JPH03103163A - 食品劣化防止剤 - Google Patents

食品劣化防止剤

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JPH03103163A
JPH03103163A JP2097464A JP9746490A JPH03103163A JP H03103163 A JPH03103163 A JP H03103163A JP 2097464 A JP2097464 A JP 2097464A JP 9746490 A JP9746490 A JP 9746490A JP H03103163 A JPH03103163 A JP H03103163A
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JP
Japan
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protein
food
glucose
glycosylation
proteins
Prior art date
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Pending
Application number
JP2097464A
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English (en)
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Anthony Cerami
セラミ アンソニー
Peter Ulrich
ピーター　ウルリヒ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rockefeller University
Original Assignee
Rockefeller University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は商品劣化防止剤、詳しくはグルコースの反応に
より生ずる蛋白質の劣化防止剤に関し、さらに詳しくは
メイラード反応における後期段階（後期グリコシル化又
は二次グリコシル化）の進行を抑制させるための商品劣
化防止剤に関する。
（従来の技術） グルコースと蛋白質との反応は知られている。
その最初のものは、食品料理中における褐色色素の出現
にかかわるものであって、メイラードにより１９１２年
に報告されたものである。メイラードは、グルコースそ
の他の還元糖がアミノ酸と反応して、安定した褐色色素
物を生成する一連の脱水及び再構成反応を行う付加物を
生ずることを観察した。
（Ｍａｉｌｌａｒｄ，　Ｌ．Ｃ．４９１２年、Ｃ．Ｒ，
＾ｃａｄ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５４号、　６６−６８
ページ）。
メイラードによる最初の発見につづき、食品化学者はこ
の仮説である反応を詳細に研究し、貯蔵され或いは加熱
処理を受けた食品はグルコースとポリペプチド鎖の反応
の結果非酵素的に褐色化すること、また蛋白質が結果的
に交差結合しそれに対応して生物学的適応性が減ずるこ
とを確かめた（Ｆｉｎｏｔ，　　Ｐ．Ａ，　　１９８２
年、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ　＋ｌ［Ｐｒｏｔｏｉ
ｎｓ，　　編集：　Ｆｅｅｎｅｙ，　Ｒ，　Ｅ，及びＷ
ｈＮａｋｅｒ］．Ｒ．　Ａ＋ｎｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　１９８号、９１−１２４ペ
ージ、ワシントン特別区）。この時点で、蛋白質グリコ
シル化の結果として生ずる褐色化に関わる色素は特徴的
なスペクトル及び蛍光特性を有することがわかったが、
色素の化学構造は特別には解明されなかった。
上述した還元糖と食品蛋白質との反応は、近年、生体内
でも行われていることがわかった。即ち、グリコースと
蛋白質の遊離アミノ基との非酵素的反応であってアマド
リ生成物として知られる安定したアミン、１−デオキシ
ケトシル付加物を生成する反応は、ヘモグロビンと共に
生ずることがわかり、この際、グルコースとの反応によ
るヘモグロビンのβ一鎖のアミノ末端基の再構或によっ
てヘモグロビンＡ１ｃとして知られる付加物が生じる。
この反応はまた、種々の他の生体蛋白質、例えばレンズ
結晶、コラーゲン、神経蛋白についても生ずることがわ
かった（Ｂｕｎｎ，　Ｈ．Ｆ．，　）Ｉａｎｅｙ，　Ｄ
，Ｎ．Ｇｏｂｂｘｙ，　Ｋ，Ｈ，；及びＧａｌｌｏｐ　
Ｐ，Ｈ，　による１９７５年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｂｉ
ｏｐｈ７ｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏ＋ｎｍ．　６７巻、＋０
３−１０９ページ：　Ｋｏｅｎｉｇ，　Ｒ．　Ｊ，　　
Ｂｌｏｂｓｔｅｉｎ，　　Ｓ．　Ｈ；及びＣｅ＋ａｍｉ
，　　Ａ．，　　による１９７７年、Ｉ，Ｂｉｏｌ，Ｃ
ｈｅｍ．　　２５２巻、２９９２−２９９７ページ：　
Ｍｏｎｎｉｅｒ，　　Ｖ，　Ｍ．　及びＣｅ＋ａｍｉ，
Ａ．ｉこよる’Ｍａ７１１ａｒｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　
ｉｎ　Ｆｕｄ　八ｎｄ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ’，　Ｗａ
ｌｔｅｒ，　Ｇ．Ａ，編、＾ｍｃｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ．　　２１５巻、４３１−４４
８ページ：及びＭｏｎｎｉｅｔＶ，　Ｍ．及びＣｅｒａ
ｍｉ，　　Ａによる１９８２年、’Ｃｌｉｎｉｃｓｎ　
Ｅｎｄｏｃ＋ｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ’，　ｉｔ巻、４３１−４５２ページ、参照）。
更に後期段階メイラード生成物のそれに似たスペクトル
及び蛍光特性を有する褐色色素もまた、いくつかの長い
生命を有する蛋白質、例えば老齢のレンズ蛋白質及びコ
ラーゲンなどの生体内で観察された。年齢にかかわる色
素の直線的な増加は、２０歳乃至９０歳の年齢の人間の
硬幕のコラーゲン中に観察された（ＭｏｎｎｉｅｒＶ，
　Ｍ，及びＣｅｒａｍｉ　　＾の１９８１年、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，　２１１巻、４９１−４９３ページ：　Ｍｏｎ
ｎｉｅｒ，　　Ｖ．　Ｍ．及びＣｅ＋ａｍｉ，　　人の
１９８３年、Ｂｉｏｃｈｃｍ．　　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　
Ａｃｔａ，　　７６０巻、９７一１０３号：及びＭｏｎ
ｎｉｅｒ，　Ｖ．Ｍ．　；　Ｋａｈｎ，　Ｒ．Ｒ，及び
Ｃｅｒａｍｉ，　Ａの′＾ｃｃｅｌｃｒａｔｌ！ｄ　Ａ
ｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｂｒｏｗｎｉｎｇｏｆ　Ｈｕｍ
ａｎ　Ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｉｎ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍ
ｅｌｌｉｌｕｓ’，　１９８４年、Ｐｒｏｃ．　　Ｎａ
ｔ．　Ａｃａｄ．　　Ｓｃ５　　８１巻５８３−５８７
ページ、参照）。興味あることは、コラーゲンの老齢化
はグルコースにより誘導される交叉結合により生体内で
模倣することができることである；またコラーゲンによ
る付加物の生成は、交叉結合により生ずることが推論さ
れ、これらのことは、腎臓基質膜におけるアルプミンと
抗体の蓄積を説明しうると考えられる（Ｂｒｏｕｎｌｅ
ｅ，　Ｍ．；　Ｐｏｎｇｅｔ，　　Ｓ．及びＣｅｒａｍ
ｉ，　Ａ，による１９８３年、Ｉ．Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．
，　　１５８巻、１７３９−１７４４ページ：Ｋｏｈｎ
　　Ｒ．Ｒ．；　Ｃｅ＋ａｍｉ，　　Ａ．及びＭｏｎｎ
ｉｅｒ　　Ｖ，Ｍ　　による１９８４年、Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ，　　３３巻、１号、５７−５９ページ参照）。
参考のために言及する親出願の米国特許第５９０，　８
２０号及び上記のＰｏｎｇｕ，　　Ｓ，Ｍ，ほかの文献
においては、蛍光発色団が分離され、ある種の褐色ポリ
ペプチド、例えばウシ血清アルブミン及びボリーＬ−リ
ジン中に存在するものであることが同定され、２−フロ
イル−４　（５）　−２　（フラニル）−ＬＨ−イミダ
ゾルの構造を与えられたことが記載されている。この化
合物は、互変異性状態で存在していることがわかってお
り、その構造中に、二つのペプチドに由来するアミン窒
素を有する。
化合物中にこれらのアミン窒素及び二つのグルコース残
査を含むことは、そのペプチド結合ブリカーサ（前駆体
）がメイラード反応の後の段階で観察される、グルコー
スによる蛋白質の生体内交叉結合と関係していることを
示唆している（Ｃｈａｎｇ，Ｊ．　Ｃ，　Ｆ．　；　Ｕ
ｌｒｉｃｈ，　Ｐ，　Ｃ，・Ｂｔ＋ｃａｌａ　Ｒ．　；
及びＣｅｒａｍｉＡ．　　１９８５，　　Ｊ，Ｂｉｏｌ
，　　Ｃｈｅｍ．　　２６巻、７９７０＝７９７４ペー
ジ参照）。この発色団によって高次のグリコシル化最終
産物の同定、蛋白質の老化プロセスを解明するための補
足的な研究、及び老化抑制のための方法及び薬剤を開発
する努力に関わる特定の化学を設定すること、が可能に
なった。本出願はこのような目的に向けられるものであ
る。
（本発明の要約） 本発明によれば、蛋白質老化抑制のための方法及び関連
する薬剤が開示される。特に、二次グリコシル化最終産
物の生成に基因する蛋白質老化を抑制する薬剤は、グル
コースと蛋白質の反応によって生ずる初期グリコシル化
産物と反応することのできる物質の中から選ばれる。従
って例えばヒドラジン基などの活性窒素含有置換基を有
する化合物或いは組成物が、適当なものであると推論さ
れ、例えばアミノグアニジン、α−ヒドラジノヒスチジ
ン及びリジンなどの化合物が適当なものであることがわ
かった。これらの薬剤は、初期グリコシル化産物に対し
これら産物の反応性カルボニル基と反応し、それにより
、蛋白質交叉結合を誘導するような後の段階の二次グリ
コシル化最終産物の生成を妨げる。
本発明はまた、初期グリコシル化産物の段階１における
初期グリコシル化蛋白質を、本発明の一種もしくは数種
の薬剤のある量と接触させることによる蛋白質劣化抑制
方法にもかかわる。本発明方法が産業的用途に向けられ
る場合、一種もしくは数種の薬剤が、問題となる蛋白質
に対し、蛋白質抽出物の場合にはその中に混合する形で
、蛋白質を含む食品の場合には食品中と混合或いは適用
する形で使用され、いずれにしろ特定食品の早すぎる老
化或いは劣化を防止するようにする。
本発明方法が治療目的に使用される場合、治療の対象と
なる動物に対しては、一種或いは数種の薬剤のある量が
適当な製剤の形で投与される。投与は公知の方法、例え
ば経口的、局所的、或いは非経口的、例えば皮下注射、
静脈注射、或いは膜腔内注射、等の方法で行うことがで
きる。薬剤投与量は例えば動物体体重１ｋｇあたり約２
５ｍｇの量を長期間にわたって行う。
この薬剤は、二次グリコシル化最終産物の生或を抑制す
る能力によって、蛋白質老化が重大な支障を来たすあら
ゆる分野で重要な効果を発揮する。
かくして食品業界においては食品劣化を遅らせるため、
ある種の食品について劣化しないよう限界にまで安定さ
せかくして消費者により利用しやすい形にすることがで
き、それにより著しい経済的かつ社会的な貢献をなしう
る。同様に蛋白質劣化が問題になっている他の業界では
、蛋白質を含む組或物中に本発明薬剤を混和することに
より、有効寿命を延長しつる。今日使用されている保存
剤及び変色防止剤、例えば二酸化イオンなど動物体にア
レルギーやぜん息などの毒性効果を生じせしめる物質に
代り本発明に記載される物質を使用することができる。
本発明方法はある種の治療目的にも使用される。
なぜならメイラード反応は身体内の蛋白質部分のいくつ
か、なかでもコラーゲン、エラスチン、レンズ蛋白質及
び腎臓の糸球体基質膜にいちじるしい影響を及ぼすから
である。これらの蛋白質は老化（従って１蛋白質老化”
の用語を使う）と共に、また糖尿病の余病の一つとして
、劣化する。従って、二次グリコシル化最終産物の生或
を遅延させるか或いは実質的に抑制することによって、
糖尿病の著しく悪い症状を良好に治療することができ、
また勿論動物寿命の延長をもたらすことができる。
従って本発明の第一の目的は、蛋白質とグルコースの反
応の最終的な結果として生ずる蛋白質の交叉結合を抑制
し、二次グリコシル化最終産物の生成を抑制する方法を
提供することである。
本発明の別の目的は、上述のような方法であって、初期
グリコシル化産物である初期グリコシル化蛋白質との反
応を特徴とする方法、を提供することである。
本発明の更に別の目的は、前記二次グリコシル化最終産
物を生威するような、初期グリコシル化産物の再構成及
び交叉結合を抑制する生成方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、前記方法において、初期グリ
コシル化産物との反応に関与することのできる薬剤を提
供することである。
本発明の更に別の目的は、蛋白質老化による悪い結果で
ある動物性蛋白質の脆化及び食品の褐色化及び劣化を抑
制する方法、を提供することである。
本発明の他の目的及び利点は、添附図面を参照しつつ以
下の説明を検討することにより、当事者には明らかであ
ろう。
本発明の詳細な説明（問題点を解決する手段及び作用） 本発明によれば、動物性及び植物性物質中に存在する種
々の標的蛋白質中の二次グリコシル化最終産物の生成を
抑制すると考えられる組成物及びこれに関連する方法が
開発された。特に、本発明によれば、蛋白質の一次グリ
コシル化により生成される初期グリコシル化産物のカル
ボニル部分と反応させる一種又は数種の薬剤であって、
標的蛋白質中の二次グリコシル化最終産物の生成を抑制
することのできる薬剤を含む組成物が提供される。
二次グリコシル化最終産物を生成させる蛋白質のより一
層の交叉結合を生ぜしめ、また皮膚収縮、ある種の腎臓
病、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎等の生体内条件
を生じさせることの明らかなその他の蛋白質の補集を促
す活性位置をもつと考えられているのは、初期グリコシ
ル化産物の糖分と蛋白質分との結合部分近くに位置する
カルボニル基である。また、非酵素的褐色劣化を生ずる
植物性物質は、食品の場合には、褐色劣化が生じると劣
化し食用に適さないものとなる。従ってこのカルボニル
部分との反応が後期メイラード反応を抑制するものと考
えられる。
本発明は、この後期のグリコシル化段階を阻止する薬剤
、即ち、その存在が糖尿病及び老化に至るような、先述
Ｐｏｎｇｏ＋ほかにより同定されたような蛍光発色団の
生成を阻止する薬剤を使用することに原理を置く。理想
的な薬剤は、このような発色団の生成、及び蛋白質と蛋
白質との前記発色団にかかわる交叉結合、及び動脈や腎
臓で生ずるような他の蛋白質における蛋白質の捕集、を
阻止する薬剤である。
本発明は初期蛋白質グリコシル化の阻止を意図するもの
ではない。なぜなら、グルコースと蛋白質アミン基との
反応を阻止するような薬剤を使用することは殆んど不可
能なことであるからである。
初期グリコシル化を阻止することのできる薬剤は極めて
毒性が高くなりやすく、また初期グリコシル化は約二週
間で平衡に達するため、この目的を達するための必要時
間は不十分である。これに代り、理想的な薬剤は、老化
及び糖尿病に関わる病理学的に直接の原因となる最終的
な二次グリコシル化最終産物の生成に至る、長期にわた
る後グリコシル化段階を阻止あるいは抑制しう１る薬剤
である。
従って、本発明に有用な組成物は、初期グリコシル化産
物の活性力ルボニル中間物と反応することのできる薬剤
を含む。適当な薬剤は、活性窒素含有基或いは、例えば
ヒドラジン基などの置換基を有する化合物である。また
このような薬剤或いは化合物は、アミノ酸（そのエステ
ル及びアミドを含む）から部分的に誘導されるものであ
ってもよい。なぜなら、このような誘導体を含む化合物
は、接触する標的蛋白質と生物学的に和合性があるもの
．であるからである。例えば、薬剤は、アミノグアニジ
ン、α−ヒドラジノヒスチジン及びリジンからなる群か
ら選ばれる化合物であってもよく、またこれら薬剤或い
は化合物の混合物であってもよい。これら薬剤或いは化
合物のそれぞれは、初期グリコシル化産物のカルボニル
と反応すると考えられる活性窒素置換基を有する。従っ
て、この薬剤と蛋白質のグリコシルーリジン部分との反
応によって、このグリコシルーリジン部分が他の基と交
叉結合を生ずることが阻止されよう。
ホリス及びストリックベルガー（“Ｄｉａｂｅｔｏ一−
ｌｏｇｉａ　　，　２８巻、２８２−２８５ページ、１
９８５年）は、酵素ヒスチジンデ力ルポキシラーゼの既
知抑制剤である化合物α−ヒドラジノヒドラジンの生体
内投与によりラットの大動脈におけるアルブミンの蓄積
を減少させることを知った。彼等は、この体組織におけ
るヒスタミンの生産減少作用をする製剤を提案し、かく
してヒスタミンはアテローム性動脈硬化症にみられる低
濃度リボプロテイン蓄積の仲介体であるとした。ポリス
及びストリックベルガーの発見は、本発明の概念及びそ
の適用とはいくつかの点で区別することができる。第一
の差異は、彼等は、糖尿病にかかった動物に観察される
蛋白質蓄積にかかわっており、蛋白質の二次非酵素的グ
リコシル化にかかわるものでないことである。更に、彼
等により示唆されているα−ヒドジラノヒスチジンによ
るヒスタミン合成抑圧機構は、本発明の基本概念と作用
的に区別され、また本発明によれば疑問があるとすら考
えられる。
本発明の薬剤は、初期グリコシル化産物のカルボニル部
分と反応する能力に基いて同定され試験されたものであ
り、ホリス及びストリックベルガーの研究には示唆され
ていないものである。特に、アミノグアニジンはレスタ
ミンのレベルを増加させることが知られており（Ｌｉｎ
ｄｂｅｒｇ，　Ｓ．　　及びＴｏｔｎｑｕｉｓｔ，　Ａ
による″Ｔｈｅ　ｌｎｈｉｂｉｊｏｒ７　Ｅｆｆｅｃｔ
　ｏｆＡｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ　ｏｎ　Ｈｉｓｔ
ａｍｉｎｅ　Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎＨｕｍａｎ　
Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　　，　ＡＣＴＡ　ＯＢＳＴＥＴ．
　ＧＹＮＥＣＯＬ，ＳＣＡＮＤ．，　４５巻．　　１３
１−１３９ページ，　１９６６年，参照）、またα−ヒ
ドラジンノヒスチジン及びアミノグアニジンは、従って
、ヒスタミンのレベルに対極的な影響を与えるものであ
る。従って本発明は、ホリス及びストリックベルガーに
より提案される機構と概念的に異なり、α−ヒドラジノ
ヒスチジン及びアミノグアニジンの両方が生体内及び試
験管内で蛋白質交叉結合を減少する能力を有するという
発見に基ずくものであることがわかるであろう。
化合物アミノグアニジンは動物体に対し毒性が低いこと
が知られている。１９７８年版化学物質の毒性効果表（
１９７８　Ｒｅｇｉｓｔｒ７　ｏｆ　Ｔｏｘｉｃ　　Ｅ
ｆｆｅｃｔ　ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅｓ　）によれば、アミノグアニジン基体の半致死量は
、ラットに皮下注射により１２５８■／ｋｇ，マウスに
９６３■／ｋｇ投与した場合にみられた。その塩酸誘導
体の半致死量は、皮下注射によりラットに２９８４■／
ｋｇ投与した場合にみられた。このようにこの化合物の
毒性は極めて低い。
本発明の化合物が生体内で或いは治療目的で使用される
場合、これは生物学的に和合性のあるものであることが
理解されるべきである。本発明の薬剤或いは化合物の薬
理学的に有効量を、製薬組成物の形に調整することがで
き、これは、この目的に沿う公知物質の中から選択した
薬学的に受け入れられる担体を含む。このような組成物
は投与方法に対応して種々の形態に調整される。例えば
アミノグアニジンは、和合性を高めまた腹腔内注射の苦
痛をより少くするために、市販されている重炭酸塩を用
いて塩酸塩の形を誘導してもよい。
また投与方法が静脈内注射或いは腹腔内注射である場合
、液体の形にしてもい。一方経口投与のためには適当な
錠剤或いはカプセルとしうる。皮膚に塗布する場合には
、皮膚への侵入を助長するためのキャリアを用いてロー
ション或いは軟こうの形にする。他の体組織へ投与する
ため、このほかの適当な方法も考えることができよう。
本発明は更に二次グリコシル化最終産物の生成を抑止す
る方法に関わり、この方法は、標的蛋白質を本発明組成
物と接触させることを含む。標的蛋白質が食品に含有さ
れている場合、食品が植物性であれ動物性のものであれ
、本発明薬剤を含む組成物が種々の慣用的な方法で食品
に適用される。
治療目的に使用される場合、治療される動物は本発明の
製薬組或物の一定量が投与される。投与は例えば毎日行
われ、本発明の薬剤或いは化合物の有効量は動物体重１
ｋｇあたり２５■までであってよい。典型的な調整物は
、例えば皮膚に塗布する軟こう或いはローションである
場合、薬剤或いは組成物をｌＯ％まで含むものである。
もとよりこの量をある程度変動させてもよく、示唆した
量は、本発明の最良の実施形態を開始する出願人の義務
を果したに過ぎない。
（本発明の効果） 本発明の背景にかかわる先行説明から明らかなように、
本発明組戊物及び方法は、動物性及び植物性物質におけ
るキーとなる標的蛋白質の老化を抑制し、その結果とし
て経済的及び医学的利益をもたらす。食品の場合、本組
成物の投与により食品劣化を遅延させ、それにより、食
品の寿命を延ばし消費者に大きな便益を与えることがで
きる。
今日使用されている保存剤、例えば人間に対しアレルギ
ーやぜん息を生じさせる二酸化イオウに代えて、この、
非毒性で生物学的に和合性のある化合物を使用すること
による、本発明の二次的な効果が見出される。
本発明の治療意義は、老化プロセスの抑制にあり、老化
プロセスは先に述べたように二次グリコシル化及び交叉
結合によるキーとなる蛋白質の老化にあることがわかっ
ている。かくして身体蛋白質、例えばコラーゲン、コラ
スチン、レンズ蛋白質、神経蛋白質及び腎臓糸球本基質
膜などのすべてが、本発明の実施により長命化及び作用
的な好影響を受けるのである。また本発明は、標的蛋白
質が交叉結合することによる蛋白質の捕集にかかわる病
理学的事態、例えばアテロース性動脈硬化症、骨関節症
、関節周囲硬直症、皮膚の弾性減退及び収縮、関節硬化
、糸球体腎炎等を減じさせる。
これらすべての症状は、糖尿病患者の別の症状である。
かくして本発明は、老令の患者或いは上記病理学的症状
に悩む患者の治療に関係する。
本発明は以下の、生体及び試験等による本発明薬剤にい
くつかの選択、及び試験の実際的な例を研究することに
より、更によく理解されるであろう。
（実施例） 例Ｉ 試験管内における二次グリコシル化最終産物の生成を抑
制する本発明薬剤のいくつかの効果を測定するため、ア
ルブミン及びグルコースを共に二週間、いくつかの試験
薬剤の存在下で培養した。
分析のため、サンプルを規則的な間隔をおいて採取した
。二次グリコシル化最終産物を、蛍光化合物の出現とし
て測定し、初期グリコシル化産物は、放射線ラベルグル
コースをアルプミンに結合することによって測定した。
反応条件は以下の通りである。夫々の混合物は６■／　
ｍｌウシ血清アルブミン、２００ｍＭグルコース、２０
０ｍＭ試験薬剤（塩酸アミングアニジン、αヒドラジノ
ヒスチジン、或いはりシンのいずれか）、及び０．５Ｍ
りん酸塩緩衝液、ｐＨ７．６に溶かした１分あたりほぼ
９．５Ｘｌ０６カウントの１４０−グルコース、を含ん
でいた。この放射線ラベルグルコースは使用前にあらか
じめ清浄化して、アルブミンと反応して初期グｔルコシ
ル化産物生成の程度を誤って表示するような雑物を除去
するようにした。反応混合物を３７℃で培養してサンプ
ルを、０．５、１．０、１．５、及び２週間後に採取し
た。比較のための混合物は、グルコース或いは薬剤を欠
くものであった。
培養期間後、サンプルを以下のように処理した。
すべての未結合グルコースを除去するための透析後、存
在する蛋白質の量を標準的な染料結合アッセイ法により
測定した。アルプミンに結合されるようになったグリコ
ースの量、即ち初期グリコシル化産物の測定は、アルプ
ミンをトリクロロ酢酸と共に沈澱させ、シンチレーショ
ンカウント法により結合グルコースの放射線を測定する
ことにより決定した。二次グリコシル化最終産物の量は
、親出願である米国特許第５９０，　８２０号に記載さ
れまた先述のＰｏｎｇｏｔほかにより説明されているア
ルブミンの蛍光を測定することにより決定した。励起及
び発光最大値のスペクトル測定はすべてのサンプルにつ
いて行われ、これらの値が抑制剤との付加物生成の結果
としてシフトしたものでないことを確認した。
この実験の結果は第１図に示されている。，夫々のサン
プルについて、放射線ラベルグルコースの結合は、棒枠
の黒塗部で示され、蛍光は棒枠の白抜部で示されている
。すべての値はアルブミン１ミリグラムあたりの値で表
示される。以後の説明において、アミノグアニジンは塩
酸塩誘導体の形である。この実験結果は、グルコースと
アルブミンが反応して、０．５、１、１．５及び２週間
の培養（グルコース＋ＢＳＡ）後、大量の蛍光性の二次
グリコシル化最終産物が生成されることを示している。
２００ｍＭのアミノグアニジンを含めることにより、２
週間培養（ＢＳＡ＋グルコース＋Ｉ＃２）後の比較サン
プルと比較すると、８倍も蛍光化合物の生成が劇的に減
少した。２００ｍＭのα−ヒドラジノヒスチジンをふく
めることによっても蛍光（ＢＳＡ＋グルコース＋Ｉ＃１
）で測定して、二次グリコシル化最終産物の生成が減少
した。リジンは、蛍光性化合物生成（ＢＳＡ＋グルコー
ス＋リジン）の減少を生じさせるように見えるが、次の
実験からわかるように、蛋白質交叉を減少させる能力を
もっていた。初期グリコシル化最終産物の量は、グルコ
ース結合によって測定すると、すべての反応で殆んど変
らなかった。グルコースなしの比較培養では、蛍光産物
（Ａ）は殆んど進展しないことを示した。
これらの結果は、アミノグアニジン、そしてより小さい
範囲でα−ヒドラジノヒスチジンが、グルコースとアル
プミンが時間を越えて反応した場合蛍光化合物の減少さ
せること、を示しており、また、これら二種の薬剤は二
次グリコシル化最終産物の量を減少させることを示して
いる。これら薬剤は、初期グリコシル化産物の生成を変
えるわけではない。
例■ 蛋白質交叉結合抑制に及ぼす薬剤の効果をより正確に測
定するために、不溶解蛋白質に対する溶解蛋白質の試験
管内結合の程度を測定するアツセイ法が考案された。こ
のアッセイ法は、血清蛋白質が脈管外母質中の蛋白質に
結合して蛋白質を蓄積し、いくつかの他の組織の血管腔
を狭めるような、体組織内で生じる事態を模倣したもの
である。
生体内のこの・ような事態は腎臓病やアテローム性動脈
硬化症を生ぜしめ、糖尿病や老化にかかわる病理学的症
状を生起させる。
蛋白質の捕集（即ち結合或いは蓄積）を測定するため、
ゼラチン（コラーゲン）を慣用の方法により活性寒天ビ
ーズ（アフィゲル１０号、バイオーラド　ラボラトリー
ズ社製）に結合した。結合後、ビーズの残る活性位置の
すべてはグリシンエチルエステルとの反応によりふさが
れた。
グルコースよりも急速に蛋白質と共に初期グリコシル化
産物を生成するグルコーズのより反応的な形である４［
１０Ｍのグルコースー６−フォスフエートと、ウシ血清
アルプミンを２週間ビーズを共に培養した。いくつかの
実験では更に試験薬剤であるアミノグアニジン、α−ヒ
ドラジノヒスチジン、或いはリジンを２（ｌＱｍＭの濃
度で加えた。ウシ血清アルブミンは放射線をラベルし、
ビーズに結合するようになる量が測定できるようにした
。ビーズに結合される放射線ラベル量は蛋白質補集の直
接的な測定となる。
３７℃で反応混合物を２週間培養後、ビーズをチャオト
ロビック剤（ｃｈａｏ＋ｒｏｐｉｃ　ａｇｅｎｔ）でよ
く洗い、共有結合した放射性物を測定した。その結果は
第２図に示されている。
一番左の棒枠は、グリコースー６−フオスフエートを使
用せず、また試験薬剤を使用せずに（比較用コラーゲン
）、ビーズに結合された放射性ラベル物の比較レベルを
示す。二番目の棒枠はグルコース−６−フオスフエー｝
（ＮＥＣ．　　コラーゲン）の存在下で高い値の結合が
あったことを示す。
このことは、糖尿病及びその余病を有する患者の血液中
のグルコースが高い濃度で存在する状態と似ている。図
は、アミノグアニジン（Ｎ　Ｅ　Ｇ．コラーゲン＋Ｉ＃
１）もしくはα−ヒドラジノヒスチジン（Ｎ　Ｅ　Ｇ．
　コラーゲン＋１＃１）の存在下の蛋白質補集量が大幅
に減少したことをを示す。
リシンはまた蛋白質補集量をアミノグアニジンの場合（
図示せず）と同程度に減少させた。この実験結果は、補
集を減少させる生体内のこれら化合物、或いは膜その他
の組織に対する溶解蛋白質の潜在的な価値を示し、また
これら薬剤は糖尿病及び老化の病理学的症状を減少させ
る価値があることを示している。
例■ 蛋白質捕集、交叉結合及び二次グリコシル化最終産物生
成の抑制のモデルとしての、化合物アミノグアニジンを
より深く評価するため、子ウシ皮膚コラーゲンを使用し
た以下の実験を行った。コラーゲンは、皮膚のしなやか
さに関与する皮膚中の蛋白質であり、交叉結合は収縮、
弾性の減少、蛋白質劣化に対する感受性減少、その他の
変化を誘導する。
子ウシ皮膚サンプルからコラーゲンを酢酸中に抽出し、
次に０、６Ｍ塩化ナトリウムを用いて沈澱させた。これ
らの手順において、既に永久的に交叉結合しているか或
いは変質している皮膚コラーゲン溶液を除いた。天然コ
ラーゲンフィプリルを０．０２Ｍりん酸塩緩衝液による
透析により．再構成Ｌ、１４０ｍＭの存在下に、また２
００ｍＭアミノグアニジンを用いて或いは用いずに３週
間、３５°Ｃで培養した。培養後、サンプルを透析し交
叉結合の程度を二種の方法で決定した。第一の方法では
、１０ｏ℃で２％のナトリウムドデシルスルフエートで
処理することにより溶解しうる反応コラーゲンの量が測
定された。
第３Ａ図に示すように、グルコース及びアミノグアニジ
ンと共に培養したコラーゲンは、緩衝液中でのみ培養し
たコラーゲンと同様に溶解性がある。これと対照的に、
アミノグアニジンなしのグルコース中で培養したコラー
ゲンは５０％のみが溶解した。このことは更に、皮膚そ
の他の組織中で老令化と関係のある変化の防止のために
、アミノグアニジンが有用性をもつかもしれないことを
示すものである。
反応コラーゲンは、蟻酸中で臭化シアノーゲン処理する
ことによりこのコラーゲンを破砕状にした後、更に検査
された。得られた蛋白質断片は、ナトリウムドデシルス
ルフエートーポリアクリルアミドゲル電気泳動により寸
法別に分けられた。
電気泳動後、これら蛋白断面は銀染色法を用いてゲル中
で同定された。ゲルは第３Ｂ図に示されている。
レーン（帯）ｂは、グルコースのみで培養されたコラー
ゲンを含む。多量の高分子量断片がゲル頂部に連続域を
生成し、高分子量断片の大きな域を示していることが注
目される。この材料のいくつかはゲルに入ることができ
ず、勾配ゲル上の３０％積重ねゲル中に存在する。レー
ン（帯）Ｃはグルコース及びアミノグアニジンと共に培
養したコラーゲンを含むものであり、レーンの上部に大
量の高分子量物質がないことが注目される。なぜなら蛋
白質断片のすべてがゲル下部によく分離しているからで
ある。レーンａはＰＢＳのみで培養したコラーゲンを示
す。この一番左のレーンａは、一連の分子量マーカーで
ある。同様の結果は、電気泳動緩衝液中で二硫酸塩結合
還元剤の存在下であるいは存在なしに観察された。
上記データは、アミノグアニジンが、コラーゲンがグル
コースと共に培養された時に生ずる還元剤の量を減少さ
れることを示しており、また、この薬剤が典型的な例と
して皮膚に塗布された時に、弾力性の喪失及び収縮を含
む年令に関係する変化の防止に有用性があることを示唆
している。
上述の試験管実験はすべて、グルコースの存在のもとで
培養された蛋白質から試験管内で生成する二次グリコシ
ル化最終産物の生成を抑制する薬剤としての、アミノグ
アニジンの価値を示す。グルコースは体内に存在し糖尿
病の場合には量的に増大するため、また体内における蛋
白質は、二次グリコシル化最終産物を示す交叉結合と蛍
光化合物の生成を示すことが知られているため、生体内
における薬剤の使用には、糖尿病と老化過程で生ずる変
化に関わる病理学的症状の防止に有用であるかもしれな
い。
従って以下の実験は、本発明の上記仮説を生体内的環境
で試験するために行われた。
例■ 生体内における二次グリコシル化最終産物のレベルを測
定するため、ラットの腎臓について、糸球体基質膜に結
合する血清蛋白質を検査した。これは、このプロセスを
研究するためには良好なモデルである。何故なら、腎臓
中の脈管外母質中の溢血プラズマ蛋白質形成の結果とし
ての未治療糖尿病の場合に、著しい腎臓病理学的症状が
あらわれることが知られているからである。
この実験は、正常なラット及び糖尿病ラットの双方に、
ｌ６週間にわたり、体重１ｋｇあたり２５■の塩酸アミ
ノグアニジン薬剤を毎日腹腔内投与することにより行っ
た。このアミノグアニジンの塩酸塩は、純然たるアミノ
グアニジンよりも溶解性がありまたより苦痛をもたらさ
ないために使用された。糖尿病には、ストレプトゾトシ
ンを一回投与することにより製剤治療前に羅患するよう
にした。
比較ラットに対しては、糖尿病ラットにも正常ラットに
も薬剤が投与されなかった。
薬剤治療終了時に、ラットは屠殺され腎臓がとり出され
た。夫々の器官がカプセルからとり出され、髄質が除か
れた。主として糸球体を含む組織の残り部分はドライア
イスで凍結され、「７０℃で保蔵された。夫々の治療群
毎に５匹のラットから得た組織を処理のため組み合わせ
た。
糸球体基質膜を調整するため組織をスライス状に切断し
、一連のふるい（１７０、１００及び２７０）を通過さ
せて、記載されているように（Ｂｅｒｓａｖｅｎｇｃｒ
，　［’．Ｊ、．及びＳｐｉｔｏ，　Ｒ．　Ｇ．．　　
によるＤＩＡＢＥＴＥＳ，２２巻．　　１１１０−１９
３ページ．　１９７３年）、糸球体を細管その他の望ま
しくない組織構成分から分離した。
糸球体純度は８Ｇ−９０％であることがわかった。この
最終的な材料を集め、ｌ５分間１５０Ｏ＋ｐｍで遠心分
離して糸球体をペレット化し、−７０℃で凍結した。
解凍分離した糸球体を、プランソンソニファイヤー２０
０型細胞破壊器を用いて、超音波処理中１分間の休止期
間をおいて、氷上で４回の１分間間隔で、破壊した。試
料を位相差顕微鏡を用いて観察し、糸球体のすべてが破
壊されていることを確認した。糸球体基質膜をＩＱ分間
、３０θＱｒｐｍの遠心分離によりペレット化し、ＩＭ
の塩化ナトリウムで、・次いで蒸溜水で洗浄した。精製
糸球体基質膜の残余ペレットを凍結し、凍結乾燥した。
薬剤を用いて或いは用いずに治療した後の、正常ラット
及び糖尿病ラットの糸球体基質膜に結合した血清免疫グ
ロブリンＧ　（ＩｇＧ）の量を測定するため、酵素免疫
アッセイ法を使用した。ＩｇＧの測定のため、凍結糸球
体基質膜組織の６■サンプルを０．５ｍＭの０．０５Ｍ
炭酸塩緩衝液、ｐＨ７．６、中で懸濁し、アルカリフオ
スフオターゼ（グイナテック社製）に共役結合したラッ
ト抗−１ｇＧ抗体の１＝５，０００希釈液の０．５ｍＭ
を加えた。この混合物を一晩ポリスチレン管中で培養し
た。前記ポリスチレン管は、りん酸塩緩衝食塩水（Ｐ　
Ｂ　Ｓ）中に溶かした３％ヤギ血清と０．０５％トウィ
ーン２０中で２時間培養し、ＰＢＳとトウィーンとで２
回の洗浄を行うことにより、あらかじめブロックされて
いた。
糸球体基質膜に交叉結合されるＩｇＧに抗体が結合する
ようにするための、一晩の培養後、膜は５分間３２０Ｑ
ｔｐｍの遠心分離によりペレット化し、非結合抗体一酵
素共役物なしに、ＰＢＳ　｝ウィーンを用いた４回のす
すぎ洗い及び蒸溜水を用いた３回のすすぎ洗いをした。
抗体一酵素共役残余結合分の量を測定するため、０．５
ｍＭの基質溶液（１０％ジエタノールアミン、ｐｈ９．
８に１■／ｍｌのパラ一二トロフエニルフォスフエート
を溶かした溶液を含む）を添加し、室温で３０分間培養
を行った。
反応は、０、２ｍｌの水酸化ナトリウムを添加すること
により停止し、４００−における吸収が測定された。
第４図は、この実験の結果を示す。図からわかるように
、糖尿病ラットは糸球体基質膜に結合されたＩｇＧを高
レベルで有し（棒枠Ｄ）、正常ラットはその値の１／５
である（Ｎ）。塩酸アミノグアニジンを毎日投与された
糖尿病ラットは、正常ラットにおけるＩｇＧと同様の低
いレベルを示した（Ｄ＋Ｉ）。薬剤を投与された正常ラ
ットは同様の低いレベルであった（Ｎ＋Ｉ）。
これらの実験はアミノグアニジンが、ラットの糸球体基
質膜におけるこのプラズマ蛋白質の補集及び蓄積を防ぐ
働きをしていることを示している。
おそらくこの病理症状を有する腎臓、眼、動脈壁その他
の組織についても、この蛋白質及びその他の血清蛋白質
の補集は同様に減ずるであろう。動脈壁にリポ蛋白質が
補集されることは、アテローマ性動脈硬化症を導くもの
であることは、よく知られていることである。
これら生体内実験は、試験管内実験に加え、こ種の薬剤
治療法が、蛋白質の二次グリコシル化及び蛋白質と他の
巨大分子との間の交叉結合の生成と関連する病理症状の
減少に有効であることを更に証拠だてるものである。こ
の薬剤治療は、腎疾患、高血圧病及び脈管外疾患を含む
動脈疾患、鍵、靭帯その他関節部損傷などの余病を併発
させる老令化及び糖尿病において生ずる蛋白質の補集増
加及び交叉結合を防止するために役立つ。この薬剤治療
はまた、アテローム性動脈硬化症、また糖尿病及び老令
化と共に生ずる連続的な組織変化を遅れさせることがで
きる。局所的、経口的、非経口的投与法により、局部的
或いは組織的な治療を行うことが考えられる。
本発明は、その精神及び必須の特徴を失うことなく他の
形態或いは他の方法で実施することができる。本発明の
開示は従ってすべての点で説明のためになされたもので
あって本発明の範囲を限定するものでなく、均等の意味
及び範囲内における変動は本発明の範囲に包含される、
と理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、試験管内実験をスペースとする、ある量のグ
ルコースと反応したアルプシンの二次グリコシル化最終
産物の生成を抑制するための研究結果を示す図， 第２図は、コラーゲンなどのグリコシル化した構造の蛋
白質による、蛋白質補集及び蓄積を抑制するための研究
結果を示す図， 第３Ａ図は、本発明の薬剤を用いて、或いは用いること
なく、グルコースと共に培養したコラーゲンの溶解度を
示す図； 第３Ｂ図は、本発明の薬剤を用いて、或いは用いること
なく、グルコースと共に培養したコラーゲンの臭化シア
ノーゲン温侵後の蛋白質断片の分離を示すポリアクリル
アシドゲルの写真図；第４図は、本発明薬剤が投与され
た糖尿ラットの糸球体基質膜に結合する蛋白質の程度を
検査した生体内研究の結果を示す図である。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）食品中に含まれる蛋白質の初期グリコシル化によ
    り生成される初期グリコシル化産物のカルボニル部分と
    反応し、前記蛋白質の後期グリコシル化を抑制する化合
    物であって、活性窒素含有置換基をその有効成分として
    含む食品劣化防止剤。
  2. （２）前記化合物がヒドラジン基である特許請求の範囲
    第１項記載の食品劣化防止剤。
  3. （３）前記化合物が、アミノ酸、そのエステル及びアミ
    ド、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれた材料か
    ら少なくとも部分的に誘導されるものである、特許請求
    の範囲第２項記載の食品劣化防止剤。
  4. （４）前記化合物がアミノグアニジン、α−ヒドラジノ
    ヒスチジン、リジン、及びこれらの混合物よりなる群か
    ら選ばれるものである、特許請求の範囲第２項記載の食
    品劣化防止剤。
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