JPH0695954B2 - クレアチニン又はクレアチンの測定要素及び測定方法 - Google Patents
クレアチニン又はクレアチンの測定要素及び測定方法Info
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- JPH0695954B2 JPH0695954B2 JP62093483A JP9348387A JPH0695954B2 JP H0695954 B2 JPH0695954 B2 JP H0695954B2 JP 62093483 A JP62093483 A JP 62093483A JP 9348387 A JP9348387 A JP 9348387A JP H0695954 B2 JPH0695954 B2 JP H0695954B2
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- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/70—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving creatine or creatinine
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- Y10S435/81—Packaged device or kit
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、臨床化学に関し、更に詳しくは、水性液体、
例えば生物学的液体中のクレアチニン又はクレアチンを
測定するための分析要素及び方法に関する。
例えば生物学的液体中のクレアチニン又はクレアチンを
測定するための分析要素及び方法に関する。
蛋白質代謝の中間生成物及び最終生成物の測定は、臨床
化学及び特に腎臓機能の診断において重要である。この
代謝生成物は、クレアチニン及びクレアチンを含む。
化学及び特に腎臓機能の診断において重要である。この
代謝生成物は、クレアチニン及びクレアチンを含む。
クレアチニンは、筋肉の内在代謝の生成物である。尿中
のクレアチニンの量は、総筋肉質量及び筋肉活性度を反
映する。ヒトの尿中のクレアチニンの量は、一般に一定
であり、日によってほとんど変化しない。
のクレアチニンの量は、総筋肉質量及び筋肉活性度を反
映する。ヒトの尿中のクレアチニンの量は、一般に一定
であり、日によってほとんど変化しない。
尿クレアチンは、筋ジストロフィーの初期、筋肉破壊が
急速に起こっている時、及び組織異化作用の増加する消
耗性疾患において増加する。これは、苛酷で、激しい筋
肉活動の間及び甲状腺機能亢進症において増加する。尿
クレアチニンは、筋ジストロフィーの後期及び腎臓機能
が損なわれている場合に減少する。尿クレアチンは、尿
クレアチニンが増加するのと同じ症状で増加する。
急速に起こっている時、及び組織異化作用の増加する消
耗性疾患において増加する。これは、苛酷で、激しい筋
肉活動の間及び甲状腺機能亢進症において増加する。尿
クレアチニンは、筋ジストロフィーの後期及び腎臓機能
が損なわれている場合に減少する。尿クレアチンは、尿
クレアチニンが増加するのと同じ症状で増加する。
クレアチニンの測定方法は、しばしば説明されてきた。
初期の試験は、アルカリピクレート溶液を用いて橙赤色
色素を生成させる非酵素ジャッフ（Jaffe）反応に基づ
くものであった。しかし、この方法は、クレアチニンに
類似した多数の物質がアルカリピクレートと反応するの
で、クレアチニンに対して特異的でない。
初期の試験は、アルカリピクレート溶液を用いて橙赤色
色素を生成させる非酵素ジャッフ（Jaffe）反応に基づ
くものであった。しかし、この方法は、クレアチニンに
類似した多数の物質がアルカリピクレートと反応するの
で、クレアチニンに対して特異的でない。
クレアチニン及びクレアチンに対してそれぞれ特異的な
酵素及び下記の反応を使用する、クレアチニンの酵素分
析法が開発された： （１）クレアチニン＋水クレアチン （２）クレアチン＋水→尿素＋ザルコシン 第一の反応は、クレアチニンアミドヒドロラーゼによっ
て触媒され、第二の反応はクレアチンアミジノヒドロラ
ーゼによって触媒される。
酵素及び下記の反応を使用する、クレアチニンの酵素分
析法が開発された： （１）クレアチニン＋水クレアチン （２）クレアチン＋水→尿素＋ザルコシン 第一の反応は、クレアチニンアミドヒドロラーゼによっ
て触媒され、第二の反応はクレアチンアミジノヒドロラ
ーゼによって触媒される。
クレアチニンに関する分析法は、米国特許第4,215,197
号明細書に記載されており、その方法では、前記の酵素
をザルコシンオキシダーゼ及びテトラゾリウム指示薬と
組み合わせて使用している。分析は溶液として又は試薬
が吸収されている乾式デバイスを用いて実施することが
できる。
号明細書に記載されており、その方法では、前記の酵素
をザルコシンオキシダーゼ及びテトラゾリウム指示薬と
組み合わせて使用している。分析は溶液として又は試薬
が吸収されている乾式デバイスを用いて実施することが
できる。
米国特許第4,215,197号明細書に記載されている分析法
では、分析組成物に全試薬が含まれている場合にしか、
クレアチンを測定できない。この米国特許明細書の例Ｉ
（５欄64行〜６欄24行）に記載されているように、この
分析には、長いインキュベーション時間（すなわち、60
分まで）並びに使用した試薬及び内在クレアチンから生
じるバックグラウンドを除去するためのブランキング
（blanking）工程を必要とする。感度は、組成物中にホ
ルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ、ジアホラーゼ及びNA
Dを配合することによって増加すると言われている。こ
の付加的試薬及び酵素反応の使用は、分析を著しく複雑
にする。クレアチン又はザルコシンは、その分析法を用
いて適切な酵素を省く場合に測定することができる。し
かし、これには、各被分析物を測定するために別の組成
物又はデバイスが必要である。
では、分析組成物に全試薬が含まれている場合にしか、
クレアチンを測定できない。この米国特許明細書の例Ｉ
（５欄64行〜６欄24行）に記載されているように、この
分析には、長いインキュベーション時間（すなわち、60
分まで）並びに使用した試薬及び内在クレアチンから生
じるバックグラウンドを除去するためのブランキング
（blanking）工程を必要とする。感度は、組成物中にホ
ルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ、ジアホラーゼ及びNA
Dを配合することによって増加すると言われている。こ
の付加的試薬及び酵素反応の使用は、分析を著しく複雑
にする。クレアチン又はザルコシンは、その分析法を用
いて適切な酵素を省く場合に測定することができる。し
かし、これには、各被分析物を測定するために別の組成
物又はデバイスが必要である。
クレアチニン又はクレアチン測定に等しく有用であり、
高感度であり、そして迅速であり、かつブランキング工
程を必要としない、比較的簡単な自動乾式分析を得るこ
とが望まれている。
高感度であり、そして迅速であり、かつブランキング工
程を必要としない、比較的簡単な自動乾式分析を得るこ
とが望まれている。
本発明に従えば、 ザルコシンオキシダーゼ、 過酸化性物質、 過酸化水素及び過酸化性物質の存在下に検出可能な色素
を生成しうるイミダゾールロイコ色素、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ並びに 律速量で存在するクレアチニンアミドヒドロラーゼを含
み、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びロイコ色素が、ク
レアチニン又はクレアチンの分析が実施されるまで、そ
れらの一方もしくは両方がカプセルに封入されて存在す
るか、又は両方が互いに物理的に分離されているクレア
チニン又はクレアチンの測定用分析要素が提供される。
を生成しうるイミダゾールロイコ色素、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ並びに 律速量で存在するクレアチニンアミドヒドロラーゼを含
み、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びロイコ色素が、ク
レアチニン又はクレアチンの分析が実施されるまで、そ
れらの一方もしくは両方がカプセルに封入されて存在す
るか、又は両方が互いに物理的に分離されているクレア
チニン又はクレアチンの測定用分析要素が提供される。
本発明に従えば、また A.クレアチニン又はクレアチンを含むと思われる液体試
料を、前記分析要素と接触させて検出可能な色素を生成
させ、そして、 B.クレアチニン又はクレアチンの存在の結果として生成
した検出可能な色素を測定する 工程を含むクレアチニン又はクレアチンの測定方法が提
供される。
料を、前記分析要素と接触させて検出可能な色素を生成
させ、そして、 B.クレアチニン又はクレアチンの存在の結果として生成
した検出可能な色素を測定する 工程を含むクレアチニン又はクレアチンの測定方法が提
供される。
本発明は、水性液体中のクレアチニン又はクレアチンの
測定（定性又は定量的測定）に関する。特に、本発明
は、動物及びヒトの生物学的液体を分析するために使用
することができる。このような液体は、全血、血漿、血
清、リンパ液、胆汁、尿、脊髄液、痰、汗等及び糞便排
泄物を含むが、これらに限定されない。骨格筋、心臓、
腎臓、肺、脳、骨髄、皮膚等のようなヒト又は動物の組
織の液体調整物を分析することもできる。本発明を用い
てヒト血清又は尿を分析するのが好ましい。
測定（定性又は定量的測定）に関する。特に、本発明
は、動物及びヒトの生物学的液体を分析するために使用
することができる。このような液体は、全血、血漿、血
清、リンパ液、胆汁、尿、脊髄液、痰、汗等及び糞便排
泄物を含むが、これらに限定されない。骨格筋、心臓、
腎臓、肺、脳、骨髄、皮膚等のようなヒト又は動物の組
織の液体調整物を分析することもできる。本発明を用い
てヒト血清又は尿を分析するのが好ましい。
本発明方法は乾式分析要素を使用して実施される。最も
簡単な要素は、分析に必要な試薬を含む吸収性担持物
質、例えば自立性吸収性又は吸水性物質の薄いシート、
例えばロ紙又はストリップから成る。要素を担持物質の
個々の帯域に異なる試薬を組み込んだ２個以上の別々の
帯域に分割することができる。このような要素は、従
来、試験ストリップ、診断要素、浸漬スチック、診断剤
等として知られている。
簡単な要素は、分析に必要な試薬を含む吸収性担持物
質、例えば自立性吸収性又は吸水性物質の薄いシート、
例えばロ紙又はストリップから成る。要素を担持物質の
個々の帯域に異なる試薬を組み込んだ２個以上の別々の
帯域に分割することができる。このような要素は、従
来、試験ストリップ、診断要素、浸漬スチック、診断剤
等として知られている。
有用な吸収性担持物質は、水又は生物学的液体、例えば
尿又は血清にさらされても不溶性であり、その構造的一
体性を保有するものである。有用な要素は、紙、多孔性
粒状構造体、多孔性ポリマーフィルム、セルロース、ガ
ラス繊維、織布及び不織布（合成及び非合成）等から製
造することができる。このような要素を製造するために
有用な物質及び操作は、文献に良く知られている。
尿又は血清にさらされても不溶性であり、その構造的一
体性を保有するものである。有用な要素は、紙、多孔性
粒状構造体、多孔性ポリマーフィルム、セルロース、ガ
ラス繊維、織布及び不織布（合成及び非合成）等から製
造することができる。このような要素を製造するために
有用な物質及び操作は、文献に良く知られている。
本発明の乾式分析要素は、多孔性拡散帯域を有するのが
好ましい。この帯域は、自立性（すなわち、その一体性
を保持するのに充分に硬い物質から成る）であってよい
が、別の非多孔性支持体上に担持されているのが好まし
い。このような支持体は、任意の適当な寸法安定性で、
好ましくは、200〜900nmの波長の電磁線を透過する非多
孔性で透明な（輻射線透過性）物質である。特定の要素
に対して選択される支持体は、所定の検出方法（透過又
は反射分光分析）と矛盾しないものであるべきである。
有用な支持体は、紙、金属、箔、ポリスチレン、ポリエ
ステル〔例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）〕、
ポリカーボネート又はセルロースエステルから作ること
ができる。
好ましい。この帯域は、自立性（すなわち、その一体性
を保持するのに充分に硬い物質から成る）であってよい
が、別の非多孔性支持体上に担持されているのが好まし
い。このような支持体は、任意の適当な寸法安定性で、
好ましくは、200〜900nmの波長の電磁線を透過する非多
孔性で透明な（輻射線透過性）物質である。特定の要素
に対して選択される支持体は、所定の検出方法（透過又
は反射分光分析）と矛盾しないものであるべきである。
有用な支持体は、紙、金属、箔、ポリスチレン、ポリエ
ステル〔例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）〕、
ポリカーボネート又はセルロースエステルから作ること
ができる。
多孔性拡散帯域は、米国特許第4,292,272号、同第3,99
2,158号、同第4,258,001号及び同第4,430,436号明細書
並びに日本特許公報57（1982）‐101760号に記載されて
いるような任意の適当な繊維状若しくは非繊維状物質又
はその一方若しくは両方の混合物から製造することがで
きる。拡散帯域は等方性に多孔性である（すなわち、孔
度が粒子、繊維、ポリマーストランド等の間の連続空間
又は孔によって生じるように、帯機のどの方向でも同一
であることを意味する）のが望ましい。
2,158号、同第4,258,001号及び同第4,430,436号明細書
並びに日本特許公報57（1982）‐101760号に記載されて
いるような任意の適当な繊維状若しくは非繊維状物質又
はその一方若しくは両方の混合物から製造することがで
きる。拡散帯域は等方性に多孔性である（すなわち、孔
度が粒子、繊維、ポリマーストランド等の間の連続空間
又は孔によって生じるように、帯機のどの方向でも同一
であることを意味する）のが望ましい。
要素は、２個以上の別々の帯域を同じ層内に又は重ねら
れて有することができ、その帯域の少なくとも１個は多
孔性拡散帯域であるのが好ましい。他方の帯域は、試薬
帯域又は記録帯域（これらの帯域は文献に公知であ
る）、付加的拡散帯域、輻射線遮断若しくはフィルター
帯域、下塗帯域又はバリヤ帯域であってよい。帯域は、
一般に、相互に液体接触〔すなわち、一般に液体、試薬
及び反応生成物（例えば着色色素）が隣接帯域の重なっ
た領域の間を通過又は移動しうることを意味する〕して
いる。帯域は、別々に塗布され、重ねられた層であるの
が好ましい。
れて有することができ、その帯域の少なくとも１個は多
孔性拡散帯域であるのが好ましい。他方の帯域は、試薬
帯域又は記録帯域（これらの帯域は文献に公知であ
る）、付加的拡散帯域、輻射線遮断若しくはフィルター
帯域、下塗帯域又はバリヤ帯域であってよい。帯域は、
一般に、相互に液体接触〔すなわち、一般に液体、試薬
及び反応生成物（例えば着色色素）が隣接帯域の重なっ
た領域の間を通過又は移動しうることを意味する〕して
いる。帯域は、別々に塗布され、重ねられた層であるの
が好ましい。
本発明の分析は、下記の順序の反応（１）〜（４）で達
成される： （１）クレアチニン＋水クレアチン （２）クレアチン＋水→尿素＋ザルコシン （３）ザルコシン＋酸素＋水→グリシン＋ホルムアルデ
ヒド＋過酸化水素 （４）過酸化水素＋ロイコ色素→検出可能な色素 これらの反応は、クレアチニンアミドヒドロラーゼ、ク
レアチンアミジノヒドロラーゼ、ザルコシンオキシダー
ゼ及び過酸化性物質によってそれぞれ触媒される。
成される： （１）クレアチニン＋水クレアチン （２）クレアチン＋水→尿素＋ザルコシン （３）ザルコシン＋酸素＋水→グリシン＋ホルムアルデ
ヒド＋過酸化水素 （４）過酸化水素＋ロイコ色素→検出可能な色素 これらの反応は、クレアチニンアミドヒドロラーゼ、ク
レアチンアミジノヒドロラーゼ、ザルコシンオキシダー
ゼ及び過酸化性物質によってそれぞれ触媒される。
ここに記載する酵素は、本発明の実施に純粋な形で、発
酵溶液として又は酵素の不純な抽出物として単独で又は
一緒に使用することができる。
酵溶液として又は酵素の不純な抽出物として単独で又は
一緒に使用することができる。
クレアチニンアミドヒドロラーゼ及びクレアチンアミジ
ノヒドロラーゼは、多数の供給源から市場で得られる。
種々の微生物資源から単離された各酵素の若干の種類が
文献に知られている。37℃で6.5の最適pHを有するクレ
アチニンアミドヒドロラーゼ及び37℃で7.7の最適pHを
有するクレアチンアミジノヒドロラーゼ（両者とも、フ
ラボバクテリウムの菌株から得られ、米国特許第4,039,
384号明細書に記載されている）が好ましい。
ノヒドロラーゼは、多数の供給源から市場で得られる。
種々の微生物資源から単離された各酵素の若干の種類が
文献に知られている。37℃で6.5の最適pHを有するクレ
アチニンアミドヒドロラーゼ及び37℃で7.7の最適pHを
有するクレアチンアミジノヒドロラーゼ（両者とも、フ
ラボバクテリウムの菌株から得られ、米国特許第4,039,
384号明細書に記載されている）が好ましい。
ザルコシンオキシダーゼも、多数の供給源から市場で得
られる。この酵素は、例えば米国特許第4,216,292号明
細書 並びに日本特許公報56（1981）‐092,790号及び
日本特許公報第57（1982）‐036,985号に記載されてい
る。本発明の実施には、任意の供給源からのザルコシン
オキシダーゼが有用である。
られる。この酵素は、例えば米国特許第4,216,292号明
細書 並びに日本特許公報56（1981）‐092,790号及び
日本特許公報第57（1982）‐036,985号に記載されてい
る。本発明の実施には、任意の供給源からのザルコシン
オキシダーゼが有用である。
本発明に有用な過酸化性物質は、ペルオキシダーゼを包
含する。ペルオキシダーゼは、過酸化水素が別の物質を
酸化する反応を触媒する酵素である。ペルオキシダーゼ
は、一般に鉄ポルフィリンを含む共役蛋白質である。ペ
ルオキシダーゼは、西洋わさび、バレイショ、いちじく
の樹液及びかぶら、牛乳及び白血球中に存在する。ペル
オキシダーゼは、微生物中にも存在し、発酵によって製
造することができる。また、ある種の合成ペルオキシダ
ーゼが知られている。ペルオキシダーゼは好ましい過酸
化性物質であるが、酵素ではない他の物質も有用であ
る。これらの多数は市販されている。
含する。ペルオキシダーゼは、過酸化水素が別の物質を
酸化する反応を触媒する酵素である。ペルオキシダーゼ
は、一般に鉄ポルフィリンを含む共役蛋白質である。ペ
ルオキシダーゼは、西洋わさび、バレイショ、いちじく
の樹液及びかぶら、牛乳及び白血球中に存在する。ペル
オキシダーゼは、微生物中にも存在し、発酵によって製
造することができる。また、ある種の合成ペルオキシダ
ーゼが知られている。ペルオキシダーゼは好ましい過酸
化性物質であるが、酵素ではない他の物質も有用であ
る。これらの多数は市販されている。
本発明に有用なロイコ色素は、一般に、ロイコ形では無
色であるが、過酸化水素及び過酸化性物質の存在で酸化
されて検出可能な着色色素を生成しうるイミダゾールロ
イコ色素である。有用なロイコ色素は、ジ−及びトリア
リールイミダゾール、例えば米国特許第4,089,747号明
細書、欧州特許公報第122,641号及び日本特許公報58（1
983）‐045,557号に記載されているものを包含する。特
に有用なイミダゾールロイコ色素は米国特許第4,089,74
7号明細書に記載されているトリアリールイミダゾール
であり、２−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−4,5−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）イ
ミダゾール、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−4,5−ビ（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−1H
−イミダゾール、２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル−4,5−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）
−1H−イミダゾール、２−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−４−〔４−（ジメチルアミノ）−
フェニル〕−５−（２−フリル）−イミダゾール、２−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−4,5−
ジ（２−フリル）−イミダゾール、２−（3,5−ジメト
キシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−５−フェネチルイミダゾール及
び２−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−４−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−ベン
ジルイミダゾールを包含する。
色であるが、過酸化水素及び過酸化性物質の存在で酸化
されて検出可能な着色色素を生成しうるイミダゾールロ
イコ色素である。有用なロイコ色素は、ジ−及びトリア
リールイミダゾール、例えば米国特許第4,089,747号明
細書、欧州特許公報第122,641号及び日本特許公報58（1
983）‐045,557号に記載されているものを包含する。特
に有用なイミダゾールロイコ色素は米国特許第4,089,74
7号明細書に記載されているトリアリールイミダゾール
であり、２−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−4,5−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）イ
ミダゾール、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−4,5−ビ（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−1H
−イミダゾール、２−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル−4,5−ビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル）
−1H−イミダゾール、２−（４−ヒドロキシ−3,5−ジ
メトキシフェニル）−４−〔４−（ジメチルアミノ）−
フェニル〕−５−（２−フリル）−イミダゾール、２−
（４−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−4,5−
ジ（２−フリル）−イミダゾール、２−（3,5−ジメト
キシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−５−フェネチルイミダゾール及
び２−（3,5−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−４−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５−ベン
ジルイミダゾールを包含する。
本発明の要素は、種々の製造上又は操作上の利点のため
要素中に共通して含まれる１種以上の他の添加剤を含ん
でいてもよい。このような添加剤は、界面活性剤、イオ
ンキレート化剤、緩衝剤、溶剤、硬化剤、酸化防止剤及
びカプラー溶剤（coupler solvents）を包含する。
要素中に共通して含まれる１種以上の他の添加剤を含ん
でいてもよい。このような添加剤は、界面活性剤、イオ
ンキレート化剤、緩衝剤、溶剤、硬化剤、酸化防止剤及
びカプラー溶剤（coupler solvents）を包含する。
クレアチニンアミドヒドロラーゼが要素中に律速量で存
在することが重要である。これは、クレアチンアミジノ
ヒドロラーゼの量に対するこの酵素の量が、前記の反応
（１）の前進方向が律速（rate controlling）であるよ
うな程度であることを意味する。クレアチニンアミドヒ
ドロラーゼの特定量は、熟練した臨床化学者によって容
易に決定されうる。一般に、その量は2500 I.U./m2未
満、好ましくは100〜1000 I.U./m2である。クレアチン
アミジノヒドロラーゼは、律速量でない限り任意の量で
存在することができる。換言すれば、前記の反応（２）
は、分析において律速状態ではない。この酵素の特定量
は、熟練した臨床化学者によって容易に決定されうる。
在することが重要である。これは、クレアチンアミジノ
ヒドロラーゼの量に対するこの酵素の量が、前記の反応
（１）の前進方向が律速（rate controlling）であるよ
うな程度であることを意味する。クレアチニンアミドヒ
ドロラーゼの特定量は、熟練した臨床化学者によって容
易に決定されうる。一般に、その量は2500 I.U./m2未
満、好ましくは100〜1000 I.U./m2である。クレアチン
アミジノヒドロラーゼは、律速量でない限り任意の量で
存在することができる。換言すれば、前記の反応（２）
は、分析において律速状態ではない。この酵素の特定量
は、熟練した臨床化学者によって容易に決定されうる。
クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びクレアチンアミド
ヒロドラーゼの量については、これらが一般に、少なく
とも50:1の活性（I.U./m2）の被覆量比で存在すると表
現することもできる。この比は少なくとも100:1である
のが好ましい。
ヒロドラーゼの量については、これらが一般に、少なく
とも50:1の活性（I.U./m2）の被覆量比で存在すると表
現することもできる。この比は少なくとも100:1である
のが好ましい。
本明細書において、I.U.は酵素活性に関する国際単位で
あり、その酵素に関する標準pH及び温度条件下に１分当
たりに１マイクロモルの基質の変換を触媒するのに必要
な酵素活性の量を1 I.U.と定義する。本発明に使用す
る、好ましい酵素製剤に関して、これらの標準状態は、
クレアチニンアミドヒドロラーゼについては37℃、pH7.
5であり、クレアチンアミジノヒドロラーゼについては3
7℃、pH7.5、ザルコシンオキシダーゼについては37℃、
pH7.5及びペルオキシダーゼについては37℃、pH7.5であ
る。
あり、その酵素に関する標準pH及び温度条件下に１分当
たりに１マイクロモルの基質の変換を触媒するのに必要
な酵素活性の量を1 I.U.と定義する。本発明に使用す
る、好ましい酵素製剤に関して、これらの標準状態は、
クレアチニンアミドヒドロラーゼについては37℃、pH7.
5であり、クレアチンアミジノヒドロラーゼについては3
7℃、pH7.5、ザルコシンオキシダーゼについては37℃、
pH7.5及びペルオキシダーゼについては37℃、pH7.5であ
る。
分析に有用な他の試薬は、熟練した臨床化学者によって
容易に決定される適当な量で存在する。代表的な量は、
下記の実施例に説明する。
容易に決定される適当な量で存在する。代表的な量は、
下記の実施例に説明する。
本発明の実施においては、クレアチンアミジノヒドロラ
ーゼ及びロイコ色素が、酵素が色素に対して実質的に不
活性であるような状態で存在することが重要である。こ
のことは、２種の試薬が、酵素がロイコ色素に悪影響を
与えないような方法で要素中に混入されていることを意
味する。これは、例えば、酵素をロイコ色素が任意の不
純物によって影響されない程、極めて純粋な形で使用す
ることによって達成することができる。しかし、実際に
は、酵素は極めて純粋な形では得られない。従って、本
発明では、酵素及び色素の一方又は両方を分析が実施さ
れるまでカプセルに封入するか、又は要素中で相互に物
理的に分離しておくことによって達成する。酵素及びロ
イコ色素を要素の異なる帯域又は層に存在させて、分析
時まで混合しないようにするのが好ましい。
ーゼ及びロイコ色素が、酵素が色素に対して実質的に不
活性であるような状態で存在することが重要である。こ
のことは、２種の試薬が、酵素がロイコ色素に悪影響を
与えないような方法で要素中に混入されていることを意
味する。これは、例えば、酵素をロイコ色素が任意の不
純物によって影響されない程、極めて純粋な形で使用す
ることによって達成することができる。しかし、実際に
は、酵素は極めて純粋な形では得られない。従って、本
発明では、酵素及び色素の一方又は両方を分析が実施さ
れるまでカプセルに封入するか、又は要素中で相互に物
理的に分離しておくことによって達成する。酵素及びロ
イコ色素を要素の異なる帯域又は層に存在させて、分析
時まで混合しないようにするのが好ましい。
本発明により、分析方法に応じて異なる種々の要素を製
造することができる。任意の所望の幅の長いテープ、シ
ート、スライド又はチップを含めて種々の形で要素を構
成することができる。
造することができる。任意の所望の幅の長いテープ、シ
ート、スライド又はチップを含めて種々の形で要素を構
成することができる。
本発明の分析は、手操作で又は自動的にすることができ
る。一般に、乾式要素を使用する場合、要素を供給ロー
ル、チップ包装物又は他の供給源から採取し、試験すべ
き液体の試料（例えば１〜200μｌ）と、試料と試薬が
要素内で混合されるように物理的に接触させることによ
ってクレアチニン又はクレアチンを測定する。このよう
な接触は、任意の適当な方法で、例えば要素を試料中に
浸漬するか、又は好ましくは適当な分配手段を用いて一
滴の試料を手で又は機械で要素に落とすことによって達
成される。
る。一般に、乾式要素を使用する場合、要素を供給ロー
ル、チップ包装物又は他の供給源から採取し、試験すべ
き液体の試料（例えば１〜200μｌ）と、試料と試薬が
要素内で混合されるように物理的に接触させることによ
ってクレアチニン又はクレアチンを測定する。このよう
な接触は、任意の適当な方法で、例えば要素を試料中に
浸漬するか、又は好ましくは適当な分配手段を用いて一
滴の試料を手で又は機械で要素に落とすことによって達
成される。
試料を施した後、要素をコンディショニング、例えばイ
ンキュベーション、加熱等、任意の試験結果を得るのを
促進又は容易にするのに望ましい処理に付す。
ンキュベーション、加熱等、任意の試験結果を得るのを
促進又は容易にするのに望ましい処理に付す。
次に、適当な反射又は透過分光光度測定装置及び操作を
用いて色素形成の割合を測定する。一般に、クレアチン
の測定には、クレアチニンの実質的変換の前、すなわ
ち、試料と要素との接触の直後、例えば試料と要素との
接触後１分以前に色素測定を行う。この測定は、要素中
のクレアチニンアミドヒドロラーゼの律速量がこの時点
でクレアチニンをクレアチンに実質的に変換しないの
で、内在クレアチンを測定する。
用いて色素形成の割合を測定する。一般に、クレアチン
の測定には、クレアチニンの実質的変換の前、すなわ
ち、試料と要素との接触の直後、例えば試料と要素との
接触後１分以前に色素測定を行う。この測定は、要素中
のクレアチニンアミドヒドロラーゼの律速量がこの時点
でクレアチニンをクレアチンに実質的に変換しないの
で、内在クレアチンを測定する。
クレアチニンの測定には、実質的にすべての内在クレア
チンが酵素により反応生成物に変換された後に、少なく
とも２回の色素測定を行う。一般に、第一回の測定は、
試料と要素との接触後少なくとも４分に行う。もう一回
の測定は、その後、色素形成の速度及び従ってクレアチ
ニンの量を測定するために行う。この測定順序により、
本発明の要素をクレアチニン及びクレアチンの一方又は
両方の測定のため使用することが可能となる。
チンが酵素により反応生成物に変換された後に、少なく
とも２回の色素測定を行う。一般に、第一回の測定は、
試料と要素との接触後少なくとも４分に行う。もう一回
の測定は、その後、色素形成の速度及び従ってクレアチ
ニンの量を測定するために行う。この測定順序により、
本発明の要素をクレアチニン及びクレアチンの一方又は
両方の測定のため使用することが可能となる。
例1:クレアチン又はクレアチニンの分析 この例は、クレアチニンの測定のための本発明の実施を
説明するものである。この分析は、下記の成分を有する
要素を用いて実施した。
説明するものである。この分析は、下記の成分を有する
要素を用いて実施した。
この要素を使用して、下記の方法で同時にクレアチニン
及びクレアチンを測定した。適切な検量液体の試料10μ
ｌを別々の要素に施し、生成した色素を670nmで測定す
ることによってクレアチン及びクレアチニンについて別
々の検量曲線を調製した。各試料を加えた後60秒、236
秒及び309秒に反射濃度（DR）を読み取った。60秒に読
み取った数値を使用してクレアチンに関する検量曲線を
プロットした。この曲線は、分析中に初期に色素測定を
行うときに試験試料中のクレアチンを測定することを可
能にする。クレアチニンに関する検量曲線は236秒での
読みを309秒に行った各読みから差し引き、各検量試料
について1.217で割ることによって同様に得られる。こ
の曲線は、クレアチニンに関する反応速度を測定するこ
とを可能にする。
及びクレアチンを測定した。適切な検量液体の試料10μ
ｌを別々の要素に施し、生成した色素を670nmで測定す
ることによってクレアチン及びクレアチニンについて別
々の検量曲線を調製した。各試料を加えた後60秒、236
秒及び309秒に反射濃度（DR）を読み取った。60秒に読
み取った数値を使用してクレアチンに関する検量曲線を
プロットした。この曲線は、分析中に初期に色素測定を
行うときに試験試料中のクレアチンを測定することを可
能にする。クレアチニンに関する検量曲線は236秒での
読みを309秒に行った各読みから差し引き、各検量試料
について1.217で割ることによって同様に得られる。こ
の曲線は、クレアチニンに関する反応速度を測定するこ
とを可能にする。
次に、本発明の要素を試験液体の試料を施し、適切な時
間に反射濃度を読み取り、適切な検量曲線から各被分析
物濃度を測定することによってクレアチン及びクレアチ
ニンを、これらの被分析物の未知量を含む試験試料中で
測定した。第１図は参照方法で測定したクレアチン値に
対して本発明により測定したクレアチン値をプロットし
た曲線を示す。第２図は、参照方法で測定したクレアチ
ニン値に対して本発明により測定した、多数の試験試料
に関するクレアチニン値をプロットした曲線を示す。
間に反射濃度を読み取り、適切な検量曲線から各被分析
物濃度を測定することによってクレアチン及びクレアチ
ニンを、これらの被分析物の未知量を含む試験試料中で
測定した。第１図は参照方法で測定したクレアチン値に
対して本発明により測定したクレアチン値をプロットし
た曲線を示す。第２図は、参照方法で測定したクレアチ
ニン値に対して本発明により測定した、多数の試験試料
に関するクレアチニン値をプロットした曲線を示す。
これらの図面は、本発明の要素を使用してクレアチニン
及びクレアチンの一方又は両方を迅速かつ精密に測定す
ることができることを示す。
及びクレアチンの一方又は両方を迅速かつ精密に測定す
ることができることを示す。
本発明は、クレアチニン又はクレアチン又はその両方を
同じ分析要素を用いて迅速かつ経済的に測定するため
の、比較的簡単な自動的手段を提供する。従って、異な
る被分析物に対して別々の分析用組成物又は要素は必要
ではない。本発明の分析法は、迅速であり、例えば５分
以内に被分析物を測定することができる。本発明によれ
ば長時間を要するブランキング工程を回避することもで
きる。従って、本発明によれば、文献に記載されている
溶液分析に使用された複雑な装置は回避される。
同じ分析要素を用いて迅速かつ経済的に測定するため
の、比較的簡単な自動的手段を提供する。従って、異な
る被分析物に対して別々の分析用組成物又は要素は必要
ではない。本発明の分析法は、迅速であり、例えば５分
以内に被分析物を測定することができる。本発明によれ
ば長時間を要するブランキング工程を回避することもで
きる。従って、本発明によれば、文献に記載されている
溶液分析に使用された複雑な装置は回避される。
本発明によりこれらの利点が得られる理由は、本明細書
に記載した分析要素を用いてクレアチニンに関する反応
速度分析が行われることである。この要素は、前記の２
種の酵素反応（１）及び（２）を促進するクレアチニン
アミドヒドロラーゼ及びクレアチンアミジノヒドロラー
ゼを含む。しかしながら、クレアチニンアミドヒドロラ
ーゼは、律速量で存在して、内在クレアチンが完全に反
応してしまうと、色素形成速度は全体的にクレアチニン
の存在による。しかしながら、分析中、初期に色素形成
量を測定することによって本発明の要素を用いてクレア
チンを精密に測定することができる。要素中に試薬を、
試薬が相互に干渉しないような方法で置くことによって
バックグラウンドを最少にする。特に、クレアチンアミ
ジノヒドロラーゼは、ロイコ色素に対して実質的に不活
性であるような状態で存在する。
に記載した分析要素を用いてクレアチニンに関する反応
速度分析が行われることである。この要素は、前記の２
種の酵素反応（１）及び（２）を促進するクレアチニン
アミドヒドロラーゼ及びクレアチンアミジノヒドロラー
ゼを含む。しかしながら、クレアチニンアミドヒドロラ
ーゼは、律速量で存在して、内在クレアチンが完全に反
応してしまうと、色素形成速度は全体的にクレアチニン
の存在による。しかしながら、分析中、初期に色素形成
量を測定することによって本発明の要素を用いてクレア
チンを精密に測定することができる。要素中に試薬を、
試薬が相互に干渉しないような方法で置くことによって
バックグラウンドを最少にする。特に、クレアチンアミ
ジノヒドロラーゼは、ロイコ色素に対して実質的に不活
性であるような状態で存在する。
第１図は参照方法によって測定されたクレアチンに対し
本発明方法によって測定されたクレアチンをプロットし
たグラフ図であり、 第２図は参照方法によって測定されたクレアチニンに対
し本発明方法によって測定されたクレアチニンをプロッ
トしたグラフ図である。
本発明方法によって測定されたクレアチンをプロットし
たグラフ図であり、 第２図は参照方法によって測定されたクレアチニンに対
し本発明方法によって測定されたクレアチニンをプロッ
トしたグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 英国特許公開2027194 欧州特許出願公開122641
Claims (2)
- 【請求項１】ザルコシンオキシダーゼ、 過酸化性物質、 過酸化水素及び過酸化性物質の存在下に検出可能な色素
を生成しうるイミダゾールロイコ色素、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ並びに 律速量で存在するクレアチニンアミドヒドロラーゼを含
み、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びロイコ色素が、ク
レアチニン又はクレアチンの分析が実施されるまで、そ
れらの一方もしくは両方がカプセルに封入されて存在す
るか、又は両方が互いに物理的に分離されているクレア
チニン又はクレアチンの測定用分析要素。 - 【請求項２】A.クレアチニン又はクレアチンを含むと思
われる液体試料を、ザルコシンオキシダーゼ、過酸化性
物質、過酸化水素及び過酸化性物質の存在下に検出可能
な色素を生成しうるイミダゾールロイコ色素、クレアチ
ンアミジノヒドロラーゼ並びに律速量で存在するクレア
チニンアミドヒドロラーゼを含み、 クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びロイコ色素が、ク
レアチニン又はクレアチンの分析が実施されるまで、そ
れらの一方もしくは両方がカプセルに封入されて存在す
るか、又は両方が互いに物理的に分離されている分析要
素と接触させて検出可能な色素を生成させ、そして、 B.クレアチニン又はクレアチンの存在の結果として生成
した検出可能な色素を測定する 工程を含むクレアチニン又はクレアチンの測定方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US854460 | 1986-04-21 | ||
| US06/854,460 US4812399A (en) | 1986-04-21 | 1986-04-21 | Analytical element and method for the determination of creatinine or creatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62257400A JPS62257400A (ja) | 1987-11-09 |
| JPH0695954B2 true JPH0695954B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=25318756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62093483A Expired - Lifetime JPH0695954B2 (ja) | 1986-04-21 | 1987-04-17 | クレアチニン又はクレアチンの測定要素及び測定方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812399A (ja) |
| EP (1) | EP0243066B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0695954B2 (ja) |
| CA (1) | CA1278244C (ja) |
| DE (1) | DE3766532D1 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0698032B2 (ja) * | 1987-01-23 | 1994-12-07 | 財団法人野田産業科学研究所 | クレアチンもしくはクレアチニンの測定法及びこれらの測定用試薬 |
| EP0285095B1 (en) * | 1987-04-02 | 1994-11-30 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Dry type analysis element |
| CA1311179C (en) * | 1987-05-14 | 1992-12-08 | Richard Linn Detwiler | Element and method for determination of creatinine or creatine |
| JPH0833393B2 (ja) * | 1988-03-14 | 1996-03-29 | 富士写真フイルム株式会社 | 乾式分析要素 |
| AU621245B2 (en) * | 1989-10-17 | 1992-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them |
| US5662867A (en) * | 1991-12-09 | 1997-09-02 | Bayer Corporation | System for creatinine determination |
| US5804452A (en) * | 1995-04-27 | 1998-09-08 | Quidel Corporation | One step urine creatinine assays |
| US6566086B1 (en) * | 2000-01-28 | 2003-05-20 | Fal Diagnostics | Diagnostic kit for detecting creatine levels |
| AT409040B (de) * | 2000-08-11 | 2002-05-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Creatininsensor-kalibration |
| EP2278318B1 (en) * | 2008-05-09 | 2018-11-28 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Method for measuring creatinine concentration |
| JP4486702B2 (ja) * | 2008-05-16 | 2010-06-23 | パナソニック株式会社 | クレアチニン濃度の測定方法、測定デバイス、及び測定装置、並びにそれらを用いた塩分量の測定方法、測定デバイス、及び測定装置 |
| JP5925026B2 (ja) * | 2011-04-28 | 2016-05-25 | アークレイ株式会社 | クレアチニン測定用乾式試験片及びクレアチニン測定法 |
| US9804154B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-10-31 | Epinex Diagnostics, Inc. | Rapid test for urine albumin and urine creatinine |
| CN103773833A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-05-07 | 深圳市雷诺华科技实业有限公司 | 肌酐测定试剂 |
| CN106645758B (zh) * | 2017-01-03 | 2019-03-22 | 长沙中生众捷生物技术有限公司 | 肌酐的检测试纸 |
| JP7011906B2 (ja) * | 2017-08-25 | 2022-01-27 | 国立大学法人 筑波大学 | クレアチニンセンサ |
| CN110791547A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-14 | 无锡锦帛诚医疗器械科技有限公司 | 一种用于体外诊断的肌酐定量检测干片 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2122294C3 (de) * | 1971-05-05 | 1979-08-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Gewinnung von Creatininamidohydrolase |
| US3992158A (en) * | 1973-08-16 | 1976-11-16 | Eastman Kodak Company | Integral analytical element |
| US4039384A (en) * | 1975-04-05 | 1977-08-02 | Noda Institute For Scientific Research | Creatinine amidohydrolase and creatine amidinohydrolase and process for producing them |
| US4215197A (en) * | 1978-08-04 | 1980-07-29 | Miles Laboratories, Inc. | Test means and method for creatinine determination |
| JPS5758895A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-08 | Hitachi Ltd | Analytical method of creatinine and apparatus |
| JPS603480B2 (ja) * | 1980-11-10 | 1985-01-28 | 東洋紡績株式会社 | クレアチニンおよびクレアチンの定量法 |
| JPS589699A (ja) * | 1981-07-10 | 1983-01-20 | Hitachi Ltd | クレアチンとクレアチニンの同時分析方法およびその装置 |
| JPS5816674A (ja) * | 1981-07-24 | 1983-01-31 | Hitachi Ltd | クレアチンとクレアチニンの同時分析装置 |
| DE3248145A1 (de) * | 1982-12-27 | 1984-06-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren und reagenz zur bestimmung von n-carbamoylsarcosin und hierfuer geeignetes neues enzym |
| JPS59193352A (ja) * | 1983-04-18 | 1984-11-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | 分析試薬および多層化学分析要素 |
-
1986
- 1986-04-21 US US06/854,460 patent/US4812399A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-30 CA CA000512774A patent/CA1278244C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-14 EP EP87303241A patent/EP0243066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-14 DE DE8787303241T patent/DE3766532D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-17 JP JP62093483A patent/JPH0695954B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 欧州特許出願公開１２２６４１ |
| 英国特許公開２０２７１９４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0243066B1 (en) | 1990-12-05 |
| EP0243066A2 (en) | 1987-10-28 |
| DE3766532D1 (de) | 1991-01-17 |
| CA1278244C (en) | 1990-12-27 |
| JPS62257400A (ja) | 1987-11-09 |
| EP0243066A3 (en) | 1988-01-20 |
| US4812399A (en) | 1989-03-14 |
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