JPH0692911A - ２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 - Google Patents
２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法Info
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- JPH0692911A JPH0692911A JP24185392A JP24185392A JPH0692911A JP H0692911 A JPH0692911 A JP H0692911A JP 24185392 A JP24185392 A JP 24185392A JP 24185392 A JP24185392 A JP 24185392A JP H0692911 A JPH0692911 A JP H0692911A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 （１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロ
ピルアミンを製造する方法。 【効果】 優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原
料として有用な（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロ
プロピルアミン（６）を工業的に有利に製造できる。
ピルアミンを製造する方法。 【効果】 優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原
料として有用な（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロ
プロピルアミン（６）を工業的に有利に製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれた抗菌剤である
キノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原
料として有用な次の式（６）
キノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原
料として有用な次の式（６）
【０００２】
【化１０】
【０００３】で表される（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミンの製造法及びその製造中間体に
関する。
ロシクロプロピルアミンの製造法及びその製造中間体に
関する。
【０００４】
【従来の技術】上記式（６）で表されるシス配置を有す
る化合物は従来、次のような工程を経て製造されてい
た。すなわちブタジエンにブロモフルオロカルベンを付
加して１−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニルシクロプ
ロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸化し、生成す
るカルボン酸をエステル化、脱ブロム化、さらにシス配
置を有するラセミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロ
シクロプロパン−１−カルボン酸エステルをトランス配
置を有する不要の（１Ｒ*，２Ｓ*）−体から分離する。
次いで得られたエステルを加水分解することによってラ
セミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロパ
ン−１−カルボン酸を合成する〔和歌山大学教育学部紀
要 ３３，３３（１９８４）〕。このものを光学活性な
α−メチルベンジルアミンとのアミドに導いて光学分割
を行ない、得られた光学活性（１Ｓ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロパン−１−カルボン酸をクルチウス転移
すると（１Ｒ，２Ｓ）の配置である化合物（６）が得ら
れる（特開平２−２３１４７５号）。
る化合物は従来、次のような工程を経て製造されてい
た。すなわちブタジエンにブロモフルオロカルベンを付
加して１−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニルシクロプ
ロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸化し、生成す
るカルボン酸をエステル化、脱ブロム化、さらにシス配
置を有するラセミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロ
シクロプロパン−１−カルボン酸エステルをトランス配
置を有する不要の（１Ｒ*，２Ｓ*）−体から分離する。
次いで得られたエステルを加水分解することによってラ
セミ体の（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フルオロシクロプロパ
ン−１−カルボン酸を合成する〔和歌山大学教育学部紀
要 ３３，３３（１９８４）〕。このものを光学活性な
α−メチルベンジルアミンとのアミドに導いて光学分割
を行ない、得られた光学活性（１Ｓ，２Ｓ）−２−フル
オロシクロプロパン−１−カルボン酸をクルチウス転移
すると（１Ｒ，２Ｓ）の配置である化合物（６）が得ら
れる（特開平２−２３１４７５号）。
【０００５】しかしながら、この製造法は多段階を必要
とするのみならず、脱ブロム化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなど有毒、
かつ高価な試薬を用いており工業的に不利であることを
まぬがれ得なかった。
とするのみならず、脱ブロム化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなど有毒、
かつ高価な試薬を用いており工業的に不利であることを
まぬがれ得なかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、安全かつ安価で工業的に有利に式（６）の化合物
を製造する方法を提供することにある。
的は、安全かつ安価で工業的に有利に式（６）の化合物
を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記実情に鑑み、本発明
者は鋭意研究を行なった結果、出発原料として安価な１
−アリールアルキルアミン誘導体を用い、下記化合物
（３）、（４）及び（５）を経由して反応を行なえば化
合物（６）が極めて有利に製造できることを見出し、本
発明を完成した。
者は鋭意研究を行なった結果、出発原料として安価な１
−アリールアルキルアミン誘導体を用い、下記化合物
（３）、（４）及び（５）を経由して反応を行なえば化
合物（６）が極めて有利に製造できることを見出し、本
発明を完成した。
【０００８】本発明による化合物（６）の製造法は、次
の反応式で示すことができる。
の反応式で示すことができる。
【０００９】
【化１１】
【００１０】〔式中、Ａｒは置換基を有していても良い
フェニル基又はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は置換基を有していて
も良いフェニル基を示し、Ｙ1 は１位に１〜３個のアリ
ール基を有するアルキル基、炭素数４〜１０のトリアル
キルメチル基又は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を
示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。また、窒素原子上
のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対配置は、ＡｒとＲ1 が異
なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ−配置又はその両者のい
ずれであっても良い。〕
フェニル基又はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４
の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は置換基を有していて
も良いフェニル基を示し、Ｙ1 は１位に１〜３個のアリ
ール基を有するアルキル基、炭素数４〜１０のトリアル
キルメチル基又は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を
示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。また、窒素原子上
のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対配置は、ＡｒとＲ1 が異
なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ−配置又はその両者のい
ずれであっても良い。〕
【００１１】すなわち、出発原料として１−アリールア
ルキルアミン誘導体（１）を用い、これとアセトアルデ
ヒドを脱水縮合せしめＮ−エチリデン−１−アリールア
ルキルアミン誘導体（２）を得（第１工程）、これに、
塩基存在下ホスゲン等を反応せしめＮ−（１−アリール
アルキル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド誘導体
（３）とし（第２工程）、これにアルカリ金属アルコキ
シド（ＭＯＹ1）を反応せしめてＮ−（１−アリールア
ルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート誘導体（４）とした
（第３工程）後にモノフルオロカルベンを付加し、Ｎ−
（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体
（５）を得る（第４工程）。この化合物は、強酸性条件
下の加水分解反応により（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン（６）とすることができる（第
５工程）。
ルキルアミン誘導体（１）を用い、これとアセトアルデ
ヒドを脱水縮合せしめＮ−エチリデン−１−アリールア
ルキルアミン誘導体（２）を得（第１工程）、これに、
塩基存在下ホスゲン等を反応せしめＮ−（１−アリール
アルキル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド誘導体
（３）とし（第２工程）、これにアルカリ金属アルコキ
シド（ＭＯＹ1）を反応せしめてＮ−（１−アリールア
ルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート誘導体（４）とした
（第３工程）後にモノフルオロカルベンを付加し、Ｎ−
（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体
（５）を得る（第４工程）。この化合物は、強酸性条件
下の加水分解反応により（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン（６）とすることができる（第
５工程）。
【００１２】以下に各工程を詳細に説明する。
【００１３】第１工程：本工程は、１−アリールアルキ
ルアミン誘導体（１）とアセトアルデヒドを縮合し、Ｎ
−エチリデン−１−アリールアルキルアミン誘導体
（２）を製造する工程である。
ルアミン誘導体（１）とアセトアルデヒドを縮合し、Ｎ
−エチリデン−１−アリールアルキルアミン誘導体
（２）を製造する工程である。
【００１４】本工程に用いられる原料たる１−アリール
アルキルアミン（１）のうち、Ｒ1がアルキル基である
化合物としては１−フェニルエチルアミン、１−フェニ
ルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、２−メ
チル−１−フェニルプロピルアミン、２−メチル−１−
フェニルブチルアミン、２，２−ジメチル−１−フェニ
ルプロピルアミン、１−（２−クロロフェニル）エチル
アミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１
−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−
（２−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロ
モフェニル）エチルアミン、１−（２，４−ジブロモフ
ェニル）エチルアミン、１−（２−メチルフェニル）エ
チルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミ
ン、１−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミン、
１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチルアミ
ン、１−（２−クロロフェニル）プロピルアミン、１−
（４−クロロフェニル）プロピルアミン、１−（２，４
−ジクロロフェニル）プロピルアミン、１−（４−ブロ
モフェニル）プロピルアミン、１−（２，４−ジブロモ
フェニル）プロピルアミン、１−（２，４−ジメチルフ
ェニル）プロピルアミン、１−（２−クロロフェニル）
ブチルアミン、１−（４−クロロフェニル）ブチルアミ
ン、１−（２，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン、
１−（４−ブロモフェニル）ブチルアミン、１−（４−
メチルフェニル）ブチルアミン、１−（２，４−ジメチ
ルフェニル）ブチルアミン、１−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）ブチルアミン、１−（４−クロロフェニ
ル）−２−メチルプロピルアミン、１−（４−ブロモフ
ェニル）−２−メチルプロピルアミン、２−メチル−１
−（４−メチルフェニル）プロピルアミン、１−（４−
クロロフェニル）−２−メチルブチルアミン、１−（４
−ブロモフェニル）−２−メチルブチルアミン、２−メ
チル−１−（４−メチルフェニル）ブチルアミン、１−
（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロピルア
ミン、１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル
プロピルアミン、２，２−ジメチルフェニル−１−（４
−メチルフェニル）プロピルアミン、１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（１−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（１−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（１−ナフチル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−
１−（１−ナフチル）プロピルアミン、１−（４−クロ
ロ−１−ナフチル）エチルアミン、１−（５−クロロ−
１−ナフチル）エチルアミン、１−（４−ブロモ−１−
ナフチル）エチルアミン、１−（５−ブロモ−１−ナフ
チル）エチルアミン、１−（４−メチル−１−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（５−メチル−１−ナフチル）
エチルアミン、１−（４−クロロ−１−ナフチル）プロ
ピルアミン、１−（５−クロロ−１−ナフチル）プロピ
ルアミン、１−（４−ブロモ−１−ナフチル）プロピル
アミン、１−（５−ブロモ−１−ナフチル）プロピルア
ミン、１−（４−メチル−１−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（５−メチル−１−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（４−クロロ−１−ナフチル）ブチルアミン、
１−（５−クロロ−１−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−ブロモ−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（５
−ブロモ−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−メ
チル−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−クロロ
−１−ナフチル）−２−メチルプロピルアミン、１−
（５−クロロ−１−ナフチル）−２−メチルプロピルア
ミン、１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−２−メチル
プロピルアミン、１−（５−ブロモ−１−ナフチル）−
２−メチルプロピルアミン、２−メチル−１−（４−メ
チル−１−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（５−メチル−１−ナフチル）プロピルアミン、１−
（４−クロロ−１−ナフチル）−２−メチルブチルアミ
ン、１−（５−クロロ−１−ナフチル）−２−メチルブ
チルアミン、１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−２−
メチルブチルアミン、１−（５−ブロモ−１−ナフチ
ル）−２−メチルブチルアミン、２−メチル−１−（４
−メチル−１−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（５−メチル−１−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−クロロ−１−ナフチル）−２，２−ジメチルブチ
ルアミン、１−（５−クロロ−１−ナフチル）−２，２
−ジメチルブチルアミン、１−（４−ブロモ−１−ナフ
チル）−２，２−ジメチルブチルアミン、１−（５−ブ
ロモ−１−ナフチル）−２，２−ジメチルブチルアミ
ン、２，２−ジメチル−１−（４−メチル−１−ナフチ
ル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−１−（５−メチ
ル−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（２−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（２−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（２−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（２−ナフチル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−
１−（２−ナフチル）プロピルアミン、１−（４−クロ
ロ−２−ナフチル）エチルアミン、１−（５−クロロ−
２−ナフチル）エチルアミン、１−（４−ブロモ−２−
ナフチル）エチルアミン、１−（５−ブロモ−２−ナフ
チル）エチルアミン、１−（４−メチル−２−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（５−メチル−２−ナフチル）
エチルアミン、１−（４−クロロ−２−ナフチル）プロ
ピルアミン、１−（５−クロロ−２−ナフチル）プロピ
ルアミン、１−（４−ブロモ−２−ナフチル）プロピル
アミン、１−（５−ブロモ−２−ナフチル）プロピルア
ミン、１−（４−メチル−２−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（５−メチル−２−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（４−クロロ−２−ナフチル）ブチルアミン、
１−（５−クロロ−２−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−ブロモ−２−ナフチル）ブチルアミン、１−（５
−ブロモ−２−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−メ
チル−２−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−クロロ
−２−ナフチル）−２−メチルプロピルアミン、１−
（５−クロロ−２−ナフチル）−２−メチルプロピルア
ミン、１−（４−ブロモ−２−ナフチル）−２−メチル
プロピルアミン、１−（５−ブロモ−２−ナフチル）−
２−メチルプロピルアミン、２−メチル−１−（４−メ
チル−２−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（５−メチル−２−ナフチル）プロピルアミン、１−
（４−クロロ−２−ナフチル）−２−メチルブチルアミ
ン、１−（５−クロロ−２−ナフチル）−２−メチルブ
チルアミン、１−（４−ブロモ−２−ナフチル）−２−
メチルブチルアミン、１−（５−ブロモ−２−ナフチ
ル）−２−メチルブチルアミン、２−メチル−１−（４
−メチル−２−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（５−メチル−２−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−クロロ−２−ナフチル）−２，２−ジメチルブチ
ルアミン、１−（５−クロロ−２−ナフチル）−２，２
−ジメチルブチルアミン、１−（４−ブロモ−２−ナフ
チル）−２，２−ジメチルブチルアミン、１−（５−ブ
ロモ−２−ナフチル）−２，２−ジメチルブチルアミ
ン、２，２−ジメチル−１−（４−メチル−２−ナフチ
ル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−１−（５−メチ
ル−２−ナフチル）ブチルアミン、及びこれらの光学活
性体などが例示される。
アルキルアミン（１）のうち、Ｒ1がアルキル基である
化合物としては１−フェニルエチルアミン、１−フェニ
ルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、２−メ
チル−１−フェニルプロピルアミン、２−メチル−１−
フェニルブチルアミン、２，２−ジメチル−１−フェニ
ルプロピルアミン、１−（２−クロロフェニル）エチル
アミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１
−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−
（２−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロ
モフェニル）エチルアミン、１−（２，４−ジブロモフ
ェニル）エチルアミン、１−（２−メチルフェニル）エ
チルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミ
ン、１−（２，４−ジメチルフェニル）エチルアミン、
１−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチルアミ
ン、１−（２−クロロフェニル）プロピルアミン、１−
（４−クロロフェニル）プロピルアミン、１−（２，４
−ジクロロフェニル）プロピルアミン、１−（４−ブロ
モフェニル）プロピルアミン、１−（２，４−ジブロモ
フェニル）プロピルアミン、１−（２，４−ジメチルフ
ェニル）プロピルアミン、１−（２−クロロフェニル）
ブチルアミン、１−（４−クロロフェニル）ブチルアミ
ン、１−（２，４−ジクロロフェニル）ブチルアミン、
１−（４−ブロモフェニル）ブチルアミン、１−（４−
メチルフェニル）ブチルアミン、１−（２，４−ジメチ
ルフェニル）ブチルアミン、１−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）ブチルアミン、１−（４−クロロフェニ
ル）−２−メチルプロピルアミン、１−（４−ブロモフ
ェニル）−２−メチルプロピルアミン、２−メチル−１
−（４−メチルフェニル）プロピルアミン、１−（４−
クロロフェニル）−２−メチルブチルアミン、１−（４
−ブロモフェニル）−２−メチルブチルアミン、２−メ
チル−１−（４−メチルフェニル）ブチルアミン、１−
（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロピルア
ミン、１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル
プロピルアミン、２，２−ジメチルフェニル−１−（４
−メチルフェニル）プロピルアミン、１−（１−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（１−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（１−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（１−ナフチル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−
１−（１−ナフチル）プロピルアミン、１−（４−クロ
ロ−１−ナフチル）エチルアミン、１−（５−クロロ−
１−ナフチル）エチルアミン、１−（４−ブロモ−１−
ナフチル）エチルアミン、１−（５−ブロモ−１−ナフ
チル）エチルアミン、１−（４−メチル−１−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（５−メチル−１−ナフチル）
エチルアミン、１−（４−クロロ−１−ナフチル）プロ
ピルアミン、１−（５−クロロ−１−ナフチル）プロピ
ルアミン、１−（４−ブロモ−１−ナフチル）プロピル
アミン、１−（５−ブロモ−１−ナフチル）プロピルア
ミン、１−（４−メチル−１−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（５−メチル−１−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（４−クロロ−１−ナフチル）ブチルアミン、
１−（５−クロロ−１−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−ブロモ−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（５
−ブロモ−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−メ
チル−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−クロロ
−１−ナフチル）−２−メチルプロピルアミン、１−
（５−クロロ−１−ナフチル）−２−メチルプロピルア
ミン、１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−２−メチル
プロピルアミン、１−（５−ブロモ−１−ナフチル）−
２−メチルプロピルアミン、２−メチル−１−（４−メ
チル−１−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（５−メチル−１−ナフチル）プロピルアミン、１−
（４−クロロ−１−ナフチル）−２−メチルブチルアミ
ン、１−（５−クロロ−１−ナフチル）−２−メチルブ
チルアミン、１−（４−ブロモ−１−ナフチル）−２−
メチルブチルアミン、１−（５−ブロモ−１−ナフチ
ル）−２−メチルブチルアミン、２−メチル−１−（４
−メチル−１−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（５−メチル−１−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−クロロ−１−ナフチル）−２，２−ジメチルブチ
ルアミン、１−（５−クロロ−１−ナフチル）−２，２
−ジメチルブチルアミン、１−（４−ブロモ−１−ナフ
チル）−２，２−ジメチルブチルアミン、１−（５−ブ
ロモ−１−ナフチル）−２，２−ジメチルブチルアミ
ン、２，２−ジメチル−１−（４−メチル−１−ナフチ
ル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−１−（５−メチ
ル−１−ナフチル）ブチルアミン、１−（２−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（２−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（２−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（２−ナフチル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−
１−（２−ナフチル）プロピルアミン、１−（４−クロ
ロ−２−ナフチル）エチルアミン、１−（５−クロロ−
２−ナフチル）エチルアミン、１−（４−ブロモ−２−
ナフチル）エチルアミン、１−（５−ブロモ−２−ナフ
チル）エチルアミン、１−（４−メチル−２−ナフチ
ル）エチルアミン、１−（５−メチル−２−ナフチル）
エチルアミン、１−（４−クロロ−２−ナフチル）プロ
ピルアミン、１−（５−クロロ−２−ナフチル）プロピ
ルアミン、１−（４−ブロモ−２−ナフチル）プロピル
アミン、１−（５−ブロモ−２−ナフチル）プロピルア
ミン、１−（４−メチル−２−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（５−メチル−２−ナフチル）プロピルアミ
ン、１−（４−クロロ−２−ナフチル）ブチルアミン、
１−（５−クロロ−２−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−ブロモ−２−ナフチル）ブチルアミン、１−（５
−ブロモ−２−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−メ
チル−２−ナフチル）ブチルアミン、１−（４−クロロ
−２−ナフチル）−２−メチルプロピルアミン、１−
（５−クロロ−２−ナフチル）−２−メチルプロピルア
ミン、１−（４−ブロモ−２−ナフチル）−２−メチル
プロピルアミン、１−（５−ブロモ−２−ナフチル）−
２−メチルプロピルアミン、２−メチル−１−（４−メ
チル−２−ナフチル）プロピルアミン、２−メチル−１
−（５−メチル−２−ナフチル）プロピルアミン、１−
（４−クロロ−２−ナフチル）−２−メチルブチルアミ
ン、１−（５−クロロ−２−ナフチル）−２−メチルブ
チルアミン、１−（４−ブロモ−２−ナフチル）−２−
メチルブチルアミン、１−（５−ブロモ−２−ナフチ
ル）−２−メチルブチルアミン、２−メチル−１−（４
−メチル−２−ナフチル）ブチルアミン、２−メチル−
１−（５−メチル−２−ナフチル）ブチルアミン、１−
（４−クロロ−２−ナフチル）−２，２−ジメチルブチ
ルアミン、１−（５−クロロ−２−ナフチル）−２，２
−ジメチルブチルアミン、１−（４−ブロモ−２−ナフ
チル）−２，２−ジメチルブチルアミン、１−（５−ブ
ロモ−２−ナフチル）−２，２−ジメチルブチルアミ
ン、２，２−ジメチル−１−（４−メチル−２−ナフチ
ル）ブチルアミン、２，２−ジメチル−１−（５−メチ
ル−２−ナフチル）ブチルアミン、及びこれらの光学活
性体などが例示される。
【００１５】また、１−アリールアルキルアミン（１）
のうち、Ｒ1 がアリール基である化合物としてはジフェ
ニルメチルアミン、（４−クロロフェニル）フェニルア
ミン、（４−ブロモフェニル）フェニルアミン、（４−
エチルフェニル）フェニルメチルアミン、（４−プロピ
ルフェニル）フェニルメチルアミン、（４−ブチルフェ
ニル）フェニルメチルアミン、（４−ペンチルフェニ
ル）フェニルメチルアミン、（４−イソプロピルフェニ
ル）フェニルメチルアミン、［４−（１，１−ジメチル
エチル）フェニル］フェニルメチルアミン、（４−メト
キシフェニル）フェニルメチルアミン、（４−エトキシ
フェニル）フェニルメチルアミン、フェニル−（４−プ
ロポキシフェニル）フェニルメチルアミン、［４−
（１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］フェニルメチ
ルアミン、ビス（４−ブロモフェニル）メチルアミン、
ビス（４−クロロフェニル）メチルアミン、ビス（４−
メチルフェニル）メチルアミン、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチルアミン、ビス（４−エトキシフェニル）
メチルアミン、ビス（４−プロポキシフェニル）メチル
アミン、ビス（４−イソプロポキシフェニル）メチルア
ミン、（２−ブロモフェニル）−（４−クロロフェニ
ル）メチルアミン、（２−クロロフェニル）−（４−メ
トキシフェニル）メチルアミン、（２−クロロフェニ
ル）−（４−メチルフェニル）メチルアミン、（４−ブ
ロモフェニル）−（４−クロロフェニル）メチルアミ
ン、（４−クロロフェニル）−（４−メトキシフェニ
ル）メチルアミン、（４−クロロフェニル）−（３−メ
トキシフェニル）メチルアミン、（４−ブロモフェニ
ル）−（３−クロロフェニル）メチルアミン、（４−ク
ロロフェニル）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチ
ルアミン、（４−ブロモフェニル）−（３，４−ジメト
キシフェニル）メチルアミン、（４−クロロフェニル）
−（２，４−ジクロロフェニル）メチルアミン、（４−
ブロモフェニル）−（２，４−ジブロモフェニル）メチ
ルアミン、ビス（２，４−ジブロモフェニル）メチルア
ミン、ビス（２，４−ジクロロフェニル）メチルアミ
ン、ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）メチルア
ミン、ビス（２，４，６−トリブロモフェニル）メチル
アミン、ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）メ
チルアミン、ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）
メチルアミン、ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）メチルアミン等が例示される。これらの１−アリー
ルアルキルアミン（１）のうち、特に１−フェニルエチ
ルアミン、又はジフェニルメチルアミンが好ましい。
のうち、Ｒ1 がアリール基である化合物としてはジフェ
ニルメチルアミン、（４−クロロフェニル）フェニルア
ミン、（４−ブロモフェニル）フェニルアミン、（４−
エチルフェニル）フェニルメチルアミン、（４−プロピ
ルフェニル）フェニルメチルアミン、（４−ブチルフェ
ニル）フェニルメチルアミン、（４−ペンチルフェニ
ル）フェニルメチルアミン、（４−イソプロピルフェニ
ル）フェニルメチルアミン、［４−（１，１−ジメチル
エチル）フェニル］フェニルメチルアミン、（４−メト
キシフェニル）フェニルメチルアミン、（４−エトキシ
フェニル）フェニルメチルアミン、フェニル−（４−プ
ロポキシフェニル）フェニルメチルアミン、［４−
（１，１−ジメチルエトキシ）フェニル］フェニルメチ
ルアミン、ビス（４−ブロモフェニル）メチルアミン、
ビス（４−クロロフェニル）メチルアミン、ビス（４−
メチルフェニル）メチルアミン、ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチルアミン、ビス（４−エトキシフェニル）
メチルアミン、ビス（４−プロポキシフェニル）メチル
アミン、ビス（４−イソプロポキシフェニル）メチルア
ミン、（２−ブロモフェニル）−（４−クロロフェニ
ル）メチルアミン、（２−クロロフェニル）−（４−メ
トキシフェニル）メチルアミン、（２−クロロフェニ
ル）−（４−メチルフェニル）メチルアミン、（４−ブ
ロモフェニル）−（４−クロロフェニル）メチルアミ
ン、（４−クロロフェニル）−（４−メトキシフェニ
ル）メチルアミン、（４−クロロフェニル）−（３−メ
トキシフェニル）メチルアミン、（４−ブロモフェニ
ル）−（３−クロロフェニル）メチルアミン、（４−ク
ロロフェニル）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチ
ルアミン、（４−ブロモフェニル）−（３，４−ジメト
キシフェニル）メチルアミン、（４−クロロフェニル）
−（２，４−ジクロロフェニル）メチルアミン、（４−
ブロモフェニル）−（２，４−ジブロモフェニル）メチ
ルアミン、ビス（２，４−ジブロモフェニル）メチルア
ミン、ビス（２，４−ジクロロフェニル）メチルアミ
ン、ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）メチルア
ミン、ビス（２，４，６−トリブロモフェニル）メチル
アミン、ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）メ
チルアミン、ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）
メチルアミン、ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）メチルアミン等が例示される。これらの１−アリー
ルアルキルアミン（１）のうち、特に１−フェニルエチ
ルアミン、又はジフェニルメチルアミンが好ましい。
【００１６】この反応は、１−アリールアルキルアミン
（１）とアセトアルデヒドを反応させることにより行な
われるが、より効果的には脱水剤の存在下で行なわれ
る。ここで用いられる脱水剤としては、無水硫酸ナトリ
ウム、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸カルシウム、無
水硫酸銅などの無水硫酸塩、モレキュラーシーブス４Ａ
等が例示されるが、特に無水硫酸マグネシウムが好まし
い。反応は溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒としては
反応に不活性な溶媒ならば如何なるものも使用できる
が、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又は
トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が好まし
い。なお、この反応は−５０℃から５０℃で行なうこと
が好ましい。
（１）とアセトアルデヒドを反応させることにより行な
われるが、より効果的には脱水剤の存在下で行なわれ
る。ここで用いられる脱水剤としては、無水硫酸ナトリ
ウム、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸カルシウム、無
水硫酸銅などの無水硫酸塩、モレキュラーシーブス４Ａ
等が例示されるが、特に無水硫酸マグネシウムが好まし
い。反応は溶媒中で行なわれ、用いられる溶媒としては
反応に不活性な溶媒ならば如何なるものも使用できる
が、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒又は
トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が好まし
い。なお、この反応は−５０℃から５０℃で行なうこと
が好ましい。
【００１７】第２工程：本工程は、Ｎ−エチリデン−１
−アリールアルキルアミン誘導体（２）にホスゲンを付
加し、Ｎ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカル
バミン酸クロリド誘導体（３）を製造する工程である。
−アリールアルキルアミン誘導体（２）にホスゲンを付
加し、Ｎ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカル
バミン酸クロリド誘導体（３）を製造する工程である。
【００１８】本工程は、ホスゲンの代わりにその２量体
であるクロロギ酸トリクロロメチル又は３量体である炭
酸ビス（トリクロロメチル）を用いても行なわれる。本
反応は塩基の存在下で行なわれ、ここで用いられる塩基
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の三級アミン及びピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デク−７−エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン等の含窒素複素環化合物が用いられる
が、特にトリエチルアミンが好ましい。
であるクロロギ酸トリクロロメチル又は３量体である炭
酸ビス（トリクロロメチル）を用いても行なわれる。本
反応は塩基の存在下で行なわれ、ここで用いられる塩基
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の三級アミン及びピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デク−７−エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン等の含窒素複素環化合物が用いられる
が、特にトリエチルアミンが好ましい。
【００１９】第３工程：本工程は、Ｎ−（１−アリール
アルキル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド誘導体
（３）に金属アルコキシド（ＭＯＹ1）を反応させ、Ｎ
−（１−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート
誘導体（４）を製造する工程である。
アルキル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド誘導体
（３）に金属アルコキシド（ＭＯＹ1）を反応させ、Ｎ
−（１−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート
誘導体（４）を製造する工程である。
【００２０】本工程に用いられるアルカリ金属アルコキ
シドとしては、アルカリ金属低級アルコキシド及びアル
カリ金属モノ−、ジ−、トリ−アリールアルコキシドが
挙げられ、アルカリ金属低級アルコキシドとしては、炭
素数１〜５のものが挙げられ具体的には、リチウムメト
キシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、
リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
エトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポ
キシド、カリウムプロポキシド、リチウム１−メチルエ
トキシド、ナトリウム１−メチルエトキシド、カリウム
１−メチルエトキシド、リチウムブトキシド、ナトリウ
ムブトキシド、カリウムブトキシド、リチウム１−メチ
ルプロポキシド、ナトリウム１−メチルプロポキシド、
カリウム１−メチルプロポキシド、リチウム１，１−ジ
メチルエトキシド、ナトリウム１，１−ジメチルエトキ
シド、カリウム１，１−ジメチルエトキシド、リチウム
ペントキシド、ナトリウムペントキシド、カリウムペン
トキシド等が例示できる。
シドとしては、アルカリ金属低級アルコキシド及びアル
カリ金属モノ−、ジ−、トリ−アリールアルコキシドが
挙げられ、アルカリ金属低級アルコキシドとしては、炭
素数１〜５のものが挙げられ具体的には、リチウムメト
キシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、
リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
エトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポ
キシド、カリウムプロポキシド、リチウム１−メチルエ
トキシド、ナトリウム１−メチルエトキシド、カリウム
１−メチルエトキシド、リチウムブトキシド、ナトリウ
ムブトキシド、カリウムブトキシド、リチウム１−メチ
ルプロポキシド、ナトリウム１−メチルプロポキシド、
カリウム１−メチルプロポキシド、リチウム１，１−ジ
メチルエトキシド、ナトリウム１，１−ジメチルエトキ
シド、カリウム１，１−ジメチルエトキシド、リチウム
ペントキシド、ナトリウムペントキシド、カリウムペン
トキシド等が例示できる。
【００２１】また、アルカリ金属モノ−、ジ−、トリ−
アリールアルコキシドとしてはアルキル部分の炭素数が
１〜５のものが好ましく、具体的には、リチウムベンジ
ラート、ナトリウムベンジラート、カリウムベンジラー
ト、リチウム４−クロロベンジラート、ナトリウム４−
クロロベンジラート、カリウム４−クロロベンジラー
ト、リチウム４−メチルベンジラート、ナトリウム４−
メチルベンジラート、カリウム４−メチルベンジラー
ト、リチウム４−メトキシベンジラート、ナトリウム４
−メトキシベンジラート、カリウム４−メトキシベンジ
ラート、リチウム２，４−ジクロロベンジラート、ナト
リウム２，４−ジクロロベンジラート、カリウム２，４
−ジクロロベンジラート、リチウム２，４−ジメチルベ
ンジラート、ナトリウム２，４−ジメチルベンジラー
ト、カリウム２，４−ジメチルベンジラート、リチウム
２，４−ジメトキシベンジラート、ナトリウム２，４−
ジメトキシベンジラート、カリウム２，４−ジメトキシ
ベンジラート、ナトリウム２，４，６−トリクロロベン
ジラート、ナトリウム２，４，６−トリメチルベンジラ
ート、ナトリウム２，４，６−トリメトキシベンジラー
ト、ナトリウム３，４，５−トリメトキシベンジラー
ト、リチウム１−フェニルエチラート、ナトリウム１−
フェニルエチラート、カリウム１−フェニルエチラー
ト、ナトリウム１−フェニル−１−メチルエチラート、
ナトリウム１−フェニルプロポキシド、ナトリウム１−
フェニル−１−メチルプロポキシド、リチウムベンズヒ
ドラート、ナトリウム４，４’−ジメチルベンズヒドラ
ート、ナトリウム４，４’−ジメトキシベンズヒドラー
ト、リチウムトリチラート、ナトリウムトリチラート、
カリウムトリチラート、ナトリウム４，４’，４’’−
トリメチルトリチラート、ナトリウム４，４’，４’’
−トリメトキシトリチラート等が例示できる。これらの
うち、ナトリウムベンジラート、ナトリウムベンズヒド
ラート、ナトリウムトリチラート、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、あるいはナトリウム１，１
−ジメチルエトキシドが好ましい。
アリールアルコキシドとしてはアルキル部分の炭素数が
１〜５のものが好ましく、具体的には、リチウムベンジ
ラート、ナトリウムベンジラート、カリウムベンジラー
ト、リチウム４−クロロベンジラート、ナトリウム４−
クロロベンジラート、カリウム４−クロロベンジラー
ト、リチウム４−メチルベンジラート、ナトリウム４−
メチルベンジラート、カリウム４−メチルベンジラー
ト、リチウム４−メトキシベンジラート、ナトリウム４
−メトキシベンジラート、カリウム４−メトキシベンジ
ラート、リチウム２，４−ジクロロベンジラート、ナト
リウム２，４−ジクロロベンジラート、カリウム２，４
−ジクロロベンジラート、リチウム２，４−ジメチルベ
ンジラート、ナトリウム２，４−ジメチルベンジラー
ト、カリウム２，４−ジメチルベンジラート、リチウム
２，４−ジメトキシベンジラート、ナトリウム２，４−
ジメトキシベンジラート、カリウム２，４−ジメトキシ
ベンジラート、ナトリウム２，４，６−トリクロロベン
ジラート、ナトリウム２，４，６−トリメチルベンジラ
ート、ナトリウム２，４，６−トリメトキシベンジラー
ト、ナトリウム３，４，５−トリメトキシベンジラー
ト、リチウム１−フェニルエチラート、ナトリウム１−
フェニルエチラート、カリウム１−フェニルエチラー
ト、ナトリウム１−フェニル−１−メチルエチラート、
ナトリウム１−フェニルプロポキシド、ナトリウム１−
フェニル−１−メチルプロポキシド、リチウムベンズヒ
ドラート、ナトリウム４，４’−ジメチルベンズヒドラ
ート、ナトリウム４，４’−ジメトキシベンズヒドラー
ト、リチウムトリチラート、ナトリウムトリチラート、
カリウムトリチラート、ナトリウム４，４’，４’’−
トリメチルトリチラート、ナトリウム４，４’，４’’
−トリメトキシトリチラート等が例示できる。これらの
うち、ナトリウムベンジラート、ナトリウムベンズヒド
ラート、ナトリウムトリチラート、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、あるいはナトリウム１，１
−ジメチルエトキシドが好ましい。
【００２２】反応は、溶媒中で行なわれ、ここで用いら
れる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれ如何なるも
のも使用できるが、エーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒及びトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素系溶媒が好ましい。反応は−５０℃から１００℃で行
なうことが好ましい。
れる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれ如何なるも
のも使用できるが、エーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエ
ーテル系溶媒及びトルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素系溶媒が好ましい。反応は−５０℃から１００℃で行
なうことが好ましい。
【００２３】第４工程：本工程はＮ−（１−アリールア
ルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート誘導体（４）にモノ
フルオロカルベンを付加し、Ｎ−（１−アリールアルキ
ル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプ
ロピル〕カルバメート誘導体（５）を製造する工程であ
る。
ルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート誘導体（４）にモノ
フルオロカルベンを付加し、Ｎ−（１−アリールアルキ
ル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプ
ロピル〕カルバメート誘導体（５）を製造する工程であ
る。
【００２４】モノフルオロカルベンの発生はフルオロジ
ブロモメタンへの光照射反応〔Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１２２５（１９６７）〕、フルオロジブロモメタ
ンとノルマル−ブチルリチウムとの組合せによる方法
〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０４，１９３５（１９７
１）〕が知られている。しかしながらこれらは、いずれ
の場合も低収率である。また、フルオロジヨードメタン
を用いる方法としては、これに光照射することで発生さ
せる方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２
＋２３，１８１９（１９７５）〕及び金属銅又はジアル
キル亜鉛を反応することで発生させる方法〔Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１３７５（１９７１）；Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，３５，１９１９（１９７９）〕が知られて
いる。ここで使用されるフルオロジヨードメタンは、フ
ルオロジブロモメタンとヨウ化ナトリウムとのハロゲン
交換反応〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，８，
６１１（１９７３）〕によって製造できるが、製造工程
数が増加するばかりでなく反応条件が厳しいため操作が
煩雑であり、製造価格が高価となる。
ブロモメタンへの光照射反応〔Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１２２５（１９６７）〕、フルオロジブロモメタ
ンとノルマル−ブチルリチウムとの組合せによる方法
〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０４，１９３５（１９７
１）〕が知られている。しかしながらこれらは、いずれ
の場合も低収率である。また、フルオロジヨードメタン
を用いる方法としては、これに光照射することで発生さ
せる方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２
＋２３，１８１９（１９７５）〕及び金属銅又はジアル
キル亜鉛を反応することで発生させる方法〔Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，１３７５（１９７１）；Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，３５，１９１９（１９７９）〕が知られて
いる。ここで使用されるフルオロジヨードメタンは、フ
ルオロジブロモメタンとヨウ化ナトリウムとのハロゲン
交換反応〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，８，
６１１（１９７３）〕によって製造できるが、製造工程
数が増加するばかりでなく反応条件が厳しいため操作が
煩雑であり、製造価格が高価となる。
【００２５】本発明においては、フルオロジブロモメタ
ンにジアルキル亜鉛を反応させることによりモノフルオ
ロカルベンを発生させるのが好ましい。ここで、ジアル
キル亜鉛としてはジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジブチ
ル亜鉛等が挙げられるが、ジエチル亜鉛が特に好まし
い。
ンにジアルキル亜鉛を反応させることによりモノフルオ
ロカルベンを発生させるのが好ましい。ここで、ジアル
キル亜鉛としてはジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジブチ
ル亜鉛等が挙げられるが、ジエチル亜鉛が特に好まし
い。
【００２６】第４工程の反応は溶媒中で行なわれ、ここ
で用いられる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば
如何なるものも使用できるが、クロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサン等の炭化水素系溶媒又は、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系
溶媒が好ましい。これらは単独でもよいが混合溶媒とし
て用いることもできる。反応は、−１００℃〜１００℃
で行なうことが好ましい。
で用いられる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば
如何なるものも使用できるが、クロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ヘキサン、シクロヘ
キサン等の炭化水素系溶媒又は、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系
溶媒が好ましい。これらは単独でもよいが混合溶媒とし
て用いることもできる。反応は、−１００℃〜１００℃
で行なうことが好ましい。
【００２７】本工程においては、所望のシス配置を有す
るＮ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘
導体（５）に加えて、トランス配置を有する不要のＮ−
（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−
２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体が副
生するが、不要な（１Ｒ*，２Ｒ*）−体は、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶等の通常の分離方法により所望
の（１Ｒ*，２Ｓ*）−体から容易に分離できる。ここで
示される（１Ｒ*，２Ｓ*）は、（１Ｒ，２Ｓ）−体又は
その対掌体である（１Ｓ，２Ｒ）−体を表わす。また
（１Ｒ*，２Ｒ*）は同様に（１Ｒ，２Ｒ）−体又はその
対掌体である（１Ｓ，２Ｓ）−体を表わす。なお、得ら
れる化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）にお
ける窒素原子上の１−アリールアルキル基〔Ａｒ
（Ｒ1）ＣＨ−〕の絶対配置は、Ｒ−配置、Ｓ−配置の
いずれかが好ましいが、両者が混在していてもよい。
るＮ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘
導体（５）に加えて、トランス配置を有する不要のＮ−
（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｒ*）−
２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体が副
生するが、不要な（１Ｒ*，２Ｒ*）−体は、カラムクロ
マトグラフィー、再結晶等の通常の分離方法により所望
の（１Ｒ*，２Ｓ*）−体から容易に分離できる。ここで
示される（１Ｒ*，２Ｓ*）は、（１Ｒ，２Ｓ）−体又は
その対掌体である（１Ｓ，２Ｒ）−体を表わす。また
（１Ｒ*，２Ｒ*）は同様に（１Ｒ，２Ｒ）−体又はその
対掌体である（１Ｓ，２Ｓ）−体を表わす。なお、得ら
れる化合物（３）、化合物（４）及び化合物（５）にお
ける窒素原子上の１−アリールアルキル基〔Ａｒ
（Ｒ1）ＣＨ−〕の絶対配置は、Ｒ−配置、Ｓ−配置の
いずれかが好ましいが、両者が混在していてもよい。
【００２８】第５工程：本工程は、Ｎ−（１−アリール
アルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシ
クロプロピル〕カルバメート誘導体（５）の窒素原子上
の置換基を除去し、式（６）で表されるシス配置を有す
る（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミ
ンを製造する工程である。
アルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシ
クロプロピル〕カルバメート誘導体（５）の窒素原子上
の置換基を除去し、式（６）で表されるシス配置を有す
る（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミ
ンを製造する工程である。
【００２９】窒素原子上の置換基である１−アリールア
ルキル基、ビスアリールメチル基及び種々のカルバメー
トは、加水素分解等の一般に知られた方法で順次又は一
気に除去可能であるが、工業的に安価かつ簡便な方法と
して強酸性条件での加水分解反応によって行なうことが
できる。反応は、水又は含水溶媒中で行なわれ、当該溶
媒としては水と混和するものであれば如何なるものも使
用可能であるが、メタノール及びエタノール等のアルコ
ール類が好ましい。使用される酸は、強酸性のものであ
れば使用可能であるが、塩酸、臭化水素酸等の容易に除
去可能なものが好ましい。反応は、常圧又は密封容器内
で行なわれ、反応温度は、室温から１５０℃で行なうこ
とが好ましい。
ルキル基、ビスアリールメチル基及び種々のカルバメー
トは、加水素分解等の一般に知られた方法で順次又は一
気に除去可能であるが、工業的に安価かつ簡便な方法と
して強酸性条件での加水分解反応によって行なうことが
できる。反応は、水又は含水溶媒中で行なわれ、当該溶
媒としては水と混和するものであれば如何なるものも使
用可能であるが、メタノール及びエタノール等のアルコ
ール類が好ましい。使用される酸は、強酸性のものであ
れば使用可能であるが、塩酸、臭化水素酸等の容易に除
去可能なものが好ましい。反応は、常圧又は密封容器内
で行なわれ、反応温度は、室温から１５０℃で行なうこ
とが好ましい。
【００３０】このようにして得られた（１Ｒ*，２Ｓ*）
−２−フルオロシクロプロピルアミン（６）は、文献記
載の方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ．，
３３，３４８３（１９９２）〕で対応するメンチルカル
バメート体に誘導後、ジアステレオ分割を行なうことに
より光学活性な（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピルアミンとすることが可能であり、さらに、特開平
２−２３１４７５号記載の方法により優れた抗菌剤であ
るキノロン誘導体に導くことができる。
−２−フルオロシクロプロピルアミン（６）は、文献記
載の方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ．，
３３，３４８３（１９９２）〕で対応するメンチルカル
バメート体に誘導後、ジアステレオ分割を行なうことに
より光学活性な（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプ
ロピルアミンとすることが可能であり、さらに、特開平
２−２３１４７５号記載の方法により優れた抗菌剤であ
るキノロン誘導体に導くことができる。
【００３１】上記一般式（４）及び（５）において、Ｙ
1 が直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基である化合物、す
なわち下記一般式（４′）及び（５′）で表される化合
物は文献未記載の新規な化合物である。
1 が直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基である化合物、す
なわち下記一般式（４′）及び（５′）で表される化合
物は文献未記載の新規な化合物である。
【００３２】
【化１２】
【００３３】〔式中、Ｙ2 は直鎖又は分枝鎖の低級アル
キル基を示し、Ａｒ及びＲ1 は前記と同じ〕
キル基を示し、Ａｒ及びＲ1 は前記と同じ〕
【００３４】
【発明の効果】本発明の製造法を用いれば、優れた抗菌
剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用な（１Ｒ
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン（６）
を工業的に有利に製造することができる。
剤であるキノロン誘導体の製造原料として有用な（１Ｒ
*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルアミン（６）
を工業的に有利に製造することができる。
【００３５】
【実施例】以下、実施例及び参考例を用いて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
らに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。
【００３６】参考例１（第１工程） １−フェニルエチルアミン（１０．０ｇ，８２．５mmol
e）をトルエン（５０ml）に分散し、氷冷下無水硫酸マ
グネシウム（１０ｇ）及びアセトアルデヒド（５．５m
l，９９mmole）を加え、同条件で２時間撹拌した。反応
後、不溶物を濾別し濾液中の粗製Ｎ−エチリデン−１−
フェニルエチルアミンを精製することなく次の工程に用
いた。また、得られた濾液の一部を取り、以下のデータ
を得た。
e）をトルエン（５０ml）に分散し、氷冷下無水硫酸マ
グネシウム（１０ｇ）及びアセトアルデヒド（５．５m
l，９９mmole）を加え、同条件で２時間撹拌した。反応
後、不溶物を濾別し濾液中の粗製Ｎ−エチリデン−１−
フェニルエチルアミンを精製することなく次の工程に用
いた。また、得られた濾液の一部を取り、以下のデータ
を得た。
【００３７】1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(d,3H,J=6.8Hz,CH3
CHPh)、1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N)、4.27(q,1H,J=6.8
Hz,CH3CHPh)、7.1-7.5(m,5H,Ph)、7.79(q,1H,J=4.8Hz,C
H3CH=N)
CHPh)、1.97(d,3H,J=4.8Hz,CH3 CH=N)、4.27(q,1H,J=6.8
Hz,CH3CHPh)、7.1-7.5(m,5H,Ph)、7.79(q,1H,J=4.8Hz,C
H3CH=N)
【００３８】参考例２（第１工程） ジフェニルメチルアミン（２５ｇ，０．１４mole）をト
ルエン（１２５ml）に溶解し氷冷下、無水硫酸マグネシ
ウム（２５ｇ）及びアセトアルデヒド（９．１ml，０．
１６mmole）を加え、同条件で２時間撹拌した。反応
後、不溶物を濾別し濾液中の粗製Ｎ−エチリデン−ジフ
ェニルメチルアミンは精製することなく次の工程に用い
た。また、得られた濾液の一部を取り、以下のデータを
得た。
ルエン（１２５ml）に溶解し氷冷下、無水硫酸マグネシ
ウム（２５ｇ）及びアセトアルデヒド（９．１ml，０．
１６mmole）を加え、同条件で２時間撹拌した。反応
後、不溶物を濾別し濾液中の粗製Ｎ−エチリデン−ジフ
ェニルメチルアミンは精製することなく次の工程に用い
た。また、得られた濾液の一部を取り、以下のデータを
得た。
【００３９】1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(d,3H,J=4.8Hz,CH3
CH=N)、5.36(s,1H,J=6.8Hz,Ph2CH)、7.1-7.5(m,10H,Ph
×2)、7.90(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N)
CH=N)、5.36(s,1H,J=6.8Hz,Ph2CH)、7.1-7.5(m,10H,Ph
×2)、7.90(q,1H,J=4.8Hz,CH3CH=N)
【００４０】参考例３（第２工程） アルゴン雰囲気下、参考例１で得られたＮ−エチリデン
−１−フェニルエチルアミンのトルエン溶液にトリエチ
ルアミン（１３．７ml，９０．８mmole）を室温で加え
た。次に、氷冷下、クロロギ酸トリクロロメチル（５．
４ml，４５．４mmole）を滴下した。同条件で１時間撹
拌後、さらに８０℃の油浴上で２時間加熱撹拌した。室
温まで放冷後、析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮した後得られた残渣を減圧蒸留してＮ−（１−フェニ
ルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（１３．
６ｇ，収率７８．７％）を黄色油状物として得た。
−１−フェニルエチルアミンのトルエン溶液にトリエチ
ルアミン（１３．７ml，９０．８mmole）を室温で加え
た。次に、氷冷下、クロロギ酸トリクロロメチル（５．
４ml，４５．４mmole）を滴下した。同条件で１時間撹
拌後、さらに８０℃の油浴上で２時間加熱撹拌した。室
温まで放冷後、析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧濃
縮した後得られた残渣を減圧蒸留してＮ−（１−フェニ
ルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（１３．
６ｇ，収率７８．７％）を黄色油状物として得た。
【００４１】bp：128-130℃／5mmHg1 H-NMR(C6D6)δ：1.28(d,3H,J=7.0Hz,Me)、4.30(dd,1H,
J=9.2,1.1Hz,-NCH=CHH)、4.48(brd,1H,J=16.3Hz,-NCH=C
HH)、5.41(q,1H,J=7.0Hz,CH3CH)、6.38(dd,1H,J=16.3,
9.2Hz,NCH=CH2)、7.05(s,5H,Ph) MS(m/z):209(M+),130,105
J=9.2,1.1Hz,-NCH=CHH)、4.48(brd,1H,J=16.3Hz,-NCH=C
HH)、5.41(q,1H,J=7.0Hz,CH3CH)、6.38(dd,1H,J=16.3,
9.2Hz,NCH=CH2)、7.05(s,5H,Ph) MS(m/z):209(M+),130,105
【００４２】参考例４（第２工程） アルゴン雰囲気下、参考例２で得られたＮ−エチリデン
−ジフェニルメチルアミンのトルエン溶液にトリエチル
アミン（２１．１ml，０．１５mole）を室温で加えた。
次に、氷冷下、クロロギ酸トリクロロメチル（９．１m
l，７５．０mmole）を滴下した。反応系を８０℃の油浴
上で２時間加熱撹拌した後室温まで放冷し、析出した不
溶物を濾別した。濾液中の粗製Ｎ−ジフェニルメチル−
Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリドは、精製することなく
次の工程に用いた。また、得られた濾液の一部を取り、
以下のデータを得た。
−ジフェニルメチルアミンのトルエン溶液にトリエチル
アミン（２１．１ml，０．１５mole）を室温で加えた。
次に、氷冷下、クロロギ酸トリクロロメチル（９．１m
l，７５．０mmole）を滴下した。反応系を８０℃の油浴
上で２時間加熱撹拌した後室温まで放冷し、析出した不
溶物を濾別した。濾液中の粗製Ｎ−ジフェニルメチル−
Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリドは、精製することなく
次の工程に用いた。また、得られた濾液の一部を取り、
以下のデータを得た。
【００４３】1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(brd,1H,J=9Hz,-NC
H=CHH)、4.93(brd,1H,J=16.3Hz,-NCH=CHH)、6.65(dd,1
H,J=16.3,9Hz,NCH=CH2)、6.77(s,1H,Ph2CH)、7.0-7.5
(m,10H,Ph×2) MS(m/z):271(M+),209,167
H=CHH)、4.93(brd,1H,J=16.3Hz,-NCH=CHH)、6.65(dd,1
H,J=16.3,9Hz,NCH=CH2)、6.77(s,1H,Ph2CH)、7.0-7.5
(m,10H,Ph×2) MS(m/z):271(M+),209,167
【００４４】実施例１（第３工程） アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド（３．３ｇ，
６１．９mmole）をテトラヒドロフラン（１０ml）に懸
濁し、氷浴で冷却した。これに、Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（８．６４
ｇ，４１．３mmole）のトルエン（５０ml）溶液を加
え、徐々に室温に戻し、３０分間撹拌した。反応後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
フロリジル（和光純薬工業（株）製）を加え撹拌した。
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５０：１）で精製し、メチルＮ−（１−フェニルエチル
−Ｎ−ビニルカルバメート（７．９１ｇ，９３．４％）
を淡黄色油状物として得た。
６１．９mmole）をテトラヒドロフラン（１０ml）に懸
濁し、氷浴で冷却した。これに、Ｎ−（１−フェニルエ
チル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（８．６４
ｇ，４１．３mmole）のトルエン（５０ml）溶液を加
え、徐々に室温に戻し、３０分間撹拌した。反応後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
フロリジル（和光純薬工業（株）製）を加え撹拌した。
不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５０：１）で精製し、メチルＮ−（１−フェニルエチル
−Ｎ−ビニルカルバメート（７．９１ｇ，９３．４％）
を淡黄色油状物として得た。
【００４５】1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(d,3H,J=7.2Hz,CH3
CH)、3.74(s,3H,OMe)、4.30(brd,1H,J=9.8Hz,-NCH=CH
H)、4.36(brd,1H,J=16.3Hz,-NCH=CHH)、5.58(q,1H,J=7.
2Hz,CH3CH)、6.85(dd,1H,J=16.3,9.8Hz,NCH=CH2)、7.29
(s,5H,Ph) IR(KBr);2960,1714,1634,1444,1324cm-1 MS(m/z):206(M++1),105(base peak),91,77
CH)、3.74(s,3H,OMe)、4.30(brd,1H,J=9.8Hz,-NCH=CH
H)、4.36(brd,1H,J=16.3Hz,-NCH=CHH)、5.58(q,1H,J=7.
2Hz,CH3CH)、6.85(dd,1H,J=16.3,9.8Hz,NCH=CH2)、7.29
(s,5H,Ph) IR(KBr);2960,1714,1634,1444,1324cm-1 MS(m/z):206(M++1),105(base peak),91,77
【００４６】実施例２（第３工程） アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％
懸濁物、２．３１ｇ，５７．８mmole）をテトラヒドロ
フラン（１０ml）に懸濁し、氷冷下エタノール（２．９
ml， ４９．５mmole）をゆっくり滴下した。滴下後、反
応系を徐々に室温に戻し、０．５時間撹拌した。次に、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸
クロリド（８．６４ｇ，４１．３mmole）のトルエン
（４０ml）溶液を氷冷下加え、再び室温に戻して４．５
時間撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムとフロリジルを加え撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５０：１）で精製し、エチル Ｎ−（１−フェニル
エチル−Ｎ−ビニルカルバメート（５．６ｇ，６１．９
％（３工程の通算収率））を淡黄色油状物として得た。
懸濁物、２．３１ｇ，５７．８mmole）をテトラヒドロ
フラン（１０ml）に懸濁し、氷冷下エタノール（２．９
ml， ４９．５mmole）をゆっくり滴下した。滴下後、反
応系を徐々に室温に戻し、０．５時間撹拌した。次に、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸
クロリド（８．６４ｇ，４１．３mmole）のトルエン
（４０ml）溶液を氷冷下加え、再び室温に戻して４．５
時間撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムとフロリジルを加え撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５０：１）で精製し、エチル Ｎ−（１−フェニル
エチル−Ｎ−ビニルカルバメート（５．６ｇ，６１．９
％（３工程の通算収率））を淡黄色油状物として得た。
【００４７】1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(t,3H,J=7.0Hz,CH2
CH3 )、1.71(d,3H,J=7.2Hz,CHCH3 )、4.16(q,2H,J=7.0Hz,
CH2 CH3)、4.28(brd,1H,J=10.1Hz,-NCH=CHH)、4.37(brd,
1H,J=16.2Hz,-NCH=CHH)、5.51(q,1H,J=7.2Hz,CHCH3)、
6.96(dd,1H,J=10.1,16.2Hz,NCH=CH2)、7.28(s,5H,Ph) IR(KBr):2988,1714,1634,1316cm-1 MS(m/z):219(M+),146,130,105(base peak),77,51
CH3 )、1.71(d,3H,J=7.2Hz,CHCH3 )、4.16(q,2H,J=7.0Hz,
CH2 CH3)、4.28(brd,1H,J=10.1Hz,-NCH=CHH)、4.37(brd,
1H,J=16.2Hz,-NCH=CHH)、5.51(q,1H,J=7.2Hz,CHCH3)、
6.96(dd,1H,J=10.1,16.2Hz,NCH=CH2)、7.28(s,5H,Ph) IR(KBr):2988,1714,1634,1316cm-1 MS(m/z):219(M+),146,130,105(base peak),77,51
【００４８】実施例３（第３工程） 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、３．６４
ｇ，９０．９mmole）をヘキサン（２０ml）で３回洗浄
した後減圧乾燥した。系内をアルゴンで置換し、テトラ
ヒドロフラン（５０ml）を加え懸濁した中に、氷冷下ベ
ンジルアルコール（７．１ml，６８．２mmole）をゆっ
くり滴下した。滴下後、反応系を徐々に室温に戻し、
１．５時間撹拌した。次に、Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（１３．６ｇ，
６４．９mmole）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液
を氷冷下加え、再び室温に戻して４．５時間撹拌した。
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムとフロリジルを加え撹拌した。不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で
精製し、ベンジル Ｎ−（１−フェニルエチル−Ｎ−ビ
ニルカルバメート（１７．０ｇ，９８．６％）を無色油
状物として得た。
ｇ，９０．９mmole）をヘキサン（２０ml）で３回洗浄
した後減圧乾燥した。系内をアルゴンで置換し、テトラ
ヒドロフラン（５０ml）を加え懸濁した中に、氷冷下ベ
ンジルアルコール（７．１ml，６８．２mmole）をゆっ
くり滴下した。滴下後、反応系を徐々に室温に戻し、
１．５時間撹拌した。次に、Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（１３．６ｇ，
６４．９mmole）のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液
を氷冷下加え、再び室温に戻して４．５時間撹拌した。
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムとフロリジルを加え撹拌した。不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で
精製し、ベンジル Ｎ−（１−フェニルエチル−Ｎ−ビ
ニルカルバメート（１７．０ｇ，９８．６％）を無色油
状物として得た。
【００４９】1H-NMR(C6D6)δ：1.48(d,3H,J=7.0Hz,CH3 C
H)、4.16(dd,1H,J=9.7,0.9Hz,-NCH=CHH)、4.34(brd,1H,
J=16.3Hz,-NCH=CHH)、5.02(s,2H,CH2Ph)、5.47(q,1H,J=
7.0Hz,CH3CH)、6.94-7.23(m,11H,Ph×2,NCH=CH2) IR(CHCl3):1705,1635,1395,700cm-1 MS(m/z):281(M+),190,146,91(base peak),51
H)、4.16(dd,1H,J=9.7,0.9Hz,-NCH=CHH)、4.34(brd,1H,
J=16.3Hz,-NCH=CHH)、5.02(s,2H,CH2Ph)、5.47(q,1H,J=
7.0Hz,CH3CH)、6.94-7.23(m,11H,Ph×2,NCH=CH2) IR(CHCl3):1705,1635,1395,700cm-1 MS(m/z):281(M+),190,146,91(base peak),51
【００５０】実施例４（第３工程） アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert−ブトキシド（１．
９ｇ，１９．８mmole）をテトラヒドロフラン（５ml）
に溶解し、氷浴で冷却した。これに、Ｎ−（１−フェニ
ルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（３．４
６ｇ，１６．５mmole）のトルエン（２０ml）溶液を加
え、徐々に室温に戻し、３０分間撹拌した。反応後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
フロリジルを加え撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、tert
−ブチル Ｎ−（１−フェニルエチル−Ｎ−ビニルカル
バメート（２．９２ｇ，７１．６％）を淡黄色油状物と
して得た。
９ｇ，１９．８mmole）をテトラヒドロフラン（５ml）
に溶解し、氷浴で冷却した。これに、Ｎ−（１−フェニ
ルエチル）−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（３．４
６ｇ，１６．５mmole）のトルエン（２０ml）溶液を加
え、徐々に室温に戻し、３０分間撹拌した。反応後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムと
フロリジルを加え撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、tert
−ブチル Ｎ−（１−フェニルエチル−Ｎ−ビニルカル
バメート（２．９２ｇ，７１．６％）を淡黄色油状物と
して得た。
【００５１】1H-NMR(C6D6)δ：1.25(s,9H,t-Bu) 、1.51
(d,3H,J=7.0Hz,CH3 CH)、4.18(brd,1H,J=9.6Hz,-NCH=CH
H)、4.29(brd,1H,J=16.2Hz,-NCH=CHH)、5.34(q,1H,J=7.
0Hz,CH3CH)、7.06-7.43(m,6H,Ph,NCH=CH2) IR(KBr):2944,1710,1630,1330,698cm-1 MS(m/z):248(M++1),192,105(base peak),91,77,57
(d,3H,J=7.0Hz,CH3 CH)、4.18(brd,1H,J=9.6Hz,-NCH=CH
H)、4.29(brd,1H,J=16.2Hz,-NCH=CHH)、5.34(q,1H,J=7.
0Hz,CH3CH)、7.06-7.43(m,6H,Ph,NCH=CH2) IR(KBr):2944,1710,1630,1330,698cm-1 MS(m/z):248(M++1),192,105(base peak),91,77,57
【００５２】実施例５（第３工程） 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物、７．７６
ｇ，０．１９mole）をヘキサン（５０ml）で３回洗浄し
た後減圧乾燥した。系内をアルゴンで置換し、テトラヒ
ドロフラン（１００ml）を加え懸濁した中に、氷冷下ベ
ンジルアルコール（１５．１ml，０．１５mole）をゆっ
くり滴下した。滴下後、反応系を徐々に室温に戻し、
２．５時間撹拌した。次に、参考例４で得られたＮ−ジ
フェニルメチル−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（３
２．７５ｇ，０．１４mole）のトルエン（２００ml）溶
液を氷冷下加え、再び室温に戻して３時間撹拌した。反
応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムとフロリジルを加え撹拌した。不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製
し、ベンジル Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニルカル
バメート（２６．３ｇ，５５．３％（３工程通算収
率））を無色油状物として得た。
ｇ，０．１９mole）をヘキサン（５０ml）で３回洗浄し
た後減圧乾燥した。系内をアルゴンで置換し、テトラヒ
ドロフラン（１００ml）を加え懸濁した中に、氷冷下ベ
ンジルアルコール（１５．１ml，０．１５mole）をゆっ
くり滴下した。滴下後、反応系を徐々に室温に戻し、
２．５時間撹拌した。次に、参考例４で得られたＮ−ジ
フェニルメチル−Ｎ−ビニルカルバミン酸クロリド（３
２．７５ｇ，０．１４mole）のトルエン（２００ml）溶
液を氷冷下加え、再び室温に戻して３時間撹拌した。反
応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムとフロリジルを加え撹拌した。不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製
し、ベンジル Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニルカル
バメート（２６．３ｇ，５５．３％（３工程通算収
率））を無色油状物として得た。
【００５３】1H-NMR(C6D6)δ：4.22(d,1H,J=9.8Hz,-NCH
=CHH)、4.64(d,1H,J=16.2Hz,-NCH=CHH)、4.97(s,2H,CH2
Ph)、6.77(s,1H,CHPh2)、6.93-7.31(m,16H,Ph×3,NCH=C
H2) IR(KBr):3036,1712,1632,1278,698cm-1 MS(m/z):343(M+),252,208,167(base peak),91
=CHH)、4.64(d,1H,J=16.2Hz,-NCH=CHH)、4.97(s,2H,CH2
Ph)、6.77(s,1H,CHPh2)、6.93-7.31(m,16H,Ph×3,NCH=C
H2) IR(KBr):3036,1712,1632,1278,698cm-1 MS(m/z):343(M+),252,208,167(base peak),91
【００５４】実施例６（第３工程） アルゴン雰囲気下、ナトリウムtert−ブトキシド（１．
２６ｇ，１３．１mmole）をテトラヒドロフラン（５m
l）に溶解し、氷浴で冷却した。次に、参考例４で得ら
れたＮ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニルカルバミン酸ク
ロリド（２．５８ｇ，１０．９mmole）のトルエン（２
０ml）溶液を氷冷下加え、徐々に室温に戻し、３０分間
撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムとフロリジルを加え撹拌した。不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５
０：１）で精製し、tert−ブチル Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−ビニルカルバメート（１．３２ｇ，３９．１％
（３工程通算収率））を淡黄色油状物として得た。
２６ｇ，１３．１mmole）をテトラヒドロフラン（５m
l）に溶解し、氷浴で冷却した。次に、参考例４で得ら
れたＮ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニルカルバミン酸ク
ロリド（２．５８ｇ，１０．９mmole）のトルエン（２
０ml）溶液を氷冷下加え、徐々に室温に戻し、３０分間
撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、ヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムとフロリジルを加え撹拌した。不
溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５
０：１）で精製し、tert−ブチル Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−ビニルカルバメート（１．３２ｇ，３９．１％
（３工程通算収率））を淡黄色油状物として得た。
【００５５】1H-NMR(C6D6)δ：1.21(s,9H,t-Bu) 、4.20
(d,1H,J=9.6Hz,-NCH=CHH)、4.53(d,1H,J=16.2Hz,-NCH=C
HH)、6.58(s,1H,CHPh2)、7.03-7.44(m,11H,Ph×2,NCH=C
H2) IR(KBr):2984,1708,1632,700cm-1 MS(m/z):309(M+),253,208,192,167(base peak),152,57
(d,1H,J=9.6Hz,-NCH=CHH)、4.53(d,1H,J=16.2Hz,-NCH=C
HH)、6.58(s,1H,CHPh2)、7.03-7.44(m,11H,Ph×2,NCH=C
H2) IR(KBr):2984,1708,1632,700cm-1 MS(m/z):309(M+),253,208,192,167(base peak),152,57
【００５６】実施例７（第４工程） アルゴン雰囲気下、メチル Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（１０３mg，０．５mmol
e）を塩化メチレン（１．０ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（０．６ml，０．６mmole）
を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（１１
５mg，０．６mmole）を加えて同温にて１６時間撹拌し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して残渣（１３１mg）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトラン
ス配置を有するメチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート（２１．５mg）を無色油状物として、
高極性成分としてシス配置を有するメチル Ｎ−［（１
Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−
（１−フェニルエチル）カルバメート（５１．７mg）を
無色油状物として得た（６７．８％，シス体：トランス
体＝２．４：１）。
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（１０３mg，０．５mmol
e）を塩化メチレン（１．０ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（０．６ml，０．６mmole）
を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（１１
５mg，０．６mmole）を加えて同温にて１６時間撹拌し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して残渣（１３１mg）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトラン
ス配置を有するメチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート（２１．５mg）を無色油状物として、
高極性成分としてシス配置を有するメチル Ｎ−［（１
Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−
（１−フェニルエチル）カルバメート（５１．７mg）を
無色油状物として得た（６７．８％，シス体：トランス
体＝２．４：１）。
【００５７】メチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.75-0.98(m,2H×3/2,CH2 CHF)、1.14
-1.24(m,1/2H,CH2 CHF)、1.69(d,3H×1/2,J=7.3Hz,CHC
H3 )、1.70(d,3H×1/2,J=7.3Hz,CHCH3 )、2.34(m,1H×1/
2,NCHCHF)、2.40(m,1H×1/2,NCHCHF)、3.70(s,3H×1/2,
OMe)、3.75(s,3H×1/2,OMe)、4.42(dbt,1/2H,J=64.2,5.
5Hz,CHF)、4.52(ddt,1/2H,J=64.2,2.8,5.5Hz,CHF)、5.1
0(q,1H×1/2,J=7.3Hz,CHPh)、5.38(bq,1H×1/2,J=7.3H
z,CHPh)、7.21-7.35(m,5H,Ph) IR(KBr):2992,1710,1446,1304cm-1 MS(m/z):237(M+),178,132,105(base peak),79
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.75-0.98(m,2H×3/2,CH2 CHF)、1.14
-1.24(m,1/2H,CH2 CHF)、1.69(d,3H×1/2,J=7.3Hz,CHC
H3 )、1.70(d,3H×1/2,J=7.3Hz,CHCH3 )、2.34(m,1H×1/
2,NCHCHF)、2.40(m,1H×1/2,NCHCHF)、3.70(s,3H×1/2,
OMe)、3.75(s,3H×1/2,OMe)、4.42(dbt,1/2H,J=64.2,5.
5Hz,CHF)、4.52(ddt,1/2H,J=64.2,2.8,5.5Hz,CHF)、5.1
0(q,1H×1/2,J=7.3Hz,CHPh)、5.38(bq,1H×1/2,J=7.3H
z,CHPh)、7.21-7.35(m,5H,Ph) IR(KBr):2992,1710,1446,1304cm-1 MS(m/z):237(M+),178,132,105(base peak),79
【００５８】メチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.71(m,1/2H,CH2 CHF)、0.94-1.
39(m,3/2H,CH2 CHF)、1.67(d,3H,J=7.3Hz,CHCH3 )、2.67-
2.75(m,1H,NCHCHF)、3.75(s,3H×1/2,OMe)、3.77(s,3H
×1/2,OMe)、4.20(dm,1/2H,J=62.3Hz,CHF)、4.53(dm,1/
2H,J=62.3Hz,CHF)、5.34(dq,1H,J=7.3Hz,CHPh)、7.23-
7.35(m,5H,Ph) IR(KBr):2960,1708,1446,1334,1142cm-1 MS(m/z):237(M+),178,132,105(base peak),79
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.71(m,1/2H,CH2 CHF)、0.94-1.
39(m,3/2H,CH2 CHF)、1.67(d,3H,J=7.3Hz,CHCH3 )、2.67-
2.75(m,1H,NCHCHF)、3.75(s,3H×1/2,OMe)、3.77(s,3H
×1/2,OMe)、4.20(dm,1/2H,J=62.3Hz,CHF)、4.53(dm,1/
2H,J=62.3Hz,CHF)、5.34(dq,1H,J=7.3Hz,CHPh)、7.23-
7.35(m,5H,Ph) IR(KBr):2960,1708,1446,1334,1142cm-1 MS(m/z):237(M+),178,132,105(base peak),79
【００５９】実施例８（第４工程） アルゴン雰囲気下、エチル Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（４７７mg，１．５mmol
e）を塩化メチレン（２．３ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（２．３ml，２．２５mmol
e）を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン
（５８０mg，３．０mmole）を加えて同温にて７２時間
撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮して残渣（５２０mg）を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分とし
てトランス配置を有するエチル Ｎ−［（１Ｒ*，２
Ｒ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フ
ェニルエチル）カルバメート（１２０．５mg）を無色油
状物として、高極性成分としてシス配置を有するエチル
Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート（１８
０．４mg）を無色油状物として得た（５４．７％，シス
体：トランス体＝１．５：１）。
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（４７７mg，１．５mmol
e）を塩化メチレン（２．３ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（２．３ml，２．２５mmol
e）を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン
（５８０mg，３．０mmole）を加えて同温にて７２時間
撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮して残渣（５２０mg）を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分とし
てトランス配置を有するエチル Ｎ−［（１Ｒ*，２
Ｒ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フ
ェニルエチル）カルバメート（１２０．５mg）を無色油
状物として、高極性成分としてシス配置を有するエチル
Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート（１８
０．４mg）を無色油状物として得た（５４．７％，シス
体：トランス体＝１．５：１）。
【００６０】エチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.79-0.95(m,2H×3/2,CH2 CHF)、1.14
-1.27(m,1/2H,CH2 CHF)、1.20(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2CH
3 )、1.26(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2CH3 )、1.69(d,3H×1/
2,J=7.3Hz,CHCH3 )、1.70(d,3H×1/2,J=7.3Hz,CHCH3 )、
2.33-2.36(m,1H×1/2,NCHCHF)、2.39-2.43(m,1H×1/2,N
CHCHF)、4.09-4.23(m,4H,CH2 CH3)、4.46(dm,1/2H,J=63.
2Hz,CHF)、4.51(dm,1/2H,J=63.2Hz,CHF)、5.09(q,1H×1
/2,J=7.3Hz,CHPh)、5.37(bq,1H×1/2,J=7.3Hz,CHPh)、
7.21-7.35(m,5H,Ph) MS(m/z):252(M++1),178,146,105(base peak)
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.79-0.95(m,2H×3/2,CH2 CHF)、1.14
-1.27(m,1/2H,CH2 CHF)、1.20(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2CH
3 )、1.26(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2CH3 )、1.69(d,3H×1/
2,J=7.3Hz,CHCH3 )、1.70(d,3H×1/2,J=7.3Hz,CHCH3 )、
2.33-2.36(m,1H×1/2,NCHCHF)、2.39-2.43(m,1H×1/2,N
CHCHF)、4.09-4.23(m,4H,CH2 CH3)、4.46(dm,1/2H,J=63.
2Hz,CHF)、4.51(dm,1/2H,J=63.2Hz,CHF)、5.09(q,1H×1
/2,J=7.3Hz,CHPh)、5.37(bq,1H×1/2,J=7.3Hz,CHPh)、
7.21-7.35(m,5H,Ph) MS(m/z):252(M++1),178,146,105(base peak)
【００６１】エチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.71(m,1/2H,CH2 CHF)、0.95-1.
34(m,3/2H,CH2 CHF)、1.27(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2C
H3 )、1.29(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2CH3 )、1.67(d,3H,J=
7.3Hz,CHCH3 )、2.68-2.76(m,1H,NCHCHF)、4.18(q,2H×1
/2,CH2 CH3)、4.19(q,2H×1/2,CH2 CH3)、4.21(dm,1/2H,J
=62.3Hz,CHF)、4.53(dm,1/2H,J=62.3Hz,CHF)、5.31(br
q,1H,J=7.3Hz,CHPh)、5.35(brq,1H,J=7.3Hz,CHPh)、7.2
3-7.35(m,5H,Ph) MS(m/z):252(M++1),178,146,105(base peak)
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.71(m,1/2H,CH2 CHF)、0.95-1.
34(m,3/2H,CH2 CHF)、1.27(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2C
H3 )、1.29(t,3H×1/2,J=7.3Hz,CH2CH3 )、1.67(d,3H,J=
7.3Hz,CHCH3 )、2.68-2.76(m,1H,NCHCHF)、4.18(q,2H×1
/2,CH2 CH3)、4.19(q,2H×1/2,CH2 CH3)、4.21(dm,1/2H,J
=62.3Hz,CHF)、4.53(dm,1/2H,J=62.3Hz,CHF)、5.31(br
q,1H,J=7.3Hz,CHPh)、5.35(brq,1H,J=7.3Hz,CHPh)、7.2
3-7.35(m,5H,Ph) MS(m/z):252(M++1),178,146,105(base peak)
【００６２】実施例９（第４工程） アルゴン雰囲気下、ベンジル Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（１４１mg，０．５mmol
e）を塩化メチレン（１．０ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（０．６ml，０．６mmole）
を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（１１
５mg，０．６mmole）を加えて同温にて２４時間撹拌し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して残渣（１６０mg）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトラン
ス配置を有するベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２
−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート（３２．２mg）を無色油状物として、
高極性成分としてシス配置を有するベンジルＮ−［（１
Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−
（１−フェニルエチル）カルバメート（８６．６mg）を
無色油状物として得た（７５．２％，シス体：トランス
体＝２．７：１）。
ル）−Ｎ−ビニルカルバメート（１４１mg，０．５mmol
e）を塩化メチレン（１．０ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（０．６ml，０．６mmole）
を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（１１
５mg，０．６mmole）を加えて同温にて２４時間撹拌し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して残渣（１６０mg）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトラン
ス配置を有するベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２
−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート（３２．２mg）を無色油状物として、
高極性成分としてシス配置を有するベンジルＮ−［（１
Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−
（１−フェニルエチル）カルバメート（８６．６mg）を
無色油状物として得た（７５．２％，シス体：トランス
体＝２．７：１）。
【００６３】ベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.75-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 CHF+C
HCHF)、1.1-1.3(m,1/2H,CHCHF)、1.695(d,3H×1/2,J=7.
1Hz,CHCH3 )、1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.35-2.
50(m,1H,NCHCHF)、4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF)、4.52(d
m,1/2H,J=63.7Hz,CHF)、5.0-5.15(br,1/2H,CHCH3)、5.1
2(s,2H×1/2,CH2 Ph)、5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph)、5.35-5.
45(br,1/2H,CHCH3)、7.1-7.5(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1410,1305,700cm-1 MS(m/z):313(M+),222,178,105,91(base peak)
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.75-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 CHF+C
HCHF)、1.1-1.3(m,1/2H,CHCHF)、1.695(d,3H×1/2,J=7.
1Hz,CHCH3 )、1.70(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.35-2.
50(m,1H,NCHCHF)、4.45(dm,1/2H,J=64Hz,CHF)、4.52(d
m,1/2H,J=63.7Hz,CHF)、5.0-5.15(br,1/2H,CHCH3)、5.1
2(s,2H×1/2,CH2 Ph)、5.17(s,2H×1/2,CH2 Ph)、5.35-5.
45(br,1/2H,CHCH3)、7.1-7.5(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1410,1305,700cm-1 MS(m/z):313(M+),222,178,105,91(base peak)
【００６４】ベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.75(m,1H×3/5,CHCHF)、0.93-
1.40(m,2H×2/5,+1H×3/5,CH2 CHF+CHCHF)、1.67(d,3H×
1/2,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.7-2.85(m,1H,NCHCHF)、4.22(dd
dd,1H×2/5H,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CHF)、4.54(dddd,1
H×3/5H,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CHF)、5.17(s,2H×2/5,
CH2 Ph)、5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCH2 Ph)、5.22(d,1H
×3/5,J=12.5Hz,OCH2 Ph)、5.3-5.41(m,1H,PhCHCH3)、7.
2-7.5(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1410,1300,700cm-1 MS(m/z):313(M+),222,178,105,91(base peak)
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.75(m,1H×3/5,CHCHF)、0.93-
1.40(m,2H×2/5,+1H×3/5,CH2 CHF+CHCHF)、1.67(d,3H×
1/2,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.7-2.85(m,1H,NCHCHF)、4.22(dd
dd,1H×2/5H,J=62.1,6.8,3.4,1.2Hz,CHF)、4.54(dddd,1
H×3/5H,J=62.3,6.9,3.5,0.9Hz,CHF)、5.17(s,2H×2/5,
CH2 Ph)、5.18(d,1H×3/5,J=12.5Hz,OCH2 Ph)、5.22(d,1H
×3/5,J=12.5Hz,OCH2 Ph)、5.3-5.41(m,1H,PhCHCH3)、7.
2-7.5(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1410,1300,700cm-1 MS(m/z):313(M+),222,178,105,91(base peak)
【００６５】実施例１０（第４工程） アルゴン雰囲気下、tert-ブチル Ｎ−（１−フェニル
エチル）−Ｎ−ビニルカルバメート（３１８mg，１．０
mmole）を塩化メチレン（１．５ml）に溶解し、１モル
のジエチル亜鉛−ヘキサン溶液（１．５ml，１．５mmol
e）を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン
（２８８mg，１．５mmole）を加えて同温にて６３時間
撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトランス配
置を有するtert-ブチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ* ）−２
−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート（５５mg）を無色油状物として、高極
性成分としてシス配置を有するtert-ブチル Ｎ−
［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−
Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート（１１６mg）
を無色油状物として得た（４８．７％，シス体：トラン
ス体＝２．１：１）。
エチル）−Ｎ−ビニルカルバメート（３１８mg，１．０
mmole）を塩化メチレン（１．５ml）に溶解し、１モル
のジエチル亜鉛−ヘキサン溶液（１．５ml，１．５mmol
e）を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン
（２８８mg，１．５mmole）を加えて同温にて６３時間
撹拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、
濾液を減圧濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトランス配
置を有するtert-ブチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ* ）−２
−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）カルバメート（５５mg）を無色油状物として、高極
性成分としてシス配置を有するtert-ブチル Ｎ−
［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−
Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート（１１６mg）
を無色油状物として得た（４８．７％，シス体：トラン
ス体＝２．１：１）。
【００６６】tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 CHF+CH
CHF)、1.08-1.23(m,1/2H,CHCHF)、1.36(s,9H×1/2,t-B
u) 、1.44(s,9H×1/2,t-Bu) 、1.67(d,3H×1/2,J=7.1H
z,CHCH3 )、1.68(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.3-2.45
(m,1H,NCHCHF)、4.44(dm,1/2H,J=62.1Hz,CHF)、4.51(d
m,1/2H,J=63.9Hz,CHF)、4.95-5.1(br,1/2H,CHCH3)、7.1
6-7.5(m,5H,Ph) IR(CHCl3):3000,1690,1390,1370,1320,860cm-1 MS(m/z):223,178,105
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.05(m,2H×1/2+1/2H,CH2 CHF+CH
CHF)、1.08-1.23(m,1/2H,CHCHF)、1.36(s,9H×1/2,t-B
u) 、1.44(s,9H×1/2,t-Bu) 、1.67(d,3H×1/2,J=7.1H
z,CHCH3 )、1.68(d,3H×1/2,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.3-2.45
(m,1H,NCHCHF)、4.44(dm,1/2H,J=62.1Hz,CHF)、4.51(d
m,1/2H,J=63.9Hz,CHF)、4.95-5.1(br,1/2H,CHCH3)、7.1
6-7.5(m,5H,Ph) IR(CHCl3):3000,1690,1390,1370,1320,860cm-1 MS(m/z):223,178,105
【００６７】tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-0.72(m,1H×2/5,CHCHF)、0.9-1.
04(m,1H×2/5,CHCHF)、1.05-1.20(m,1H×3/5,CHCHF)、
1.20-1.35(m,1H×3/5,CHCHF)、1.45(s,9H×2/5,t-Bu)
、1.46(s,9H×3/5,t-Bu) 、1.650(d,3H×2/5,J=7.2Hz,
CHCH3 )、1.653(d,3H×2/5,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.65-2.8
(m,1H,NCHCHF)、4.24(dddd,1H×2/5H,J=62.2,6.7,3.3,
1.1Hz,CHF)、4.49(dddd,1H×3/5H,J=62.5,6.8,3.5,1.0H
z,CHF)、5.24(q,1H×3/5,J=7.2Hz,PhCHCH3)、5.25(q,1H
×2/5,J=7.2Hz,PhCHCH3)、7.2-7.35(m,5H,Ph) IR(CHCl3):3000,1690,1390,1370,1320,860cm-1 MS(m/z):223,178,105
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエ
チル）カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-0.72(m,1H×2/5,CHCHF)、0.9-1.
04(m,1H×2/5,CHCHF)、1.05-1.20(m,1H×3/5,CHCHF)、
1.20-1.35(m,1H×3/5,CHCHF)、1.45(s,9H×2/5,t-Bu)
、1.46(s,9H×3/5,t-Bu) 、1.650(d,3H×2/5,J=7.2Hz,
CHCH3 )、1.653(d,3H×2/5,J=7.2Hz,CHCH3 )、2.65-2.8
(m,1H,NCHCHF)、4.24(dddd,1H×2/5H,J=62.2,6.7,3.3,
1.1Hz,CHF)、4.49(dddd,1H×3/5H,J=62.5,6.8,3.5,1.0H
z,CHF)、5.24(q,1H×3/5,J=7.2Hz,PhCHCH3)、5.25(q,1H
×2/5,J=7.2Hz,PhCHCH3)、7.2-7.35(m,5H,Ph) IR(CHCl3):3000,1690,1390,1370,1320,860cm-1 MS(m/z):223,178,105
【００６８】実施例１１（第４工程） アルゴン雰囲気下、ベンジル Ｎ−ジフェニルメチル−
Ｎ−ビニルカルバメート（５２０mg，１．５mmole）を
塩化メチレン（２．３ml）に溶解し、１モルのジエチル
亜鉛−ヘキサン溶液（２．３ml，２．２５mmole）を室
温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（５８０m
g，３．０mmole）を加えて同温にて７２時間撹拌した。
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃
縮して残渣（５３０mg）を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトランス配
置を有するベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカルバ
メート（１２５mg）を無色油状物として、高極性成分と
してシス配置を有するベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニ
ルメチルカルバメート（１８７mg）を無色油状物として
得た（５４．７％，シス体：トランス体＝１．５：
１）。
Ｎ−ビニルカルバメート（５２０mg，１．５mmole）を
塩化メチレン（２．３ml）に溶解し、１モルのジエチル
亜鉛−ヘキサン溶液（２．３ml，２．２５mmole）を室
温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（５８０m
g，３．０mmole）を加えて同温にて７２時間撹拌した。
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃
縮して残渣（５３０mg）を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトランス配
置を有するベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−フ
ルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカルバ
メート（１２５mg）を無色油状物として、高極性成分と
してシス配置を有するベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニ
ルメチルカルバメート（１８７mg）を無色油状物として
得た（５４．７％，シス体：トランス体＝１．５：
１）。
【００６９】ベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカル
バメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.72-0.80(m,1H,CHCHF)、1.08-1.17
(m,1H,CHCHF)、2.24-2.52(m,1H,NCHCHF)、4.47(dm,1H,J
=68.7Hz,CHF)、5.15(s,2H,CH2 Ph)、6.43(s,1H,Ph2CH)、
7.24-7.32(m,15H,Ph×3) IR(CHCl3):1700,1405,1300cm-1 MS(m/z):375(M+),240,167(base peak)
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカル
バメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.72-0.80(m,1H,CHCHF)、1.08-1.17
(m,1H,CHCHF)、2.24-2.52(m,1H,NCHCHF)、4.47(dm,1H,J
=68.7Hz,CHF)、5.15(s,2H,CH2 Ph)、6.43(s,1H,Ph2CH)、
7.24-7.32(m,15H,Ph×3) IR(CHCl3):1700,1405,1300cm-1 MS(m/z):375(M+),240,167(base peak)
【００７０】ベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカル
バメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.03(m,1H,CHCHF)、1.15-1.27
(m,1H,CHCHF)、2.64-2.71(ddd,1H,J=16.5,9.2,5.5Hz,NC
HCHF)、4.48(dtd,1H,J=61.4,3.6,2.7Hz,CHF)、5.16(s,2
H,CH2 Ph)、6.42(s,1H,Ph2CH)、7.18-7.37(m,15H,Ph×3) IR(CHCl3):1700,1540,1400,1295cm-1 MS(m/z):375(M+),285,240,167(base peak)
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカル
バメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.03(m,1H,CHCHF)、1.15-1.27
(m,1H,CHCHF)、2.64-2.71(ddd,1H,J=16.5,9.2,5.5Hz,NC
HCHF)、4.48(dtd,1H,J=61.4,3.6,2.7Hz,CHF)、5.16(s,2
H,CH2 Ph)、6.42(s,1H,Ph2CH)、7.18-7.37(m,15H,Ph×3) IR(CHCl3):1700,1540,1400,1295cm-1 MS(m/z):375(M+),285,240,167(base peak)
【００７１】実施例１２（第４工程） アルゴン雰囲気下、tert−ブチル Ｎ−ジフェニルメチ
ル−Ｎ−ビニルカルバメート（３０９mg，１．０mmol
e）を塩化メチレン（２．０ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（１．２ml，１．２mmole）
を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（２３
０mg，１．２mmole）を加えて同温にて２４時間撹拌し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して残渣（３３９mg）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトラン
ス配置を有するtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ* ，２
Ｒ *）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニ
ルメチルカルバメート（６２mg）を無色油状物として、
高極性成分としてシス配置を有するtert−ブチルＮ−
［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−
Ｎ−ジフェニルメチルカルバメート（１２４mg）を無色
油状物として得た（５４．４％，シス体：トランス体＝
２．０：１）。
ル−Ｎ−ビニルカルバメート（３０９mg，１．０mmol
e）を塩化メチレン（２．０ml）に溶解し、１モルのジ
エチル亜鉛−ヘキサン溶液（１．２ml，１．２mmole）
を室温で加えた。次に、フルオロジブロモメタン（２３
０mg，１．２mmole）を加えて同温にて２４時間撹拌し
た。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾去し、濾液を減
圧濃縮して残渣（３３９mg）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）で精製し、低極性成分としてトラン
ス配置を有するtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ* ，２
Ｒ *）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニ
ルメチルカルバメート（６２mg）を無色油状物として、
高極性成分としてシス配置を有するtert−ブチルＮ−
［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル］−
Ｎ−ジフェニルメチルカルバメート（１２４mg）を無色
油状物として得た（５４．４％，シス体：トランス体＝
２．０：１）。
【００７２】tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチル
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-0.8(m,1H,CHCHF)、1.0-1.15(m,1
H,CHCHF)、1,38(s,9H,t-Bu) 、2.15-2.35(m,1H,NCHCH
F)、4.46(dm,1H,J=63.7Hz,CHF)、6.32(brs,1H,Ph2CH)、
7.2-7.4(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1380,1300cm-1 MS(m/z):285,240,167
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチル
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.6-0.8(m,1H,CHCHF)、1.0-1.15(m,1
H,CHCHF)、1,38(s,9H,t-Bu) 、2.15-2.35(m,1H,NCHCH
F)、4.46(dm,1H,J=63.7Hz,CHF)、6.32(brs,1H,Ph2CH)、
7.2-7.4(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1380,1300cm-1 MS(m/z):285,240,167
【００７３】tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｒ*）−
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチル
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.8-1.0(m,1H,CHCHF)、1.1-1.25(m,1
H,CHCHF)、1.39(s,9H,t-Bu) 、2.65(brddd,1H,J=16.9,
9.6,6.0Hz,NCHCHF)、4.46(dddd,1H,J=62.1,6.8,3.5,1.3
Hz,CHF)、6.30(s,1H,Ph2CH)、7.15-7.4(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1380,1300cm-1 MS(m/z):285,240,167
２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチル
カルバメート；1 H-NMR(CDCl3)δ：0.8-1.0(m,1H,CHCHF)、1.1-1.25(m,1
H,CHCHF)、1.39(s,9H,t-Bu) 、2.65(brddd,1H,J=16.9,
9.6,6.0Hz,NCHCHF)、4.46(dddd,1H,J=62.1,6.8,3.5,1.3
Hz,CHF)、6.30(s,1H,Ph2CH)、7.15-7.4(m,10H,Ph×2) IR(CHCl3):1695,1380,1300cm-1 MS(m/z):285,240,167
【００７４】実施例１３（第５工程） ベンジル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシク
ロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメー
ト（２００mg，０．６４mmole）をメタノール（１．０m
l）と濃塩酸（５．０ml）との混液を加え、封管中で２
４時間加熱撹拌した。反応後、冷却して開封し、酢酸エ
チルを加えて水層を洗浄した。次に、水を減圧濃縮し
て、白色結晶（７１．２mg）を得た。得られた結晶は、
精製することなく塩化メチレン（１ml）に懸濁し、
（−）−クロロ炭酸メンチル（０．１５ml，０．７０mm
ole）を加えた。これを氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（NaHCO3−２００mg／４ml）を加えて徐々に
室温に戻し、２時間撹拌した。反応後、分液して有機層
を集め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣（１
８６mg）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製
し、〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−
メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルカルバメートを白
色結晶をして得た（１１３．６mg，６９．２％，融点７
８．５〜８０．５℃）。
ロプロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメー
ト（２００mg，０．６４mmole）をメタノール（１．０m
l）と濃塩酸（５．０ml）との混液を加え、封管中で２
４時間加熱撹拌した。反応後、冷却して開封し、酢酸エ
チルを加えて水層を洗浄した。次に、水を減圧濃縮し
て、白色結晶（７１．２mg）を得た。得られた結晶は、
精製することなく塩化メチレン（１ml）に懸濁し、
（−）−クロロ炭酸メンチル（０．１５ml，０．７０mm
ole）を加えた。これを氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（NaHCO3−２００mg／４ml）を加えて徐々に
室温に戻し、２時間撹拌した。反応後、分液して有機層
を集め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣（１
８６mg）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製
し、〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−
メチルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピルカルバメートを白
色結晶をして得た（１１３．６mg，６９．２％，融点７
８．５〜８０．５℃）。
【００７５】1H-NMR(CDCl3)：0.798(d,3H×1/2,J=6.4H
z,CH3 CH-)、0.799(d,3H×1/2,J=6.4Hz,CH3 CH-)、0.79-
1.11(m,10H,メンチル又はシクロプロピル-CH2-及びCH3 C
H-)、1.31(bs,1H,メンチル又はシクロプロピル-CH2-)、
1.46-1.52(bm,1H,メンチル)、1.64-1.68(bm,3H,メンチ
ル又はシクロプロピル-CH2-)、1.92(bs,1H,メンチル)、
2.05-2.06(br,1H,メンチル)、2.68(bs,1H,NH-CH)、4.60
(dt,1H,J=4.6,11.0Hz,NHCOOCH)、4.61(bd,1H,J=62.3Hz,
-CHF-)、4.86(bs,1H,NH) IR(KBr):3380,2870,1690,1580,1270cm-1 MS(m/z):257(M+),139,83(base peak),55
z,CH3 CH-)、0.799(d,3H×1/2,J=6.4Hz,CH3 CH-)、0.79-
1.11(m,10H,メンチル又はシクロプロピル-CH2-及びCH3 C
H-)、1.31(bs,1H,メンチル又はシクロプロピル-CH2-)、
1.46-1.52(bm,1H,メンチル)、1.64-1.68(bm,3H,メンチ
ル又はシクロプロピル-CH2-)、1.92(bs,1H,メンチル)、
2.05-2.06(br,1H,メンチル)、2.68(bs,1H,NH-CH)、4.60
(dt,1H,J=4.6,11.0Hz,NHCOOCH)、4.61(bd,1H,J=62.3Hz,
-CHF-)、4.86(bs,1H,NH) IR(KBr):3380,2870,1690,1580,1270cm-1 MS(m/z):257(M+),139,83(base peak),55
【００７６】実施例１４（第５工程） メチル Ｎ−［（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロ
プロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート
（４２０mg，１．７８mmole）をメタノール（２．１m
l）と濃塩酸（１０．５ml）との混液を加え、封管中で
２４時間加熱撹拌した。反応後、冷却して開封し、酢酸
エチルを加えて水層を洗浄した。次に、水を減圧濃縮し
て、微黄色結晶（１９８mg）を得た。得られた結晶は、
精製することなく塩化メチレン（１２ml）に懸濁し、
（−）−クロロ炭酸メンチル（０．３７ml，１．９６mm
ole）を加えた。これを氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨ．７に調整した後、徐々に室温
に戻し、３時間撹拌した。反応後、分液して有機層を集
め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣（３７０
mg）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、
〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルカルバメートを白色結晶を
して得た（２０２mg，４４．１％）。本化合物の機器デ
ータは、実施例１３のそれと一致した。
プロピル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート
（４２０mg，１．７８mmole）をメタノール（２．１m
l）と濃塩酸（１０．５ml）との混液を加え、封管中で
２４時間加熱撹拌した。反応後、冷却して開封し、酢酸
エチルを加えて水層を洗浄した。次に、水を減圧濃縮し
て、微黄色結晶（１９８mg）を得た。得られた結晶は、
精製することなく塩化メチレン（１２ml）に懸濁し、
（−）−クロロ炭酸メンチル（０．３７ml，１．９６mm
ole）を加えた。これを氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨ．７に調整した後、徐々に室温
に戻し、３時間撹拌した。反応後、分液して有機層を集
め、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して残渣（３７０
mg）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）で精製し、
〔（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチ
ルエチル）シクロヘキシル〕 Ｎ−（１Ｒ*，２Ｓ*）−
２−フルオロシクロプロピルカルバメートを白色結晶を
して得た（２０２mg，４４．１％）。本化合物の機器デ
ータは、実施例１３のそれと一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 勝 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ (72)発明者 加藤 正 神奈川県相模原市西大沼４−４−１ (72)発明者 中谷 和彦 奈良県生駒郡安堵町東安堵55−１ (72)発明者 行本 裕介 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 江幡 勉 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 秋葉 敏文 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 川西 弘文 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（５′） 【化１】 〔式中、Ａｒは置換基を有していても良いフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニ
ル基を示し、Ｙ2 は直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を
示す。また、窒素原子上のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対
配置は、ＡｒとＲ1 が異なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ
−配置又はその両者のいずれであっても良い。）で表さ
れるＮ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，
２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート
誘導体。 - 【請求項２】 一般式（４′） 【化２】 〔式中、Ａｒは置換基を有していても良いフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニ
ル基を示し、Ｙ2 は直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を
示す。また、窒素原子上のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対
配置は、ＡｒとＲ1 が異なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ
−配置又はその両者のいずれであっても良い。）で表さ
れるＮ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカルバ
メート誘導体。 - 【請求項３】 一般式（４） 【化３】 〔式中、Ａｒは置換基を有していても良いフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニ
ル基を示し、Ｙ1 は１位に１〜３個のアリール基を有す
るアルキル基、炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基
又は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を示す。また、
窒素原子上のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対配置は、Ａｒ
とＲ1 が異なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ−配置又はそ
の両者のいずれであっても良い。）で表されるＮ−（１
−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート誘導体
にモノフルオロカルベンを反応させることを特徴とする
次の一般式（５） 【化４】 〔式中、Ａｒ、Ｒ1 及びＹ1 は前記と同じ〕で表される
Ｎ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘
導体の製造法。 - 【請求項４】 モノフルオロカルベンが、フルオロジブ
ロモメタンとジアルキル亜鉛との反応により発生するも
のである請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】 一般式（５） 【化５】 〔式中、Ａｒは置換基を有していても良いフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニ
ル基を示し、Ｙ1 は１位に１〜３個のアリール基を有す
るアルキル基、炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基
又は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を示す。また、
窒素原子上のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対配置は、Ａｒ
とＲ1 が異なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ−配置又はそ
の両者のいずれであっても良い。）で表されるＮ−（１
−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−
フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘導体を強酸性
条件で加水分解することを特徴とする式（６） 【化６】 で表される（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロ
ピルアミンの製造法。 - 【請求項６】 一般式（４） 【化７】 〔式中、Ａｒは置換基を有していても良いフェニル基又
はナフチル基を示し、Ｒ 1 は炭素数１〜４の直鎖又は分
枝鎖のアルキル基又は置換基を有していても良いフェニ
ル基を示し、Ｙ1 は１位に１〜３個のアリール基を有す
るアルキル基、炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基
又は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を示す。また、
窒素原子上のＡｒ（Ｒ1）ＣＨ−基の絶対配置は、Ａｒ
とＲ1 が異なっている場合、Ｒ−配置、Ｓ−配置又はそ
の両者のいずれであっても良い。）で表されるＮ−（１
−アリールアルキル）−Ｎ−ビニルカルバメート誘導体
にモノフルオロカルベンを反応させ、得られた一般式
（５） 【化８】 〔式中、Ａｒ、Ｒ1 及びＹ1 は前記と同じ〕で表される
Ｎ−（１−アリールアルキル）−Ｎ−〔（１Ｒ*，２
Ｓ*）−２−フルオロシクロプロピル〕カルバメート誘
導体を強酸性条件で加水分解することを特徴とする式
（６） 【化９】 で表される（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−フルオロシクロプロ
ピルアミンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24185392A JP3329492B2 (ja) | 1992-09-10 | 1992-09-10 | ２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24185392A JP3329492B2 (ja) | 1992-09-10 | 1992-09-10 | ２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692911A true JPH0692911A (ja) | 1994-04-05 |
| JP3329492B2 JP3329492B2 (ja) | 2002-09-30 |
Family
ID=17080487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24185392A Expired - Lifetime JP3329492B2 (ja) | 1992-09-10 | 1992-09-10 | ２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3329492B2 (ja) |
-
1992
- 1992-09-10 JP JP24185392A patent/JP3329492B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3329492B2 (ja) | 2002-09-30 |
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