JPH0676336B2 - 経鼻投与用貧血治療剤 - Google Patents
経鼻投与用貧血治療剤Info
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- JPH0676336B2 JPH0676336B2 JP61129470A JP12947086A JPH0676336B2 JP H0676336 B2 JPH0676336 B2 JP H0676336B2 JP 61129470 A JP61129470 A JP 61129470A JP 12947086 A JP12947086 A JP 12947086A JP H0676336 B2 JPH0676336 B2 JP H0676336B2
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- Japan
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- human
- human epo
- nasal administration
- anemia
- cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は経鼻投与用貧血治療剤に関する。
ヒトエリスロポエチン（以下「ヒトEPO」と略記するこ
ともある）は主として腎で産生される糖タンパクであり
骨髄に存在する赤芽球系幹細胞に働いて赤血球系細胞へ
の分化を促進する体液性造血因子として知られており、
種々の貧血症に対する治療薬として期待されている。
ともある）は主として腎で産生される糖タンパクであり
骨髄に存在する赤芽球系幹細胞に働いて赤血球系細胞へ
の分化を促進する体液性造血因子として知られており、
種々の貧血症に対する治療薬として期待されている。
一方、タンパク質類の多くは一般的に難吸収性のためあ
るいは胃や腸で吸収される前に消化・分解されてしまう
ために、通常注射による血管内および組織内投与が行わ
れているが、注射による投与は患者に著しい苦痛や不便
を与えるために患者の不満が少なくない。
るいは胃や腸で吸収される前に消化・分解されてしまう
ために、通常注射による血管内および組織内投与が行わ
れているが、注射による投与は患者に著しい苦痛や不便
を与えるために患者の不満が少なくない。
近年注射剤に代わる投与手段として直腸内投与，気管内
投与，点眼投与，経鼻投与が提唱されており、特に経鼻
投与に於いてインシュリンやカルシトニン等が有効な吸
収率を示したことから経鼻投与が新しい治療手段として
の可能性を有していることが示唆される。
投与，点眼投与，経鼻投与が提唱されており、特に経鼻
投与に於いてインシュリンやカルシトニン等が有効な吸
収率を示したことから経鼻投与が新しい治療手段として
の可能性を有していることが示唆される。
ヒトEPOは前述のタンパク質類と同じ範疇に属している
と考えられ、従ってヒトEPOの注射以外の投与手段の確
立が望まれるが未だ成功した例はない。
と考えられ、従ってヒトEPOの注射以外の投与手段の確
立が望まれるが未だ成功した例はない。
かかる状況に於いて本発明者等は貧血動物モデルを用い
てヒトEPOを経鼻投与したところ、意外にも良好な吸収
性を示し、かつ貧血治療に有効であることを見出し、本
発明を完成した。
てヒトEPOを経鼻投与したところ、意外にも良好な吸収
性を示し、かつ貧血治療に有効であることを見出し、本
発明を完成した。
本発明は新規経鼻投与用貧血治療剤の提供に係るもので
ある。
ある。
すなわち本発明はヒトEPOを有効成分とする経鼻投与用
貧血治療剤であり、さらに詳しくはヒトEPOと界面活性
剤を含む水性および／又は非水性媒体とから成る経鼻投
与用貧血治療剤である。
貧血治療剤であり、さらに詳しくはヒトEPOと界面活性
剤を含む水性および／又は非水性媒体とから成る経鼻投
与用貧血治療剤である。
本発明に用いられるヒトEPOとは前述の如き赤血球系細
胞への増殖，分化成熟をつかさどる微量生理活性物質と
して規定される。従ってヒトEPOは天然に存在する形態
のみならず、その医薬活性を有する誘導体および類縁体
を含むものである。
胞への増殖，分化成熟をつかさどる微量生理活性物質と
して規定される。従ってヒトEPOは天然に存在する形態
のみならず、その医薬活性を有する誘導体および類縁体
を含むものである。
ヒトEPOは種々の手段によって得ることができ、例えば
正常人尿や再生不良性患者尿あるいは血漿（血清を含
む）から抽出する方法（Miyake等J.B.C 252 5558（197
7）;JPLewin等J.Lab.Clin.Med.66 9871965）、ヒト腎癌
細胞の組織培養物から得る方法（特開昭54-55790号）、
ヒトEPO産生能を有するヒトリンパ芽球様細胞から得る
方法（特開昭57-40411号）等の他、ヒトリンパ球やヒト
細胞株を細胞融合して得られるハイブリドーマを培養し
て得る方法やヒトEPOのメッセンジャーRNA（mRNA）を採
取することにより、そのmRNAを利用して組換DNA体を作
成し、適当な宿主細胞（例えば大腸菌の如き細菌類，酵
母類，植物又は動物の細胞株等）で産生させるような所
謂、遺伝子工学的方法によっても得られる（例えばSylv
ia等Proc.Natl.Acad.Sci USA81 2708（1984）を参
照）。前記の動物細胞株は種々の細胞株を用いることが
できるが好ましくはヒト又は哺乳動物由来の培養細胞株
であり、例えばCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣
（CHO）細胞，マウスＣ−127細胞などを挙げることがで
きる。これ等の方法によって得られたヒトEPOは、医薬
として使用できる純度を有し、且つ貧血治療に有効な十
分な酸素運搬機能を有する成熟赤血球細胞を増殖させる
ことができる限り、全て本発明に使用することができ
る。
正常人尿や再生不良性患者尿あるいは血漿（血清を含
む）から抽出する方法（Miyake等J.B.C 252 5558（197
7）;JPLewin等J.Lab.Clin.Med.66 9871965）、ヒト腎癌
細胞の組織培養物から得る方法（特開昭54-55790号）、
ヒトEPO産生能を有するヒトリンパ芽球様細胞から得る
方法（特開昭57-40411号）等の他、ヒトリンパ球やヒト
細胞株を細胞融合して得られるハイブリドーマを培養し
て得る方法やヒトEPOのメッセンジャーRNA（mRNA）を採
取することにより、そのmRNAを利用して組換DNA体を作
成し、適当な宿主細胞（例えば大腸菌の如き細菌類，酵
母類，植物又は動物の細胞株等）で産生させるような所
謂、遺伝子工学的方法によっても得られる（例えばSylv
ia等Proc.Natl.Acad.Sci USA81 2708（1984）を参
照）。前記の動物細胞株は種々の細胞株を用いることが
できるが好ましくはヒト又は哺乳動物由来の培養細胞株
であり、例えばCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣
（CHO）細胞，マウスＣ−127細胞などを挙げることがで
きる。これ等の方法によって得られたヒトEPOは、医薬
として使用できる純度を有し、且つ貧血治療に有効な十
分な酸素運搬機能を有する成熟赤血球細胞を増殖させる
ことができる限り、全て本発明に使用することができ
る。
ヒトEPOの投与量は患者の症状により異なるが、注射に
よる投与の場合、通常成人１人当たり0.1〜500μｇ好ま
しくは５〜100μｇのヒトEPOを含む製剤を一週間に１〜
７回投与し得るので、経鼻投与の場合はヒトEPOの量は
注射による投与よりも幾分多めとするのがよい。
よる投与の場合、通常成人１人当たり0.1〜500μｇ好ま
しくは５〜100μｇのヒトEPOを含む製剤を一週間に１〜
７回投与し得るので、経鼻投与の場合はヒトEPOの量は
注射による投与よりも幾分多めとするのがよい。
本発明に使用される界面活性剤はヒトEPOが鼻粘膜から
吸収されるのを促進するような所謂、吸収助剤として作
用するものであればよく、例えばコール酸ナトリウム，
タウロコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のごときカチオン界
面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナ
トリウムなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル硫
酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩等
のごときアニオン界面活性剤、ソルビタンモノステアレ
ート，ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオ
レエートなどのソルビタン脂肪酸エステル、グリセリル
モノステアレート，グリセリルモノオレエートなどのグ
リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル等のごとき非イオン界面活性剤、イミダゾ
リニウムベタイン型の両性界面活性剤、レシチンのごと
きリン脂質等を挙げることができる。
吸収されるのを促進するような所謂、吸収助剤として作
用するものであればよく、例えばコール酸ナトリウム，
タウロコール酸ナトリウムなどの胆汁酸塩、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のごときカチオン界
面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナ
トリウムなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル硫
酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩等
のごときアニオン界面活性剤、ソルビタンモノステアレ
ート，ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオ
レエートなどのソルビタン脂肪酸エステル、グリセリル
モノステアレート，グリセリルモノオレエートなどのグ
リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル等のごとき非イオン界面活性剤、イミダゾ
リニウムベタイン型の両性界面活性剤、レシチンのごと
きリン脂質等を挙げることができる。
界面活性剤の量は使用する界面活性剤によって異なる
が、通常0.001〜10（w/v）％、好ましくは0.01〜１（w/
v）％の範囲から選択することができる。しかしながら
界面活性剤は鼻粘膜に対する刺激性を有することから、
一定量以上添加しても吸収率に変化が認められない場合
はできるだけ界面活性剤の量を少なくすることが望まし
い。
が、通常0.001〜10（w/v）％、好ましくは0.01〜１（w/
v）％の範囲から選択することができる。しかしながら
界面活性剤は鼻粘膜に対する刺激性を有することから、
一定量以上添加しても吸収率に変化が認められない場合
はできるだけ界面活性剤の量を少なくすることが望まし
い。
本発明の水性または非水性媒体の例として、水性媒体は
水，生理食塩水，緩衝液などを、また非水性媒体はエチ
ルオレートの如き高級脂肪酸エステル，エタノール，ベ
ンジルアルコール，プロピレングリコール，ポリエチレ
ングリコール，グリセロール等の如きアルコール類，オ
リーブ油，ゴマ油，ダイズ油，ツバキ油，トウモロコシ
油，ナタネ油，ラッカセイ油等の如き植物油，パラフィ
ン，ラノリン，ワセリン等の如き鉱物油ジメチルホルム
アミド（DMF），ジメチルスルホキサイド（DMSO）など
を挙げることができる。これ等の水性または非水性媒体
は鼻粘膜に適用できる範囲内で単独であるいは２種以上
混合して使用することによって、溶液，懸濁液，浮濁
液，軟膏とすることができる。
水，生理食塩水，緩衝液などを、また非水性媒体はエチ
ルオレートの如き高級脂肪酸エステル，エタノール，ベ
ンジルアルコール，プロピレングリコール，ポリエチレ
ングリコール，グリセロール等の如きアルコール類，オ
リーブ油，ゴマ油，ダイズ油，ツバキ油，トウモロコシ
油，ナタネ油，ラッカセイ油等の如き植物油，パラフィ
ン，ラノリン，ワセリン等の如き鉱物油ジメチルホルム
アミド（DMF），ジメチルスルホキサイド（DMSO）など
を挙げることができる。これ等の水性または非水性媒体
は鼻粘膜に適用できる範囲内で単独であるいは２種以上
混合して使用することによって、溶液，懸濁液，浮濁
液，軟膏とすることができる。
本発明の経鼻投与用貧血治療剤はまた安定化剤吸着防止
剤，防腐剤を含んでもよく、安定化剤や吸着防止剤の例
としてアルブミン，ゼラチンの如きタンパク質、エリト
ロース，トレオロースの如きテトロース、アラビノー
ス，キシロース，リボース，リキソース，リブロース，
キシルロースの如きペントース、グリコース，ガラクト
ース，マンノース，タロース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，プシコース，の如きヘキソース、さら
にはペプタノース，オクタノース等の単糖類、マルチュ
ロース，マルトース，セロビオース，ゲンチオビオー
ス，メリビオース，ラクトース，ツラノース，ソホロー
ス，トレハロース，イソトレハロース，シュークロー
ス，ラクチュロースの如き二糖類、マルトトリオース，
セロトリオース，マンニノトリオース，バノース，ブラ
ンテオース，ラフィノースの如き三糖類、スタキオー
ス，セロテトラオース，スコロドースの如き四糖類等の
オリゴ糖類、さらにはデオキシリボース，ラムノース，
フコース，キノボース，チベロース，コリトースの如き
デオキシ糖、グルコサミン，ガラクトサミン，マンノサ
ミン，グロサミン，カノサミンの如きアミノ糖、グルク
ロン酸，ガラチュロン酸，マンヌュロン酸の如きウロン
酸またはそのラクトン，イノシトール，クエルシトー
ル，ボルネシトールの如きシクリトール、グリセロー
ル，エリスリトール，アドニトール，アラビトール，マ
ンニトール，ソルビトール，ガラクチトール，セドヘプ
チトール，ペルセイトールの如き糖アルコール又はその
無水物等の単糖類誘導体、デキストラン，セルロースの
如き多糖類、塩化ナトリウム，リン酸カリウムの如き無
機塩、クエン酸塩，酢酸塩の如き有機塩、グリシン，ア
ラニンの如きアミノ酸、グルタチオン，チオ硫酸ナトリ
ウムの如き含硫還元剤、ポリエチレングリコールなどが
挙げられ、また防腐剤の例として安息香酸、安息香酸ナ
トリウム、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノ
ール、クレゾール、フェノール等を挙げることができ
る。
剤，防腐剤を含んでもよく、安定化剤や吸着防止剤の例
としてアルブミン，ゼラチンの如きタンパク質、エリト
ロース，トレオロースの如きテトロース、アラビノー
ス，キシロース，リボース，リキソース，リブロース，
キシルロースの如きペントース、グリコース，ガラクト
ース，マンノース，タロース，フルクトース，ソルボー
ス，タガトース，プシコース，の如きヘキソース、さら
にはペプタノース，オクタノース等の単糖類、マルチュ
ロース，マルトース，セロビオース，ゲンチオビオー
ス，メリビオース，ラクトース，ツラノース，ソホロー
ス，トレハロース，イソトレハロース，シュークロー
ス，ラクチュロースの如き二糖類、マルトトリオース，
セロトリオース，マンニノトリオース，バノース，ブラ
ンテオース，ラフィノースの如き三糖類、スタキオー
ス，セロテトラオース，スコロドースの如き四糖類等の
オリゴ糖類、さらにはデオキシリボース，ラムノース，
フコース，キノボース，チベロース，コリトースの如き
デオキシ糖、グルコサミン，ガラクトサミン，マンノサ
ミン，グロサミン，カノサミンの如きアミノ糖、グルク
ロン酸，ガラチュロン酸，マンヌュロン酸の如きウロン
酸またはそのラクトン，イノシトール，クエルシトー
ル，ボルネシトールの如きシクリトール、グリセロー
ル，エリスリトール，アドニトール，アラビトール，マ
ンニトール，ソルビトール，ガラクチトール，セドヘプ
チトール，ペルセイトールの如き糖アルコール又はその
無水物等の単糖類誘導体、デキストラン，セルロースの
如き多糖類、塩化ナトリウム，リン酸カリウムの如き無
機塩、クエン酸塩，酢酸塩の如き有機塩、グリシン，ア
ラニンの如きアミノ酸、グルタチオン，チオ硫酸ナトリ
ウムの如き含硫還元剤、ポリエチレングリコールなどが
挙げられ、また防腐剤の例として安息香酸、安息香酸ナ
トリウム、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノ
ール、クレゾール、フェノール等を挙げることができ
る。
さらに本発明の経鼻投与用貧血治療剤は所望によりセル
ロース誘導体，天然ガム類，ビニル重合体，アクリル酸
重合体の如きゲル基剤を加えることによってゲル剤とす
ることもできる。
ロース誘導体，天然ガム類，ビニル重合体，アクリル酸
重合体の如きゲル基剤を加えることによってゲル剤とす
ることもできる。
本発明の経鼻投与用貧血治療剤は種々の方法で鼻腔内に
投与することができる。例えば貧血治療剤の粘度が低い
場合は点鼻容器より鼻腔内へ滴下する方法やスプレー容
器より鼻腔内へ噴霧する方法を、貧血治療剤の粘度が高
い場合にはチューブより鼻腔内に直接投与する方法や鼻
腔内に挿入可能な器具に一定量をとり鼻腔内に投与する
方法を選択することができる。
投与することができる。例えば貧血治療剤の粘度が低い
場合は点鼻容器より鼻腔内へ滴下する方法やスプレー容
器より鼻腔内へ噴霧する方法を、貧血治療剤の粘度が高
い場合にはチューブより鼻腔内に直接投与する方法や鼻
腔内に挿入可能な器具に一定量をとり鼻腔内に投与する
方法を選択することができる。
参考例１人尿からのヒトEPOの製造 Step1）人尿からの部分精製 Miyake等の方法（J.B.C. 252 5558（1977））に従って
再生不良性貧血患者尿から１）SephadexG50による脱塩
２）DEAEセルロースによるバッチ吸着３）エタノール沈
殿４）DEAEアガロースカラムクロマトグラフィーを用い
て部分精製されたヒトEPOを得た。得られた部分精製ヒ
トEPOを24％プロパノール（和光純薬社製）を含む0.1％
トリフルオロ酢酸（Aldrich社製）溶液に溶解せしめた
のちHPLCによる精製を行った。
再生不良性貧血患者尿から１）SephadexG50による脱塩
２）DEAEセルロースによるバッチ吸着３）エタノール沈
殿４）DEAEアガロースカラムクロマトグラフィーを用い
て部分精製されたヒトEPOを得た。得られた部分精製ヒ
トEPOを24％プロパノール（和光純薬社製）を含む0.1％
トリフルオロ酢酸（Aldrich社製）溶液に溶解せしめた
のちHPLCによる精製を行った。
HPLC装置は日立638-50型を用い280nmと220nmの紫外部吸
収により検出を行った。
収により検出を行った。
Step2）逆相クロマトグラフィー 24％ｎ−プロパノールを含んだ0.1％トリフルオロ酢酸
溶液で予め平衡化したYMC-C8カラム（6mm×30cm山村化
学社製）に上記で得られた試料を注入し、前記平衡化溶
液で溶出させた。未吸着画分が溶出後、ｎ−プロパノー
ルの濃度を26％に高めて溶出させた。EPO活性の画分を
集めた後、Centricon-100（Amicon社製商品名）を用い
た限外ろ過により0.1〜0.2mlに濃縮した。
溶液で予め平衡化したYMC-C8カラム（6mm×30cm山村化
学社製）に上記で得られた試料を注入し、前記平衡化溶
液で溶出させた。未吸着画分が溶出後、ｎ−プロパノー
ルの濃度を26％に高めて溶出させた。EPO活性の画分を
集めた後、Centricon-100（Amicon社製商品名）を用い
た限外ろ過により0.1〜0.2mlに濃縮した。
Step3）高速分子篩クロマトグラフィー 上記濃縮試料を26％ｎ−プロパノールを含む0.1％TFA溶
液で予め平衡化したTSK-G3000SWカラム（7.8mm×60cm東
洋曹達社製）に注入し、前記平衡液で溶出させた。分子
量25000〜30000の位置にEPO活性を有するピークが得ら
れたので、この部分を集めて凍結乾燥した。比活性は約
９×104u/mgであった。各ステップに於ける比活性を表
Ｉに示す。
液で予め平衡化したTSK-G3000SWカラム（7.8mm×60cm東
洋曹達社製）に注入し、前記平衡液で溶出させた。分子
量25000〜30000の位置にEPO活性を有するピークが得ら
れたので、この部分を集めて凍結乾燥した。比活性は約
９×104u/mgであった。各ステップに於ける比活性を表
Ｉに示す。
参考例2CHO細胞によるヒトEPOの製造 特願昭59-281862号出願（発明の名称「真核細胞の形質
転換のための補助DNAを含むベクター」）に開示された
方法に従って、ヒトEPOをコードする遺伝子を組込んだ
プラスミドをチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細
胞）で形質発現させることによってヒトEPOを得た。要
約すると以下の如くである。
転換のための補助DNAを含むベクター」）に開示された
方法に従って、ヒトEPOをコードする遺伝子を組込んだ
プラスミドをチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細
胞）で形質発現させることによってヒトEPOを得た。要
約すると以下の如くである。
ヒト胎児肝細胞から得られたヒトEPOをコードする遺伝
子を組込んだラムダHEPOFL13クローンからのDNAをEcoR1
で消化させ、ヒトEPOをコードする遺伝子を含む小さなR
1フラグメントを取り出しプラスミドRKI-4のEcoR1部位
へ挿入した。このヒトEPOの遺伝子を組込んだプラスミ
ドRKI-4をDHFR−欠損CHO細胞に組入れて形質転換させ
た。CHO細胞を核酸を欠如したアルファ媒地中で培養す
ることによって少なくとも１つのDHFR遺伝子を有する細
胞を選択した後、段階的にメトトレキサートの濃度を高
めてゆくことによってヒトEPOを産生させた。最終的な
培養上清中のヒトEPOの比活性は20u/mlであった。得ら
れたヒトEPO含む培養液は0.1％BSAを含む生理食塩水に
て透析した後実験に供した。
子を組込んだラムダHEPOFL13クローンからのDNAをEcoR1
で消化させ、ヒトEPOをコードする遺伝子を含む小さなR
1フラグメントを取り出しプラスミドRKI-4のEcoR1部位
へ挿入した。このヒトEPOの遺伝子を組込んだプラスミ
ドRKI-4をDHFR−欠損CHO細胞に組入れて形質転換させ
た。CHO細胞を核酸を欠如したアルファ媒地中で培養す
ることによって少なくとも１つのDHFR遺伝子を有する細
胞を選択した後、段階的にメトトレキサートの濃度を高
めてゆくことによってヒトEPOを産生させた。最終的な
培養上清中のヒトEPOの比活性は20u/mlであった。得ら
れたヒトEPO含む培養液は0.1％BSAを含む生理食塩水に
て透析した後実験に供した。
参考例１および２で得たヒトEPOを柴田腎炎ラットおよ
びLewis肺癌マウスに１日数回にて１週間経鼻投与した
ところ、赤血球数の増加回復が見られた。さらにはその
投与期間中に特別な毒性は何ら観察されなかった。
びLewis肺癌マウスに１日数回にて１週間経鼻投与した
ところ、赤血球数の増加回復が見られた。さらにはその
投与期間中に特別な毒性は何ら観察されなかった。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 グリセリンモノステアレート 0.5 デキストラン 1 精製水にて全量 100 とする。
実施例２ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 コール酸ナトリウム 0.5 メチルセルロース 1 精製水にて全量 100 とする。
実施例３ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 ポリオキシエチレンラウリルエーテル0.5 ポリエチレングリコール 1 精製水にて全量 100 とする。
実施例４ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 塩化ベンザルコニウム 0.5 ポリエチレングリコール 0.5 精製水にて全量 100 とする。
実施例５ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 レシチン 0.2 精製水にて全量 100 とする。
実施例６ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 ラウリル硫酸ナトリウム 0.5 パラオキシ安息香酸メチル 0.12 パラオキシ安息香酸プロピル 0.01 メチルセルロース 1 精製水にて全量 100 とする。
実施例７ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.001 レシチン 0.2 酢酸ナトリウム・３H2O 1.36 酢酸 0.6 クロロブタノール 0.1 精製水にて全量 100 とする。
実施例８ w/v％ ヒトエリスロポエチン 0.01 ソルビタンモノオレート 0.02 ポリエチレングリコールにて全量 100 とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/24 Ｅ 7433−4Ｃ 47/28 Ｅ 7433−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】ヒトエリスロポエチンと界面活性剤を含む
水性および／または非水性媒体とから成る経鼻投与用貧
血治療剤。
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