
A;3237;3238;3239;3240;324
1;3242;3242−A;3248;3249;
’3250;32.51;325 l−A;32
53;3254;3255;3256;3257 ;3
258;3259;3260;’3285;3266;
3267;3268;3269;3273;3287;
3288;3289;3289−A;3291 ;3
292;3293;3293−A;3296;3297
;3298;3299;3300;3301;3302
;3303;3303−A;3316; 3317;
3318;3319;3319−A; 3332;33
33;3334;3335;3337;3338;33
39;3340;3341;3342;3343;33
44;’3345;3346;3347;3349;3
350;3351;3372;3373;3373−E
;3374;3375;3376;3377;3379 を有する化合物が挙げられる。
特に、つぎのカタロ、グ番号: 2680;2681 ;2709;2713;2714
;2716;2717;2719;2720;2722
;2723;2724;2725;2726;2727
;2728;2729;2730;2731;2732
.;2733;2734;2735;2736;273
7;2738;2739;2740’;2741 ;2
742;2743;2744;2745;2746;2
814;2826;2827;3036−A;3036
−B;3036−C;3036−D;3036−E;3
036−F;3036−G;3036−H;3036−
I;3036−に3036−に;3036−L; 30
36−M; 3036−’N’; 31’)36−0;
3036−P;3036−Q;3036− R; 30
36”−8;3036−T;3036−U;3036−
V:3052:3054:3057;3071 ;30
73;、3074;3075;3078;3081;3
082;3087;3088 ;3090 ;
31 08 ;・3109;3109−A;3111
; 3112;3112−A;31 14 ;31
17;3118;3119;3119−A;3120
;’3121;3122;3122−A;3123;3
124;3130;3131 ;3132;3133
;3139;3140;3141 ;3142;31
43;3143−A;3145;3147;3148;
3151;3152;3154;3168;3169;
3170;3171;3171−A;3174:317
5;3175−A;3178;3180 : 3181
;3182;3183;3184;3184−A318
9;3191;、3192;3193;3193−A、
;3196;3198;3199;3200;3201
;3202;3203;3204;3205;3206
;3215;3216;3217;3218;3220
;3222;3226;3227;3231;3232
;3232−・へ ;3234:3235;3235−
A;3237;3238;3239;3240;324
1;3242;3242−A;3248;3249;
’3250;32.51;325 l−A;32
53;3254;3255;3256;3257 ;3
258;3259;3260;’3285;3266;
3267;3268;3269;3273;3287;
3288;3289;3289−A;3291 ;3
292;3293;3293−A;3296;3297
;3298;3299;3300;3301;3302
;3303;3303−A;3316; 3317;
3318;3319;3319−A; 3332;33
33;3334;3335;3337;3338;33
39;3340;3341;3342;3343;33
44;’3345;3346;3347;3349;3
350;3351;3372;3373;3373−E
;3374;3375;3376;3377;3379 を有する化合物が挙げられる。
コルチコステロイドの分野、すなわち、該化合物および
薬理的活性剤としてのその使用は、よ〈文献シζ記載さ
れ、前記したような8tOH6てより示されるコルチコ
ステロイドの合1戎および使用を記載゛する他の多くの
参考文献が存在する。本質的にC・ま、その分PのC−
21位にヒドロキン基を有するいずれのコルチコステロ
イドも本発明の新規エステルの形1戎1/こおける親ス
テローfドとして有用である。後に添付した構造式チャ
ートに示す式(A)および〔B〕の化合物に11式〔■
〕の化合物のSt基を提供するのに用いられる好ましい
コルチコステロイドを示す。式〔1〕のエステルの形成
(・て有用7Ir−特c好tLいコルチコステロイドは
、ヒドロコルチゾシ、コルチゾン、コルチコステロシ、
グレドニソン、プレドニソロン、6α−メチルブレドニ
ソロシ、トリアムシノロン、デキサメタゾシ、べ−タメ
タソ゛シ、フルメタソ゛ン、11−デオキシコルチコス
テロシ、フルプレドニソロシ、9α−フルオロヒドロコ
ルチソ°ン、フルランドレノロン、バラメタゾシ、クロ
ルプレドニソシおよびデヒドロコルチコステロンである
。nが4〜9、特ニ、4〜6である式CI)の化合物が
より好ましい。また、Yが単結合で、Xが、 −CN (R) − である式〔■〕の化合物がより好ましい。
薬理的活性剤としてのその使用は、よ〈文献シζ記載さ
れ、前記したような8tOH6てより示されるコルチコ
ステロイドの合1戎および使用を記載゛する他の多くの
参考文献が存在する。本質的にC・ま、その分PのC−
21位にヒドロキン基を有するいずれのコルチコステロ
イドも本発明の新規エステルの形1戎1/こおける親ス
テローfドとして有用である。後に添付した構造式チャ
ートに示す式(A)および〔B〕の化合物に11式〔■
〕の化合物のSt基を提供するのに用いられる好ましい
コルチコステロイドを示す。式〔1〕のエステルの形成
(・て有用7Ir−特c好tLいコルチコステロイドは
、ヒドロコルチゾシ、コルチゾン、コルチコステロシ、
グレドニソン、プレドニソロン、6α−メチルブレドニ
ソロシ、トリアムシノロン、デキサメタゾシ、べ−タメ
タソ゛シ、フルメタソ゛ン、11−デオキシコルチコス
テロシ、フルプレドニソロシ、9α−フルオロヒドロコ
ルチソ°ン、フルランドレノロン、バラメタゾシ、クロ
ルプレドニソシおよびデヒドロコルチコステロンである
。nが4〜9、特ニ、4〜6である式CI)の化合物が
より好ましい。また、Yが単結合で、Xが、 −CN (R) − である式〔■〕の化合物がより好ましい。
炭素数t〜4の低級アルキルには、メチル、エチル、n
−プロピル、n−ブチルおよびイノプロピルが包含され
、所望により、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキン
プロピルおよび3−ヒドロキンプロピルのように1つの
ヒドロキシで置換されていてもよい。
−プロピル、n−ブチルおよびイノプロピルが包含され
、所望により、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキン
プロピルおよび3−ヒドロキンプロピルのように1つの
ヒドロキシで置換されていてもよい。
式CI)の化合物の医薬上許容される塩基付加塩の例と
しては、後記のような適当な塩基での処理により生成す
るようなアルカリ金属塩または有機第三級アミン塩が挙
げられる。
しては、後記のような適当な塩基での処理により生成す
るようなアルカリ金属塩または有機第三級アミン塩が挙
げられる。
式CI)の化合物は、該式におけるSt基(でよって示
されるコルチコステロイドのグロドラッグであって、公
知もしくは族コルチコステロイドと同様な有用性を有す
る。すなわち、式〔■〕の化合物(・よ、温血動物、例
えば、イヌ、ネコ、サル、ウマおよび、特にヒトにおけ
る種々の疾患状態の治療に有用である。例えば5式11
)の化合物;士、親コルチコステロイド固有の抗炎、止
弁または血管収縮作用が所望の状況において有用である
。本発明の化合物粋よび本発明翫り新規組rIk物(C
便用される化合物iLs特(C2急匪副腎不全症(アジ
ソン氏病):喘息、接触皮膚炎、血清病、脈管神経症性
浮腫、薬剤過1f’3Cf’l” I’、’l’−1;
Q+およびアナフィラキシ一様反応のようなアレルギー
症状:変形関節炎、皮膚筋炎、紅斑性狽倫およびリウマ
チ熱のような膠原病および筋骨格病二天1包熾および激
しい多形紅斑のような皮膚病:潰瘍性大腸炎および多発
性硬化症の急性病勢悪化の治療に有用である。丑だ、式
〔1,]の化合物のSt基を与える族コルチコステロイ
ドが鉱性皮質様ホルモン特性を有する場合、該式〔■〕
の化合物は、ことに、急性副腎不全症の患者Vrcおけ
る生理的電解質レベルの維持に有用である。
されるコルチコステロイドのグロドラッグであって、公
知もしくは族コルチコステロイドと同様な有用性を有す
る。すなわち、式〔■〕の化合物(・よ、温血動物、例
えば、イヌ、ネコ、サル、ウマおよび、特にヒトにおけ
る種々の疾患状態の治療に有用である。例えば5式11
)の化合物;士、親コルチコステロイド固有の抗炎、止
弁または血管収縮作用が所望の状況において有用である
。本発明の化合物粋よび本発明翫り新規組rIk物(C
便用される化合物iLs特(C2急匪副腎不全症(アジ
ソン氏病):喘息、接触皮膚炎、血清病、脈管神経症性
浮腫、薬剤過1f’3Cf’l” I’、’l’−1;
Q+およびアナフィラキシ一様反応のようなアレルギー
症状:変形関節炎、皮膚筋炎、紅斑性狽倫およびリウマ
チ熱のような膠原病および筋骨格病二天1包熾および激
しい多形紅斑のような皮膚病:潰瘍性大腸炎および多発
性硬化症の急性病勢悪化の治療に有用である。丑だ、式
〔1,]の化合物のSt基を与える族コルチコステロイ
ドが鉱性皮質様ホルモン特性を有する場合、該式〔■〕
の化合物は、ことに、急性副腎不全症の患者Vrcおけ
る生理的電解質レベルの維持に有用である。
式(1)の化合物およびその塩は経口的(て投与するこ
とかできるが、該化合物は、主として経口的治療が実質
可能でない状況において使用するために設計されている
。式CI)の化合物は、静脈内注射、静脈内注入、筋肉
内または皮下注射により滅菌水性溶液、あるいは静脈内
′巨丸薬として投与するのに最も適している。
とかできるが、該化合物は、主として経口的治療が実質
可能でない状況において使用するために設計されている
。式CI)の化合物は、静脈内注射、静脈内注入、筋肉
内または皮下注射により滅菌水性溶液、あるいは静脈内
′巨丸薬として投与するのに最も適している。
本発明の新規化合物は、該新規化合物が非常に水溶性で
、かつ、通常の方法で処方した場合、該化合物の有利な
物理化学的性質が、該化合物の溶、液を長期間保存する
のに十分な水性溶液中での安定性を示す点で、公知のコ
ルチコステロイドまたはその誘導体よりも著しい利点を
提供する。
、かつ、通常の方法で処方した場合、該化合物の有利な
物理化学的性質が、該化合物の溶、液を長期間保存する
のに十分な水性溶液中での安定性を示す点で、公知のコ
ルチコステロイドまたはその誘導体よりも著しい利点を
提供する。
本発明の化合物の溶液安定性は、つぎに示すいくつかの
特徴によるものである、(1)該誘導体が、水溶液にお
けるエステルの加水分解が最小さなるpl+範囲である
p114〜5において非常に溶解性である。(2)該ス
ルホン酸がエステル結合部から十分な距離を有し、エス
テル加水分解でのいずれの触媒的影響または望ましくな
い置換基の影響が最小である。(3)該化合物が濃厚溶
液で自己会合して分子凝集体を形成し、これが(a)高
濃度での水酸化物イオン触媒エステル加水分解を遅らせ
、また、(b)存在する族コルチコステロイドおよび本
発明の化合物の浴液の加水分解から生じた親コルチコス
テロイドいずれをも可溶化することにより、m酸物の製
品寿命が噌犬する。
特徴によるものである、(1)該誘導体が、水溶液にお
けるエステルの加水分解が最小さなるpl+範囲である
p114〜5において非常に溶解性である。(2)該ス
ルホン酸がエステル結合部から十分な距離を有し、エス
テル加水分解でのいずれの触媒的影響または望ましくな
い置換基の影響が最小である。(3)該化合物が濃厚溶
液で自己会合して分子凝集体を形成し、これが(a)高
濃度での水酸化物イオン触媒エステル加水分解を遅らせ
、また、(b)存在する族コルチコステロイドおよび本
発明の化合物の浴液の加水分解から生じた親コルチコス
テロイドいずれをも可溶化することにより、m酸物の製
品寿命が噌犬する。
式〔1,[の化合物の溶液安定性は、XおよびYの性タ
シ1およびmY、・よひnの値にによっである程度変化
する。25°C1希水溶液中での種々の誘導体のシ90
%(10%加水分解の時間)の評価を第1表に示す。こ
れらの評価は、酸および塩基触媒加水分解についての速
度定数の加水分解が最小となるpHへの外挿に基づく。
シ1およびmY、・よひnの値にによっである程度変化
する。25°C1希水溶液中での種々の誘導体のシ90
%(10%加水分解の時間)の評価を第1表に示す。こ
れらの評価は、酸および塩基触媒加水分解についての速
度定数の加水分解が最小となるpHへの外挿に基づく。
酸および塩基触媒加水分解についての速度定数は、各々
、0.01イオン強度緩衝液中において、p112およ
び8で測定した。
、0.01イオン強度緩衝液中において、p112およ
び8で測定した。
第1表
前配化合物の組成物の実際の製品寿命は、つぎに示す2
つの理由によって前記の評価どは異なることが考えられ
る。(1)該エステルの10係分解以前に加水分解で生
成した親コルチコステロイドの溶解度が超過する。無傷
の式CI)のプロドラッグによるミセル形成が遊離コル
チコステロイドの可溶化を生じ、それによって製品寿命
が延長する。
つの理由によって前記の評価どは異なることが考えられ
る。(1)該エステルの10係分解以前に加水分解で生
成した親コルチコステロイドの溶解度が超過する。無傷
の式CI)のプロドラッグによるミセル形成が遊離コル
チコステロイドの可溶化を生じ、それによって製品寿命
が延長する。
例えば、後記実施例2の化合物の0.11M水溶液中で
のメチルプレドニソロシの溶解度は、水中での溶解度の
約20倍である。i8i]′溶化の程度は、エステル濃
度、前、駆基の性質およびコルチコステロイドの構造で
変化する。(2)a原溶液での無傷のプロドラッグによ
るミセル形成は、塩基触媒加水分解に対するエステル結
合の安定化につながる、例えば、後記実施例1の化合物
の0.11 M溶液での塩基触媒加水分解速度は、5X
10 M溶液での速度の半分以下である。
のメチルプレドニソロシの溶解度は、水中での溶解度の
約20倍である。i8i]′溶化の程度は、エステル濃
度、前、駆基の性質およびコルチコステロイドの構造で
変化する。(2)a原溶液での無傷のプロドラッグによ
るミセル形成は、塩基触媒加水分解に対するエステル結
合の安定化につながる、例えば、後記実施例1の化合物
の0.11 M溶液での塩基触媒加水分解速度は、5X
10 M溶液での速度の半分以下である。
配合濃度の影響(て加え、pHおよび貯蔵温度は、組成
物の安定性に大きな影響を有する。しかしながら、pH
一加水加水分解速度小おなるpHその近辺のpl+ (
4〜5)に緩衝され、室温25°Cで貯蔵される組j戎
物【おいては、本発明の化合物は、濃度にかかわらず、
数カ月間溶液安定性である。本発明の化合物の溶液の安
定性または製品寿命は、貯蔵温度の低下、例えば、4〜
24°Cに下げることによって延長できる。
物の安定性に大きな影響を有する。しかしながら、pH
一加水加水分解速度小おなるpHその近辺のpl+ (
4〜5)に緩衝され、室温25°Cで貯蔵される組j戎
物【おいては、本発明の化合物は、濃度にかかわらず、
数カ月間溶液安定性である。本発明の化合物の溶液の安
定性または製品寿命は、貯蔵温度の低下、例えば、4〜
24°Cに下げることによって延長できる。
前記したように、式〔1〕の化合物は、その溶液のI’
ll f適切に調整した場合に水中において安定性を示
す。理M的に1ri、pl+ 14、エステル加水分解
が−最小である水準に維持する。この最小水準は、ある
程度前駆基の化学構造、配合濃度および貯蔵温度にもよ
るが、一般に、本発明の化合物に関しては約I’l+
4〜5に存在する。最も有利にQま、組成物の製品寿命
を通じて、望捷しい水準またはその近くにI)11を維
持するのに緩衝剤を使用すべきである。
ll f適切に調整した場合に水中において安定性を示
す。理M的に1ri、pl+ 14、エステル加水分解
が−最小である水準に維持する。この最小水準は、ある
程度前駆基の化学構造、配合濃度および貯蔵温度にもよ
るが、一般に、本発明の化合物に関しては約I’l+
4〜5に存在する。最も有利にQま、組成物の製品寿命
を通じて、望捷しい水準またはその近くにI)11を維
持するのに緩衝剤を使用すべきである。
適当な緩衝剤(1、生理学的に許容できるもので、p1
14〜5において十分な緩衝能力を示すもの、例えば、
酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩またはフタル酸塩緩衝
剤などが挙げられる。使用される緩衝剤の量は、公知の
方法で決められ、所望のpl+、溶液濃度および緩衝剤
の緩衝能力による。
14〜5において十分な緩衝能力を示すもの、例えば、
酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩またはフタル酸塩緩衝
剤などが挙げられる。使用される緩衝剤の量は、公知の
方法で決められ、所望のpl+、溶液濃度および緩衝剤
の緩衝能力による。
式CI)の化合物の溶液安定組成物の濃度は、所望の親
コルチコステロイドの活性水準および最終用量による。
コルチコステロイドの活性水準および最終用量による。
一般((、組成物の安定値は新規エステル濃度が増大す
るに従って増大する。要するに、該溶液安定組成物は、
粘度特性が許容する限りまたは新規エステルの溶解度が
超過する捷で濃厚にできる。本発明の化合物は生体内で
親コルチコステロイドに変化ノーるので、理想的には、
投与する新規エステルの濃度および溶液の容量は、効果
的であると知られている親コルチコステロイドの量を与
えるように選ぶ。例えば、後記実施例3の化合物の02
67Δ4溶液ば6a−メチルプレドニソロシ1001+
197−とに相当する。
るに従って増大する。要するに、該溶液安定組成物は、
粘度特性が許容する限りまたは新規エステルの溶解度が
超過する捷で濃厚にできる。本発明の化合物は生体内で
親コルチコステロイドに変化ノーるので、理想的には、
投与する新規エステルの濃度および溶液の容量は、効果
的であると知られている親コルチコステロイドの量を与
えるように選ぶ。例えば、後記実施例3の化合物の02
67Δ4溶液ば6a−メチルプレドニソロシ1001+
197−とに相当する。
式(]I〕の化合物の滅菌水溶液は典型的には、防腐剤
、抗酸化剤、キレート剤または他の安定剤のような他の
jHy分を含有する。適当な防腐剤に(は、ベシジルア
ルコール、パラベン類、塩化ベシザルコニウノ・または
安息香酸が包含される。重亜硫酸ナトリウム、アスコル
ビン酸、3,4.51リヒドロキ7安息香酸プロピルな
どのような抗酸化剤が使用できる。クエン酸塩、酒石酸
塩またはエチレンジアミシ四酢酸(EDTA)のような
キレート剤を用いることができる。コルチコステロイド
プロドラックの安定剤として有用な他の添加剤(例えば
、クレアニチン、ポリソルベート80など)も使用でき
る。
、抗酸化剤、キレート剤または他の安定剤のような他の
jHy分を含有する。適当な防腐剤に(は、ベシジルア
ルコール、パラベン類、塩化ベシザルコニウノ・または
安息香酸が包含される。重亜硫酸ナトリウム、アスコル
ビン酸、3,4.51リヒドロキ7安息香酸プロピルな
どのような抗酸化剤が使用できる。クエン酸塩、酒石酸
塩またはエチレンジアミシ四酢酸(EDTA)のような
キレート剤を用いることができる。コルチコステロイド
プロドラックの安定剤として有用な他の添加剤(例えば
、クレアニチン、ポリソルベート80など)も使用でき
る。
つぎに、本発明を実施するのに有用な代表的処方を示す
。
。
式〔I〕の化合物ニ二親コルチコステロイドのプロドラ
ッグであるので、その効能は生体内において遊離コルチ
コイドを遊離する生体変換に依存する。
ッグであるので、その効能は生体内において遊離コルチ
コイドを遊離する生体変換に依存する。
この化合物の生体変換は、2種の動物、ネズミとザルに
おいて証明された。
おいて証明された。
1匹の雌性スグラーグーダウレイ(Sprague−J
Ja、wley)ラットの大腿部静脈および大腿部動脈
中にカニユーレを挿入して外科的に準備する。動物にメ
チルプレドニソロシ30m9/に’jに相当する量の実
施例3の化合物を静脈内投与し、血液試料200μl’
<1分、2分、5分、15分、45分および2時間後に
動脈カテーテルから抜き取り、直ちに125%酢酸を含
有する18%メタノール/l−I202〜4m1114
入れ、ドライアイス上で貯蔵する。この試料のメチルプ
レドニンロシ−q HP L Cで分析する。
Ja、wley)ラットの大腿部静脈および大腿部動脈
中にカニユーレを挿入して外科的に準備する。動物にメ
チルプレドニソロシ30m9/に’jに相当する量の実
施例3の化合物を静脈内投与し、血液試料200μl’
<1分、2分、5分、15分、45分および2時間後に
動脈カテーテルから抜き取り、直ちに125%酢酸を含
有する18%メタノール/l−I202〜4m1114
入れ、ドライアイス上で貯蔵する。この試料のメチルプ
レドニンロシ−q HP L Cで分析する。
メチルダレドニソロシの血中濃度は2分後に濃度17n
/meのピークに達し、遊離コルチコイドへの急速な生
体変換を示す。
/meのピークに達し、遊離コルチコイドへの急速な生
体変換を示す。
実施例1の化合物の生体変換は 該化合物を1゜5〜/
Icy(メチルプレドニソロシ相当量として)の用量で
静脈内投与した4匹の雌性赤毛サルにおいて示される。
Icy(メチルプレドニソロシ相当量として)の用量で
静脈内投与した4匹の雌性赤毛サルにおいて示される。
血液試料を5分、15分、30分、1時間、2時間およ
び4時間後に抜き取り、HPLCにより遊離メチルプレ
ドニソロシについて分析する。メチルプレドニソロシの
ピーク血中濃度(は投与後5〜15分で観察され、実施
例1の化合物の遊離メチルプレドニソロシへの急速な生
体変換を示す。
び4時間後に抜き取り、HPLCにより遊離メチルプレ
ドニソロシについて分析する。メチルプレドニソロシの
ピーク血中濃度(は投与後5〜15分で観察され、実施
例1の化合物の遊離メチルプレドニソロシへの急速な生
体変換を示す。
式(Dの化合物は種々の方法で製造することができ、以
下の記載から明らかなごとく、ステロイドStの21−
位に結合するエステル基は該ステロイドと基金体を与え
る適当な出発物質スルホシ酸エステルとの反応によって
導入することができ、また、該エステル基は1つまたは
それ以上の反応の連続によって導入できる。
下の記載から明らかなごとく、ステロイドStの21−
位に結合するエステル基は該ステロイドと基金体を与え
る適当な出発物質スルホシ酸エステルとの反応によって
導入することができ、また、該エステル基は1つまたは
それ以上の反応の連続によって導入できる。
)′がオキシ、すなわち−〇−である式〔■〕の化合物
の製1告においては、当モル量の式:%式%) 〔式中、C(、lニー14は1.4−フェニレン、n、
ITIおよびXは前記と同じである〕 で示される中間体IStが前記と同じである式5t01
1の親ステロイドと、テトラヒドロフラジ(TI刊′)
ジメチルホルムアミド(’DMF)またはシメチルスル
ホギシド(1)M、SO)のような非ブロー、シ性溶媒
中、ジメチルアミノピリジン(,1)MA I)) i
たはN−メチルイミダゾールのようなアシル化触媒の存
在下で反応させる。この反応は室温で行なうことができ
るが、反応混合物を、攪拌下、活性炭酸エステルが全て
消費されるまで約50〜60°Cに穏やかに加温するこ
とが都合よい。反応混合物全水中に注ぎ、pH〜4に調
整し、有機溶媒、例えば、エーテルまたは酢酸エチルで
洗浄することによって生IJy物を精製する。ついて、
溶媒を除去して濃縮し、結晶化および/またはクロマト
グラフィーにより、生我物を遊離酸としてまたは適当な
塩としてさらに精製する。
の製1告においては、当モル量の式:%式%) 〔式中、C(、lニー14は1.4−フェニレン、n、
ITIおよびXは前記と同じである〕 で示される中間体IStが前記と同じである式5t01
1の親ステロイドと、テトラヒドロフラジ(TI刊′)
ジメチルホルムアミド(’DMF)またはシメチルスル
ホギシド(1)M、SO)のような非ブロー、シ性溶媒
中、ジメチルアミノピリジン(,1)MA I)) i
たはN−メチルイミダゾールのようなアシル化触媒の存
在下で反応させる。この反応は室温で行なうことができ
るが、反応混合物を、攪拌下、活性炭酸エステルが全て
消費されるまで約50〜60°Cに穏やかに加温するこ
とが都合よい。反応混合物全水中に注ぎ、pH〜4に調
整し、有機溶媒、例えば、エーテルまたは酢酸エチルで
洗浄することによって生IJy物を精製する。ついて、
溶媒を除去して濃縮し、結晶化および/またはクロマト
グラフィーにより、生我物を遊離酸としてまたは適当な
塩としてさらに精製する。
Yが単結合である式CI)の化合物は、当モル量の式:
%式%]
〔式中、n、mおよびXは前記と同じ〕で示される中間
体を、式: %式% 〔式中、Sti、、を前記と同じ〕 で示される親ステロイドの21−ヨード誘導体重たid
、式: %式% 〔式中、5tfd前記と同じ、およびメシルは−8(0
2)−0M3を意味する〕 で示される親ステロイドの2l−O−メシル誘導体と反
応させて製造する。21−ヨードステロイド誘導体を用
いる場合、反応は室温で進行するが。
体を、式: %式% 〔式中、Sti、、を前記と同じ〕 で示される親ステロイドの21−ヨード誘導体重たid
、式: %式% 〔式中、5tfd前記と同じ、およびメシルは−8(0
2)−0M3を意味する〕 で示される親ステロイドの2l−O−メシル誘導体と反
応させて製造する。21−ヨードステロイド誘導体を用
いる場合、反応は室温で進行するが。
2l−O−メシルステロイド誘導体を用いる場合は、反
応混合物を約60〜70″Cに加熱する3反応は、IJ
MFのような乾燥非プロトン性溶媒中、ジイソプロピル
エチルアミンのような立体的ヒシダード第三級アミンの
存在下で行なう。生成物は、水で希釈し、]〕11〜5
へ調整し、有機溶媒、好ましくはCl11−酸エチルで
洗浄することによって単離し、さらに、結晶化またはク
ロマトグラフィーによって精製する。
応混合物を約60〜70″Cに加熱する3反応は、IJ
MFのような乾燥非プロトン性溶媒中、ジイソプロピル
エチルアミンのような立体的ヒシダード第三級アミンの
存在下で行なう。生成物は、水で希釈し、]〕11〜5
へ調整し、有機溶媒、好ましくはCl11−酸エチルで
洗浄することによって単離し、さらに、結晶化またはク
ロマトグラフィーによって精製する。
また、Yか単結合であって、Xか
−(シN(R)−
である式〔l〕の化合物は、当モル量の式(+V、)の
21−ヨードステロイド誘導体を、式: %式%) 〔式中、nは前記と同じ〕 で示されるビス酸と、THF−jたはD M Fのよう
な乾燥非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミ
ンのような立体的ヒシダードアミシの存在下、所望によ
り加熱しながら反応させて式:%式% ( で示される中間体を得、これを約−20〜−10°Cに
冷却し、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在
下、反応混合物を昇温させながら約10〜20分間クロ
ロギ酸インブチルと反応させて活性化することによって
も製造できる。式(vn)の活性化誘導体に、式: %式% 〔式中、mおよび](は前記と同じ〕 で示される適当なアミノアルキルスルホネート’を加え
る1、この後者の反応は1時間以内に完了し、生成物を
標準的な方法で、例えば、酢酸エチルのような適当な有
機溶媒でその水溶液(pli 5 )を洗浄して単離し
、結晶化および/またはクロマトグラフィーにより精製
する。
21−ヨードステロイド誘導体を、式: %式%) 〔式中、nは前記と同じ〕 で示されるビス酸と、THF−jたはD M Fのよう
な乾燥非プロトン性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミ
ンのような立体的ヒシダードアミシの存在下、所望によ
り加熱しながら反応させて式:%式% ( で示される中間体を得、これを約−20〜−10°Cに
冷却し、トリエチルアミンのような第三級アミンの存在
下、反応混合物を昇温させながら約10〜20分間クロ
ロギ酸インブチルと反応させて活性化することによって
も製造できる。式(vn)の活性化誘導体に、式: %式% 〔式中、mおよび](は前記と同じ〕 で示される適当なアミノアルキルスルホネート’を加え
る1、この後者の反応は1時間以内に完了し、生成物を
標準的な方法で、例えば、酢酸エチルのような適当な有
機溶媒でその水溶液(pli 5 )を洗浄して単離し
、結晶化および/またはクロマトグラフィーにより精製
する。
Yが単結合であって、Xが
一0N(R)−
である式〔■〕の化合物製造の別法では、前記で得られ
た式〔狸」の活性化誘導体に、トリエチルアミンのよう
な第三級アミンの存在下で、p−ニトロフェノールを加
えて式: %式%() し式中、Sl、およびnは前記と同じ、C6H4は1,
4−フェニレンを意味する〕 で示される安定な中間体を得る。ついで、式CIX)の
中間体を1モル当量の式〔■〕のアミノアルキルスルホ
ネートと、T HFまたはl) M Fのような双極性
弁グロトシ性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下で
反応させる。ついで、酢酸エチルのような有機溶媒でそ
のpH5の水浴液を洗浄して式〔I〕 の生成1物を単
離し、結晶化および/またはクロマトグラフィーによっ
て精製する。
た式〔狸」の活性化誘導体に、トリエチルアミンのよう
な第三級アミンの存在下で、p−ニトロフェノールを加
えて式: %式%() し式中、Sl、およびnは前記と同じ、C6H4は1,
4−フェニレンを意味する〕 で示される安定な中間体を得る。ついで、式CIX)の
中間体を1モル当量の式〔■〕のアミノアルキルスルホ
ネートと、T HFまたはl) M Fのような双極性
弁グロトシ性溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下で
反応させる。ついで、酢酸エチルのような有機溶媒でそ
のpH5の水浴液を洗浄して式〔I〕 の生成1物を単
離し、結晶化および/またはクロマトグラフィーによっ
て精製する。
式(I〕の化合物の塩基付加塩を形成するには、該化合
物を適当な医薬上許容される無機または有機塩基で標準
的な方法によって処理する。適当な無機塩基には、例え
ば、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属の
水酸化物が包含される。
物を適当な医薬上許容される無機または有機塩基で標準
的な方法によって処理する。適当な無機塩基には、例え
ば、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属の
水酸化物が包含される。
適当な有機塩基には、第三級アミン官能基を含有する生
理学的に許容される化合物、例えば、トリエチルアミン
のようなトリアルキルアミシが包含される。
理学的に許容される化合物、例えば、トリエチルアミン
のようなトリアルキルアミシが包含される。
Xが 。
1
−ON(R)−
である式〔■〕の化合物は、式CI)のnの長さに応じ
て、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトシ、δ−バレ
ロラクトシ、ε−カプロラクトシなどのような適当な脂
肪族ラクトンを、当モル量の式〔■〕 のr14−アミ
ノアルキルスルホネートと共に、DMSO,DM、Fま
たはT HFのような非プロトン性溶媒中で約60°C
に加熱して非環式アミドを得、これを標準的な抽出法に
よって単離することによって調製する。該アミドをTH
Fのような乾燥非プロトン性溶媒中、ピリジンの存在下
でクロロギ酸p−ニトロフェニルと反応させ、標準的な
方法で単離して式(II)の化合物を得るか、または、
単離せずに用いて式CI)の化合物を生成する。
て、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトシ、δ−バレ
ロラクトシ、ε−カプロラクトシなどのような適当な脂
肪族ラクトンを、当モル量の式〔■〕 のr14−アミ
ノアルキルスルホネートと共に、DMSO,DM、Fま
たはT HFのような非プロトン性溶媒中で約60°C
に加熱して非環式アミドを得、これを標準的な抽出法に
よって単離することによって調製する。該アミドをTH
Fのような乾燥非プロトン性溶媒中、ピリジンの存在下
でクロロギ酸p−ニトロフェニルと反応させ、標準的な
方法で単離して式(II)の化合物を得るか、または、
単離せずに用いて式CI)の化合物を生成する。
Xが、
−N(R)−(ニー
である式〔11〕の化合物は、炭素数1〜5のアルキレ
ン鎖全イーjする適当なζ〃−スルホアルカシ酸を式1
10−(にll、 )、−NIIRの。、−アミノア2
.ニー2.〔。および1(・は前記と同じ〕古、’If
’ HF捷たはD MFのような乾燥非プロトン性溶媒
中、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)の存在
下で反応させてアミドを牛1jνすることによって調製
する。該アミノアルコールの相違した端部での反応によ
って形171. l〜/ヒエステルは、いずれも、選択
的々加水分解によって除去される。別法として、3−ス
ルホプロピオシ酸無水物のような式りの環式無水物(後
記構造式チャート参照)をω−アミノアルコールと、極
性非プロトン性溶媒中、三級アミンの存在下で反応させ
て該アミドを生成させる。生成物・r標準的な抽出法に
よって単離し、乾燥卵プロトシ注溶媒((とり、ピリジ
ンの存在下、クロロギ酸1〕−二トロフェニルで処理し
て式(n)の化合物をイLす、これは標準的な方法で単
離できる。
ン鎖全イーjする適当なζ〃−スルホアルカシ酸を式1
10−(にll、 )、−NIIRの。、−アミノア2
.ニー2.〔。および1(・は前記と同じ〕古、’If
’ HF捷たはD MFのような乾燥非プロトン性溶媒
中、ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)の存在
下で反応させてアミドを牛1jνすることによって調製
する。該アミノアルコールの相違した端部での反応によ
って形171. l〜/ヒエステルは、いずれも、選択
的々加水分解によって除去される。別法として、3−ス
ルホプロピオシ酸無水物のような式りの環式無水物(後
記構造式チャート参照)をω−アミノアルコールと、極
性非プロトン性溶媒中、三級アミンの存在下で反応させ
て該アミドを生成させる。生成物・r標準的な抽出法に
よって単離し、乾燥卵プロトシ注溶媒((とり、ピリジ
ンの存在下、クロロギ酸1〕−二トロフェニルで処理し
て式(n)の化合物をイLす、これは標準的な方法で単
離できる。
HO(CH2) n−OHの適当なα、ω−脂肪族ジオ
ール〔nは前記と同じ〕を式Z−(CH2)m803−
のω−ハロスルホネート〔式中、2ばC1、Br、I、
−〇−メシルまた14−0− )シル、mVi前記々同
じ〕と、または、別法としで、後記構造式チャートにお
ける式Cのスルトン〔mは前記と同じ〕と、1当量のカ
リウムt−ブトキシドの存在下、乾燥非プロトン性溶媒
中で反応させて所望のエーテルを生成することによって
調製する。この化合物を標準的な抽出法によυ精製し、
ついで、ピリジンの存在下、乾燥非プロトン性溶媒中で
クロロギ酸p−ニトロフェニルと反応させて式〔口〕の
反応性混合p−ニトロフェニル炭酸エステルを得る。
ール〔nは前記と同じ〕を式Z−(CH2)m803−
のω−ハロスルホネート〔式中、2ばC1、Br、I、
−〇−メシルまた14−0− )シル、mVi前記々同
じ〕と、または、別法としで、後記構造式チャートにお
ける式Cのスルトン〔mは前記と同じ〕と、1当量のカ
リウムt−ブトキシドの存在下、乾燥非プロトン性溶媒
中で反応させて所望のエーテルを生成することによって
調製する。この化合物を標準的な抽出法によυ精製し、
ついで、ピリジンの存在下、乾燥非プロトン性溶媒中で
クロロギ酸p−ニトロフェニルと反応させて式〔口〕の
反応性混合p−ニトロフェニル炭酸エステルを得る。
Xが硫黄である式U)の化合物を調製するには、式HO
(CH2)n−ハロゲンの脂肪族ω−ハロアルコール〔
nは前記と同じ、ハロゲンは塩素、臭素またtまヨウ素
を意味する〕全チオウレアと還流低級ア、ルニール中で
反応させてインチオウロニウム塩を形成させ、ついで、
これを水性塩基で処理し7て開裂させ、fi+−フルカ
プトアルカノール、US(Q(z l、(1−1−庖得
る。標準的な方法、例えば、蒸留によって単離したのち
、該l11−メルカプトアルカノールIS r ( (
川2 ) (nhc)辺のIN−ブロモアルキルスルし
式中、川は前記と同じ〕寸たは式Cのスルトンと、2当
量の無機塩基を含有する水溶液中で反応させる。寸だ、
水混和性溶媒(例えば、アルコール)′fK:加えて反
応体を可溶化することもできる。
(CH2)n−ハロゲンの脂肪族ω−ハロアルコール〔
nは前記と同じ、ハロゲンは塩素、臭素またtまヨウ素
を意味する〕全チオウレアと還流低級ア、ルニール中で
反応させてインチオウロニウム塩を形成させ、ついで、
これを水性塩基で処理し7て開裂させ、fi+−フルカ
プトアルカノール、US(Q(z l、(1−1−庖得
る。標準的な方法、例えば、蒸留によって単離したのち
、該l11−メルカプトアルカノールIS r ( (
川2 ) (nhc)辺のIN−ブロモアルキルスルし
式中、川は前記と同じ〕寸たは式Cのスルトンと、2当
量の無機塩基を含有する水溶液中で反応させる。寸だ、
水混和性溶媒(例えば、アルコール)′fK:加えて反
応体を可溶化することもできる。
式110(C112)nS(CH2)rnSO3−の生
成物を標準的な抽出法によって単離する。再結晶化およ
び/捷たけクロマトグラフィーによって最終的な精製を
行なう。この生成物は、所望により、この段階で酸化し
てスルホキシドまたはスルホンとすることができ、ある
いは、スルフィド形のままにしておいてもよい。該スル
ホキシド、すなわち、XかーS(O)−の化合物を形成
するには、該スルフィドを水性低級アルコール中、0℃
にて1当量のメタ過ヨウ酸ナトリウムで処理する。酸化
が完了したら、ヨウ化ナトリウムを枦去し、スルホキシ
ドを標準的な方法によって単離する。該スルホン、すな
わち、Xが−8(02)−である化合物を形成するには
、該スルフィドを50%酢酸中、室温で数時間30係1
1202 と反応させる。酸化にスルホキシドを介して
スルホンへと進行する。生成物を標準的な方法によって
単離し、要すれば、再結晶化またはクロマトグラフィー
により最終的な精製を行なう。ついで、硫黄結合ヒドロ
キン含有スルホネートをピリジンを加えた非プロトン性
溶媒中で当モル量のクロロギ酸p−ニトロフェニルと合
し、反応性混合炭酸エステルに変換し、式Clll)の
化合物全得る。
成物を標準的な抽出法によって単離する。再結晶化およ
び/捷たけクロマトグラフィーによって最終的な精製を
行なう。この生成物は、所望により、この段階で酸化し
てスルホキシドまたはスルホンとすることができ、ある
いは、スルフィド形のままにしておいてもよい。該スル
ホキシド、すなわち、XかーS(O)−の化合物を形成
するには、該スルフィドを水性低級アルコール中、0℃
にて1当量のメタ過ヨウ酸ナトリウムで処理する。酸化
が完了したら、ヨウ化ナトリウムを枦去し、スルホキシ
ドを標準的な方法によって単離する。該スルホン、すな
わち、Xが−8(02)−である化合物を形成するには
、該スルフィドを50%酢酸中、室温で数時間30係1
1202 と反応させる。酸化にスルホキシドを介して
スルホンへと進行する。生成物を標準的な方法によって
単離し、要すれば、再結晶化またはクロマトグラフィー
により最終的な精製を行なう。ついで、硫黄結合ヒドロ
キン含有スルホネートをピリジンを加えた非プロトン性
溶媒中で当モル量のクロロギ酸p−ニトロフェニルと合
し、反応性混合炭酸エステルに変換し、式Clll)の
化合物全得る。
これは標準的な方法で単離できる。
Xか
一N(R)C−
である式〔■〕の化合物は、式I−IN ( R) (
CH2) n−COOHのアミノ酸をブロモアルカノ
イルクロリド(アルカノイルは炭素数2〜6)と、水性
溶媒9約pit 10で反応させ、その後、pH約3に
調整する。生成したアミドを酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、公知の方法で単離し、水性アルコールにと
り、重亜硫酸すトリウムで処理して式〔■〕の化合物と
得、これを標1′へら的な方法で単離する。別法として
、該(O−アミノ酸を後記構造式チャー1・における式
りの環式無水物〔式中、mは前記と同じ〕と、第三級ア
ミンの(f:在下、非プロトン性溶媒17k(d水Vト
俗媒中で反;、IL、させて式(Ill)の化合物を得
てもよい。
CH2) n−COOHのアミノ酸をブロモアルカノ
イルクロリド(アルカノイルは炭素数2〜6)と、水性
溶媒9約pit 10で反応させ、その後、pH約3に
調整する。生成したアミドを酢酸エチルのような有機溶
媒で抽出し、公知の方法で単離し、水性アルコールにと
り、重亜硫酸すトリウムで処理して式〔■〕の化合物と
得、これを標1′へら的な方法で単離する。別法として
、該(O−アミノ酸を後記構造式チャー1・における式
りの環式無水物〔式中、mは前記と同じ〕と、第三級ア
ミンの(f:在下、非プロトン性溶媒17k(d水Vト
俗媒中で反;、IL、させて式(Ill)の化合物を得
てもよい。
Xが
、−CN (It) −
である式CIll 、]の化合物は、適当なアルキレシ
ジ力ルボ/酸と適当なアミノアルコルスルホネ−1・と
公知の方法で反応させて調製する。
ジ力ルボ/酸と適当なアミノアルコルスルホネ−1・と
公知の方法で反応させて調製する。
Xがオキシである式(ill)の化合物は、式:t−b
u−OC(CH2)n−/\oゲン〔式中、nは前記と
同じ、)・ロゲシHC1、Brまたは1を、に味する〕 で示されるカルボン酸のt−ブチルエステルを用いて調
製する。このエステルは、弐)1(X)C(CFl、2
)n−ハロゲンて示される適当なω−ノ・ロアルカン
酸をイソブチレンガスと、触媒量の硫酸の存在下、乾燥
非プロトン性溶媒中で反応させて調製する。該t−ブチ
ルエステルを式■■0(CH2)mSO3■の。、−3
ドロキシアルキルスルホン酸〔式中、mu前記と同じ〕
と、カリウムt−ブトキシドのような強塩基の存在下、
乾燥非プロトン性溶媒中で反応させてエーテルを得る1
、このエーテルを公知の標準的方法によって単離し、該
カルポジ酸−2トリフルオロ酢酸で処理して脱保護する
。減圧下でトリフルオロ酢酸および溶媒を除去1〜て式
(IIDの化合物を単離する。
u−OC(CH2)n−/\oゲン〔式中、nは前記と
同じ、)・ロゲシHC1、Brまたは1を、に味する〕 で示されるカルボン酸のt−ブチルエステルを用いて調
製する。このエステルは、弐)1(X)C(CFl、2
)n−ハロゲンて示される適当なω−ノ・ロアルカン
酸をイソブチレンガスと、触媒量の硫酸の存在下、乾燥
非プロトン性溶媒中で反応させて調製する。該t−ブチ
ルエステルを式■■0(CH2)mSO3■の。、−3
ドロキシアルキルスルホン酸〔式中、mu前記と同じ〕
と、カリウムt−ブトキシドのような強塩基の存在下、
乾燥非プロトン性溶媒中で反応させてエーテルを得る1
、このエーテルを公知の標準的方法によって単離し、該
カルポジ酸−2トリフルオロ酢酸で処理して脱保護する
。減圧下でトリフルオロ酢酸および溶媒を除去1〜て式
(IIDの化合物を単離する。
Xが硫黄である式(l[1,llの化合物は、弐■Df
((1)滉hL1のQJ−メルカプトカルボン酸を、式
Br(CH2)mSO3■のLJ)−プロモアルキルス
ルホシ酸まだは式Cのスルトンと〔式中、nおよびmは
前記と同じ〕、3当量の無機塩基を含有する水中で反応
させて調製する。反応体を可溶化するために必要ならば
、THEのような水混和性有機溶媒を加えてもよい。
((1)滉hL1のQJ−メルカプトカルボン酸を、式
Br(CH2)mSO3■のLJ)−プロモアルキルス
ルホシ酸まだは式Cのスルトンと〔式中、nおよびmは
前記と同じ〕、3当量の無機塩基を含有する水中で反応
させて調製する。反応体を可溶化するために必要ならば
、THEのような水混和性有機溶媒を加えてもよい。
30〜50°Cで数時間後、反応か完了し、該スルフィ
ドを抽出法で単離して式(In)の化合物を得る。
ドを抽出法で単離して式(In)の化合物を得る。
Xかスルホキシドである式(+n)a化合物は、Xが硫
黄の対応する式CIll )の化合物を、水中、0〜1
00にて・〜10〜20時間過ヨウ素酸ナトリウムて処
理して得られる。水溶液を少なくとも2倍容のアセトニ
トリルで希釈し、Na[03沈殿物ヲ枦太し、生成物全
標準的な方法によって単離する。
黄の対応する式CIll )の化合物を、水中、0〜1
00にて・〜10〜20時間過ヨウ素酸ナトリウムて処
理して得られる。水溶液を少なくとも2倍容のアセトニ
トリルで希釈し、Na[03沈殿物ヲ枦太し、生成物全
標準的な方法によって単離する。
Xがスルホンである式〔口〕の化合物は、対応する硫黄
化合物fd:50%酢酸中、室温にて数時間30%過酸
化水素で処理して得られる。生[貨物を標準的な方法I
てよって再び単離する。
化合物fd:50%酢酸中、室温にて数時間30%過酸
化水素で処理して得られる。生[貨物を標準的な方法I
てよって再び単離する。
式〔1■〕および〔v〕の化合物は、この分野でよく知
られた一般的方法Vこよって調製する。式〔W)のビス
酸および式〔■〕のアミノアルキルスルホネートは公知
であるか、寸たは公知の方・去で調製できる。47”l
、tv−アミノアルコール、α、 aノI11肪族ジオ
ール、θノーハロスルホネート、式Cの化合物、UJ−
ハロアルコール、UJ−アミノ酸、式I〕の化合物およ
びm−ヒドロキシアルキルスルホシ酸を包なする前記の
他の出発物質は市販されているか、公知であり、あるい
はま7tは公知の方法にょつて調製できる。
られた一般的方法Vこよって調製する。式〔W)のビス
酸および式〔■〕のアミノアルキルスルホネートは公知
であるか、寸たは公知の方・去で調製できる。47”l
、tv−アミノアルコール、α、 aノI11肪族ジオ
ール、θノーハロスルホネート、式Cの化合物、UJ−
ハロアルコール、UJ−アミノ酸、式I〕の化合物およ
びm−ヒドロキシアルキルスルホシ酸を包なする前記の
他の出発物質は市販されているか、公知であり、あるい
はま7tは公知の方法にょつて調製できる。
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。
。
実施例1
メチレシプレトニソロシ21−へミコハク酸エステルの
N−メチルタウリシアミド(Na塩)ドライアイスーア
セトシ浴に浸漬し、N2ガスでフラッシュした、三日フ
ラスコ中のメチルダレドニンロシ21−へミコハク酸エ
ステル2.3’#(5ミリモル)およびトリエチルアミ
ンo、s7<(s7ミリモル)を含有するT I−I
F溶液157nlを、クロロギ酸イソブチル1.75m
(5,7ミリモル)で処理する。フラスコを室温に昇
温させると、15分以内に白色沈殿(トリエチルアミン
I−1,01−)の形成が起こる。ついで、反応混合
物(で、N−メチルタウリシ(Na塩)08g(5ミリ
モル)およびトリエチルアミン08n4を含有する溶液
(T Hl F85 ml! ; Hl020me ;
t−ブチルアルコ−/l/ ]、 5tnl)を加え
る。生成物形成は、I−I P L Cでのモニターに
よれば20分間で完了する。
N−メチルタウリシアミド(Na塩)ドライアイスーア
セトシ浴に浸漬し、N2ガスでフラッシュした、三日フ
ラスコ中のメチルダレドニンロシ21−へミコハク酸エ
ステル2.3’#(5ミリモル)およびトリエチルアミ
ンo、s7<(s7ミリモル)を含有するT I−I
F溶液157nlを、クロロギ酸イソブチル1.75m
(5,7ミリモル)で処理する。フラスコを室温に昇
温させると、15分以内に白色沈殿(トリエチルアミン
I−1,01−)の形成が起こる。ついで、反応混合
物(で、N−メチルタウリシ(Na塩)08g(5ミリ
モル)およびトリエチルアミン08n4を含有する溶液
(T Hl F85 ml! ; Hl020me ;
t−ブチルアルコ−/l/ ]、 5tnl)を加え
る。生成物形成は、I−I P L Cでのモニターに
よれば20分間で完了する。
粗反応混合物を水1507dで希釈し、pH4,5〜S
Vrc調’I L、西1酸工f ル1501yJで2
1す洗浄する。
Vrc調’I L、西1酸工f ル1501yJで2
1す洗浄する。
水層’4) 1u114 Kでブタノール50−で4回
抽出する。
抽出する。
ブタノール層を合し、溶媒を減圧下で除去する。
70%T10゛−水@g!Lを強カチオシ交換カラム(
Nai型)に通して、化合物をさらに精製する。溶媒を
減圧下で除去し、残渣全メタノールに再溶解し、アセト
ニトリルを加えて沈殿させる。
Nai型)に通して、化合物をさらに精製する。溶媒を
減圧下で除去し、残渣全メタノールに再溶解し、アセト
ニトリルを加えて沈殿させる。
N h′+ H,(x = ソ − /l/
(Unj、5o1)−cl−) : δ −74
(d 、 ] 、(、’:+−”)、62(d、1 、
D、II)、5.9(s 、 ] 、C’+−11)、
50(q+ 2+021−112)、4/I(ブロード
、 1 、 C,、−TT )、26〜31(m 、
21−側・鎖) 11 V 入m(lx = 2 4 3
nm ; ε = 1 4 1 0 011
PLc : (254nm U V検出器)>99%見
掛純度 実施例2 (a)ノチルプレドニソロシ21−へミスペリジ酸エス
テル 1) M FI Q Qd中スベリシ酸17.6,10
.1モル)およびジイソプロピルエチルアミン17.5
′me(01モル)の溶液に、メチルプレドニンロシ2
1−アイオダイドICI(0,02モル)を含有するD
M F溶液50mを加える。反応混合物を室温で一夜
放置後、反応混合物を減圧下、50°Cで濃縮し、酢酸
エチル500−に溶解する。2相混合物のpl+を希N
aOHで60に調整しなから水500nばて抽出し、水
相の最終pHが一定になるまで抽出を繰り返す。この操
作icj:v、過剰のアミンとジカルボン酸を除去する
。有機層を真空下で蒸発して灰白色の固体残渣を得、こ
れを熱アセトシーメタノールに再溶解し、ヘキサンを加
えて再結晶させる。融慨188〜191°C6 (b)メチルプレドニソロン21−スベリ/酸エステ・
しのタウリシアミド(Nai) 10°Cに冷却し、N2ガスをフラッシュした、ミロフ
ラスコ中の実施例2(a)の生成物1..12.9(2
1ミリモル)およびトリエチルアミン0.35m (2
,5ミリモル)を含有する乾燥THFflJI25−を
、クロロギ酸インブチル0.33mで処理し、〜[OC
て15分間攪拌する。得られた懸濁液を、1リエチルア
ミシの添加によってpH〜8に維持しながら、タウリン
1g(8ミリモル)を含有するWYG (水35yz$
、T 1.l J’ 35m ) ’に一滴下する。
(Unj、5o1)−cl−) : δ −74
(d 、 ] 、(、’:+−”)、62(d、1 、
D、II)、5.9(s 、 ] 、C’+−11)、
50(q+ 2+021−112)、4/I(ブロード
、 1 、 C,、−TT )、26〜31(m 、
21−側・鎖) 11 V 入m(lx = 2 4 3
nm ; ε = 1 4 1 0 011
PLc : (254nm U V検出器)>99%見
掛純度 実施例2 (a)ノチルプレドニソロシ21−へミスペリジ酸エス
テル 1) M FI Q Qd中スベリシ酸17.6,10
.1モル)およびジイソプロピルエチルアミン17.5
′me(01モル)の溶液に、メチルプレドニンロシ2
1−アイオダイドICI(0,02モル)を含有するD
M F溶液50mを加える。反応混合物を室温で一夜
放置後、反応混合物を減圧下、50°Cで濃縮し、酢酸
エチル500−に溶解する。2相混合物のpl+を希N
aOHで60に調整しなから水500nばて抽出し、水
相の最終pHが一定になるまで抽出を繰り返す。この操
作icj:v、過剰のアミンとジカルボン酸を除去する
。有機層を真空下で蒸発して灰白色の固体残渣を得、こ
れを熱アセトシーメタノールに再溶解し、ヘキサンを加
えて再結晶させる。融慨188〜191°C6 (b)メチルプレドニソロン21−スベリ/酸エステ・
しのタウリシアミド(Nai) 10°Cに冷却し、N2ガスをフラッシュした、ミロフ
ラスコ中の実施例2(a)の生成物1..12.9(2
1ミリモル)およびトリエチルアミン0.35m (2
,5ミリモル)を含有する乾燥THFflJI25−を
、クロロギ酸インブチル0.33mで処理し、〜[OC
て15分間攪拌する。得られた懸濁液を、1リエチルア
ミシの添加によってpH〜8に維持しながら、タウリン
1g(8ミリモル)を含有するWYG (水35yz$
、T 1.l J’ 35m ) ’に一滴下する。
反応混合物を水1ooty杉で希釈し、酢酸エチル15
07+4で洗浄する。11C1でpl+ 0.7に調整
し、ブタノールで抽出する。溶媒全減圧下で除去する。
07+4で洗浄する。11C1でpl+ 0.7に調整
し、ブタノールで抽出する。溶媒全減圧下で除去する。
遊離酸の逆相調製クロマトグラフィー((より、さらに
精製する。生成物をブタノールで抽出し5重炭酸すトリ
ウムをpH4,3の明確な当量点捷で滴下し、ついで、
溶媒を除去し、メタノールに溶解し、インプロパツール
を添加して沈殿させる。
精製する。生成物をブタノールで抽出し5重炭酸すトリ
ウムをpH4,3の明確な当量点捷で滴下し、ついで、
溶媒を除去し、メタノールに溶解し、インプロパツール
を添加して沈殿させる。
U ■ : 〕、ma、x = 2 4 3mm
; ε −]、 4 7 0 0III’
LC: (254nmLA’検出器)単一ピークー遊f
Ijffメチルプレドニソロシ存在せず実施例3 メチルプレドニソロン21−へミスペリジ酸エステルの
N−メチルタウリシアミド(Na塩)ドライアイスーア
セトシで約−10°Cに冷却し、N2ガスでフラッシュ
した、実施例2(a)の生成物065g(1,2ミリモ
ル)およびトリエチルアミン0、21nl(1,4ミリ
モル)を含有する乾燥THF溶液1喧4を、クロロギ酸
インブチル0.18==1 (14ミリモル)で処理す
る。〜15分間撹拌後、N−メチルタウリン(Na塩)
02gを含有する溶液(T H−F I Q?7zd、
yJ< 5 fnl)を加える。反応の間、溶液をp1
17〜75に維持する。アミド形j戎はI−I PLC
によれば、非常に急速であり、はぼ定量的である。
; ε −]、 4 7 0 0III’
LC: (254nmLA’検出器)単一ピークー遊f
Ijffメチルプレドニソロシ存在せず実施例3 メチルプレドニソロン21−へミスペリジ酸エステルの
N−メチルタウリシアミド(Na塩)ドライアイスーア
セトシで約−10°Cに冷却し、N2ガスでフラッシュ
した、実施例2(a)の生成物065g(1,2ミリモ
ル)およびトリエチルアミン0、21nl(1,4ミリ
モル)を含有する乾燥THF溶液1喧4を、クロロギ酸
インブチル0.18==1 (14ミリモル)で処理す
る。〜15分間撹拌後、N−メチルタウリン(Na塩)
02gを含有する溶液(T H−F I Q?7zd、
yJ< 5 fnl)を加える。反応の間、溶液をp1
17〜75に維持する。アミド形j戎はI−I PLC
によれば、非常に急速であり、はぼ定量的である。
反応混合物を水〜100−で希釈し、pH〜5に調整後
、酢酸エチル100ffdで2回洗浄する。ついで、水
層をI(CIで酸性にし、ブチロニトリルで繰り返し抽
出する。水を加え、希Na0111でpH〜5に調整す
ると生成物が水中に抽出される。水層をpl+ 5にて
ブタノールで繰り返し抽出し、有機層を合し、減圧下で
蒸発させる。残渣をメタノールに再溶解し、酢酸エチル
をゆっくりと加えると生成物の沈殿が生じる。
、酢酸エチル100ffdで2回洗浄する。ついで、水
層をI(CIで酸性にし、ブチロニトリルで繰り返し抽
出する。水を加え、希Na0111でpH〜5に調整す
ると生成物が水中に抽出される。水層をpl+ 5にて
ブタノールで繰り返し抽出し、有機層を合し、減圧下で
蒸発させる。残渣をメタノールに再溶解し、酢酸エチル
をゆっくりと加えると生成物の沈殿が生じる。
U■、λmax =243nm:E 14400HPL
C: (254uv検出器)〉98%見掛純度−遊離メ
チルプレドニソロン検出されず実施例4 ヒドロコルチゾシ、2O−(6−((3−スルホプロピ
ル」アミノシー6−オキソヘキシル炭酸エステルl ε−カプロラクトン55媚を、乾燥DMF中、3−アミ
ノ−1−プロパシスルホシ酸ナトリウム塩8I々共に加
熱して所望のアミドを化1戊する。
C: (254uv検出器)〉98%見掛純度−遊離メ
チルプレドニソロン検出されず実施例4 ヒドロコルチゾシ、2O−(6−((3−スルホプロピ
ル」アミノシー6−オキソヘキシル炭酸エステルl ε−カプロラクトン55媚を、乾燥DMF中、3−アミ
ノ−1−プロパシスルホシ酸ナトリウム塩8I々共に加
熱して所望のアミドを化1戊する。
溶媒を減圧下で除去して生成物を単離し、ピリジン42
4を含有するTHFlooづ中、クロ0ギ酸p−二l・
ロフェニル10gで処理スル。該クロロホルメートが消
費された後、W’fllをヒドロコルチゾシ15.9、
ピリジン3.4−およびジメチルアミノピリジシ1gと
反応させる。得られた溶液を所望の反応が完了するまで
加熱する。反応混合物を水で希釈し、pH〜5に調整し
、酢酸エチルで洗浄する。ついで、水層をブタノールの
存在下HC1で1)I+ 1〜2に調整し、ブタノール
で繰り返し抽出して遊離酸を有機溶媒中に単離する。ク
ロマトグラフィーおよび/または結晶化により最終的な
精製実施例5 デキサメタゾシ、2l−(6−〔(4−スルホ−1−オ
キソブチル〕アミン〕ヘキサジ酸エステル〕 6−アミツカブロシ酸6.5gおよびジイソプロピルエ
チルアミン8.7 yyJi含有するD M、 F溶液
100祠に、1.4−フ゛タシスルトン6.8gをカロ
える。。
4を含有するTHFlooづ中、クロ0ギ酸p−二l・
ロフェニル10gで処理スル。該クロロホルメートが消
費された後、W’fllをヒドロコルチゾシ15.9、
ピリジン3.4−およびジメチルアミノピリジシ1gと
反応させる。得られた溶液を所望の反応が完了するまで
加熱する。反応混合物を水で希釈し、pH〜5に調整し
、酢酸エチルで洗浄する。ついで、水層をブタノールの
存在下HC1で1)I+ 1〜2に調整し、ブタノール
で繰り返し抽出して遊離酸を有機溶媒中に単離する。ク
ロマトグラフィーおよび/または結晶化により最終的な
精製実施例5 デキサメタゾシ、2l−(6−〔(4−スルホ−1−オ
キソブチル〕アミン〕ヘキサジ酸エステル〕 6−アミツカブロシ酸6.5gおよびジイソプロピルエ
チルアミン8.7 yyJi含有するD M、 F溶液
100祠に、1.4−フ゛タシスルトン6.8gをカロ
える。。
反応混合物を45°Cで数時間加熱して所望のアミド中
間体を生成する。
間体を生成する。
該生成物に、Dへ4F100fne中、さらにジインプ
ロピルエチルアミン87t′nlおよび公知の方法によ
って調製したデキザメタゾシの21−ヨード誘導体25
gを加える。混合物を〜65℃に加熱し、反応の進行−
q f(P L Cvcよりモニターする。反応完了後
、水500媚を加え、pH5に調整し、溶液を酢酸エチ
ル500−で洗浄する。ついで、水溶液をHC1でpH
l〜2の酸性とし、フリノールで繰り返し抽出して遊離
酸を有機溶媒中に単離する。
ロピルエチルアミン87t′nlおよび公知の方法によ
って調製したデキザメタゾシの21−ヨード誘導体25
gを加える。混合物を〜65℃に加熱し、反応の進行−
q f(P L Cvcよりモニターする。反応完了後
、水500媚を加え、pH5に調整し、溶液を酢酸エチ
ル500−で洗浄する。ついで、水溶液をHC1でpH
l〜2の酸性とし、フリノールで繰り返し抽出して遊離
酸を有機溶媒中に単離する。
クロマトグラフィーおよび/または結晶化によって最終
的な精製を行なう。
的な精製を行なう。
実施例6
メチルプレドニソロン、2l−C6−C2−スルホエト
キシ〕ヘキサン酸エステル インブチレンガスを、6−プロモカグロシ酸975gお
よび触媒量の硫酸を含有するT Hi” 10011d
溶液中に吹込むと、6−ブロモカノロシ酸の1ニーブチ
ルエステルが形成する。核酸が完全にエステル化された
ときに、過剰のインブチレジを減圧下で除去し、ヒドロ
キシェタンスルホン酸(Na塩)6.4,9およびカリ
ウムte+rt−ブトキシド569を加える。エーテル
形成の完了後、反応混合物’y: 水200 nlテ希
駅シ、pH5K調整し、酢酸エチルで洗浄して生成物を
単離する。ついで、水層をp111〜2に調整し、生成
物をブタノールで抽出する。溶媒を減圧下で除去すると
、保護エーテル生成物が単離される。室温+/rcてト
リフルオロ酢酸で処理して脱保護を行なう。溶媒を減圧
下で除去した後、該エーテルを、ジイソプロピルエチル
アミン17.471Jの存在下、DMF100イ中で2
1−ヨードメチルプレドニンロン20gと反応させる。
キシ〕ヘキサン酸エステル インブチレンガスを、6−プロモカグロシ酸975gお
よび触媒量の硫酸を含有するT Hi” 10011d
溶液中に吹込むと、6−ブロモカノロシ酸の1ニーブチ
ルエステルが形成する。核酸が完全にエステル化された
ときに、過剰のインブチレジを減圧下で除去し、ヒドロ
キシェタンスルホン酸(Na塩)6.4,9およびカリ
ウムte+rt−ブトキシド569を加える。エーテル
形成の完了後、反応混合物’y: 水200 nlテ希
駅シ、pH5K調整し、酢酸エチルで洗浄して生成物を
単離する。ついで、水層をp111〜2に調整し、生成
物をブタノールで抽出する。溶媒を減圧下で除去すると
、保護エーテル生成物が単離される。室温+/rcてト
リフルオロ酢酸で処理して脱保護を行なう。溶媒を減圧
下で除去した後、該エーテルを、ジイソプロピルエチル
アミン17.471Jの存在下、DMF100イ中で2
1−ヨードメチルプレドニンロン20gと反応させる。
エステルJ[をI(P L C1によりモニターする。
反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水50輸d
V7:、再溶解する。溶液をpH〜5に調整し、酢酸エ
チル500mlで洗浄する。ついで、水層lHClテp
H1〜2の酸性とし、ブタノールで繰り返し抽出する。
V7:、再溶解する。溶液をpH〜5に調整し、酢酸エ
チル500mlで洗浄する。ついで、水層lHClテp
H1〜2の酸性とし、ブタノールで繰り返し抽出する。
所望の生成物を含有するブタノール層を合し、溶媒を減
圧下で除去する。クロマトグラフィーおよび/または結
晶化により、遊離酸または適当な塩をさらに精製する。
圧下で除去する。クロマトグラフィーおよび/または結
晶化により、遊離酸または適当な塩をさらに精製する。
実施例7
メチルプレドニソロン、2l−C3−CC4−スルホブ
チル〕チオ〕プロピオシ酸エステル3−メルカプトプロ
ピオシ酸5.3gおよび1.4−ブタンスルトシ6.E
lを含有するT HF−水溶液100tne[、攪拌し
ながら50 % NaOH溶液をゆっくりと加えてpH
11〜12に維持する。30〜50°Cで数時間後、塩
基の消費が完了し、希硫酸でpH〜3に調整する。溶媒
を除去し、再結晶させてスルフィド中間体を単離する。
チル〕チオ〕プロピオシ酸エステル3−メルカプトプロ
ピオシ酸5.3gおよび1.4−ブタンスルトシ6.E
lを含有するT HF−水溶液100tne[、攪拌し
ながら50 % NaOH溶液をゆっくりと加えてpH
11〜12に維持する。30〜50°Cで数時間後、塩
基の消費が完了し、希硫酸でpH〜3に調整する。溶媒
を除去し、再結晶させてスルフィド中間体を単離する。
ついで、スルワイド(モノナトリウム塩)5]!;’t
DMF1007mKi角イし、ジイソブロビルエチルア
ミシ44/扉の存在下、21−ヨードメチルプレドニン
ロン■Ogと反応させて対応するエステルを得る。過剰
の敲媒を反応混合物から減圧下で除去し、残渣を水30
0tr4VC再溶解する。溶液をpH〜5に調整し、酢
酸エチル300fnlで洗浄する。ついで、水層kpH
1〜2の酸性とし、ブタノールで繰り返し抽出する。ブ
タノール層を合し、溶媒を除去し、所望の生成物を結晶
化および/またはクロマトグラフィーによってさらに精
製する。
DMF1007mKi角イし、ジイソブロビルエチルア
ミシ44/扉の存在下、21−ヨードメチルプレドニン
ロン■Ogと反応させて対応するエステルを得る。過剰
の敲媒を反応混合物から減圧下で除去し、残渣を水30
0tr4VC再溶解する。溶液をpH〜5に調整し、酢
酸エチル300fnlで洗浄する。ついで、水層kpH
1〜2の酸性とし、ブタノールで繰り返し抽出する。ブ
タノール層を合し、溶媒を除去し、所望の生成物を結晶
化および/またはクロマトグラフィーによってさらに精
製する。
実施例8
メチルプレドニソロン、21−[:3−[、(4−スル
ホブチル〕スルフィニル〕プロピオシ酸エステル〕 0℃に冷却した水100媚中、実施例7と同様に調製し
たスルフィド中間体(モノナトリウム塩)116.!i
l’にメタ過ヨウ素酸ナトリウム4.19で処理する。
ホブチル〕スルフィニル〕プロピオシ酸エステル〕 0℃に冷却した水100媚中、実施例7と同様に調製し
たスルフィド中間体(モノナトリウム塩)116.!i
l’にメタ過ヨウ素酸ナトリウム4.19で処理する。
反応完了後、ヨウ化ナトリウムを〃1去し、I)11〜
3に調製し、溶媒を減圧下で除去する。
3に調製し、溶媒を減圧下で除去する。
スルホキシド中間体を結晶化してさらに精製し、ライで
、生成物62gをDMFloomに溶解し、ジインプロ
ピルエチルアミン4.4mの存在下でメチルプレドニソ
ロン21−アイオダイド10gと反応させる。所望の生
成物を実施例7と同様に単離する。
、生成物62gをDMFloomに溶解し、ジインプロ
ピルエチルアミン4.4mの存在下でメチルプレドニソ
ロン21−アイオダイド10gと反応させる。所望の生
成物を実施例7と同様に単離する。
実施例9
メチルプレドニソロン、2l−(3−((4−スルホブ
チル〕スルホニル〕プロピオン酸エステル〕 表記化合物を実施例8と同様な方法で製造する。
チル〕スルホニル〕プロピオン酸エステル〕 表記化合物を実施例8と同様な方法で製造する。
ただし、実施例7において調製したスルフィド中間体4
6gを50係水性酢酸4岬耐および30係過酸化水素5
mに溶解して対応するスルホンに酸化する。スルホン形
1戎反応が完了した後、中間体を、実施例7および8と
同様に単離し、実施例7と同様に所望のエステル合成に
用いる。
6gを50係水性酢酸4岬耐および30係過酸化水素5
mに溶解して対応するスルホンに酸化する。スルホン形
1戎反応が完了した後、中間体を、実施例7および8と
同様に単離し、実施例7と同様に所望のエステル合成に
用いる。
実施例10
実施例2(a)の方法において、メチルプレドニソロン
21−アイオダイドの代りに、適当量の、トリアムシク
ロル、デキサメタソン、ベータメタン。
21−アイオダイドの代りに、適当量の、トリアムシク
ロル、デキサメタソン、ベータメタン。
シ、フルランドレノロシ、グレドニソシ、フルプレドニ
ソ「1ノ、ヒドロコルチソシ、コルチゾン、コルチコス
テロシ、テヒドロコルチコステロシ、プレドニソロン、
フルメタソシ、11−デオキンコルチコステロシ、9α
−フルオロヒドロコルチゾシ、クロルプレドニソロンま
たはノくラメタゾンの21−アイオダイドを用い、各々
、つぎの中間体を得る。
ソ「1ノ、ヒドロコルチソシ、コルチゾン、コルチコス
テロシ、テヒドロコルチコステロシ、プレドニソロン、
フルメタソシ、11−デオキンコルチコステロシ、9α
−フルオロヒドロコルチゾシ、クロルプレドニソロンま
たはノくラメタゾンの21−アイオダイドを用い、各々
、つぎの中間体を得る。
トリアムシノロン21−へミスへリン酸エステル、
デキサメタゾシ21−へミスへリン酸エステル、ベータ
メタンシ21−へミスへリン酸エステル、フルラシドレ
ノロン21−へミスへリン酸エステル、 プレドニソロン21−へミスベリン酸エテテル、フルプ
レドニソロシ21−へミスヘリン酸エステル、 ヒドロコルチソシ21−へミスヘリン酸エステル、 コルチゾン21−へミスヘリン酸エステル、コルチコス
テロシ21−へミスへリン酸エステル、 デヒドロコルチコステロシ21−へミスへリン酸エステ
ル、 プレドニソロン21−へミスへリン酸エステル、フルメ
タソ゛ン21−へミスへリン酸エステル、11−fオキ
シコルチコステロシ21−へミスへリン酸エステル、 9α−フルオロヒドロコルチン゛ン21−へミスへリン
酸エステル1 、クロルプレドニソロン21−へミスへリン酸エステル
、 ハラメタン°ン21−ヘミスペリン酸エステル。
メタンシ21−へミスへリン酸エステル、フルラシドレ
ノロン21−へミスへリン酸エステル、 プレドニソロン21−へミスベリン酸エテテル、フルプ
レドニソロシ21−へミスヘリン酸エステル、 ヒドロコルチソシ21−へミスヘリン酸エステル、 コルチゾン21−へミスヘリン酸エステル、コルチコス
テロシ21−へミスへリン酸エステル、 デヒドロコルチコステロシ21−へミスへリン酸エステ
ル、 プレドニソロン21−へミスへリン酸エステル、フルメ
タソ゛ン21−へミスへリン酸エステル、11−fオキ
シコルチコステロシ21−へミスへリン酸エステル、 9α−フルオロヒドロコルチン゛ン21−へミスへリン
酸エステル1 、クロルプレドニソロン21−へミスへリン酸エステル
、 ハラメタン°ン21−ヘミスペリン酸エステル。
実施例2(b)の方法において、メチルプレドニソロン
へミスへリン酸エステルの代りに、適当量の、前記で得
た各中間体を用い、各々、つぎに示す生成物を得る。
へミスへリン酸エステルの代りに、適当量の、前記で得
た各中間体を用い、各々、つぎに示す生成物を得る。
トリアムシクロル21−へミスへリン酸エステル・HC
1のタウリシアミド、 デキザメタゾノ21−へミスペリジ酸エステルJ 1.
(じコのタウリンアミド、 べ一タノタゾシ21−へミスペリジ酸エステル・IIC
jのタウリンアミド、 フルランドレノロシ21−へミスへリン酸エステル・J
l(j−+のタウリンアミド、プレドニソシ21−へミ
スペリジ酸エステル11C]のタウリンアミド、 フルプレドニソロン21−へミスへリン酸エステル・t
−、+ c−1のタウリンアミド、ヒドロコルデシン2
1−へミスペリジ酸エステル・11C]のタウリンアミ
ド、 コルデシン21−へミスペリジ酸エステルJ−ICI。
1のタウリシアミド、 デキザメタゾノ21−へミスペリジ酸エステルJ 1.
(じコのタウリンアミド、 べ一タノタゾシ21−へミスペリジ酸エステル・IIC
jのタウリンアミド、 フルランドレノロシ21−へミスへリン酸エステル・J
l(j−+のタウリンアミド、プレドニソシ21−へミ
スペリジ酸エステル11C]のタウリンアミド、 フルプレドニソロン21−へミスへリン酸エステル・t
−、+ c−1のタウリンアミド、ヒドロコルデシン2
1−へミスペリジ酸エステル・11C]のタウリンアミ
ド、 コルデシン21−へミスペリジ酸エステルJ−ICI。
のタウリンアミド、
コルチコステロシ21−へミスペリジ酸エステル、 I
ICjのタウリンアミド・ デヒドロコルチコステロシ21−へミスへリン酸エステ
ル I(、C]のタウリンアミド、プレドニソロン21
−へミスペリジ酸エステル・i(C]のタウリンアミド
、 フルメタシン21−へミスペリジ酸エステル・101の
タウリンアミド、 1l−−y’オキシコルチコステロシ21−ヘミスペリ
ン酸エステル・11C]のタウリンアミド、9a−フル
オロヒドロコルデシン21−へミスペリジ酸エステル・
LJClのタウリンアミド、クロルプレドニソロン21
−へミスペリジ酸エステル・IIJICコのタウリンア
ミド、バラメタシン21−へミスペリジ酸エステル・J
IClのタウリンアミド。
ICjのタウリンアミド・ デヒドロコルチコステロシ21−へミスへリン酸エステ
ル I(、C]のタウリンアミド、プレドニソロン21
−へミスペリジ酸エステル・i(C]のタウリンアミド
、 フルメタシン21−へミスペリジ酸エステル・101の
タウリンアミド、 1l−−y’オキシコルチコステロシ21−ヘミスペリ
ン酸エステル・11C]のタウリンアミド、9a−フル
オロヒドロコルデシン21−へミスペリジ酸エステル・
LJClのタウリンアミド、クロルプレドニソロン21
−へミスペリジ酸エステル・IIJICコのタウリンア
ミド、バラメタシン21−へミスペリジ酸エステル・J
IClのタウリンアミド。
実施例11
実施例4の方法において、ヒドロコルデシンの代すニ、
適当量の、トリアムンノロシ、テギザメタゾシ、メチル
プレドニソロン、ベータメタシン、フルランドレノロシ
、プレドニソロン、フルプレドニソロン1.コルチゾシ
丑たはバラメタシンを用い、各々、つき′に示す化1戎
物を得る。
適当量の、トリアムンノロシ、テギザメタゾシ、メチル
プレドニソロン、ベータメタシン、フルランドレノロシ
、プレドニソロン、フルプレドニソロン1.コルチゾシ
丑たはバラメタシンを用い、各々、つき′に示す化1戎
物を得る。
トリアムシノロン、21−1:6−([:3−スルホプ
ロピル〕アミン〕−6−オキツヘキシルカルボネート〕
、 テギザノクゾシ、2 ] −(6−CC3−スルフ]ク
プロピルJアミノ〕−6−オキツヘキンルカルボネー ベータメタシン、21−[:6−C(3−スルホブlー
Jビル〕アミン〕−6−オキツヘキシルカルン−1・」
・ フルランドレノロバ21−C6−CC3−スルホン”I
Jピル〕アミン〕−6−オキツヘキンルカルボネー]・
1。
ロピル〕アミン〕−6−オキツヘキシルカルボネート〕
、 テギザノクゾシ、2 ] −(6−CC3−スルフ]ク
プロピルJアミノ〕−6−オキツヘキンルカルボネー ベータメタシン、21−[:6−C(3−スルホブlー
Jビル〕アミン〕−6−オキツヘキシルカルン−1・」
・ フルランドレノロバ21−C6−CC3−スルホン”I
Jピル〕アミン〕−6−オキツヘキンルカルボネー]・
1。
プレドニソシ、21−(6−4C3−スルホフ。
ロピル,]アミノ〕−6−オキンヘキ7ルカルート〕、
フルプレドニソロン、21−1:6−((3−スルホゾ
ロビル〕アミン)−6−オキツヘキシルカルボネー1−
j1 メチルプレドニソロン、21−C6−((3−スルホプ
ロピル〕アミン〕ー6ーオキツヘキシルカルボネート〕
、 コルデシン、21−(6−((3−スルホグロビル〕ア
ミノ〕ー6ーオキツヘキシルカルボネート 〕 、 バラメタシン、21−C6<(3−スルホグロピル]ア
ミン〕ーオキソヘキシルカルボネート〕・ 実施例]2 実施例9の方法(尾おいて、デキサメタゾシの21−ヨ
ード誘導体の代りに、適当量の、ヒドロコルデシン、メ
チルプレドニソロン、トリアムンノロシ、ベータメタシ
ン、フルランドレノロシ、プレドニンシ、フルプレドニ
ソロン、コルチゾシ寸た(rJ−バラメタシンの21−
ヨード誘導体を用い、各々つさ′に示す生成物を得る。
ロビル〕アミン)−6−オキツヘキシルカルボネー1−
j1 メチルプレドニソロン、21−C6−((3−スルホプ
ロピル〕アミン〕ー6ーオキツヘキシルカルボネート〕
、 コルデシン、21−(6−((3−スルホグロビル〕ア
ミノ〕ー6ーオキツヘキシルカルボネート 〕 、 バラメタシン、21−C6<(3−スルホグロピル]ア
ミン〕ーオキソヘキシルカルボネート〕・ 実施例]2 実施例9の方法(尾おいて、デキサメタゾシの21−ヨ
ード誘導体の代りに、適当量の、ヒドロコルデシン、メ
チルプレドニソロン、トリアムンノロシ、ベータメタシ
ン、フルランドレノロシ、プレドニンシ、フルプレドニ
ソロン、コルチゾシ寸た(rJ−バラメタシンの21−
ヨード誘導体を用い、各々つさ′に示す生成物を得る。
トリアミシノロシ、21−[:6−([4−スルホ−1
−オキソブチル〕アミン〕ヘキサノエートベータメタシ
ン、21−(6−1:(4−スルホ−1−オキンブチル
〕アミン〕ヘキサノエート、フルランドレノロシ、21
−(6−([:4−スルホ−1−オキソブチル〕アミン
〕ヘキサノエート、 プレドニソロン、21−(6−((2−アミノエチルJ
アミノJ〜6−オギノーへキシルフルプレドニソロシ、
2l−(6−〔(4−スルポー1−オギノブチル〕アミ
ン〕ヘキサノエート 、 コルチゾー、2l−46−C[’4−スルホー1−メギ
ンブチル」アミン〕ヘキサノエート、パラメタゾシ、2
m(6−([4−スルホ−1−オギノプチル〕アミノ〕
ヘキサノエート、ヒドロコルチゾン、2 ]、 −(6
−〔(4−スルポー1−オギソブチル〕アミン〕ヘキサ
ノエート、メチルプレトニソロシ、2l−(6−4:(
4−スルホ−1−オギソブチル〕アミン〕ヘキザノエ−
1・。
−オキソブチル〕アミン〕ヘキサノエートベータメタシ
ン、21−(6−1:(4−スルホ−1−オキンブチル
〕アミン〕ヘキサノエート、フルランドレノロシ、21
−(6−([:4−スルホ−1−オキソブチル〕アミン
〕ヘキサノエート、 プレドニソロン、21−(6−((2−アミノエチルJ
アミノJ〜6−オギノーへキシルフルプレドニソロシ、
2l−(6−〔(4−スルポー1−オギノブチル〕アミ
ン〕ヘキサノエート 、 コルチゾー、2l−46−C[’4−スルホー1−メギ
ンブチル」アミン〕ヘキサノエート、パラメタゾシ、2
m(6−([4−スルホ−1−オギノプチル〕アミノ〕
ヘキサノエート、ヒドロコルチゾン、2 ]、 −(6
−〔(4−スルポー1−オギソブチル〕アミン〕ヘキサ
ノエート、メチルプレトニソロシ、2l−(6−4:(
4−スルホ−1−オギソブチル〕アミン〕ヘキザノエ−
1・。
以下の実施例に、本発明の代表的な組[戊物の住人的処
方を示す。
方を示す。
実施例13
ヒドロコルチゾン21−コハク酸エステルのN−メチル
タウリンアミド(Na塩)1630mg(ヒドロコルチ
ゾン]−00mqVC相当)KpH調整用希Nd、Ol
lおよび滅菌水を加えてpH4,5の注射液1−実施例
14 成分 重量 メチルプレドニソロン21−スヘ リン酸エステルのN−メチルタウ リシアミド(Na塩)(メチルグレ ドニンロン1.00 m!7に相当) 18
0.0my酎′耐 酸
2.Omゾ西1゛酸ツー
ト リ ウ ム
2.0 mクベノ/ルアル
コール 88m9;〕11調整用希
flc1または希Na0J■pH4,75まで滅菌水
全量1tnlとする量この処
方から注射液1禰を得る。
タウリンアミド(Na塩)1630mg(ヒドロコルチ
ゾン]−00mqVC相当)KpH調整用希Nd、Ol
lおよび滅菌水を加えてpH4,5の注射液1−実施例
14 成分 重量 メチルプレドニソロン21−スヘ リン酸エステルのN−メチルタウ リシアミド(Na塩)(メチルグレ ドニンロン1.00 m!7に相当) 18
0.0my酎′耐 酸
2.Omゾ西1゛酸ツー
ト リ ウ ム
2.0 mクベノ/ルアル
コール 88m9;〕11調整用希
flc1または希Na0J■pH4,75まで滅菌水
全量1tnlとする量この処
方から注射液1禰を得る。
実施例15
1戎分 重量
デキザメタゾシ21−〔6−CI−
4−スルホ−1−オキソブチル〕
アミン〕ヘキサジ酸エステル〕
(デキサメタシン20m9v?c相当) 33.
4ffiL/クレアチニシ
8.0my西1 酸
4.0mg1ハ1酸すl・リウlx
40 m9Φ曲硫酸すトリウム
]、 Om夕、ツ用・リウムエテテー ト
0.5 mgメチルパラベシ
1,5〃+yプロビルパラベシ
02m91.11調恰月」希
NC]、−4たは希Na0I(pH4,754で滅菌水
全量1兄とする量この処
方」:り注射液177Cを得る。
4ffiL/クレアチニシ
8.0my西1 酸
4.0mg1ハ1酸すl・リウlx
40 m9Φ曲硫酸すトリウム
]、 Om夕、ツ用・リウムエテテー ト
0.5 mgメチルパラベシ
1,5〃+yプロビルパラベシ
02m91.11調恰月」希
NC]、−4たは希Na0I(pH4,754で滅菌水
全量1兄とする量この処
方」:り注射液177Cを得る。
構造式チャート
](13
〔式中、
Wに1 0 01.J
Cコ□ −C−1−CI−I−才たけ −CI−J、−;”+o
ij I−1またばa −OH;均、((IJl、σ−
(Jl 3、β−(’J:l 3、 α−F、β−F。
Cコ□ −C−1−CI−I−才たけ −CI−J、−;”+o
ij I−1またばa −OH;均、((IJl、σ−
(Jl 3、β−(’J:l 3、 α−F、β−F。
α−OHまたは一〇H,2;
”qxldHlF、C1tたHBr;
R,に11、σ−F、α−C1]3、β−CI13、α
−C1、β−01またばα−C1」: 且1.はf1丑たけCH3を怠1床する〕構造式チャー
ト(つづき) Wは0 0f−I CI−〇−1
−cir−1−CI−I 、または−CII−;It、
5は■1、α−Cl−けたはα−CI−■3;It、6
ば■11..−0FI−iたはα−CH3;It、7は
11またはtz −(]]’−J−;1、.8は1■、
(1−F 、β−F、(1−Br、 a −C]または
a −OH; H,1gば11、α−Cl、σ−CI−i 3、β−C
H3、α−1・′了[たり−L α −Cコ、; R2o(、iIf 、、z −F、 C1、αCl−l
3または−OH2;1t21は11捷たはσ−01](
ただし、1(20および顯の一方は水素(I:意味し、
好1しくは、1(IT、■ち0および揚1−水素である
)を意味する〕 構造式チャート(つづき)
−C1、β−01またばα−C1」: 且1.はf1丑たけCH3を怠1床する〕構造式チャー
ト(つづき) Wは0 0f−I CI−〇−1
−cir−1−CI−I 、または−CII−;It、
5は■1、α−Cl−けたはα−CI−■3;It、6
ば■11..−0FI−iたはα−CH3;It、7は
11またはtz −(]]’−J−;1、.8は1■、
(1−F 、β−F、(1−Br、 a −C]または
a −OH; H,1gば11、α−Cl、σ−CI−i 3、β−C
H3、α−1・′了[たり−L α −Cコ、; R2o(、iIf 、、z −F、 C1、αCl−l
3または−OH2;1t21は11捷たはσ−01](
ただし、1(20および顯の一方は水素(I:意味し、
好1しくは、1(IT、■ち0および揚1−水素である
)を意味する〕 構造式チャート(つづき)
Claims (2)
- (1)式: %式% で示される化合□吻−&’t&すその医薬上許容される
塩〔式中、 5t(d:、C−21ヒドロキシを除いたコルチコステ
ロイド部分; Yは、単結合剤たぽ一〇−: XL/i、 0 0 II ll−0N(R)−
1−N(R)C−1−〇−5−S−,−8(0)−また
は−8(02) −r nは、2〜9の整数、 m(I:x、1〜5の整数、ただし、nとmの合計は1
0以下である; kLは、水素または炭素数1〜4の低級アルキルただし
、nが2である場合、Rは水素以外の基である〕。 - (2)有効量の、式: %式% 〔式中、 stu、C−21ヒドロキシを除いたコルチコステロイ
ド部分; Yは、単結合または一〇−; Xは、 0 111 −CN(助−1−N(R)C−1−0−5−8−1−8
(0)−または−8(02)−: nは、2〜9の整数、 mは、1〜5の整数、ただし、nとmの合計は10以下
である; Rは、水素または炭素数1〜4の低級アルキル:ただ[
7、nが2である場合、Bit水素以外の基である、I で示される化合物またはその医薬上許容される塩からな
る滅菌水¥L溶液、犬のコルチコステロイド医薬組成物
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/459,742 US4472392A (en) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
US459742 | 1983-01-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59137500A true JPS59137500A (ja) | 1984-08-07 |
JPH0226639B2 JPH0226639B2 (ja) | 1990-06-12 |
Family
ID=23825979
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59009363A Granted JPS59137500A (ja) | 1983-01-21 | 1984-01-21 | メチルプレドニソロンのスルホン酸エステルプロドラツグ |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4472392A (ja) |
EP (1) | EP0120557B1 (ja) |
JP (1) | JPS59137500A (ja) |
CA (1) | CA1199908A (ja) |
DE (1) | DE3478605D1 (ja) |
HK (1) | HK43993A (ja) |
MX (1) | MX9203197A (ja) |
ZA (1) | ZA838826B (ja) |
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