JPS6289694A - ２１−置換チオステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なステロイド化合物に関し、さらに詳し
くは、優れた抗炎症作用を有するにもかかわらず全身的
副作用の極めて少ない２１−置換チオステロイド化合物
に関する。

１Ｌ１Ｌ コルチコステロイドの２１−ヒドロキシメチル基におけ
る酸素をイ“オウでで換した誘導体は従来からり）＜っ
かの文献に報告されている。例えば、特公昭５１−３６
２７３号、特開昭５８−２６８９９号及び特開昭６０−
４８９９９号には、２１−チオールコルチフステロイド
のエステルが開示されている。

Ｆｉ　　　丁　η　　　　　　　−）−。

従来、副腎皮質ホルモン剤として各腫のコルチコステロ
イド剤が炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマ
チ性疾患の予防、治療、処理などに使用されているが、
反面、たとえ局所投与においても全身的副作用が発現し
、臨床上の大きな問題となっている。

たとえば、皮膚科領域においては、強力なステロイド外
用剤が開発され繁用されるにつれ、大量かつ長期にわた
る投与が行われるようになり、更に経皮吸収量を増加さ
せる密封療法が開発されるにいたり、経皮吸収後の全身
的副作用としてそれまで考えられなかったカッシング症
状、幼少児における成長抑制、血糖値の上昇、脂質代謝
異常などの副作用発症例が多数報告されている。

このような全身的副作用は、一般に臨床治療効果が強い
ステロイドはど発現しゃすく、その程度も重篤となる傾
向があるため、むやみに強力なステロイド剤を使用する
ことは避けるべきであり、疾患の種類、重症度、年齢、
合併症などを考広して投与すべきステロイド剤の種類を
慎重に選ぶべきであると考丸られている。

そのため、最近では局所治療効果が強いにもかかわらず
、経皮吸収された後の全身的副作用が少ないステロイド
剤の開発が切望されている。

。　占ルア゛ 本発明の主たる目的は、局所投与に際して強力な抗炎症
作用を発現するにもかかわらず、全身的副作用が極めて
弱い新規な２１−置換チオコルチコステロイド化合物を
提供することである。

本発明のその他の目的及び利点は以下の説明より明らか
となるであろう。

本発明によれば、一般式（１）、 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６個のアルキル基、炭ＩＪｓ
〜６個のシクロアルキル基、）二ニル基またはベンゼン
環上に置換基を有していてもよいベンジル基を示し、Ｒ
２は炭素数２〜６個のアルカノイル基を示し　Ｒ３ば水
素原子またはメチル基を示し、Ｘは水素原子またはハロ
ゲン原子を示し、１，２位間の点線は二重結合であって
もよいことを示す。）で表わされる２１−置換チオステ
ロイドが提供される。

本発明において、アルキル基とは、直鎖状また孜 は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基であり、上記式（Ｔ
）においてＲによって示されうる炭素数１〜６個のアル
キル基には、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロ
ピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、５ｅＣ−
ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基
、ノルマルヘキシル基などが含有され、中でも炭素数１
〜４個のアルキル基が好適である。また、炭素数５〜６
個のシクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基である。さらに「ベンゼン環上に置換基を有
していてもよいベンジル基」におけるベンゼン環上の置
換基の例には、ｌＸＸロジン子、メチル基、エチル基な
どの炭素数１〜４個のアルキル基が含有され、該ベンゼ
ン環はこれらの置換基の１つまたはそれ以上、好ましく
は１個により置換されてｔ）ることができる。しかして
、そのような置換または未置換のベンジル基としては、
例えば、ベンジル基、ｐ−クロルベンジル基、ｐ−メチ
ルベンジル基を挙げることができる。

上記式（１）においてＲ２により示される炭素数２〜６
個のアルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基
、ブチリル基、イソブチリル基、ノ（レリル基、イソバ
レリル基などが挙げられ、殊に炭素数３〜５個のアルカ
ノイル基が好適である。

しかして、本発明により提供される前記式（１）の化合
物中、好適な群には、次式（Ｉｍ）（式中、Ｒ１１は炭
素数１〜４個のアユレキ、し基、ンクロペンチル基、シ
クロヘキンル基、フェニル基またはベンゼン環がハロゲ
ン原子または炭素数１〜４個のアルキル基で置換されて
いてもよいベンジル基を示し　ＲＺｌは炭素数３〜５個
のアルカノイル基を示し、Ｘ′は水素、フッ素または塩
素原子を示し、Ｒ３及び１．２位間の点線は前記と同意
義である。）で示されるものが含有される。

式（Ｉ　ａ）の化合物中さらに好適なものは、Ｒ１１が
炭’ＪＨ数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジ
ルＭ、Ｐ−クロルベンジル基またはｐ−メチルベンジル
基を表すものである。抗炎症作用及び全身的副作用の観
点から、前記式（１）の化合物中、殊に好適な化合物と
しては次のものが挙げられる。即ち、式（１１のＲ１が
メチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ
−クロルベンジル基またはｐ−メチルベンジル基であり
　Ｒ２がプロピオニル基またはブチリル基である化合物
が好ましい。

前記式（Ｉ）の２１−置換チオステロイド化合物：よ、
本発明によれば、一般式（Ｉ　Ｉ） （式中、Ｒ４は炭素数１〜６個のアルキル基、アリール
基またはアラルキル基を示し　Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記
と同意義である。）で示される２１−スルホニルオキシ
ステロイドを式（ＩＩＩ）Ｒ１−３Ｍ　　　　　　　（
ＩＩＩ） （式中、Ｍはアルカリ金属原子を示し、Ｒ１は前記と同
意義である。）で表わされるメルカプタン誘導体と反応
せしめることによって製造することができる。

上記の反応において出発原料として使用される式（ＩＩ
）の２１−スルホニルオキシステロイドはそれ自体既知
の化合物であり、たとえば米国特許第３．７２１．６８
７号に記載の方法により合成することができる。

式（Ｉ　１）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応
は、通常、有機溶媒中、例えばアセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホルトリアミドなどのアミド系
溶媒などの中で、約０℃ないし約１００℃間、好ましく
は０℃ないし３０℃間の温度で行なうことができる。一
般に反応は１〜１６時間程時間路了させることができる
。

また、式（１１）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合
物の使用量は厳密に制限されるものではなく、用いる出
発原料の種類や反応条件等に応じて広範にわたり変える
ことができるが、一般には、式（Ｉりの化合物１モル当
り、式（ＩＩＩ）の化合物を１０５〜３モル、特に１２
〜２モルの範囲内で使用するのが好都合である。

なお、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のメルカプタン誘導体において
Ｍで表わされるアルカリ金属としてはリチウム、カリウ
ム、ナトリウム等が挙げられるが、特にナトリウムが好
ましい。

上記反応によって生成する式（１）の化合物は、それ自
体既知の手段、例えば、カラムクロマトグラフィー、再
結晶等により、反応混合物から分離し精製することがで
きる。

ユ１ 本発明に係る式（１）の化合物は、後記のフェルトペレ
ットによる肉芽腫形成試験で良好な抑制率を示す反面、
脚線退縮作用によりその全身作用が少ないことが明らか
である。

従って、本発明の前記式（１）の化合物は抗炎症剤とし
て炎症性皮膚疾患、喘息アレルギー疾患、リウマチ性疾
患などの炎症を伴う疾病の予防、治療、処置に使用する
ことができる。このためには、式（Ｉ）の化合物を、通
常の技術で製造される慣用の投与剤型（例えば軟膏、ク
リーム、ローション、液剤、貼付剤など）で局所投与す
ることができる。

使用する担体は局所用の薬剤製造において、すでに使用
例が示されているようなものであり、その例としては動
物源の脂肪および植物油、飽和または不飽和脂肪酸、ア
ルコール、例えばグリセリン、プロピレンまたはポリエ
チレングリコールのような多価アルコール、ワックス、
脂肪族炭化水素または水などである。

式（＋）の化合物は、上記の投与剤型中に０００１〜５
．０重量％、好ましくは０．０１〜０．３重量％の範囲
で用いることができる。

実」１が− 次に、実施例および試験例を示し、本発明を更に詳細に
説明する。

実施例１ ヒドロコルチゾン　１７−ブチレート　２１−メタンス
ルホネ−）１．６７ｇを無水アセトン２０−に溶解し、
メチルメルカプタンナトリウム溶液１５２−（約１５％
水溶液）を加え、０〜５℃にて１，５時間攪拌した。次
いで、アセトンを留去し、残留物に氷水を加え酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を１０％炭酸ナトリウム液およ
び水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
乾固して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム）に付し、ヒドロ
コルチゾン　１７−ブチレート　２１−メチルチオエー
テル（化合物番号１　）　１．４０ｇＪｅ得た。

ＩＯ，ｐ、　１３８〜１４２℃　（含水エタノールより
再結晶）実施例２ エチルメルカプタン４２６ｍｇを無水アセトン１〇−に
溶解し、ナトリウムメチラート３７０■ｇを加え、室温
にて３０分間攪拌した。次いで、これにヒドロコルチゾ
ン　１７−ブチＬ、−）２１−メタンスルホネート１７
５ｇを無水アセトン１０−に溶解した溶液を加え、室温
で４時間ｔｇＬ拝しな。−晩放置後、アセトンを留去し
、残炎に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。息下、
実施例１と同様に処理してヒドロコルチゾン　１７−ブ
チレート　２１−エチルチオエーテル（化合物番号２）
の無色結晶性粉末０、８５ｇを得た。

ｍ、ｐ、　６３〜６７℃　（含水エタノールより再結晶
）実施例１または実施例２と同様の方法により、下記表
−１に示す化合物を得た。

表−１ 表−１（続き） 試験例 局所抗炎症作用および全身的ホルモン作用（副作用）の
指標である胸腺退縮作用は、肉芽腫法を用い、同一実験
にて検討した。皮下組織に異物を挿入すると異物の周囲
に肉芽腫が増殖（炎症性増殖作用）する。その肉芽腫増
殖抑制をもって抗炎症活性の指標とした。

ウィスター系雄性ラット（体重１７０〜２ｏｏｇｌを１
群８〜１０匹として使用し、ウィンターらの方法［ジャ
ーナル　オブ　ファーマコロジカル　エクスペリメンタ
ル　セラピー（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ
、　Ｔｈｅｒ、　）１４１、　ｐ、３６９（１９６３）
］に準拠して試験した。

異物として押入するフェルトペレット２０±１ｗａＨに
供試化合物のメタノール溶液０．０５−を注入し、メタ
ノールを乾、煙除去後、上記ラットの腹部皮下の２ケ所
にフェルトペレットを１個ずつ挿入した。

対照群にはメタノールのみを注入し、以下同様に処置し
たフェルトペレットを挿入した。用量は、局所抗炎症作
用の場合は１ペレット当り供試化合物０．００１ｍｇ、
胸腺退縮作用の場合は１ペレット当り供試化合物０．５
ｍｇとした。フェルトペレット押入の７日後、ラットを
屠殺して肉芽腫を採り出して７０℃にて２４時間乾燥後
、その重量を測定し、フェルトペレット重量との差を肉
芽腫型皿とした。

また、胸腺重量も測定し、体重１００ｇ当りの胸腺重量
を求めた。以上の肉芽Ｉ！型重量よび体重１００ｇ当り
の胸腺重量を対照群と比較し、肉芽腫抑制率（抗炎症作
用）および胸腺退縮率（全身的副作用）を算出した。

結果は表−２の通りである。なお、表中の化合物番号は
前記のものと同意義である。

この表−２の結果より、本発明の化合物は、高い肉芽腫
抑制率と低い胸腺退縮率を示すことが明らかである。

表−２ （註）Ａ、Ｂ、Ｃは公知の比較物質である。

Ａ：ベータメサゾン　１７−バレレートＢ：　ヒドロコ
ーチシン　１７−ブチレート２１−チオアセテート Ｃ：　ヒドロコーチシン　１７−ブチレート２１−チオ
プロビオネート

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数
   ５〜６個のシクロアルキル基、フェニル基またはベンゼ
   ン環上に置換基を有していてもよいベンジル基を示し、
   Ｒ＾２は炭素数２〜６個のアルカノイル基を示し、Ｒ＾
   ３は水素原子またはメチル基を示し、Ｘは水素原子また
   はハロゲン原子を示し、１、２位間の点線は二重結合で
   あってもよいことを示す。）で表わされる２１−置換チ
   オステロイド化合物。
2. （２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１＾１は炭素数１〜４個のアルキル基、炭
   素数５〜６個のシクロアルキル基、フェニル基またはベ
   ンゼン環がハロゲン原子または炭素数１〜４個のアルキ
   ル基で置換されていてもよいベンジル基を示し、Ｒ＾２
   ＾１は炭素数２〜５個のアルカノイル基を示し、Ｘ′は
   水素、フッ素または塩素原子を示し、Ｒ＾３及び１、２
   位間の点線は前記と同意義である。）で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載の２１−置換チオステロイド化合
   物。
3. （３）Ｒ＾１＾１が炭素数１〜４個のアルキル基、フェ
   ニル基、ベンジル基、ｐ−クロルベンジル基またはｐ−
   メチルベンジル基を表す特許請求の範囲第２項記載の２
   １−置換チオステロイド化合物。
4. （４）Ｒ＾１がメチル基、エチル基、イソプロピル基、
   フェニル基、ｐ−クロルベンジル基またはｐ−メチルベ
   ンジル基であり、Ｒ＾２がプロピオニル基またはブチリ
   ル基である特許請求の範囲第１項記載の２１−置換チオ
   ステロイド化合物。