JPH0667827B2 - メイラード反応阻害剤 - Google Patents

メイラード反応阻害剤

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JPH0667827B2
JPH0667827B2 JP61271689A JP27168986A JPH0667827B2 JP H0667827 B2 JPH0667827 B2 JP H0667827B2 JP 61271689 A JP61271689 A JP 61271689A JP 27168986 A JP27168986 A JP 27168986A JP H0667827 B2 JPH0667827 B2 JP H0667827B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はメイラード反応阻害剤、詳しくはメイラード反
応の後期段階（後期グリコシル化又は二次グリコシル
化）の進行を抑制するメイラード反応阻害剤に関する。
（従来の技術） グルコースと蛋白質との反応はメイラード反応として知
られている。
その最初のものは、食品料理中における褐色色素の出現
にかかわるものであって、メイラードにより1912年に報
告されたものである。それによれば、メイラードは、グ
ルコースその他の還元糖がアミノ酸と反応して、安定し
た褐色色素物を生成する一連の脱水及び再構成反応を行
う付加物を生ずることを観察した（Maillard,L.C.1912
年、C.R.Acad.Science、154号、66-68ページ）。
メイラードによる最初の発見につづき、食品化学者はこ
の仮説である反応を詳細に研究し、貯蔵され或いは加熱
処理を受けた食品はグルコースとポリペプチド鎖の反応
の結果非酵素的に褐色化すること、また蛋白質が結果的
に架橋重合しそれに対応して生物学的適応性が減ずるこ
とを確かめた（Finot,P.A.1982年、Modifications of P
rotoins,編集:Feeney,R.E.及びWhitaker,J.R.American
Chemical Society198号、91-124ページ、ワシントン特
別区）。この時点で、蛋白質グリコシル化の結果として
生ずる褐色化に関する色素は特徴的なスペクトル及び螢
光特性を有することがわかったが、色素の化学構造は特
別には解明されなかった。
上記メイラード反応は初期段階ではグルコースその他の
還元糖が蛋白質の遊離アミノ基に結合して（初期グリコ
シル化）シッフ塩基を形成し、それが徐々にアマドリ転
位してアミロケトンであるアマドリ生成物（初期グリコ
シル化産物）を形成する。そしてそのアマドリ生成物が
さらに除去に進行し、脱水、転位反応を繰り返して架橋
重合した化合物（後期グルコシル化産物）が生成される
（後期段階）。
この後期グリコシル化産物は溶解度が低下し、プロテア
ーゼの作用を受けにくくなり、螢光が発色し褐色に変化
してくる。
上記メイラード反応は近年、生体内でも行なわれている
ことがわかった。
すなわち、グルコースと蛋白質の遊離アミノ基との非酵
素的反応であってアマドリ生成物として知られる安定し
たアミノ、１−デオキシケトシル付加物を生成する反応
は、ヘモグロビンと共に生ずることがわかり、この際、
グルコースとの反応によるヘモグロビンのβ−鎖のアミ
ノ末端基の再構成によってヘモグロビンA1cとして知ら
れる付加物が生じる。この反応はまた、種々の他の生体
蛋白質、例えばレンズ結晶、コラーゲン、神経蛋白につ
いても生ずることがわかった（Bunn,H.F.,Haney,D.N.Go
bbay,K.H.:及びGallop P.H.による1975年、Biochem,Bio
phys,Res,Comm.67巻、103-109ページ:Koenig,R.J.Blobs
tein,S.H:及びCerami,A.,による1917年、J.Biol.Chem.2
52巻、2992−2997ページ;Monnier,V.M.及びCerami,A.に
よる“Mayllard Reaction in Food And Nutrition,"Wal
ter,G.A.編、American hemical Sosciety,215巻、431-4
48ページ：及びMonnier,V.M.及びCerami,Aによる1982
年、“Clinics in Endocrino）。さらに後期段階のグリ
コシル化生成物のそれに似たスペクトル及び螢光特性を
有する褐色色素もまた、いくつかの長い生命を有する蛋
白質、例えば老齢のレンズ蛋白質及びコラーゲンなどの
生体内で観察された。年齢にかかわる色素の直線的な増
加は、20歳乃至90歳の年齢の人間の硬膜のコラーゲン中
に観察された（Monnier,V.M.及びCerami,Aの1981年、Sc
ience,211巻、491-493ページ:Monnier,V.M.及びCerame,
Aの1983年、Biochem.Biophys.Acta,750巻、97-103号：
及びMonnier,V.M.;Kohn,R.R.及びCerami,Aの“Accelera
tedoAge-Related Browning of Human Collagen in Dia
betes Mellitus",1984年、Proc.Nat.Acad.Sci.81巻583-
587ページ、参照）。興味あることは、コラーゲンの老
齢化はグルコースにより誘導される架橋重合により生体
内で膜倣することができることである；またコラーゲン
による付加物の生成は、架橋重合により生ずることが推
論され、これらのことは、肝臓基底膜におけるアルブミ
ンと抗体の蓄積を説明しうると考えられる（Broun-lee,
M.;Ponger,S及びCerami,A.による1983年、J.Exp.Med.,1
58巻、1739-1744ページ:Kohn.R.R.Cerami,A.及びMonnie
r,V.M.による1984年、Diabetes,33巻、１号、57-59ペー
ジ参照）。
参考のために言及する親出願の米国特許第590,820号お
よび上記のPongor,S.M.ほかの文献においては、螢光発
色団が分離され、ある種の褐色ポリペプチド、例えばウ
シ血清アルブミン及びポリ−Ｌ−リジン中に存在するも
のであることが同定され、２−フロイル−４（５）−２
（フラニル）−1H−イミダゾルの構造を与えられたこと
が記載されている。この化合物は、互変異性状態で存在
していることがわかっていおり、その構造中に、二つの
ペプチドに由来するアミン窒素を有する。化合物中にこ
れらのアミン窒素及び二つのグルコース残渣を含むこと
は、そのペプチド結合プリカーサ（前躯体）がメイラー
ド反応の後期段階で観察される、グルコースによる蛋白
質の生体内架橋重合と関係していることを示唆している
（Chang,J.C.F.;Ulrich,P.C.;Bucala,R.:及びCerami,A,
1985,J,Biol,Chem.26巻、7970-7974ページ参照）。この
発色団によって後期グリコシル化最終産物の同定蛋白質
の老化プロセスを解明するための補足的な研究、及び老
化抑制のための薬剤を開発する努力に関わる特定の化学
を設定することが可能になった。本出願はこのような目
的に向けられるものである。
（本発明の要約及び課題） 本発明によれば、蛋白質老化抑制のためのメイラード反
応阻害剤が開示される。特に、後期グリコシル化最終産
物の生成に起因する蛋白質老化を抑制する薬剤は、グル
コースと蛋白質との初期段階の反応によって生ずる初期
グリコシル化産物と反応することのできる物質の中から
選ばれる。従って例えばヒドラジン基などの活性窒素含
有置換基を有する化合物が適当なものであると推論さ
れ、例えばアミノグアニジン、α−ヒドラジノヒスチジ
ン及びリジンなどの化合物などの適当なものであること
がわかった。これらの薬剤は、初期グリコシル化産物に
対しこれら産物の反応性カルボニル基と反応し、それに
より、蛋白質架橋重合を誘導するような後期段階のグリ
コシル化最終産物の生成を妨げる。
本発明が治療目的に使用される場合、治療の対象となる
動物に対しては、一種或いは数種の薬剤のある量が適当
な製剤の形で投与される。投与は公知の方法、例えば経
口的、局所的、或いは非経口的、例えば皮下注射、静脈
注射、或いは膜腔内注射、等の方法で行うことができ
る。薬剤投与量は例えば動物体体重1kgあたり約25mgの
量を長期間にわたって行う。
本発明はある種の治療目的にも使用される。なぜならメ
イラード反応は身体内の蛋白質部分のいくつか、なかで
もコラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白質及び腎臓の糸
球体基底膜にいちじるしい影響を及ぼすからである。こ
れらの蛋白質は老化（従って“蛋白質老化”の用語を使
う）と共に、また糖尿病性合併症の一つとして、劣化す
る。従って、後期グリコシル化最終産物の生成を遅延さ
せるか或いは実質的に抑制することによって、糖尿病の
著しく悪い症状を良好に治療することができ、また勿論
動物寿命の延長をもたらすことができる。
従って本発明の第一の目的は、蛋白質とグルコースの反
応の最終的な結果として生ずる蛋白質の架橋重合を抑制
し、後期グリコシル化最終産物の生成を抑制するメイラ
ード反応阻害剤を提供することである。
（本発明の技術的手段及び作用） 斯る本発明のメイラード阻害剤は、初期グリコシル化産
物のカルボニル基と反応して標的蛋白質の後期グリコシ
ル化を抑制する化合物であって、アミノグアニジン、α
−ヒドラジノヒスチジン及びその混合物より選ばれる１
つを有効成分として含まれることを特徴とする。メイラ
ード反応において、その初期段階に生成された初期グリ
コシル化産物を後期段階へ移行させ、皮膚収縮、ある種
の腎臓病、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎等の生体
内条件を生じさせることの明らかなその他の蛋白質の補
集を促す活性位置をもつと考えられているのは、初期グ
リコシル化産物の糖分と蛋白質分との結合部分近くに位
置するカルボニル基である。従ってこのカルボニル部分
との反応がメイラード反応における後期段階の進行を抑
制するものと考えられる。
本発明は、この後期グリコシル化段階を阻止する薬剤、
即ち、その存在が糖尿病及び老化に至るような、先述Po
ngorほかにより同定されたような螢光発色団の生成を阻
止する薬剤を使用することに原理を置く。理想的な薬剤
は、このような発色団の生成、及び蛋白質と蛋白質との
前期発色団にかかわる架橋重合、及び動脈や腎臓で生ず
るような他の蛋白質における蛋白質の捕集、を阻止する
薬剤である。
本発明はメイラード反応における初期段階（初期グリコ
シル化）の阻止を意図するものではない。なぜなら、グ
ルコースと蛋白質アミノ基との反応を阻止するような薬
剤を使用することは殆んど不可能なことであるからであ
る。初期グリコシル化を阻止することのできる薬剤は極
めて毒性が高くなりやすく、また初期グリコシル化は約
二週間で平衡に達するため、この目的を達成するための
必要時間は不十分である。これに代り、理想的な薬剤
は、老化及び糖尿病に関わる病理学的に直接の原因とな
る最終的な後期（二次）グリコシル化最終産物の生成に
至る、長期にわたる後期段階を阻止あるいは抑制するも
のである。
従って、本発明の阻害剤は、初期グリコシル化酸物の活
性カルボニル中間物と反応することのできる化合物を含
み、その化合物は、アミノグアニジン、α−ヒドラジノ
ヒスチジン及びその混合物より選ばれる１つを有効成分
として含む。従って、この化合物と蛋白質のグリコシル
ーリジン部分との反応によって、このグリコシルーリジ
ン部分が他の基と架橋重合を生ずることが阻止されよ
う。
一方、ホリス及びストリックベルガー（“Diab-etologi
a"、28巻、282-285ページ、1985年）は、酵素ヒスチジ
ンデカルボキシラーゼの既知抑制剤である化合物α−ヒ
ドラジノヒドラジンの生体内投与によりラットの大動脈
におけるアルブミンの蓄積を減少させることを知った。
彼等は、この体組織におけるヒスタミンの生産減少作用
をする製剤を提案し、かくしてヒスタミンはアテローム
性動脈硬化症にみられる低濃度リポプロティン蓄積の仲
介体であるとした。ホリス及びストリックベルガーの発
見は、本発明の概念及びその適用とはいくつかの点で区
別することができる。第一の差異は、彼等は、糖尿病に
かかった動物に観察される蛋白質蓄積にかかわってお
り、蛋白質の非酵素的後期グリコシル化にかかわるもの
でないことである。更に、彼等により示唆されているα
−ヒドジラノヒスチジンによるヒスタミン合成抑圧機構
は、本発明の基本概念と作用的に区別され、また本発明
によれば疑問があるとすら考えられる。
本発明の薬剤は、初期グリコシル化産物のカルボニル部
分と反応する能力に基いて同定され試験されたものであ
り、ホリス及びストリックベルガーの研究には示唆され
ていないものである。特に、アミノグアニジンはヒスタ
ミンのレベルを増加させることが知られており、（Lind
berg.S.及びTornquist.Aによる“The Inhibitory Effec
t of Aminoguanidine on Histamine Catabolism in Hum
an Pregnancy",ACTA OBSTET,GYNECOL.SCAND.,45巻131-1
39ページ、1966年、参照）、またαヒドラジンノヒスチ
ジン及びアミノグアニジンは、ヒスタミンのレベルに対
極的な影響を与えるものである。従って本発明は、ホリ
ス及びストリックベルガーにより提案される機構と概念
的に異なり、α−ヒドラジノヒスチジン及びアミノグア
ニジンの両方が生体内及び試験管内で蛋白質架橋重合を
減少する能力を有するという発見に基ずくものであるが
わかるであろう。
毒性について 化合物アミノグアニジンは動物的に体し毒性が低いこと
が知られている。1978年版化学物質の毒性効果表（1978
Registry of Toxic Effect of Chemical Substances）
によれば、アミノグアニジン基体の半致死量は、ラット
に皮下注射により1258mg／kg、マウスに963mg／kg投与
した場合にみられた。その塩酸誘導体の半致死量は、皮
下注射によりラットに2984mg／kg投与した場合にみられ
た。このようなこの化合物の毒性は極めて低い。
又、前記ホリス及びストリックベルガーの研究によれ
ば、実験動物（ラット）にα−ヒドラジンノヒスチジン
を、体重1kg当たり25mg、50mg投与したことが報告され
ている（282頁の要約部分、283頁のFig.1及び第１コラ
ム）。このように、毒性についての報告なしに動物実験
でα−ヒドラジンノヒスチジンを応用することから明ら
かなように、α−ヒドラジンノヒスチジンの毒性は極め
て低いものである。
投与方法について 本発明の化合物が生体内で或いは治療目的で使用される
場合、これは生物学的に和合性のあるものであることが
理解されるべきである。本発明の薬剤或いは化合物の薬
理学的に有効量を、製薬組成物の形に調整することがで
き、これは、この目的に沿う公知物質の中から選択した
薬学的に受け入れられる単体を含む。このような組成物
は投与方法に対応して種々の形態に調整される。例えば
アミノグアニジンは、和合性を高めまた腹腔内注射の苦
痛をより少くするために、市販されている重炭酸塩を用
いて塩酸塩の形を誘導してもよい。また投与方法が静脈
内注射或いは腹腔内注射である場合、液体の形にしても
よい、一方経口投与のためには適当な錠剤或いはカプセ
ルとしうる、皮膚に塗布する場合には、皮膚への侵入を
助長するためのキャリアを用いてローション或いは軟こ
うの形にする、他の体組織へ投与するため、このほかの
適当な方法も考えることができよう。
治療目的に使用される場合、治療される動物は本発明の
製薬組成物の一定量が投与される。投与は例えば毎日行
われ、本発明の薬剤或いは化合物の有効量は動物体重1k
gあたり25mgまでであってよい。典型的な調整物は、例
えば皮膚に塗布する軟こう或いはローションである場
合、薬剤或いは組成物を10％まで含むものである。もと
よりこの量をある程度変動させてもよく、示唆した量
は、本発明の再度の実施形態を開始する出願人の義務を
果したに過ぎない。
（本発明の効果） 本発明の背景にかかわる先行説明から明らかなように、
本発明によればメイラード反応の後期段階の抑制により
標的蛋白質の老化を抑制することができる。かくして生
体蛋白質、例えばコラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白
質、神経蛋白質及び腎臓糸球体基底膜などのすべてが、
本発明の実施により長命化及び作用的な好影響を受ける
のである。また本発明は、標的蛋白質が架橋重合するこ
とによる蛋白質の捕集にかかわる病理学的事態、例えば
アテローム性動脈硬化症、骨関節症、関節周囲硬直症、
皮膚の弾性減退及び収縮、関節硬化、糸球体腎炎等を減
じさせ得る。
従って本発明のメイラード反応阻害剤はメイラード反応
の後期グリコシル化産物の生成に関連する次の疾病の予
防又は治療に有効である。
糖尿病性合併症 例えば、糖尿病性腎症，糖尿病性神経障害，糖尿病性網
膜症，糖尿病性白内障，糖尿病性微小血管障害，糖尿病
性動脈硬化症等の症状。
老化（加令）に基づく疾患 例えば、末梢循環障害（動脈硬化症，糸球体腎炎）循環
不全，老人性白内障，骨関節症，関節周囲硬直症，関節
硬化症等の症状。
皮膚疾患 例えば強皮症，老人斑などの症状。
尚、上記皮膚疾患の治療が、皮膚のしなやかさに関与す
るコラーゲンを標的蛋白質とすることに鑑みれば、本発
明阻害剤が皮膚の活性（老化の予防）に有効な化粧剤と
しても有用であることは容易に理解されよう。
本発明の以下の生体及び試験等による本発明薬剤にいく
つかの選択、及び試験の実際的な例を研究することによ
り、更に良く理解されるであろう。
実施例 例Ｉ 試験管内における後期グリコシル加最終産物の生成を抑
制する本発明薬剤のいくつかの効果を測定するため、ア
ルブミン及びグルコースを共に二週間、いくつかの試験
薬剤の存在下で培養した。分析のため、サンプルを規則
的な間隔をおいて採取した。後期グリコシル加最終産物
を、蛍光化合物の出現として測定し、初期グリコシル化
産物は、放射線ラベルグルコースをアルブミンに結合す
ることによって測定した。反応条件は以下の通りであ
る。夫々の混合物は6mg／mlウシ血清アルブミン、200mM
グルコース、200mM試験薬剤（塩酸アミノグアニジン、
αヒドラジノヒスチジン、或いはリシンのいずれか）、
及び0.5Mりん酸塩緩衝液、pH7.6に溶かした１分あたり
ほぼ9.5×106カウントの14C−グルコース、を含んでい
た。この放射線ラベルグルコースは使用前にあらかじめ
清浄化して、アルブミンと反応して初期グルコシル化産
物生成の程度を誤って表示するような雑物を除去するよ
うにした。反応混合物を37℃で培養してサンプルを、0.
5、1.0、1.5、及び２週間後に採取した。比較のための
混合物は、グルコース或いは薬剤を欠くものであった。
培養期間後、サンプルを以下のように処理した。すべて
の未結合グルコースを除去するための透析後、存在する
蛋白質の量を標準的な染料結合アッセイ法により測定し
た。アルブミンに結合されるようになったグリコースの
量、即ち初期グリコシル化産物の測定は、アルブミンを
トリクロロ酢酸と共に沈澱させ、シンチレーションカウ
ント法により結合グルコースの放射線を測定することに
より決定した。後期グリコシル化最終産物の量は、親出
願である米国特許第590,820号に記載されまた先述のPon
gorほかにより説明されているアルブミンの蛍光を測定
することにより決定した。励起及び発光最大値のスペク
トル測定はすべてのサンプルについて行われ、これらの
値が抑制剤との付加物生成の結果としてシフトしたもの
でないことを確認した。
この実験の結果は第１図に示されている。夫々のサンプ
ルについて、放射線ラベルグルコースの結合は、棒枠の
黒塗部で示され、蛍光は棒枠の白抜部で示されている。
すべての値はアルブミン１ミリグラムあたりの値で表示
される。以後の説明において、アミノグアニジンは塩酸
塩誘導体の形である。この実験結果は、グルコースとア
ルブミンが反応して、0.5、１、1.5及び２週間の培養
（グルコース＋BSA）後、大量の蛍光性の後期グリコシ
ル化最終産物が生成されることを示している。200mMの
アミノグアナジンを含めることにより、２週間培養（BS
A＋グルコース＋Ｉ＃２）後の比較サンプルと比較する
と、８倍も蛍光化合物の生成が劇的に減少した。200mM
のα−ヒドラジノヒスチジンをうくめることによっても
蛍光（BSA＋グルコース＋Ｉ＃）で測定して、後期グル
コシル化最終産物の生成が減少した。リジンは、蛍光性
化合物生成（BSA＋グルコース＋リジン）の減少を生じ
させるように見えるが、次の実験からわかるように、蛋
白質架橋を減少させる能力をもっていた。初期グリコシ
ル化最終産物の量は、グルコース結合によって測定する
と、すべての反応で殆んど変らなかった。グルコースな
しの比較培養では、蛍光産物（Ａ）は殆んど進展しない
ことを示した。
これらの結果は、アミノグアニジン、そしてより小さい
範囲でα−ヒドラジノヒスチジンが、グルコースとアル
ブミンが時間を越えて反応した場合蛍光化合物の減少さ
せること、を示しており、また、これら二種の薬剤は後
期グリコシル化最終産物の量を減少させることを示して
いる。これら薬剤は、初期グリコシル化産物の生成を変
えるわけではない。
例II 蛋白質架橋重合抑制に及ぼす薬剤の効果をより正確に測
定するために、不溶解蛋白質に対する溶解蛋白質の試験
管内結合の程度を測定するアッセイ法が考案された。こ
のアッセイ法は、血清蛋白質が脈管外母質中の蛋白質に
結合して蛋白質を蓄積し、いくつかの他の組織の血管腔
を狭めるような、体組織内で生じる事態を模倣したもの
である。生体内のこのような事態は腎臓病やアテローム
性動脈硬化症を生ぜしめ、糖尿病や老化にかかわる病理
学的症状を生起させる。
蛋白質の捕集（即ち結合或いは蓄積）を測定するため、
ゼラチン（コラーゲン）を慣用の方法により活性寒天ビ
ーズ（アフィゲル10号、バイオーラド ラボラトリーズ
社製）に結合した。結合後、ビーズの残る活性位置のす
べてはグリシンエチルエステルとの反応によりふさがれ
た。
グルコースよりも急速に蛋白質と共に初期グリコシル化
産物を生成するグルコーズのより反応的な形である400M
のグルコース−６−フォスフェートと、ウシ血清アルブ
ミンを２週間ビーズを共に培養した。いくつかの実験で
は更に試験薬剤であるアミノグアニン、α−ヒドラジノ
ヒスチジン、或いはリジンを200mMの濃度で加えた。ウ
シ血清アルブミンは放射線をラベルし、ビーズに結合す
るようになる量が測定できるようにした。ビーズに結合
される放射線ラベル量は蛋白質補集の直接的な測定とな
る。
37℃で反応混合物を２週間培養後、ビーズをチャオトロ
ピック剤（chaotropic agent）でよく洗い、共有結合し
た放射性物を測定した。その結果は第２図に示されてい
る。
一番左の棒枠は、グルコース−６−フォスフェートを使
用せず、また試験薬剤を使用せずに（比較用コラーゲ
ン）、ビーズに結合された放射性ラベル物の比較レベル
を示す。二番目の棒枠はグルコース−６−フォスフェー
ト（NEG.コラーゲン）の存在下で高い値の結合があった
ことを示す。このことは、糖尿病及びその余病を有する
患者の血液中のグルコースが高い濃度で存在する状態と
似ている。図は、アミノグアニジン（NEG.コラーゲン＋
Ｉ＃１）もしくはα−ヒドラジノヒスチジン（NEG.コラ
ーゲン＋１＃１）の存在下の蛋白質補集量が大幅に減少
したことをを示す。リシンはまた蛋白質補集量をアミノ
グアニジンの場合（図示せず）と同程度に減少させた。
この実験結果は、補集を減少させる生体内のこれら化合
物、或いは膜その他の組織に対する溶解蛋白質の潜在的
な価値を示し、またこれら薬剤は糖尿病及び老化の病理
学的症状を減少させる価値があることを示している。
例III 蛋白質捕集、架橋重合及び後期グリコシル化最終産物生
成の抑制のモデルとしての、化合物アミノグアニジンを
より深く評価するため、子ウシ皮膚コラーゲンを使用し
た以下の実験を行った。コラーゲンは、皮膚のしなやか
さに関与する皮膚中の蛋白質であり、架橋重合は収縮、
弾性の減少、蛋白質劣化に対する感受性減少、その他の
変化を誘導する。
子ウシ皮膚サンプルからコラーゲンを酢酸中に抽出し、
次に0.6M塩化ナトリウムを用いて沈澱させた。これらの
手順において、既に永久的に交又結合しているか或いは
変質している皮膚コラーゲン溶液を除いた。天然コラー
ゲンフィブリルを0.02Mりん酸塩緩衝液による透析によ
り再構成し、140mMの存在下に、また200mMアミノグアニ
ジンを用いて或いは用いずに３週間、35℃で培養した。
培養後、サンプルを透析し架橋重合の程度を二種の方法
で決定した。第一の方法ては、100℃で２％のナトリウ
ムドデシルスルフェートで処理することにより溶解しう
る反応コラーゲンの量が測定された。
第3A図に示すように、グルコース及びアミノグアニジン
と共に培養したコラーゲンは、緩衝液中でのみ培養した
コラーゲンと同様に溶解性がある。これと対照的に、ア
ミノグアニジンなしのグルコース中で培養したコラーゲ
ンは50％のみが溶解した。このこは更に、皮膚その他の
組織中で老令化と関係のある変化の防止のために、アミ
ノグアニジンが有用性をもつかもしれないことを示すも
のである。
反応コラーゲンは、蟻酸中で臭化シアノーゲン処理する
ことによりこのコラーゲンを破砕状にした後、更に検査
された。得られた蛋白質断片は、ナトリウムドシルスル
フェート−ポリアクリルアミドゲル電気泳動により寸法
別に分けられた。電気泳動後、これら蛋白断面は銀染色
法を用いてゲル中で同定された。ゲルは第3B図に示され
ている。
レーン（帯）ｂは、グルコースのみで培養されたコラー
ゲンを含む。多量の高分子量断片がゲル頂部に連続域を
生成し、高分子量断片の大きな域を示していることが注
目される。この材料のいくつかはゲルに入ることができ
ず、勾配ゲル上の30％積重ねゲル中に存在する。レーン
（帯）ｃはグルコース及びアミノグアニジンと共に培養
したコラーゲンを含むものであり、レーンの上部に大量
の高分子量物質がないことが注目される。なぜなら蛋白
質断片のすべてがゲル下部によく分離しているからであ
る。レーンａはPBSのみで培養したコラーゲンを示す。
この一番左のレーンａは、一連の分子量マーカーであ
る。同様の結果は、電気泳動緩衝液中で二硫酸毛塩結合
還元剤の存在下であるいは存在なしに観察された。
上記データは、アミノグアニジンが、コラーゲンがグル
コースと共に培養された時に生ずる還元剤の量を減少さ
れることを示しており、また、この薬剤が典型的な例と
して皮膚に塗布された時に、弾力性の喪失及び収縮を含
む年令に関係する変化の防止に有用性があることを示唆
している。
上述の試験管実験はすべて、グルコースの存在のもとで
培養された蛋白質から試験管内で生成する後期グリコシ
ル化最終産物の生成を抑制する薬剤としての、アミノグ
アニジンの価値を示す。グルコースは体内に存在し糖尿
病の場合には量的に増大するため、また体内における蛋
白質は、後期グリコシル化最終産物を示す架橋重合と蛍
光化合物の生成を示すことが知られているため、生体内
における薬剤の使用には、糖尿病と老化過程で生ずる変
化に関わる病理学的症状の防止に有用であるかもしれな
い。
従って以下の実験は、本発明の上記仮説を生体内的環境
で試験するために行われた。
例IV 生体内における後期グリコシル化最終産物のレベルを測
定するため、ラットの腎臓について、糸球体基質膜に結
合する血清蛋白質を検査した。これは、このプロセスを
研究するためには良好なモデルである。何故なら、腎臓
中の脈管外母質中の溢血プラズマ蛋白質形成の結果とし
ての未治療糖尿病の場合に、著しい腎臓病理学的症状が
あらわれることが知られているからである。
この実験は、正常なラット及び糖尿病ラットの双方に、
16週間にわたり、体重1kgあたり25mgの塩酸アミノグア
ニジン薬剤を毎日腹腔内投与することにより行った。こ
のアミノグアニジンの塩酸塩は、純然たるアミノグアニ
ジンよりも溶融性がありまたより苦痛をもたらさないた
めに使用された。糖尿病には、ストレプトゾトシンを一
回投与することにより製造治療前に羅患するようにし
た。比較ラットに対しては、糖尿病ラットにも正常ラッ
トにも薬剤が投与されなかった。
薬剤治療終了時に、ラットは屠殺され腎臓がとり出され
た。夫々の器官がカプセルからとり出され、髄質が除か
れた。主として糸球体を含む組織の残り部分はドライア
イスで凍結され、−70℃で保蔵された。夫々の治療群毎
に５匹のラットから得た組織を処理のため組み合わせ
た。
糸球体基質膜を調整するため組織をスライス状に切断
し、一連のふるい（170、100及び270）を通過させて、
記載されているように（Bersswenger,P.J.,及びSpiro,
R.G.,によるDIABETES,22巻,180-193ページ,1973年）、
糸球体を細管その他の望ましくない組織構成分から分離
した。糸球体純度は80−90％であることがわかった。こ
の最終的な材料を集め、15分間1500rpmで遠心分離して
糸球体をペレット化し、−70℃で凍結した。
解凍分離した糸球体を、ブランソンソニファイヤー200
型細胞破壊品を用いて、超音波処理中１分間の休止期間
をおいて、氷上で４回の１分間間隔で、破壊した。試料
を位相差顕微鏡を用いて観察し、糸球体のすべてが破壊
されていることを確認した。糸球体基質膜を10分間、30
0rpmの遠心分離によりペレット化し、1Mの塩化ナトリウ
ムで、次いで蒸溜水で洗浄した。精製糸球体基質膜の残
余ペレットを凍結し、凍結乾燥した。薬剤を用いて或い
は用いずに治療した後の、正常ラット及び糖尿病ラット
糸球体基質膜に結合した血清免疫グロブリンＧ（IgG）
の量を測定するため、酵素免疫アッセイ法を使用したIg
Gの測定のため、凍結糸球体基質膜組織の6mgサンプルを
0.5mMの0.05M炭酸塩緩衝液、pH7.6、中で懸濁し、アル
カリフォスフォターゼ（ダイナテック社製）に共役結合
したラット抗−IgG抗体の1:5,000希釈液の0.5mMを加え
た。この混合物を一晩ポリスチレン管中で培養した。前
記ポリスチレン管は、りん酸塩緩衝食塩水（PBS）中に
溶かした３％ヤギ血清と0.05％トウィーン20中で２時間
培養し、PBSとトウィーンとで２回の洗浄を行うことに
より、あらかじめブロックされていた。
糸球体基質膜に交又結合されるIgGに抗体が結合するよ
うにするための、一晩の培養後、膜は５分間3200rpmの
遠心分離によりペレット化し、非結合抗体一酵素共役物
なしに、PBSトウィーンを用いた４回のすすぎ洗い及び
蒸溜水を用いた３回のすすぎ洗いをした。抗体−酵素共
役残余結合分の量を測定するため、0.5mMの基質溶液（1
0％ジエタノールアミン、ph9.8に1mg／mlのパラ−ニト
ロフェニルフォスフェートを溶かした溶液を含む）を添
加し、室温で30分間培養を行った。反応は、0.2mlの水
酸化ナトリウムを添加することにより停止し、400mmに
おける吸収が測定された。
第４図は、この実験の結果を示す。図からわかるよう
に、糖尿病ラットは糸球体基質膜に結合されたIgGを高
レベルで有し（棒枠Ｄ）、正常ラットはその値の１／５
である（Ｎ）。塩酸アミノグアニジンを毎日投与された
糖尿病ラットは、正常ラットにおけるIgGと同様の低い
レベルを示した（Ｄ＋Ｉ）。薬剤を投与された正常ラッ
ト同様の低いレベルであった（Ｎ＋Ｉ）。
これらの実験はアミノグアニジンが、ラットの糸球体基
質膜におけるこのプラズマ蛋白質の補集及び蓄積を防ぐ
働きをしていることを示している。おそらくこの病理症
状を有する腎臓、眼、動脈壁その他の組織についても、
この蛋白質及びその他の血清蛋白質の補集は同様に減ず
るであろう。動脈壁にリポ蛋白質が補集されることは、
アテローマ性動脈硬化症を導くものであることは、よく
知られていることである。
これら生体内実験は、試験管内実験に加え、この種の薬
剤治療法が、蛋白質の後期グリコシル化及び蛋白質と他
の巨大分子との間の架橋重合の生成と関連する病理症状
の減少に有効であることを更に証拠だてるものである。
この薬剤治療は、腎疾患、高血圧病及び脈管外疾患を含
む動脈疾患、腱、靭帯その他関節部損傷などの余病を併
発させる老令化及び糖尿病において生ずる蛋白質の補集
増加及び架橋重合を防止するために役立つ。この薬剤治
療はまた、アテローム性動脈硬化症、また糖尿病及び老
令化と共に生ずる連続的な組織変化を遅れさせることが
できる。局所的、経口的、非経口的投与法により、局部
的或いは組織的な治療を行うことが考えられる。
例Ｖ 例IVに記載された動物と同じ群から得た大動脈標本を、
後期グリコシル化最終産物（A.G.E）含量及びその溶解
度分析に供するようにした。
大動脈を解剖はさみで細断し、5mlのクロロホルム：メ
タノール（2:1）で脱脂し、緩衝液で５回洗い、架橋重
合に関する下記の分析のため部分標本に分割した： （Ａ）プロティナーゼｋ及びペプシンにより完全に溶解
した後、コラーゲンの比蛍光度； （Ｂ）25℃の温度で２時間の抽出及び４℃で24時間の抽
出を行った後、0.5Mの酢酸中の溶解度の決定； （Ｃ）30℃の温度で18時間臭化シアノーゲン分割の後の
溶解度の決定；及び （Ｄ）37℃で48時間pH4.1の0.1Mアセテート緩衝液中
で、ペプシン（1.0mg／ml）による劣化後の溶解度。
所定の処理時間経過後、不溶物質から溶解物質を分離
し、分屑をヒドロキシプロリン全量の決定のため親液化
し加水分解した。これらの分析結果を第Ｉ表に示す。
第Ｉ表からわかるように、未治療糖尿ラットの大動脈結
合組織における蛍光性の、非酵素的な後期グリコシル化
産物の蓄積は、未治療正常ラットの大動脈組織における
蓄積5.5倍であった。これと対照的にアミノグアニジン
治療を施した糖尿ラットの大動脈組織におけるレベル
は、同じ期間過血糖症レベルが同じ程度であったにもか
かわらず、未治療正常ラットのそれの僅かに1.3倍であ
った。これらのデータは、非酵素的な後期グリコシル化
物産の蓄積が、生体内でアミノグアニジンにより抑制さ
れることを示している。
三種の方法（酢酸、CNBr、及びペプシン）のそれぞれに
より溶解する大動脈結合組織の比率は、正常動物に比較
し未治療糖尿病動物の場合著しく低かった。未治療ラッ
トの大動脈の糖尿病結合組織は、正常組織に比し、架橋
重合が酢酸溶解の場合９倍、CNBr消化の場合2.8倍、ペ
プシン消化に対する架橋重合の場合3.4倍であった。
これに対し、アミノグアニジン治療糖尿動物の大動脈組
織は、正常組織に比し、同じ期間過血糖症の同じレベル
にさらされるにもかかわらず、架橋重合が僅かに1.1乃
至1.4倍であった。これらのデータは、アミノグアニジ
ンが、生体内で非酵素的コラーゲンの架橋重合につい
て、過血糖による増加を抑制する働きがあることを示
す。
例VI 上記IVに記載される動物の同じ群から得た大動脈標本
を、酵素免疫測定法により、コラーゲンに対するリポ蛋
白質の架橋重合の分析に供するようにした。標準的なEL
ISA（酵素結合免疫吸収測定）法を採用し、ウサギ中で
培養したラットのアポリポ蛋白質に対する抗血清、ペル
オギシダーゼをラベルにした抗ウサギ抗体、ある量の抗
体膠質を検出するための標準的な色原試薬を使用した。
得られた結果を第II表に示す。
第二表 治療群のコラーゲン リポ蛋白膠質（mg） 正常 0.69 糖尿病 1.86 正常＋アミノグアニジン 0.53 糖尿病＋アミノグアニジン 0.64 これらのデータは、アテローム性動脈硬化症の初期段階
である大血管系のリポ蛋白質蓄積が、アミノグアニジン
投与により治療可能であることを示している。
例VII このプロセスにおける過血糖に由来する基質変異の積極
的な役割を評価するため、生後35週間の、正常なロング
−エバンスラット（Long-Evansrat）の無機質脱落骨の
基質粒を用意した。基質は、りん酸塩緩衝食塩水単独
（PBS）、AGE（後期グリコシル化最終産物）の種々の糖
前躯体を含有するPBS（PBS−Ｇ）、糖プラスAGE抑制ア
ミノグラニジンを含むPBS（PBS−Ｇ＋AG）の中で培養し
た。培養後、基質を洗い、正常ラット中に皮下移植し
た。移植12日後に、45CaCl2を注射して移植無機化状態
を調べ、また造骨機能を評価するため、アルカリ性フォ
スホターゼ活性を測定した。複数の標本を固定し、包埋
し、染色して組織学的評価を行った。
AGE前躯体であるグリコールアルデヒドは、基質AGE含量
を二倍に増加させ（比蛍光法による）、一方骨の分化を
90％以上抑制した（45CaCl2吸収、アルカリ性りん酸
塩、帯び組織学的分析による）。これと対照的に、AGE
抑制剤であるアミノグアニジンと同時に培養すると、蛍
光性を正常にまで減少させ、骨分化を比較例の80％まで
回復させた。
例VIII 長く糖尿病を起させた（12.7±3.2カ月）ニュージーラ
ンド産の白色ウサギを、赤血球（RBC）変形に及ぼす試
験化合物の効果を調べるために、使用した。赤血球成分
のグルコース介在架橋重合により、変形の速度がより少
なく、より硬質の膜が結果するようであれば、治療によ
り新しい赤血球におけるこの変化を防ぐようにしなけれ
ばならない。治療の初期に既に存在する赤血球は、影響
されることはない。なぜなら赤血球は治療を受ける場合
には、新しく形成される赤血球細胞により代替されるか
らである。糖尿ウサギ（ｎ＝６）は、二カ月の投与の前
及び後で平均血糖量が292.6±84.6mg／dlであった、こ
の試験化合物は口腔投与により10ml／kg／日の割合で投
与した。
変形指数（DI）（未決定赤血球の緩衝液／濾液比率の濾
過比率；ヘマトクリット法＝4.0％）をRBC変形の手段と
して使用した。緩衝液と未決定赤血球を、−20cmH2の圧
力及び37℃の条件下で、３μマイクロポア膜（Nucleopo
re社、カナダ国プレザントン）を通して濾別した。比較
範囲として、正常なニュージーランド産白色ウサギ（ｎ
＝14）について、年齢、性別及び重量別に赤血球変形
（2.67乃至4.84、平均4,02±0.69）及びグリコシル化ヘ
モグロビン％（1.7乃至3.96、平均2.60±0.70）が得ら
れた。
100mg／kg／日の割合でアミノグアニジンを投与した糖
尿病のニュージーランド産白色ウサギについて得られた
結果を、第III表に示す。
糖尿病により変形指数が4.0から18に増加した。上記の
結果は、アミノグアニジン投与により糖尿病による変形
値（変形指数指数）が12週経過後正常値に減少すること
を示す。別の実験で、塩酸アミノグアニジンが、ウサギ
の糖尿病初期にウサギに毎日投与された。これらウサギ
では赤血球変形指数に異常はみられなかった。この実験
によれば、アミノグアニジンが糖尿病による赤血球変形
変化を防止することを示す。治療が遅れたウサギでは既
に架橋重合しておりより変形にしくい古い赤血球に対し
ても積極的な効果があるが、これは、おそらく古い赤血
球が架橋重合を抑制するアミノグアニジンの影響下に新
しい赤血球にかえられるからであろう。
例IX ストレプトゾトシン一糖尿の雄のルイスラットに対して
９箇所間、毎日、塩酸アミノグアニジンを0,6.25,12.5,
25,及び50mg／kg／日の割合で投与した。投与期間終了
後、尾の腱繊維におけるコラーゲンについて溶解度の分
析をしたその10mg標本を、1mgのペプシンを含む0.5Mの
酢酸5ml中で、４℃で５時間ゆるやかに揺動させて培養
した。この標本を１時間50,000kgで遠心処理をし、次い
でデカンター処理によって溶解画分と不溶解画分を分離
した。夫々の画分を6NaHClで加水分解し、ヒドロキシプ
ロリン全量を測定した。その結果を第IV表に示す。
糖尿病のラットに対する９カ月の投与により尾部腱繊維
コラーゲンの溶解度は91％から８％に減少した。6.25乃
至50mg／kg／日の割合の塩酸アミノグアニジンを口腔投
与した結果、投与量に依存して変化が著しく防止され、
もっとも投与量が多い場合には、糖尿病による加工重合
の80％が防止された。
例Ｖ コラーゲンの架橋重合に及ぼすアミノグアニジン投与の
効果が、遺伝的に糖尿病性の動物であるBB／ワーセスタ
ーラットについて検査した。動物が一旦糖尿病になる
と、毎日のインシュリンの注射が生存のために不可欠で
ある。グルコースのレベルは、ストレプトゾトシン性糖
尿動物のレベル（＞500mg％）よりもはるかに低い中程
度レベル（250−350mg％）に維持された。
糖尿病ラット及び糖尿でないラットの比較例について、
６カ月間、12.5及び50mg／kg／日の割合で塩酸アミノグ
アニジンを口腔投与した。比較動物には水だけを投与し
た。次に例IXに記載するペプシンにより尾部腱組織のコ
ラーゲンの溶解度を調べた。結果を第Ｖ表に示す。
以上のデータは、尾部腱コラーゲンの溶解度は糖尿に対
し６カ月の投与で、80％から65％に減少したが、投与量
に応じいずれのアミノグアニジン治療でも著しい防止効
果があったことを示す。糖尿BB／ワーセスターラットの
コラーゲンの溶解度は、ストレプトゾトシン性糖尿ラッ
トの場合よりも、６カ月間で低下が少なかったが、これ
は、コラーゲンが慢性的にさらされている程度の高血糖
症及び低濃度のにグルコースによるものであろう。
例XI 糖尿病性神経障害の進行に対するアミノグアニジン投与
の効果を評価するため、運動神経収縮速度（MNCV）測定
を、正常ラット（グループ１）、ストレプトゾトシン糖
尿ラット（グループ２）、15週間にわたって塩酸アミノ
アニジンを一日体重1kg／当たり10mg経口投与したスト
レプトゾトシン糖尿ラット（グループ３）、及び同じく
50mg経口投与したストレプトゾトシン糖尿ラット（グル
ープ４）について夫々行った。
その測定結果は以下の通りである。グループ 15週間目におけるMNCV（ｍ／sec） １ 76.5±1.6 ２ 60.9±1.8 ３ 66.4±2.0＊ ４ 68.3±1.6＊ ＊治療した糖尿ラットのMNCV値はｐ＜0.05の割合で未治
療糖尿ラットの値と異なる。
以上から、15週後の時点で、アミノグアニジンで治療し
た糖尿ラットは両方の場合共、未治療糖尿ラットに較べ
て著しく改善された運動神経収縮速度（MNCV）を示し
た。
例XII 糖尿ラットにおけるレンズ混濁（白内障）の進行に及ぼ
すアミノグアニジン投与の効果を評価するために、塩酸
アミノアニジンを飲料水に0;0.25g／L;0.90g／Ｌの割合
で溶かして投与した。投与の11週間後、白内障の発生に
ついて眼を検査したところ、色内障の発生は以下の通り
であった。
以上のように、11週間後の時点で未治療糖尿ラットの眼
の半数以上が著しい白内障を示していた。
しかし、治療した糖尿ラットグループはより低い発生率
であり、投与量が高いグループでは、発生率は僅かに８
％であった。
本発明は、本発明の精神及び基本的な特徴から逸脱する
ことなく他の形態或いは他の方法でも具体化しうる。従
って本開示は、あらゆる点で請求の範囲に示される本発
明の範囲を説明するだけであって限定するものではな
く、請求の範囲の内容の均等の範囲においてなされるあ
らゆる変更は、本発明の範囲内であることが理解される
べきである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、試験管内実験をスペースとする、ある量のグ
ルコースと反応したアルプシンの後期グリコシル化最終
産物の生成を抑制するための研究結果を示す図， 第２図は、コラーゲンなどのグリコシル化した構造の蛋
白質による、蛋白質補集及び蓄積を抑制するための研究
結果を示す図， 第3A図は、本発明の薬剤を用いて、或いは用いることな
く、グルコースと共に培養したコラーゲンの溶解度を示
す図； 第3B図は、本発明の薬剤を用いて、或いは用いることな
く、、グルコースと共に培養したコラーゲンの臭化シア
ノーゲン温侵後の蛋白質断片の分離を示すポリアクリル
アシドゲルの写真図； 第４図は、本発明薬剤が投与された糖尿ラットの糸球体
基質膜に結合する蛋白質の程度を検査した生体内研究の
結果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＡ ＡＤＰ 7431−4Ｃ ＡＤＳ (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，99（11）：84008ｐ（1983)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】初期グリコシル化産物のカルボニル基と反
    応して標的蛋白質の後期グリコシル化を抑制する化合物
    であって、アミノグアニジン、α−ヒドラジノヒスチジ
    ン、及びその混合物より選ばれる１つを有効成分として
    含むメイラード反応阻害剤。
  2. 【請求項２】前記標的蛋白質が、コラーゲン、エラスチ
    ン、レンズ蛋白質、血管壁、神経蛋白質及び糸球体基質
    膜からなる群から選ばれるものである特許請求の範囲第
    １項記載のメイラード反応阻害剤。
  3. 【請求項３】メイラード反応に起因する糖尿病性合併症
    の予防又は治療のための特許請求の範囲第１項記載のメ
    イラード反応阻害剤。
  4. 【請求項４】メイラード反応に起因する皮膚疾患の治療
    のための特許請求の範囲第１項記載のメイラード反応阻
    害剤。
  5. 【請求項５】メイラード反応に起因する老化（加令）の
    予防又は治療のための特許請求の範囲第１項記載のメイ
    ラード反応阻害物。
  6. 【請求項６】皮膚の老化の予防のための特許請求の範囲
    第５項記載のメイラード反応阻害剤。
  7. 【請求項７】非経口投与剤である特許請求の範囲第１項
    〜第６項の何れか１項記載のメイラード反応阻害剤。
  8. 【請求項８】経口投与剤である特許請求の範囲第１項〜
    第６項の何れか１項記載のメイラード反応阻害剤。
  9. 【請求項９】体重1kg当り約25mgまでの量である特許請
    求の範囲第１項〜第６項の何れか１項記載のメイラード
    反応阻害剤。
  10. 【請求項１０】軟こうである特許請求の範囲第６項記載
    のメイラード反応阻害剤。
  11. 【請求項１１】約10重量％までの量を含む軟こうである
    特許請求の範囲第10項記載のメイラード反応阻害剤。
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