JPH04360861A - Ｎ−ビスアリールメチル−ｎ−（２−フルオロシクロプロピル）−カルバメート誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌剤であるキ
ノロン誘導体（特開平２−２３１４７５号）の製造原料
として有用な次の式（７）

【０００２】

【化１２】

【０００３】で表わされる（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フ
ルオロシクロプロピルアミンの製造法及びその製造中間
体に関する。

【０００４】

【従来の技術】上記（７）式で表されるシス配置を有す
る化合物は、従来、次の様な工程を経て製造されていた
。

【０００５】すなわち、ブタジエンにブロモフルオロカ
ルベンを付加して１−ブロモ−１−フルオロ−２−ビニ
ルシクロプロパンを製造し、次いでこのビニル基を酸化
し、生成するカルボン酸をエステル化、脱ブロム化し、
更にシス配置を有するラセミ体の（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−
２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル
をトランス配置を有する不要の（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−体
から分離する。次いで得えれたエステルを加水分解する
ことによってラセミ体の（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フル
オロシクロプロパン−１−カルボン酸を合成する（和歌
山大学教育学部紀要３３，３３（１９８４））。このも
のを光学活性なα−メチルベンジルアミンとのアミドに
導いて光学分割を行い、得られた光学活性（１Ｒ＊，２
Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸
をクルチウス転位すると、化合物（７）が得られる（特
開平２−２３１４７５号）。

【０００６】しかしながら、この製造法は多段階を必要
とするのみならず、脱ブロモ化やクルチウス転位に水素
化トリブチルスズやジフェニルリン酸アジドなど有毒、
かつ高価な試薬を用いており、工業的に不利であること
をまぬかれ得なかった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安全かつ安価に工業的に有利に化合物（７）　を製
造する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記実情に鑑み、本発明
者は鋭意研究を行った結果、出発原料として安価なビス
アリールメチルアミン誘導体を用い、下記化合物（３）
、（２）及び（１）を経由して反応を行えば、化合物（
７）が工業的に極めて有利に製造できることを見出し、
本発明を完成した。本発明の化合物（７）の製造法は、
次の反応式で示すことができる。

【０００９】

【化１３】

【００１０】

【化１４】

【００１１】（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及
びＸ６は同一又は異なっていてもよく、水素原子、塩素
原子、臭素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖の
アルキル基、又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖の
アルコキシ基を示し、Ｙはモノ−、ジ−若しくはトリ−
アリールメチル基又は炭素数４〜１０のトリアルキルメ
チル基を示し、Ｍ　はアルカリ金属を示す）

【００１２】すなわち出発原料としてビスアリールメチ
ルアミン誘導体（６）を用い、これとアセトアルデヒド
とを脱水縮合せしめてＮ−エチリデン−ジアリールメチ
ルアミン誘導体（５）を得［第１工程］、これに塩基の
存在下、ホスゲン等を反応せしめて塩化　Ｎ−ビスアリ
ールメチル−Ｎ−（１−クロロエチル）−カルバモイル
誘導体（４）とし［第２工程］、更にこれを脱塩化水素
化して塩化　Ｎ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニル−カ
ルバミン酸クロリド誘導体（３）とし［第３工程］、こ
れにアルカリ金属アルコキシド等（８）を反応せしめて
Ｎ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニル−カルバメート誘
導体（２）とした［第４工程］　後にモノフルオロカル
ベンを付加し、Ｎ−ビスアリールメチル−Ｎ−［（１Ｒ
＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−カルバ
メート誘導体（１）を得る［第５工程］。この化合物（
１）は加水素分解、又は酸処理後加水分解により、（１
Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピルアミン（
７）とすることができる［第６工程］。

【００１３】以下に各工程を詳細に説明する。 第１工程：本工程は、ビスアリールメチルアミン誘導体
（６）とアセトアルデヒドを縮合し、Ｎ−エチリデン−
ビスアリールメチルアミン誘導体（５）を製造する工程
である。

【００１４】本工程に用いられる原料たるビスアリール
メチルアミン誘導体（６）としてはジフェニルメチルア
ミン、（４−クロロフェニル）フェニルメチルアミン、
（４−ブロモフェニル）　フェニルメチルアミン、（４
−エチルフェニル）フェニルメチルアミン、（４−メチ
ルフェニル）フェニルメチルアミン、フェニル−（４−
プロピルフェニル）メチルアミン、（４−ブチルフェニ
ル）フェニルメチルアミン、（４−ペンチルフェニル）
フェニルメチルアミン、（４−イソプロピルフェニル）
フェニルメチルアミン、［４−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル］フェニルメチルアミン、（４−メトキシ
フェニル）フェニルメチルアミン、（４−エトキシフェ
ニル）フェニルメチルアミン、フェニル−（４−プロポ
キシフェニル）メチルアミン、［４−（１，１−ジメチ
ルエトキシ）フェニル］フェニルメチルアミン、ビス（
４−ブロモフェニル）メチルアミン、ビス（ｐ−クロロ
フェニル）メチルアミン、ビス（４−メチルフェニル）
メチルアミン、ビス（４−メトキシフェニル）メチルア
ミン、ビス（４−エトキシフェニル）メチルアミン、ビ
ス（４−プロポキシフェニル）メチルアミン、ビス（４
−イソプロポキシフェニル）メチルアミン、（２−ブロ
モフェニル）−（４−クロロフェニル）メチルアミン、
（２−クロロフェニル）−（４−メトキシフェニル）メ
チルアミン、（２−クロロフェニル）−（４−メチルフ
ェニル）メチルアミン、（４−ブロモフェニル）−（４
−クロロフェニル）メチルアミン、（４−クロロフェニ
ル）−（４−メトキシフェニル）メチルアミン、（４−
クロロフェニル）−（３−メトキシフェニル）メチルア
ミン、（４−ブロモフェニル）−（３−クロロフェニル
）メチルアミン、（４−クロロフェニル）−（３，４−
ジメトキシフェニル）メチルアミン、（４−ブロモフェ
ニル）−（３，４−ジメトキシフェニル）メチルアミン
、（４−クロロフェニル）−（２，４−ジクロロフェニ
ル）メチルアミン、（４−ブロモフェニル）−（２，４
−ジブロモフェニルメチルアミン、ビス（２，４−ジブ
ロモフェニル）メチルアミン、ビス（２，４−ジクロロ
フェニル）メチルアミン、ビス（２，４，６−トリクロ
ロフェニル）メチルアミン、ビス（２，４，６−トリブ
ロモフェニル）メチルアミン、ビス（２，４，６−トリ
メトキシフェニル）メチルアミン、ビス（２，４，６−
トリメチルフェニル）メチルアミン、ビス（３，４，５
−トリメトキシフェニル）メチルアミンなどが例示され
るが、特にジフェニルメチルアミンが好ましい。

【００１５】この反応はビスアリールメチルアミン誘導
体（６）とアセトアルデヒドだけを用いて行われるが、
より効果的には脱水剤の存在下で行われる。ここで用い
られる脱水剤としては無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウム、無水硫酸カルシウム、無水硫酸銅などの無
水硫酸塩、モレキュラーシーブス４Ａなどが例示される
が、特に無水硫酸マグネシウムが好ましい。反応は溶媒
中で行われ、用いられる溶媒としては反応に不活性な溶
媒ならば如何なるものも使用できるが、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系溶媒が好ましい。なお、この反応は
−５０℃から５０℃で行うことが好ましい。

【００１６】第２工程：本工程はＮ−エチリデン−ビス
アリールメチルアミン誘導体（５）にホスゲンを付加し
、塩化　Ｎ−ビスアリールメチル−Ｎ−（１−クロロエ
チル）−カルバモイル誘導体（４）を製造する工程であ
る。本工程はホスゲンの代りにその２量体であるクロロ
ギ酸　トリクロロメチルを用いても行われる。本反応は
塩基の存在下行われ、ここで用いられる塩基としては、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、Ｎ，Ｎ，Ｎ
′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンなどの三級ア
ミンが用いられるが、トリエチルアミンが好ましい。反
応は溶媒中で行われ、ここで用いられる溶媒としては反
応に不活性な溶媒であれば如何なるものも使用できるが
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
系溶媒が好ましい。なお、この反応は−２０℃から５０
℃で行うことが好ましい。

【００１７】第３工程：本工程は塩化　Ｎ−ビスアリー
ルメチル−Ｎ−（１−クロロエチル）−カルバモイル誘
導体（４）を脱塩化水素し、本発明の化合物である塩化
　Ｎ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニル−カルバミン酸
クロリド誘導体（３）を製造する工程である。この脱塩
化水素は、塩化　Ｎ−ジアリールメチル−Ｎ−（１−ク
ロロエチル）−カルバモイル誘導体（４）を直接０．０
１〜１０ｍｍＨｇの減圧下蒸留することによって行われ
る。

【００１８】第４工程：本工程は塩化　Ｎ−ビスアリー
ルメチル−Ｎ−ビニル−カルバミン酸クロリド誘導体（
３）にアルカリ金属モノ−、ジ−若しくはトリ−アリー
ルメトキシドあるいはアルカリ金属トリアルキルメトキ
シド（８）を反応させ、本発明の化合物であるＮ−ビス
アリールメチル−Ｎ−ビニル−カルバメート誘導体（２
）を製造する工程である。

【００１９】本工程に用いられるアルカリ金属モノ−、
ジ−若しくはトリ−アリールメトキシドとしては、リチ
ウム　ベンジラート、ナトリウム　ベンジラート、カリ
ウムベンジラート、リチウム　４−クロロベンジラート
、ナトリウム　４−クロロベンジラート、カリウム　４
−クロロベンジラート、リチウム　４−メチルベンジラ
ート、ナトリウム　４−メチルベンジラート、カリウム
　４−メチルベンジラート、リチウム　４−メトキシベ
ンジラート、ナトリウム　４−メトキシベンジラート、
カリウム４−メトキシベンジラート、リチウム　２，４
−ジクロロベンジラート、ナトリウム　２，４−ジクロ
ロベンジラート、カリウム　２，４−ジクロロベンジラ
ート、リチウム　２，４−ジメチルベンジラート、ナト
リウム　２，４−ジメチルベンジラート、カリウム　２
，４−ジメチルベンジラート、リチウム　２，４−ジメ
トキシベンジラート、ナトリウム　２，４−ジメトキシ
ベンジラート、カリウム　２，４−ジメトキシベンジラ
ート、ナトリウム　２，４，６−トリクロロベンジラー
ト、ナトリウム　２，４，６−トリメチルベンジラート
、ナトリウム　２，４，６−トリメトキシベンジラート
、ナトリウム　３，４，５−トリメトキシベンジラート
、リチウム　１−フェニルエチラート、ナトリウム　１
−フェニルエチラート、カリウム　１−フェニルエチラ
ート、ナトリウム　１−フェニル−１−メチルエチラー
ト、ナトリウム　１−フェニルプロポキシド、ナトリウ
ム　１−フェニル−１−メチルプロポキシド、リチウム
　ベンズヒドラート、ナトリウム　ベンズヒドラート、
カリウム　ベンズヒドラート、ナトリウム　４，４′−
ジクロロベンズヒドラート、ナトリウム　４，４′−ジ
メチルベンズヒドラート、ナトリウム　４，４′−ジメ
トキシベンズヒドラート、リチウム　トリチラート、ナ
トリウム　トリチラート、カリウム　トリチラート、ナ
トリウム　４，４′，４″−トリクロロトリチラート、
ナトリウム　４，４′，４″−トリメチルトリチラート
、ナトリウム　４，４′，４″−トリメトキシトリチラ
ートなどが例示できる。また、アルカリ金属トリアルキ
ルメトキシドとしては、リチウム　１，１−ジメチルエ
トキシド、ナトリウム　１，１−ジメチルエトキシド、
カリウム１，１−ジメチルエトキシド、ナトリウム　１
，１−ジメチルプロポキシド、ナトリウム１，１−ジメ
チルブトキシド、ナトリウム　１，１−ジエチルプロポ
キシドなどが例示される。 これらのうち、ナトリウム　ベンジラート、ナトリウム
　ベンズヒドラート、ナトリウム　トリチラート、ナト
リウム　１，１−ジメチルエトキシドが好ましく、特に
ナトリウム　ベンジラートあるいはナトリウム　１，１
−ジメチルエトキシドが好ましい。反応は溶媒中で行わ
れ、ここで用いられる溶媒としては反応に不活性な溶媒
であれば如何なるものも使用できるが、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系溶媒が好ましい。これらは単独でも
よいが混合溶媒としても用いることができる。反応は−
５０℃から１００℃で行うことが好ましい。

【００２０】第５工程：本工程はＮ−ビスアリールメチ
ル−Ｎ−ビニル−カルバメート誘導体（２）にモノフル
オロカルベンを付加し、本発明の化合物であるＮ−ビス
アリールメチル−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フル
オロシクロプロピル］−カルバメート誘導体（１）を製
造する工程である。

【００２１】モノフルオロカルベンの発生はフルオロジ
ヨードメタンにジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジブチル
亜鉛などのジアルキル亜鉛もしくは金属銅を反応させる
文献記載の方法によって行われるが（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｍ．，１９７１，１３７
５；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３５，１９１９（１９
７９））、就中フルオロジヨードメタンとジエチル亜鉛
の組み合せが好ましい。反応は溶媒中で行われ、ここで
用いられる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば如
何なるものも使用できるが、クロロホルム、ジクロロメ
タン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、ト
ルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶
媒が好ましい。これらは単独でもよいが混合溶媒として
も用いることができる。本反応は−１００℃から５０℃
で行うことが好ましい。

【００２２】本工程においては、所望のシス配置を有す
るＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）
−２−フルオロシクロプロピル］−カルバメート誘導体
に加えて、トランス配置を有する不要のＮ−ビスアリー
ルメチル−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロシ
クロプロピル］−カルバメート誘導体が少量副生するが
、不要な（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−体は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶などの通常の分離方法により所望の（
１Ｒ＊，２Ｓ＊）　−体から容易に分離できる。

【００２３】第６工程：本工程は、本発明の化合物であ
るＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）
−２−フルオロシクロプロピル］−カルバメート誘導体
（１）の窒素原子上の置換基を除去し、式（７）で表さ
れるシス配置を有する（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミンを製造する工程である。

【００２４】窒素原子上の置換基がアリールメトキシカ
ルボニル基の場合、窒素原子上のビスアリールメチル基
およびアリールメトキシカルボニル基の除去は炭素末に
担持したパラジウム、水酸化パラジウムなどを触媒に用
いた加水素分解によって行われる。反応は溶媒中で行わ
れ、用いられる溶媒としては反応に不活性な溶媒であれ
ば、如何なるものも使用できるがギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸が好ましく、
特に酢酸が好ましい。加水素分解は水素圧下、−２０℃
から５０℃で行うことが好ましい。

【００２５】また窒素原子上の置換基がトリアルキルメ
トキシカルボニル基の場合、窒素原子上のトリアルキル
メトキシカルボニル基を除去してから、ジアリールメチ
ル基の除去が行われる。トリアルキルメトキシカルボニ
ル基の除去はトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の酸を用いて行われる。反応は溶媒中で行わ
れることがあり、用いられる溶媒としては反応に不活性
な溶媒であれば如何なるものも使用できるが、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素系溶媒が好ましい。この反応は−２０℃から５０
℃で行うことが好ましい。引き続いて行われるビスアリ
ールメチル基の除去は、窒素原子上の置換基がビスアリ
ールメチル基とアリールメトキシカルボニル基の場合と
同様に行われる。

【００２６】このようにして得られた（１Ｒ＊，２Ｓ＊
）−２−フルオロシクロプロピルアミン（７）　は、特
開平２−２３１４７５号記載の方法により優れた抗菌剤
であるキノロン誘導体に導くことができる。なお、化合
物（１）、（２）及び（３）は文献未記載の新規な化合
物である。

【００２７】

【発明の効果】本発明の化合物及び本発明の製造法を用
いれば、優れた抗菌剤であるキノロン誘導体の製造原料
として有用な（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロ
プロピルアミンを工業的に有利に製造することができる
。

【００２８】

【実施例】以下、実施例及び参考例を用いて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
でない。

【００２９】参考例１　　（第１工程）ジフェニルメチ
ルアミン（２．７３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）をエーテル
（１０ｍｌ）に溶解し、これに無水硫酸マグネシウム（
２．０ｇ）とアセトアルデヒド（１．０ｍｌ，１７．９
ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１２時間撹拌した。不溶物
を濾過した後、減圧濃縮し、粗製のＮ−エチリデン−ジ
フェニルメチルアミン（３．３１ｇ，　定量的収率）を
淡黄色油状物として得た。このものは直ちに次の反応工
程に用いられた。

【００３０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）５．３６（ｓ，１Ｈ，Ｐ
ｈ２ＣＨ） ７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）７．９０（ｑ
，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｎ＝ＣＨ）ＭＳ　ｍ／Ｚ　：
　２０９（Ｍ＋），１８３，１６７（ｂａｓｅ　ｐｅａ
ｋ），１０６．

【００３１】参考例２　　（第２工程）
参考例１で得た粗製のＮ−エチリデン−ジフェニルメチ
ルアミン（３．１３ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）をベンゼン
（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．２９ｍ
ｌ，１６．４ｍｍｏｌ）とトリクロロギ酸　トリクロロ
メチル（０．９８ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）を加え、２時
間室温で撹拌した。不溶物を濾過した後、溶媒を留去し
て粗製の塩化　Ｎ−（１−クロロエチル）−Ｎ−ジフェ
ニルメメルカルバモイル（４．８８ｇ）を赤色油状物と
して得た。このものは直ちに次の反応工程に用いられた
。

【００３２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｍｅ）６．２８（ｓ，１
Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ） ６．２−６．６（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ３）７．２−７．
５（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７５０，１２５５，１２２０ｃｍ
−１．ＭＳ　ｍ／Ｚ　：　２７１　（−ＨＣｌ），２４
４，２０９，１６７（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）．

【００３
３】実施例１　　（第３工程）参考例２で得た粗製の塩
化　Ｎ−（１−クロロエチル）−Ｎ−ジフェニルメチル
−カルバモイル（４．２５７ｇ）をクーゲルロールを用
い減圧蒸留〔１２０−１２５℃／１−２ｍｍＨｇ，ｂａ
ｔｈ〕し、Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニル−カルバ
モイル（１．８８ｇ，ジフェニルメチルアミンから第３
工程５３％）を淡黄色油状物として得た。

【００３４】

【化１５】

【００３５】ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４０，１６３０，
１４９５，１４５０，１２４０ｃｍ−１．ＭＳ　ｍ／Ｚ
：２７１（Ｍ＋），　２０９，　１６７．

【００３６】
実施例２　　（第４工程）水素化ナトリウム（鉱油中の
６０％懸濁物，４７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（２ｍｌ）に懸濁させ、ベンジルアルコー
ル（１１４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のテトロヒドロフ
ラン（１ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した。 これに、塩化　Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニル−カ
ルバモイル（１６０ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）　のテ
トラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を加え、同条件で２０
分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロ
ロメタンを加えて分配した。水層からさらにジクロロメ
タンで抽出した後有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ベンジル　Ｎ−ジフ
ェニルメチル−Ｎ−ビニルカルバメート（１６６ｍｇ，
８２％）を淡黄色油状物として得た。

【００３７】

【化１６】

【００３８】ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１０，１６３０，
１４００，１３００，１２７０ｃｍ−１．ＭＳ　ｍ／Ｚ
　：　３４３（Ｍ＋），２５２，２０８，１６７（ｂａ
ｓｅ　ｐｅａｋ）．

【００３９】実施例３　　（第４工
程）水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物，２２８
ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフフン（４ｍｌ
）に懸濁させ、これにｔｅｒｔ−ブタノール（４２２ｍ
ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のテトロヒドロフラン（１ｍｌ）
溶液を室温で加えた。３０分間撹拌した後、塩化　Ｎ−
ジフェニルメチル−Ｎ−ビニル−カルバモイル（５１７
ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（
１ｍｌ）を加え、同条件で１時間撹拌した後、実施例２
と同様に処理し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）で精製し、１
，１−ジメチルエチル　Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビ
ニルカルバメート（１６４ｍｇ，２８％）を淡黄色油状
物として得た。

【００４０】

【化１７】

【００４１】ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０５，１６２５，
１４００，１３２０，１１５５ｃｍ−１．ＭＳ　ｍ／Ｚ
　：　３０９（Ｍ＋），２５３，２０８，１６７（ｂａ
ｓｅ　ｐｅａｋ）．

【００４２】実施例４　　（第５工
程）ベンジル　Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−ビニルカル
バメート（２８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（０．５ｍｌ）　に溶解し、−４０℃でフルオロ
ジヨードメタン（４６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（０．７５ｍｌ）溶液を加え、同条件でジ
エチル亜鉛（１Ｍ−ヘキサン溶液，０．１６３ｍｌ，０
．１６３ｍｍｏｌ）を滴下した。同条件で２０分間撹拌
した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメ
タンを加え分配した。水層からさらにジクロロメタンで
抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘ
キサン：酢酸エチル（８：１））で精製し、低極性成分
としてトランス配置を有するベンジル　Ｎ−［（１Ｒ＊
，２Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフ
ェニルメチルカルバメート（２．０ｍｇ）　を無色油状
物として、高極性成分としてシス配置を有するベンジル
　Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロ
ピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカルバメート（２５．５
ｍｇ）を無色油状物として得た（９０％，シス体：トラ
ンス体＝９３：７）。

【００４３】ベンジル　Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２
−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカ
ルバメート１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）

【００４４】

【化１８】

【００４５】５．１４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）６．４
３（ｓ，１Ｈ，ＰｈＣＨ） ７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ３）：１７００，１４０５，１３００ｃｍ−１．ＭＳ
　ｍ／Ｚ　：　３７５（Ｍ＋），２４０，１６７（ｂａ
ｓｅ　ｐｅａｋ）．

【００４６】ベンジル　Ｎ−［（１
Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−
ジフェニルカルバメート１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）

【００４７】

【化１９】

【００４８】２．６８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７
，９．６，５．８，１．２Ｈｚ，ＮＣＨＣＦ） ４．４８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６１．８，６．８，３
．５，１．２Ｈｚ，ＦＣＨ）５．１６（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ
ＣＨ２） ６．４３（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ） ７．１−７．５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ３）：１７００，１５４０，１４００，１２９５ｃｍ
−１．ＭＳ　ｍ／Ｚ　：　３７５（Ｍ＋），２８５，２
４０，１６７（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）．

【００４９】実
施例５　　（第５工程）１，１−ジメチルエチル　Ｎ−
ジフェニルメチル−Ｎ−ビニルカルバメート（３９．５
ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ
）に溶解し、これに−４０℃でジエチル亜鉛（１Ｍ−ヘ
キサン溶液，　０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加
え、次いでフルオロジヨードメタン（７２ｍｇ，０．２
５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を同
条件で滴下した。２０分間同条件で撹拌した後、実施例
４と同様に処理してカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、低
極性成分としてトランス配置を有する１，１−ジメチル
エチル　Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−フルオロシク
ロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカルバメート（２
．８ｍｇ）を、高極性成分としてシス配置を有する１，
１−ジメチルエチル　Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−
フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチルカル
バメート（３５．２ｍｇ）をそれぞれ無色油状物として
得た（８７％、シス：トランス＝９３：７）。

【００５０】１，１−ジメチルエチル　Ｎ−［（１Ｒ＊
，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフ
ェニルメチルカルバメート１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：

【００５１】

【化２０】

【００５２】１．３８（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）２．１５−
２．３５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ−ＣＨＦ）４．４６（ｄｍ
，１Ｈ，Ｊ＝６３．７Ｈｚ，ＦＣＨ）６．３２（ｂｒｓ
，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ）７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｐ
ｈ×２）ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：１６９５，１３８０，１
３００ｃｍ−１．ＭＳ　ｍ／Ｚ　：　２８５（−ＣＨ２
＝ＣＭｅ２），２４０（−ＣＯ２ｔＢｕ），１６７．

【
００５３】１，１−ジメチルエチル　Ｎ−［（１Ｒ＊，
２Ｒ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェ
ニルメチルカルバメート１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：

【００５４】

【化２１】

【００５５】１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）２．６５（
ｂｒｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９，９．６，６．０Ｈｚ
，ＮＣＨＣＨＦ）４．４６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６２
．１，６．８，３．５，１．３Ｈｚ，ＦＣＨ）６．３０
（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ２ＣＨ） ７．１５−７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ×２）ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ３）：１６９５，１３８０，１３００ｃｍ−１．Ｍ
Ｓ　ｍ／Ｚ　：　２８５（−ＣＨ２＝ＣＭｅ２），２４
０（−ＣＯ２ｔＢｕ），１６７．

【００５６】実施例６
　　（第６工程）ベンジル　Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）
−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ−ジフェニルメチ
ルカルバメート（シス体、２１．９ｍｇ，０．０５８ｍ
ｍｏｌ）を酢酸（０．５ｍｌ）　に溶解し、これに１０
％パラジウム−炭素（１５ｍｇ）を加えて、水素圧下（
３ｋｇ／ｃｍ２）　、室温で３時間撹拌した。不溶物を
濾過し、濾液に５Ｎ−塩酸メタノール溶液を加えた後、
溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエーテルで洗浄し
て得られる粉末を必要最少限度のエタノールに溶解し、
エーテルを徐々に加えて再沈澱により精製を行った。上
澄をデカンテーションで除いた後減圧乾燥して（１Ｒ＊
，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピルアミン塩酸塩
（４．８ｍｇ，７３％）　を無色結晶として得た。

【００５７】ｍ．ｐ．１１４−１１７　℃１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ３ＯＤ，ＣＤ２ＨＯＤ＝３．３５ｐｐｍを内部標
準とした）：δ：１．０５−１．５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２
）２．６−２．９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ） ４．９１（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６４，５．５，３．７Ｈ
ｚ，ＦＣＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００−２５００，１
６１０，１５２０，１４４０，１３４０，１２２０，１
０７０ｃｍ−１． 元素分析：Ｃ３Ｈ７ＣｌＦＮ・０．２Ｈ２Ｏとして計算
値　　　　Ｃ；３１．２９％　　Ｈ；６．４７％　　Ｎ
；１２．１６％分析値　　　　Ｃ；３０．９５％　　Ｈ
；６．１６％　　Ｎ；１２．３８％

【００５８】実施例
７　　（第６工程）１，１−ジメチルエチル　Ｎ−［（
１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−Ｎ
−ジフェニルメチルカルバメート（シス体，２９．９ｍ
ｇ，０．０９６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ
）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を
加えて室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣を酢酸（０．５ｍｌ）に溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素（１５ｍｇ）を加えて水素圧下（３ｋｇ／
ｃｍ２）　、室温で３時間撹拌した。反応混合物を実施
例６と同様に処理して（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオ
ロシクロプロピルアミン塩酸塩（７．１ｍｇ，６６％）
を無色結晶として得た。なお、本品の分析データは実施
例６のものと一致した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示し、Ｙ　はモノ−、ジ−若しくはトリ−アリールメ
   チル基又は炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基を示
   す）で表されるＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−［（１Ｒ
   ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−カルバ
   メート誘導体。
2. 【請求項２】　　次の一般式（２） 【化２】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示し、Ｙ　はモノ−、ジ−若しくはトリ−アリールメ
   チル基又は炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基を示
   す）で表されるＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニル−
   カルバメート誘導体。
3. 【請求項３】　　次の一般式（３） 【化３】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示す）で表されるＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニ
   ル−カルバミン酸クロリド誘導体。
4. 【請求項４】　　次の一般式（１） 【化４】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示し、Ｙ　はモノ−、ジ−若しくはトリ−アリールメ
   チル基又は炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基を示
   す）で表されるＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−［（１Ｒ
   ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプロピル］−カルバ
   メート誘導体を加水素分解又は酸処理後に加水素分解す
   ることを特徴とする次の式（７）【化５】 で表される（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシクロプ
   ロピルアミンの製造方法。
5. 【請求項５】　　次の一般式（２） 【化６】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示し、Ｙ　はモノ−、ジ−若しくはトリ−アリールメ
   チル基又は炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基を示
   す）で表されるＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニル−
   カルバメート誘導体にモノフルオロカルベンを反応させ
   ることを特徴とする次の一般式（１） 【化７】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＹ　
   は前記と同じものを示す）で表されるＮ−ビスアリール
   メチル−Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−フルオロシク
   ロプロピル］−カルバメート誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】　　次の一般式（３） 【化８】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示す）で表されるＮ−ビスアリールメチル−Ｎ−ビニ
   ル−カルバミン酸クロリド誘導体に次の一般式（８） Ｙ−ＯＭ　　　　（８） （式中、Ｙ　はモノ−、ジ−若しくはトリ−アリールメ
   チル基又は炭素数４〜１０のトリアルキルメチル基を示
   し、Ｍ　はアルカリ金属を示す）で表わされるアルカリ
   金属アルコキシドを反応させることを特徴とする、次の
   一般式（２） 【化９】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＹ　
   は前記と同じものを示す）で表されるＮ−ビスアリール
   メチル−Ｎ−ビニル−カルバメート誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】　　次の一般式（４） 【化１０】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は同一
   又は異なっていてもよく、水素原子、塩素原子、臭素原
   子、炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、
   又は炭素数１〜５の直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基
   を示す）で表される塩化　Ｎ−ビスアリールメチル−Ｎ
   −（１−クロロエチル）−カルバモイル誘導体を脱塩化
   水素することを特徴とする次の一般式（３） 【化１１】 （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６は前記
   と同じものを示す）で表されるＮ−ビスアリールメチル
   −Ｎ−ビニル−カルバミン酸クロリド誘導体の製造方法
   。