JPH0688913B2 - 細胞膜ブレンディング剤を含む分子共役体 - Google Patents

細胞膜ブレンディング剤を含む分子共役体

Info

Publication number
JPH0688913B2
JPH0688913B2 JP1509556A JP50955689A JPH0688913B2 JP H0688913 B2 JPH0688913 B2 JP H0688913B2 JP 1509556 A JP1509556 A JP 1509556A JP 50955689 A JP50955689 A JP 50955689A JP H0688913 B2 JPH0688913 B2 JP H0688913B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
membrane
blending agent
agent
penetrating
leu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1509556A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04501708A (ja
Inventor
チャン，ツェ・ウェン
デビラーズ，ジーン
ゴードン，ウェイン
Original Assignee
タノックス・バイオシステムズ・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by タノックス・バイオシステムズ・インコーポレーテッド filed Critical タノックス・バイオシステムズ・インコーポレーテッド
Publication of JPH04501708A publication Critical patent/JPH04501708A/ja
Publication of JPH0688913B2 publication Critical patent/JPH0688913B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers

Description

【発明の詳細な説明】 背景 ある植物及び微生物毒素等の多くのタンパク質は、ガン
やその他の疾病を治療するための潜在的な非常に強力な
治療剤である。核酸（DNA及びRNA）も、ウイルス性疾病
及び細菌性疾病を治療するための潜在的な非常に可変性
のある治療剤である。これらの巨大分子は、細胞内成分
に作用することによってそれらの細胞の死、細胞活動の
停止及び特定の調節に関する効果が得られるようになっ
ているため、治療的効力は、これらの分子の、細胞内へ
入る能力によって決まる。
タンパク質、DNA及びRNAを含む一部の巨大分子は細胞に
入ることができるとわかっている。洋種ヤマゴボウ抗ウ
イルスペプチド等のタンパク質、リシンＡ鎖及びその他
の植物毒素を細胞で培養する確立されている試験管内実
験では、どういうわけかタンパク質の一部分が細胞原形
質膜を通過して、一定の合成経路を阻害するため、細胞
に異常が生じて死に至る。核酸分子も、はっきりとはわ
かっていないが一定の条件下で細胞に入ることができ
る。通常の感染過程では、細胞を特定の遺伝子のDNAと
インキュベーションすると、特定の遺伝子変化が生じ
る。腫瘍遺伝子のDNAは細胞に入って宿主ゲノム内に侵
入し、細胞を形質変換させることができる。アンチセン
スRNAは細胞に入って、特定の遺伝子の発現を阻害す
る。二重鎖DNAまたは不整合二重鎖RNAも細胞に入って、
インターフェロン産出を含む一定の抗ウイルス効果を誘
起する。
様々な巨大分子がどのようにして細胞に入るかは完全に
解明されていない。一部の植物毒素の場合、細胞表面と
の結合及び膜を横切る転座機構が含まれている。例え
ば、Ａ及びＢ鎖の２つの鎖からなる自然のままのリシン
が細胞と反応した場合、Ｂ鎖が細胞膜の表面上の一定の
炭水化物部分と結合して、ある未確認機構によってＡ鎖
が細胞に入るのを助ける。Ａ鎖はリボゾームを不活性化
して、タンパク質合成経路を阻害するため、細胞を死に
至らせる。Ａ鎖だけでも細胞に貫入することができる
が、その能力は非常に弱く、（自然のままのリシン分子
に較べて）濃度を非常に高くする必要がある。核酸分子
の場合、リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコー
ルによる沈降によってそれらの細胞への貫入を促進する
ことができる。
タンパク質、DNA及びRNAが細胞に入る正確な機構は十分
に理解されていないが、細胞膜との会合が細胞への貫入
を促進していようである。さらに、飲作用が重要な役割
をしていると言われており、分子が細胞膜と会合するこ
とによって細胞による分子の自己食作用が促進されるこ
とがわかっている。
最近では、ジョージ他が、診断及び治療に使用できる試
剤を細胞表面上に導入する手段を提案している（1988年
マイアミ、バイオ／テクノロジー冬季シンポジウム会報
第33ページ、ワシントンD.C.のIRLプレス発行）。細胞
膜に貫入することができるチトクロームb5のカルボキシ
末端部分の固有の能力を利用して、著者たちはこのペプ
チドセグメントを他のタンパク質と結合させることによ
ってそれらにこの特性を持たせることを提案している。
発明の概要 本発明は、薬剤の効力を向上させるため、巨大分子薬剤
と細胞膜との会合を促進すると共に、巨大分子薬剤を細
胞に会合させてそれに進入させることを促進する改良組
成物及び方法に関するものである。特に、本発明は、細
胞膜の脂質二重層に貫入できる膜ブレンディング剤と結
合させた巨大分子薬剤（例えばタンパク質または核酸）
を有する分子共役体に関するものである。膜ブレンディ
ング剤はブロック剤と結合しており、ブロック剤は、脱
離するまで、膜ブレンディング剤の膜貫入能力を阻害す
る。膜ブレンディング剤とブロック剤との結合は、適当
な条件において開裂可能である。ブロック剤が脱離する
と、膜ブレンディング剤が活性化して、分子共役体を細
胞膜に貫入させる。膜ブレンディング剤は、細胞膜に貫
入できる一定のタンパク質の適当な領域などのペプチド
にすることができる。例えば、紡錘形遺伝子（fusogeni
c）ポリペプチド、イオンチャンネル形成ポリペプチド
及びその他の膜ポリペプチドがある。膜ブレンディング
剤は長鎖脂肪酸でもよい。例えば、ミリスチン酸（テト
ラデカン膜）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）または
様々な長さのその他の脂肪酸がある。ブロック剤は、膜
ブレンディング剤と結合した時、膜ブレンディング剤が
細胞の原形質膜に貫入できないようにする。それは親水
基または荷電基である。ブロック剤は第２の目的で機能
させることもできる。それは、分子共役体を所望の細胞
または細胞集団へ向かわせるターゲッティング剤（例え
ば抗体または細胞表面レセプタのための配位子）にする
こともできる。例えば、腫瘍細胞上に表出した腫瘍関連
細胞表面抗原に特異な、またはウイルス感染細胞の表面
上に表出したウイルス特異抗原に特異な単一クローン抗
体がある。その他の例として、インターロイキン−２レ
セプタと結合するインターロイキン−２、及びビリオン
及びHIV-1感染細胞の表面上に表出したHIV-1のエンベロ
ープ糖タンパク質gp120と結合する組換え可溶性CD4抗原
がある。ブロック剤にそれ以外の目的がない場合、ブロ
ック剤は、アミノ酸または短ペプチド等、小さいものが
好ましい。短ペプチドはCys-GluまたはCys-Glu-Gluでよ
い。
本発明はさらに、膜ブレンディング剤自体の治療的用法
にも関している。このためには、膜ブレンディング剤
は、所望の活動部位で脱離するまでそれの活動を阻害す
るブロック剤と開裂可能に結合できるようにする。ま
た、２つ以上の膜ブレンディング剤を治療共役体として
互いに結合させることもできる。
図面の簡単な説明 図１は、膜ブレンディング剤を用いた共役体の組成に用
いられる成分の概略記号を示している。
図２は、膜ブレンディング剤が活動または不活動（前駆
物質）状態にある共役体の代表的構造を示している。
図３は、潜在的治療剤として膜ブレンディング剤を含有
している代表的分子共役体を示している。
図４は、膜ブレンディング剤と官能結合基とからなるク
ロスリンカーの様々な形式を示している。
発明の詳細な説明 本発明の分子共役体は、 a.巨大分子薬剤と、 b.巨大分子薬剤と結合して、細胞膜に貫入できる膜ブレ
ンディング剤と、 c.膜ブレンディング剤と結合して、膜ブレンディング剤
が細胞膜に貫入できないようにするブロック剤とを有し
ている。
共役体において、膜ブレンディング剤は一般的に薬剤と
不可逆的に結合している。ブロック剤は、開裂可能に膜
ブレンディング剤と結合しており、適当な状態下におい
て脱離し、そのように脱離した時、膜ブレンディング剤
が活性化して細胞膜へ貫入できるようになる。分子共役
体の成分及びそれらの相対的機能について以下に詳細に
説明する。分子共役体は主に細胞への貫入性を向上させ
るように設計されているが、共役体の構造及び意図され
ている生物学的効果によっては細胞への貫入性は必ずし
も必要ではない。分子共役体が実際に細胞内へ入らなく
ても、分子共役体が細胞膜に付着することによって一定
の生物学的及び治療的効果をあげることができる。
1. 巨大分子薬剤 本発明の分子共役体の巨大分子薬剤成分はタンパク質、
糖タンパク質、核酸及びその他の大きい有機分子、例え
ばトリカセカム（tricathecums）にすることができる。
例えば、潜在的治療剤には、リシン（Ａ鎖）、アブリン
（Ａ鎖）、洋種ヤマゴボウ抗ウイルスペプチド、サポリ
ン及びゲロニン（gelonin）等の植物毒素、微生物毒
素、シュードモナス菌外毒素Ａ、及びジプセリア（dipt
heria）毒素がある（I.パスタン（Pastan）他の「細
胞」第47号、641〜648頁（1986年）に概説されてい
る）。これらの物質の多くは免疫共役体の組成に用いら
れており、例えばG.ビオシン（Viosin）他の米国特許第
4,340,535号（1982年）、Y.マスホ他の米国特許第4,37
9,145号（1983年）、F.K.ジャンセン（Jansen）他の米
国特許第4,414,148号（1983年）、I.パスタン他の米国
特許第4,545,985号（1985年）、P.カセラス（Casella
s）他の米国特許第4,643,895号（1987年）、J.W.ウーア
（Uhr）及びE.S.ビテッタ（Vitetta）の米国特許第4,66
4,911号（1987年）、R.J.コリア（Collier）及びS.F.キ
ャロル（Carroll）の米国特許第4,709,017号（1987年）
を参照されたい。
核酸には、二重鎖DNAまたは不整合二重鎖RNDが含まれ
る。これらの物質は、インターフェロン誘発物質、抗ウ
イルス剤または抗腫瘍剤として用いられてきた。治療用
核酸には、遺伝子転移または遺伝子治療のための特定の
遺伝子のDNAセグメントも含まれる。アンチセンスRNA
も、特定の遺伝子の発現の阻害に使用することができ
る。
2. 細胞表面または膜に対して親和性がある膜ブレンデ
ィング剤 膜ブレンディング剤は、ペプチド、脂肪酸、または細胞
原形質膜に貫入できる親和性を備えたその他の分子にす
ることができる。好適な膜ブレンディング剤は、ペプチ
ド、ペプチドセグメント及び脂肪酸である。
タンパク質分子の幾種類かのペプチドセグメントまたは
合成ペプチドが細胞原形質膜に会合することが知られて
いる。一般的に、これらのペプチドは疎水性アミノ酸残
基を含有している。ペプチドは、細胞原形質膜の脂質二
重層に貫入または入り込むことができる。これらのペプ
チドまたはペプチドセグメントは、次の形式のペプチド
から得ることができる。
Ａ）紡錘形遺伝子ペプチド：一定のエンベローブ形ウイ
ルスが標的細胞を汚染すると、感染した細胞間及び感染
した細胞と未感染細胞との間で融合が発生して、融合細
胞と呼ばれる巨大な多核細胞を形成する。様々な実験か
ら、ビリオン粒子及び感染細胞の表面に表出したタンパ
ク質の媒介によって融合することがわかっている。W.R.
ガラハー（Gallaher）他の「細胞」第50号、327〜328頁
（1987年）、J.ホワイト他の四季報「生物物理学」第16
号、151〜195頁（1983年）、M.ゲッシング（Gething）
他の「J.細胞生物学」第102号、11〜23頁（1986年）を
参照されたい。融合タンパク質の突然変異によって、ウ
イルスの感染力及びそれらの融合細胞形成能力をなくす
ことができる。融合タンパク質をコードする遺伝子を細
胞内へトランスフェクションすることによってこれらの
細胞を融合することができる。突然変異分析及びトラン
スフェクションの研究から、融合に関係するペプチドセ
グメントが識別されている。紡錘形遺伝子ペプチドセグ
メントを代表する合成ペプチドが融合を阻害することが
できる。ウイルスを形成している様々な融合細胞の融合
タンパク質間でのアミノ酸配列の分析から、ペプチドセ
グメントは10〜30アミノ酸残基の長さであり、疎水性で
あることがわかっている。それらは、融合タンパク質の
ポリペプチド内のアミノ末端またはその内部に位置して
いる。幾つかのウイルスの融合タンパク質は、非極性ア
ミノ酸残基をＸで表した時、Phe-X-Gly配列の繰り返し
を含む。
Ｂ）両親媒性イオンチャンネル形成ペプチド：イオンチ
ャンネル形成タンパク質の膜透過ペプチドセグメント
は、独特のＬ字形螺旋構造をしている。すべてのチャネ
ルは、４〜５個のそのような相同ドメインで形成されて
いる。これらのペプチドセグメントには、極性または非
極性残基が含まれている。極性残基は、螺旋の一面上に
並んでいる。前記のように構成された螺旋のこれらの極
性側部は、イオン移送用のチャネルを形成している。螺
旋のその他の側部は相互間及び脂質二重層そ作用し合
う。H.R.ガイ（Guy）の「生物物理学J.」第45号、249頁
（1984年）、J.ファイナームーア（Finer-Moor）及びR.
ストラウド（Stroud）の米国の国立科学協会の会報第１
号、155頁（1984年）、R.E.グリーンブラット（Greenbl
att）他の「FEBSレター」第193号、125頁（1985年）を
参照されたい。最近では、21個のアミノ酸長さで構造
が、 H2N-（Leu-Ser-Leu-Leu-Leu-Ser-Leu）3-CONH2 のペプチドが合成されており、機能的イオンチャンネル
を形成することがわかっている。J.D.リヤ（Lear）他の
「サイエンス」第240号、1177〜1181頁（1988年）を参
照されたい。
膜ブレンディング剤自体が治療剤として使用されていな
い場合、重要であるのはイオンチャンネル形成または膜
融合特性ではなく、細胞膜の脂質二重膜に貫入または入
り込む特性が重要であることを指摘することが重要であ
る。実際に、作働物質すなわち治療剤はあまり強く膜と
会合しないで、転座過程で細胞内へ脱離できることが好
ましい。このため、イオンチャンネル形成ペプチドのセ
グメントだけを用いれば十分である。例えば、10のアミ
ノ酸残基のペプチドセグメント HN2-Leu-Ser-Leu-Leu-Leu-Ser-Leu-Leu-Ser-Leu-CONH2 がある。
Ｃ）膜脂質に対して親和性がある他のペプチド：他の一
部のペプチドのペプチドセグメントは、タンパク質を細
胞膜の脂質二重層に入り込むことができるようにするこ
とが知られている。例えば、（前述の）チトクロームb5
の疎水性Ｃ−末端ペプチドセグメントがある。S.ジョー
ジ（George）他の1988年マイアミ、バイオ／テクノロジ
ー冬季シンポジウム会報第33頁（ワシントンD.C.のIRL
プレス発行）を参照されたい。これらのペプチドは、ペ
プチドの特性によって膜に入り込む。この過程には酵素
に媒介された触媒作用は含まれていない。ほとんどの膜
内在性にタンパク質の膜透過領域には、疎水性の非極性
残基が含まれている。これらのペプチドセグメントを用
いることもできる。例えば、膜結合IgEの膜透過領域の
セグメントがある。適当なセグメントは、11のアミノ酸
残基の長さのセグメント、 H2N-Leu-Trp-Thr-Ser-ILe-Cys ‐Val-Phe-Ile-The-Leu-CONH2 がある。
Ｄ）一部の長鎖脂肪酸、例えばパルミチン酸（ヘキサデ
カン酸;M.シュレシンガ（Schlessinger）の年会報「バ
イオケム」第50号、193〜206頁（1981年）,A.マギー（M
agee）他の「バイオケミカ、バイオフィジカ、アクタ」
第798号、156〜166頁（1984年）参照）、及びミリスチ
ン酸（テトラデカン酸;C.H.ストロウリ（Streuli）及び
B.E.グリッフィン（Griffin）の「ネーチャー」第326
号、619〜622頁（1987年）、M.チョウ（Chow）他の「ネ
ーチャー」第327号、482〜486頁（1987年）参照）がタ
ンパク質分子と共役化することがわかった。脂肪を添加
したタンパク質の変化がタンパク質を細胞膜に会合し易
くしているであろうと言われている（D.ペルマン（Pell
man）他の「ネーチャー」第314号、374〜377頁（1985
年）参照）。このように、脂肪酸は本発明の分子共役体
において膜ブレンディング剤として作用することができ
る。以下に記載するように長鎖脂肪酸に結合基を導入す
る科学的変化を加えることもできる。
3.不活性すなわち「前駆物質」状態の膜ブレンディング
ペプチドと巨大分子との結合 膜ブレンディング剤は、膜ブレンディング剤に内在する
官能基を介して、または膜ブレンディング剤または薬剤
内に導入された官能基を介して巨大分子薬剤と結合させ
ることができる。一般的に、膜ブレンディング剤は不可
逆的に薬剤と結合する（一定の環境では結合は分裂可能
である）。例えば、膜ブレンディングペプチドは、NH2
またはSH等のタンパク質分子上の多くの官能基を利用し
てタンパク質分子と結合させることができる。核酸は、
膜ブレンディング剤を結合させる活性基を含有するよう
に変化させることができる。あるいは、遺伝子工学的方
法を用いて、膜ブレンディングペプチドをタンパク性巨
大分子薬剤と結合させることもできる。ペプチドを遺伝
子学的に薬剤と融合させることができる。膜ブレンディ
ングペプチドをコードするオリゴヌクレオチドは、治療
性タンパク質をコードする遺伝子と（末端または内部の
いずれかで）結合させることができる、その複合遺伝子
を適当な宿主系で発現して、膜ブレンディングペプチド
を含むタンパク質共役体を産出することができる。
腫瘍に対する細胞毒素のようなほとんどの治療性巨大分
子薬剤は、一定の組織を標的にするように設計されてい
るので、薬剤は標的組織または細胞に達した時だけ細胞
膜に会合できる能力を持つことが望ましい。薬剤を活性
状態の膜ブレンディングペプチドと共役化すると、この
共役体は、患者に投与された後、非選択的に細胞と会合
するかもしれない。例えば、その共役体は血液内や血管
内の細胞と会合する可能性がある。さらに、露出した膜
ブレンディングペプチドは、循環中にタンパク質加水分
解による開裂を生じ易い。これらの問題により、薬剤の
治療効力が低下し、毒素効果が増大する。
これらの問題を軽減するため、膜ブレンディング剤が活
性化していない状態の膜ブレンディングペプチドに巨大
分子を結合させる。分子共役体を不活性すなわち「前駆
物質」状態にするには、膜ブレンディング剤の「マスキ
ング」を行って、それが細胞原形質膜に貫入することを
阻害できるようにすればよい。これには、膜ブレンディ
ング剤の１つの端部を薬剤と結合させて、膜ブレンディ
ング剤の別の部分をマスキングすなわちブロック剤に開
裂可能に結合させればよい。ブロック剤は、かさが大き
な部分または荷電部分にすることができる。それはアミ
ノ酸、ペプチドまたはタンパク質でもよい。ブロック剤
は人に免疫反応を生じないことが好ましい。かさが大き
い部分または荷電部分が膜ブレンディング剤に付着する
ことによって、それが細胞膜に貫入できなくなり、共役
体が細胞膜と会合できなくなるように設計されている。
ブロック剤は第２の目的で機能するように設計すること
もできる。ブロック剤は、分子共役体を適当な標的に選
択的に向かわせるターゲッティング剤にすることもでき
る。例えば、ターゲッティング剤は、腫瘍細胞やウイル
ス感染細胞等の痢患細胞の単一の抗原決定基に特異な抗
体でもよい。I.パスタン他の「細胞」第47号、641〜648
頁（1986年）、E.S.ビテッタ他の「サイエンス」第238
号、1098〜1104頁（1987年）を参照されたい。ターゲッ
ティング剤は、細胞表面レセプタ（例えばホルモンまた
は成長因子）またはウイルス抗原に対する可溶性レセプ
タに対する配位子でもよい。
膜ブレンディング剤は、開裂可能な結合によってブロッ
ク剤に結合される。ブロック剤は適当な条件（例えば標
的部位に存在している状態）下において脱離し、この脱
離によって膜ブレンディング剤が活性化する。
好適な開裂可能な結合はジスルフィド結合である。ジス
ルフィド結合は、タンパク質分子のCys残機のSH基と、
膜ブレンディング剤に導入された活性求電子Ｓ原子との
間に見られる。例えば、求電子Ｓ原子としてはN-スクシ
ンイミジル3-（2-ピリジルジチオ）プロピオネート（SP
DP）がある。標的組織部位では、Ｓ−Ｓ結合が開裂し
て、順次減少する。開裂可能な結合は、標的組織のわず
かな酸性pHを利用する構成にすることもできる。少量の
放射に敏感な結合を構成することもできる。治療時に
は、膜ブレンディング剤を不活性状態で含む分子共役体
を投与して、結合を開裂する時に一定の放射を行うよう
にする。
本発明の分子共役体を図面の概略的表示によってさらに
説明する。図１は、分子共役体を説明するために用いら
れる記号を示している。図２は、４種類の分子共役体を
示している。共役体Ｉ及びIIは、活性状態（阻害されて
いない）で膜ブレンディングペプチドを含んでいるのに
対して、共役体III及びIVは本発明の原理に従った不活
性前駆物質状態で膜ブレンディングペプチドを含んでい
る。後者の２つの共役体では、膜ブレンディングペプチ
ドが薬剤（作働治療剤）と不可逆的に結合していると共
に、ブロック剤と開裂可能に結合している。
4. 作働物質またはラベリング剤としての膜ブレンディ
ング剤 膜ブレンディング剤自体を治療に（または診断に）用い
ることができる。１つの潜在的治療用法は、痢患細胞の
排除である。例えば、ある細胞を標的とする膜ブレンデ
ィング剤は隣接の標的細胞同士を融合させて多核融合細
胞を形成することにより、それらを死に到らせる。別の
可能性として、それらがイオンチャンネルを形成して、
致死イオン透過性を生じる方法がある。
膜ブレンディング剤をターゲッティング剤と同時に治療
剤としても使用する時、標的組織内のすべての細胞がタ
ーゲッティング抗原またはレセプタを表出する必要はな
い。膜ブレンディング剤は、標的組織へ運ばれてから離
脱する。それらは、ターゲッティング抗原またはレセプ
タには関係なく、その場の細胞と反応する。
この考えに沿って、抗原性が高い単一ペプチド等の一般
的ラベリングまたはターゲッティング剤を標的組織内の
すべての細胞と反応させることができる。この段階が治
療または生体内診断過程で完了した後、（治療用の）免
疫毒素または（放射線像造用の）放射性アイソトープま
たは（核磁気共鳴像造用の）常磁性成分と共役化した、
ラベリング剤に特異な抗体を投与する。この方法の利点
は、すべての痢患細胞に対する治療剤または診断剤が同
一であることである。
膜ブレンディング剤での治療には、図３に示されている
幾つかの代表的分子共役体を用いることができる。各共
役体において、膜ブレンディング剤は不活性の「前駆物
質」状態にある。共役体VI及びVIIに示されているよう
に、２つの膜ブレンディング剤を開裂可能または開裂で
きないように相互結合させることができる。それらの膜
ブレンディング剤は同一種類でも別の種類でもよい。例
えば、２つの紡錘形遺伝子ペプチドを結合させたり、１
つの紡錘形遺伝子ペプチドとイオンチャンネル形成ペプ
チドとを結合させることができる。共役体の水溶性を増
大するため、一連の極性アミノ酸残基を２つの膜ブレン
ディングペプチドの間に配置することができる。VIやVI
I等の共役体は、２つの隣接細胞と反応する特性を獲得
できる。この点において、デキストラン等の多分岐分子
から形成された共役体も重要である。
5.二官能または多官能結合基を持つ膜ブレンディング剤 以上に説明した概念に基づいて、膜ブレンディング剤が
不活性の前駆物質状態にある共役体（すなわち共役体II
I〜VII）の作成について説明する。一般的に、これには
膜ブレンディング剤の両端部に結合することが含まれ
る。本発明の分子共役体を構成するため、膜ブレンディ
ング剤は２つの端部に適当な官能リンカーを備えて作成
できる。これらの構成は図４に示されている。クロスリ
ンカーIV形では、３つの結合基が導入されている。前述
したように、クロスリンカーIII及びIVの２つの膜ブレ
ンディングペプチドは、同一種類でも別の種類でもよ
い。また、結合基は不可逆的でも開裂可能のものでもよ
く、リンカーも同一種類でも別の種類でもよく、共役体
の作成要件及び共役体の意図する薬理学的効果によって
決まる。
以下の実験に基づいて本発明をさらに説明する。
実験 実験1:1つの膜ブレンディングペプチドと２つの官能リ
ンカーとを構成するクロスリンカーの作成 人免疫不全ウイルス（HIV）と標的細胞との融合に関係
あると言われているHIVのHTLV-IIIB菌株のエンベロープ
タンパク質gp120のペプチドセグメントを用いた膜ブレ
ンディングクロスリンカー。このクロスリンカーは、図
４に示されている形式Ｉである。その配列はgp120から
の20のアミノ酸残基（＃508〜527）を有しており、さら
にＣ−末端にリシン残基を有している。リシ513はアル
ギニンと置換される。リシン残基を設けるのは、結合基
を導入できるようにするためである。
クロスリンカーは以下のようにして合成される。
段階１ Fmoc−保護ペプチド： Fmoc−RERRAVGIGALFLGFLGAAGK-CONH2 （Ｉ） を合成。
段階２ Fmoc−保護ブレンディングペプチドをN-スクシンイミジ
ル3-（2-ピリジルジチオ）プロピオネート（SPDP）と反
応させる。
段階３ IIを50％ジエチルアミン/DMSOと反応させてＮ−末端Ｒ
の保護を解除する。
段階４ IIIを過剰の同種二官能スクシンイミジルと、またはス
クシンイミジル及び光活性化官能基を備えた異種二官能
クロスリンカーと反応させる。いずれのクロスリンカー
もジスルフィド結合を含む。
実験2:治療剤、ターゲッティング剤及び膜ブレンディン
グ剤を構成する分子共役体の作成 本実験では、実験１で作成されたクロスリンカー（クロ
スリンカーIVa）を用いて、洋種ヤマゴボウ抗ウイルス
ペプチド（PAP）と、HTLV-IIIBのgp120に特異な単一ク
ローン抗体BAT123との複合体を作る。この分子共役体を
適用すると、HIV-1感染細胞を殺すことができる。
クロスリンカーIVaは次のように略記される、 段階1:クロスリンカーIVaをPAPと反応させる。
段階2:BAT123単一クローン抗体を２イミドチオレーン
（トラウト（Traut）の試薬）と反応させる。
段階3:VをVIと反応させる。
当業者であれば、通常の実験を用いて上記の本発明の特
定の実施例に様々な変更を加えることができるであろ
う。そのような変更は本発明の範囲に入るものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−501449（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−18727（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−126281（ＪＰ，Ａ)

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】細胞膜に貫入することができる外因性膜ブ
    レンディング剤に結合した巨大分子薬剤を有し、該膜ブ
    レンディング剤がそれの細胞膜貫入能力を阻害するブロ
    ッキング剤と開裂可能に結合しており、該薬剤はポリペ
    プチド、タンパク質、糖タンパク質または核酸であるこ
    とを特徴とする分子共役体。
  2. 【請求項２】細胞膜に貫入することができる外因性膜ブ
    レンディング剤に結合した巨大分子薬剤を有し、該膜ブ
    レンディング剤がそれの細胞膜貫入能力を阻害するブロ
    ッキング剤と開裂可能に結合しており、該膜ブレンディ
    ング剤は紡錘形遺伝子ペプチドまたはその一部分である
    ことを特徴とする分子共役体。
  3. 【請求項３】紡錘形遺伝子ペプチドのアミノ酸配列が RERRAVGIGALFLGFLGAAGK であることを特徴とする請求項２の分子共役体。
  4. 【請求項４】細胞膜に貫入することができる外因性膜ブ
    レンディング剤に結合した巨大分子薬剤を有し、該膜ブ
    レンディング剤がそれの細胞膜貫入能力を阻害するブロ
    ッキング剤と開裂可能に結合しており、該膜ブレンディ
    ング剤はイオンチャンネル形成タンパク質または糖タン
    パク質の膜透過ペプチドセグメントまたはその一部分で
    あることを特徴とする分子共役体。
  5. 【請求項５】ペプチドの組成式が、 HN2-（Leu-Ser-Leu-Leu-Leu-Ser-Leu）3-CONH2 であることを特徴とする請求項４の分子共役体。
  6. 【請求項６】細胞膜に貫入することができる外因性膜ブ
    レンディング剤に結合した巨大分子薬剤を有し、該膜ブ
    レンディング剤がそれの細胞膜貫入能力を阻害するブロ
    ッキング剤と開裂可能に結合しており、該膜ブレンディ
    ング剤は長鎖脂肪酸であることを特徴とする分子共役
    体。
  7. 【請求項７】脂肪酸はパルミチン酸（ヘキサデカン酸）
    であることを特徴とする請求項６の分子共役体。
  8. 【請求項８】細胞膜に貫入することができる膜ブレンデ
    ィング剤であって、別の分子に不可逆的または開裂可能
    に結合するための２つの結合基を持ち、該結合基のそれ
    ぞれが末端に配置されていることを特徴とする膜ブレン
    ディング剤。
  9. 【請求項９】細胞膜に貫入することができる膜ブレンデ
    ィング剤であって、別の分子に不可逆的または開裂可能
    に結合するための少なくとも１つの結合基を持つ紡錘形
    遺伝子ペプチドであることを特徴とする膜ブレンディン
    グ剤。
  10. 【請求項１０】紡錘形遺伝子ペプチドのアミノ酸配列が RERRAVGIGALFLGFLGAAGK であることを特徴とする請求項９の膜ブレンディング
    剤。
  11. 【請求項１１】細胞膜に貫入することができる膜ブレン
    ディング剤であって、別の分子に不可逆的または開裂可
    能に結合するための少なくとも１つの結合基を持つイオ
    ンチャンネル形成タンパク質または糖タンパク質の膜透
    過ペプチドセグメントであることを特徴とする膜ブレン
    ディング剤。
  12. 【請求項１２】ペプチドの組成式が、 HN2-（Leu-Ser-Leu-Leu-Leu-Ser-Leu）3-CONH2 であることを特徴とする請求項11の膜ブレンディング
    剤。
  13. 【請求項１３】細胞膜に貫入することができる膜ブレン
    ディング剤を有し、該膜ブレンディング剤がそれの細胞
    膜貫入能力を阻害するブロッキング剤と開裂可能に結合
    しており、該膜ブレンディング剤は紡錘形遺伝子ペプチ
    ドであることを特徴とする分子共役体。
  14. 【請求項１４】紡錘形遺伝子ペプチドのアミノ酸配列が RERRAVGIGALFLGFLGAAGK であることを特徴とする請求項13の分子共役体。
  15. 【請求項１５】細胞膜に貫入することができる膜ブレン
    ディング剤を有し、該膜ブレンディング剤がそれの細胞
    膜貫入能力を阻害するブロッキング剤と開裂可能に結合
    しており、該膜ブレンディング剤はイオンチャンネル形
    成タンパク質または糖タンパク質の膜透過ペプチドセグ
    メントまたはその一部分であることを特徴とする分子共
    役体。
  16. 【請求項１６】ペプチドの組成式が、 HN2-（Leu-Ser-Leu-Leu-Leu-Ser-Leu）3-CONH2 であることを特徴とする請求項15の分子共役体。
  17. 【請求項１７】細胞膜に貫入することができる２つの連
    結する膜ブレンディング剤を有していることを特徴とす
    る分子共役体。
  18. 【請求項１８】膜ブレンディング剤は紡錘形遺伝子ペプ
    チド、イオンチャンネル形成ペプチドまたは脂肪酸から
    選択されることを特徴とする請求項17の分子共役体。
  19. 【請求項１９】膜ブレンディング剤はそれの細胞膜貫入
    能力を阻害するブロック剤と開裂可能に結合しているこ
    とを特徴とする請求項17の分子共役体。
JP1509556A 1988-08-19 1989-08-17 細胞膜ブレンディング剤を含む分子共役体 Expired - Lifetime JPH0688913B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/234,399 US5149782A (en) 1988-08-19 1988-08-19 Molecular conjugates containing cell membrane-blending agents
US234,399 1988-08-19
PCT/US1989/003532 WO1990001951A1 (en) 1988-08-19 1989-08-17 Molecular conjugates containing cell membrane-blending agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04501708A JPH04501708A (ja) 1992-03-26
JPH0688913B2 true JPH0688913B2 (ja) 1994-11-09

Family

ID=22881224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1509556A Expired - Lifetime JPH0688913B2 (ja) 1988-08-19 1989-08-17 細胞膜ブレンディング剤を含む分子共役体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5149782A (ja)
EP (1) EP0429534B1 (ja)
JP (1) JPH0688913B2 (ja)
AT (1) ATE136792T1 (ja)
DE (1) DE68926301T2 (ja)
WO (1) WO1990001951A1 (ja)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2078521T3 (es) * 1990-05-18 1995-12-16 Boehringer Ingelheim Int Nuevos conjugados de proteina-polication.
WO1992000762A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Akzo N.V. Receptor directed-toxin conjugates
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6685930B1 (en) * 1991-03-27 2004-02-03 Tanox, Inc. Methods and substances for recruiting therapeutic agents to solid tumors
DE4110409C2 (de) * 1991-03-29 1999-05-27 Boehringer Ingelheim Int Neue Protein-Polykation-Konjugate
US5981273A (en) * 1991-09-30 1999-11-09 Boehringer Ingelheim Int'l. Gmbh Composition comprising an endosomolytic agent for introducing nucleic acid complexes into higher eucaryotic cells
NZ244306A (en) * 1991-09-30 1995-07-26 Boehringer Ingelheim Int Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation
US5521291A (en) * 1991-09-30 1996-05-28 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells
US5922859A (en) * 1992-02-01 1999-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Complexes containing nucleic acid which can be taken-up by endocytosis into higher eukaryotic cells
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
US5844107A (en) * 1994-03-23 1998-12-01 Case Western Reserve University Compacted nucleic acids and their delivery to cells
ATE410518T1 (de) * 1994-03-23 2008-10-15 Univ Ohio Kompaktnukleinsäure und ihre verabreichung in zellen
US6077835A (en) * 1994-03-23 2000-06-20 Case Western Reserve University Delivery of compacted nucleic acid to cells
IL114615A0 (en) 1995-07-16 1995-11-27 Yeda Res & Dev Modulators of the function of fas receptors and other proteins
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050096288A1 (en) * 1997-06-13 2005-05-05 Aragene, Inc. Lipoproteins as nucleic acid vectors
US6635623B1 (en) 1997-06-13 2003-10-21 Baylor College Of Medicine Lipoproteins as nucleic acid vectors
US6372720B1 (en) * 1998-02-05 2002-04-16 Kenneth J. Longmuir Liposome fusion and delivery vehicle
US20030219427A1 (en) * 1998-08-18 2003-11-27 Allen Hamish J. TPL-2/COT kinase and methods of use
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
AU2003290596B2 (en) 2002-11-05 2011-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US8133733B2 (en) 2003-10-24 2012-03-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to target tissues
AU2004297533B2 (en) 2003-10-24 2010-04-29 Gencia Corporation Methods and compositions for delivering polynucleotides
US20090123468A1 (en) 2003-10-24 2009-05-14 Gencia Corporation Transducible polypeptides for modifying metabolism
US8507277B2 (en) 2003-10-24 2013-08-13 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides
US8062891B2 (en) 2003-10-24 2011-11-22 Gencia Corporation Nonviral vectors for delivering polynucleotides to plants
JP2005209106A (ja) * 2004-01-26 2005-08-04 Nec Corp 携帯通信端末、受信メール管理方法、プログラムおよび記録媒体
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2568735A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2009126933A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
AU2009293658A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 James Cardia Reduced size self-delivering RNAi compounds
AU2009298802A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
CA2743139C (en) 2008-11-10 2019-04-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
US9493774B2 (en) 2009-01-05 2016-11-15 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of PCSK9 through RNAi
WO2010090762A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
EP3424939A1 (en) 2009-03-02 2019-01-09 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Nucleic acid chemical modifications
TR201811076T4 (tr) 2009-06-10 2018-08-27 Arbutus Biopharma Corp Geliştirilmiş lipit formulasyonu.
CA3044884A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
EP2512449B1 (en) 2009-12-18 2019-08-07 The University of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
RU2615143C2 (ru) 2010-03-24 2017-04-04 Адвирна Самодоставляющие PHKi соединения уменьшенного размера
WO2011123621A2 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
US20130260460A1 (en) 2010-04-22 2013-10-03 Isis Pharmaceuticals Inc Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
GB201012420D0 (en) 2010-07-23 2010-09-08 Univ Erasmus Medical Ct Foetal heamoglobin inhibitor
US20130202652A1 (en) 2010-07-30 2013-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012099755A1 (en) 2011-01-11 2012-07-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
PT3357511T (pt) 2011-06-30 2020-07-23 Genzyme Corp Inibidores da ativação de células t
EP2734232B1 (en) 2011-07-19 2017-11-01 Philogen S.p.A. Sequential anti-ctla4 and targeted il-2 therapy
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
JP6250543B2 (ja) 2011-09-27 2017-12-20 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ジ脂肪族置換ｐｅｇ化脂質
EP3708184A1 (en) 2013-03-27 2020-09-16 The General Hospital Corporation Methods and agents for treating alzheimer s disease
AU2015364508A1 (en) 2014-12-18 2017-07-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ReversirTM compounds
AU2016295168B2 (en) 2015-07-17 2021-08-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
KR20210018267A (ko) 2018-05-07 2021-02-17 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 간외 전달
AU2019350765A1 (en) 2018-09-28 2021-05-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (TTR) iRNA compositions and methods of use thereof for treating or preventing TTR-associated ocular diseases
MA55529A (fr) 2019-04-03 2022-02-09 Genzyme Corp Polypeptides de liaison anti-alpha bêta tcr à fragmentation réduite
JP2022532652A (ja) 2019-05-17 2022-07-15 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの経口送達
WO2021092371A2 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
EP4055165A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
WO2022011214A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular sirnas
EP4271695A2 (en) 2020-12-31 2023-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
JP2024501857A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
WO2023283403A2 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
IL309897A (en) 2021-07-21 2024-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Target gene IRNA compositions associated with a metabolic disorder and methods of using them
AU2022364838A1 (en) 2021-10-15 2024-04-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extra-hepatic delivery irna compositions and methods of use thereof
WO2023220744A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2024006999A2 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
US20240101691A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sanofi Biotechnology Humanized anti-il-1r3 antibody and methods of use
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51126281A (en) * 1975-02-04 1976-11-04 Searle & Co Cytootoxic substance
JPS5718727A (en) * 1980-07-07 1982-01-30 Teijin Ltd Reactive polymer and its preparation
JPS61501449A (ja) * 1984-02-08 1986-07-17 シタス　コ−ポレイシヨン 毒素複合体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2460288A1 (fr) * 1979-06-29 1981-01-23 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4664911A (en) * 1983-06-21 1987-05-12 Board Of Regents, University Of Texas System Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties
US4731324A (en) * 1984-05-21 1988-03-15 Cooper-Lipotech, Inc. Viral lysis assay
DK17885D0 (da) * 1985-01-14 1985-01-14 Karlsson Karl Anders Antiviralt middel
US4892827A (en) * 1986-09-24 1990-01-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant pseudomonas exotoxins: construction of an active immunotoxin with low side effects
US4952394A (en) * 1987-11-23 1990-08-28 Bristol-Myers Company Drug-monoclonal antibody conjugates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51126281A (en) * 1975-02-04 1976-11-04 Searle & Co Cytootoxic substance
JPS5718727A (en) * 1980-07-07 1982-01-30 Teijin Ltd Reactive polymer and its preparation
JPS61501449A (ja) * 1984-02-08 1986-07-17 シタス　コ−ポレイシヨン 毒素複合体

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990001951A1 (en) 1990-03-08
EP0429534A1 (en) 1991-06-05
ATE136792T1 (de) 1996-05-15
US5149782A (en) 1992-09-22
EP0429534B1 (en) 1996-04-17
DE68926301D1 (de) 1996-05-23
DE68926301T2 (de) 1996-11-28
JPH04501708A (ja) 1992-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0688913B2 (ja) 細胞膜ブレンディング剤を含む分子共役体
JP3222461B2 (ja) 新規タンパク質―ポリカチオン結合体
Lacerda et al. Cell-penetrating CNTs for delivery of therapeutics
US4925661A (en) Target-specific cytotoxic liposomes
JP4713809B2 (ja) Ｂ型肝炎コア抗原融合タンパク質
IE66223B1 (en) Recombinant pseudomonas exotoxin construction of an active immunotoxin with low side effects
JPH07502026A (ja) ウイルス抗体複合体
JPH01500435A (ja) 先端的抗癌療法及びその実施のための細胞毒性薬物
JPH06510524A (ja) 免疫原性タンパク質をコードする遺伝子の標的への配達
CZ74694A3 (en) Preparation for transfection of higher eukaryotic cells, process for preparing components thereof, transfection method and pharmaceutical compositions containing nucleic acids
JP2002514892A (ja) 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
JPS63115827A (ja) 新規な免疫結合体およびその腫瘍療法における使用
US5922859A (en) Complexes containing nucleic acid which can be taken-up by endocytosis into higher eukaryotic cells
US6500800B1 (en) Composition and method for causing photodynamic damage to target cells
Bera et al. Specific killing of HIV-infected lymphocytes by a recombinant immunotoxin directed against the HIV-1 envelope glycoprotein
KR0185967B1 (ko) 치료용 약물의 부위 특이적 생체내 활성작용
JP3556214B2 (ja) 新しい蛋白質・ポリカチオン結合体
WO1993015751A1 (en) CHIMERIC TOXINS BINDING TO THE GnRH RECEPTOR
US5830852A (en) Compositions for insulin-receptor mediated nucleic acid delivery
DE19925199A1 (de) Zytotoxische T-Zellepitope des Papillomavirus L1-Proteins und ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie
Pardridge et al. Cationized hyperimmune immunoglobulins: pharmacokinetics, toxicity evaluation and treatment of human immunodeficiency virus-infected human-peripheral blood lymphocytes-severe combined immune deficiency mice.
JP3351524B2 (ja) 糖蛋白質および核酸結合物質を含む新しい結合体
WO1998050078A1 (en) Lipophilic and/or lytic peptides for specific delivery of nucleic acids to cells
EP0439601B1 (fr) Composition contenant un epitope b de la glycoproteine d'enveloppe d'un retrovirus et un epitope t d'une proteine distincte de ce retrovirus
AU749113B2 (en) Compositions and methods for highly efficient transfection

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081109

Year of fee payment: 14

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091109

Year of fee payment: 15

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091109

Year of fee payment: 15