JPH06510789A

JPH06510789A - チエノピラジン−２，３−ジオンおよびそれらの製法並びにそれらの使用

Info

Publication number: JPH06510789A
Application number: JP5507363A
Authority: JP
Inventors: ヨールゲンセン，アンケル　ステーン; ファールップ，ペテル; グッダル，エルリング; イェペセン，ローネ
Original assignee: ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-21
Publication date: 1994-12-01
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: DK177191D0; AU2902592A; DE69210255T2; EP0609371B1; FI941877A0; NO941476D0; NO941476L; DK0609371T3; IL103440A; EP0609371A1; JP2519020B2; AU659243B2; IL103440A0; US5284847A; FI941877A; GR3020487T3; ZA928096B; NZ244849A; PT101002A; DE69210255D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】チェノピラジン−２，３−ジオンおよびそれらの製法並びにそれらの使用本発明は、医薬的に活性なチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２゜３−　（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン化合物又はそれらの互変異性形、該化合物の製法、該化合物を含んでなる医薬組成物および該化合物を用いる治療方法に関する。

グルタミン酸介在神経伝達との相互作用は、神経学のおよび神経医学の疾患の治療において有用な方法であると考えられる。従って、興奮性アミノ酸の公知のアンタゴニストは、強力な抗てんかん作用および筋弛緩作用（Ａ、ジョーンズ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　５３．３２１（１９８５）並びに、アニギオリティック（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）作用（Ｄ、Ａ。

へネット等、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　３９．２３５５　（１９８６））を示した。

以下の内容が提案された：すなわち、細胞外興奮性および神経毒アミノ酸の蓄積、引き続きニューロンの過刺激は神経学の疾患、例えばハンチントン舞踏疾、パーキンソン病、てんかん、老人性痴呆、および脳虚血、酸素欠乏および低血糖の症状後に見られる精神および運動性行為の欠損症を説明するであろう（Ｅ、　Ｇ、マクギール等、Ｎａｔｕｒｅ、　２６３．５１７　（１９７６）およびＲ，シモン等、５ｃｉｅｎｃｅ＋　２２６＋８５０　（１９８４））。

興奮性アミノ酸は、シナプス後部およびシナプス前部に位置した特異的レセプターを介してそれらの作用を発現する。そのようなレセプターは、今日好都合には電気生理学および神経化学の証拠に基づいて４つの群に細分化される；＾ＭＰＡ　、メタボトロピック（＊ｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）　、カイネート（ｋａｉｎａｔｅ）およびＮＭＤＡレセプター。

Ｌ−グルタミン酸およびアスパラギン酸は、全ての前記タイプの興奮性アミノ酸レセプターおよびおそらく同様に他のタイプを恐らく活性化するであろう。

最近以下の内容が見出された：すなわち、グリシンは培養されたニューロンにおいてＮＭＤ＾レセプターアゴニスト誘発応答に対して必須である（Ｊ、Ｗ、ジョンソン等、Ｎａｔｕｒｅ　３２５　５２９　（１９８７））。

グリシンは、ＮＭＤＡイオノフオア複合体にアロステリックに結合し７た調節部位を通ってＮＭＤＡ作用を強化すると考えられている（Ｊ、Ｂ。

モナハン等、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、５３．３７０　（１９８９））。

Ｄ−セリ〉′およびＤ−アラニンは、この部位で強力なアゴニスト活性を示しくＪ、Ｂ、モナハン等、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅ＋＊、５３．３７０（１９８９））、一方１−アミノーシクロプロパンカルボキシレート（Ｐ。

部分アゴニストとして作用する。

１−アミノーソクロフ′タンカルボキシレート（Ｗ、Ｆ、フンド等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１６１．２８１　（１９８９））、１−アミノ−シクロペンタンカルボキシレート（Ｌ、Ｄ、スネル等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ。

Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ１．　−１５Ｌ　１６５　（１９８８）　、３−アミノ−１ −ヒドロキシ−２＝ピロリドン（ＨＡ−９６６）　（Ｅ、Ｊ、　フレンケル等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５１．１６１　（１９８８）　、５−クロロ−インドール−２−カルボキンレート（Ｊ、Ｅ、　ハ、テネル、　５ｃｉｅｎｃｅ　２４３．１６１１　（１９８９））および６−ジアツー７−ニトローキノキサリンー２，３−ジオン（ＣＮＱＸ）　（Ｒ，Ａ、Ｊ、レスター等、Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３５＋　５６５（１９８９）は、全て弱いアンタゴニストであり、一方７−クロローキヌル酸（７−ＣＩ　−Ｋｙｎ）　（Ｒ、ザノカー等、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、Ｍｌｌ、　３２５（１９８９）および６，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−キノキサリン−２−カルボキシレート（Ｍ、ケスラー等、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、４ｆ１９．３７７（１９８９））は、グリシン部位でグリシンの全く強力なアンタゴニストである。しかし、前記の報告された全ての化合物は、それらが他のターゲットに対しより高度の又は同等の親和性を有する限りにおいてこの部位で非選択的に作用する。

本発明者等は、Ｎｌ’ｌＤＡレセプター複合体上のグリシン結合部位で強力かつ選択的アンタゴニストである、新規なチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３− （ＩＨ，４Ｈ）−ジオン誘導体を見出した。

従って、本発明は次式（１）で表わされる化合物又はそれらの互変異性体又はそれらの医薬として許容し得る塩を提供する：前記式Ｉにおいて、Ｒ’　は水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ＋−ｉ−アルキル、ｃｚ− ｉ＋−アルケニル、Ｃ３−Ｉ＋−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｃｌ−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃｌ −ａ−アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、又はシアノ、カルボキシ、Ｃ１−１−アルコキシカルボニルにより置換されたＣ１−４−アルキルを表わし；そしてＲｔは、水素、直鎖又は分鎖技のＣ８−６−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ３，、−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、Ｃｌ−６−アルコキシ、ＣＩ　−６−アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はシアノにより置換されたＣ１−６−アルキルである。

これらの塩には、医医として許容され得る酸付加塩、医薬として許容され得る金属塩又は所望によりアルキル化されたアンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、三フン化酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸等が含まれ更に、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｍｃｅｕｔｉｃｏｌＳｃｉｅｎｃｅ、６６、２　（１９７７）に掲げられそして参考として本明細書に加入された医薬として許容され得る塩に関連した酸、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等が含まれる。

好ましいＲ１置換基には、水素、ハロゲンおよびＣｌ−６−アルキルが含まれ、そして好ましいＲ”置換基には、水素、ハロゲン、Ｃｌ−６−アルキルおよびＣ１−８−シクロアルキルが含まれる。

本発明によって包含される化合物の代表例には次の化合物が含まれる；（ａ）チェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４１１）−ジオン（ｂ）７−メチルチェノ　［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ｃ）７−エチルチエノ（２，３−ｂｌ　ピラジン−２，３（ＩＨ，４１１）− ジオン（ｄ）７−プロピルチェノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

４Ｈ）−ジオン（ｅ）７−イソプロビルチエノ　［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ｌ）Ｉ、　４Ｈ）−ジオン（ｆ）７−イソブチルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

ン（ｈ）７−シクロプロピルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１．４Ｈ）−ジオン（ｉ）７−シクロへキシルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１８，４Ｈ）−ジオン（ｊ）７−フェニルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＬ４Ｈ）−ジオン（ｋ）６．７−シメチルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ） −ジオン ■）７−エチル−６−メチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（１）１．４）１）−ジオン（ｍ）６−ニチルー７−プロビルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（１８，４Ｈ）−ジオン（ｎ）６−ブロモチェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン（ｏ）７−ブロモチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１１，４Ｈ）−ジオン（ｐ）６−クロロチェノＣ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＩＩ、　４Ｈ）− ジオン（ｑ）６．７−ジプロモチエノＣ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ｉｔ（、４８）−ジオン（ｒ）６．７−ジクロロチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ｌＨ，４）１）−ジオン（ｓ）■−シアノチェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ｔ）６−クロロ−７−ジアツチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ｕ）７−ノアノー６−メチルチェノ　（２，３−ｂ：ｌ　ピラジン−２、３（１）ｉ、　４８）−ジオン（ｖ）６−りｏロー７−）チルチｘ）（２，３−ｂ）　ピーｙ’；ン−２、３（ＩＩｌ、４Ｂ）−ジオン（ｘ）６−ブロモ−１−ｊ−ｆ−）Ｉ、ＪｒＸ）Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ｙ）６−ニドローフ−メチルチェノＣ２，：３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＨ，４８）−ジオン（Ｚ）６−シメチルアミノー７−メチルチエノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（Ｉ）１．４）１）−ジオン（ａａ）Ｃｉ−−フェニルチェノＣ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＬ４Ｎ）−ジオン（ａｂ）　６−イソプロビルチエノ　（２，，３−ｂ〕ピリダジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ａｃ）　６−エトキシｈルホール−７−）チルチｘ、／　［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＩ（、４Ｎ）−ジオン（ａｄ）　６−カルポキソ〜７−メチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ａｅ）　６−ヨートー７−メチルチエノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ａｆ）　６−フルオロ−ツーメチルチェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２、３（１）１．４Ｈ）−ジオン（ａｇ）　７−’ｙ７）−６−（メチルチオ）チェノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン −２，３（ＩＨ，４１１）−ジオン（ａｈ）　６−プロモーフ−エチルチェノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２、３（Ｉｔ（、４Ｈ）−ジオン（ａｉ）　６−’）　１：１０−７−、Ｔ−チルチｘ）Ｃ２，３−ｂ）ピラジン −２、３（１）１．４Ｈ）−ジオン（ａｊ）６−ヨートー７−エチルチエノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＨ，４）り一ジオン（ａｋ）　６−エトキシカルボニルー７−エチルチエノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１８，４Ｈ）−ジオン（ａｌ）　６−カルボキシーツ−エチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＬ　４Ｈ）−ジオン（ａｍ）　６−エトキシカルボニルー７−プロビルチエノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１８，４）１）−ジオン（ａｎ）　６−カルボキシーツ−プロビルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１．４８）−ジオン（ａｏ）　６−クロロ−７−ブロビルチエノＣ２，３−ｂ’ｌピラジン＝２、　３　（Ｉｆ（、４１（）−ジオン（ａｐ）　６−プロモーフ−プロピルチェノ　［２，３−ｂ）ピラジン−２、３（１８，４Ｈ）−ジオン（ａｑ）　６−プロモーフ−イソプロピルチェノ　［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＬＨ，４＋１）−ジオン（ａｒ）　６−クロロ−７−イソプロビルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ａｓ）　６−プロモーフ−イソブチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ１４１（）−ジオン（ａｔ）　６−クロロ−７−イソブチルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ａｕ）　６−プロモーフ−ニーブチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ａｖ）　６−クロロ−７−↓−ブチルチェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４８）−ジオン（ａｘ）　６−プロモーフ−シクロプロピルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン− ２，３（ＩＨ，４）１）−ジオン（ａｙ）　６−クロロ−７−シクロプロピルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４）１）−ジオン（ａｚ）　６ −プロモーフ〜ンクロへキシルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ｌ）ｌ、　４Ｈ）−ジオン（ｂａ）　６−クロロ−マーシフはヘキシルチェノ（２，３ −ｂ）ピラジン−２，３（＋、Ｈ，４Ｈ）−ジオン（ｂｂ）　７−ノドキシ−６ −メチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（１１（、４Ｈ）　−ジオン（ｂｃ）　６　−クロロ−デーメトキシチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＨ１４）１）−ジオン（ｂｄ）　６−プロモーアーフエニルチエノ　［２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＩ（、４Ｈ）　−−ジオン（ｂｅ）　６−クロロ−７−フ１ニルチエノ［２，３−ｂ）ピラジン−２、３（１）１．４）１）−ジオン（ｂｆ）　６−クロロ−７−シメチルアミノメチルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ｌ）ｌ、４Ｈ）−ジオン（ｂｇ）　７−メチル−６−トリフルオロメチルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ｂｈ）　７−ノアノー６−メトキシチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＩＩＩ１，１）１）−ジオン（ｈｉ）６−−フロモー７−シアノメチルチェノ（２，３−ｂ）ピラノン−２，３（ｉｔ（、４Ｂ）　−ジオン（ｈｊ）６−　クロロ−７−シアノメチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１１（、４Ｈ）−ジオン（ｂｋ）　７−ジアノエチル−６−メチルチェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１８，４Ｈ）−ジオン（ｂｌ）６−（１−ブテニル）チェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２゜３　（１）１．４８）　−−ジオン（ｂｌａ）　６−シクロへキソル−７−メチルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン −２，３（ＬＨ，４Ｆｌ）−ジオン（ｂｎ）　６−シクロベンチルー７−メチルチェノ　［２，３−ｂｌ　ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（ｂｏ）６　（２−シアンエチル）−７−メチルチェノＣ２，３−ｂ）ピラジン −２，３（ＩＬ　４）１）−ジオン（ｂｐ）　６−（２−カルボキシエチル）− ７−メチルチェノ〔２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン（ｂｑ）６−１−リフルオロメチルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２、３（ＬＨ，４Ｈ）−ジオン（ｂｒ）　６−メチル−７−ブロペニルチエノＣ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４）１１−ジオン（ｂｓ）　？−ビニルチュノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＩ（、４）１）−ジオン（ｂｔ）　７−メドキシチエノ　Ｃ２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

４Ｈ）−ジオン（ｂｕ）７（メチルチオ）チェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＩＩ、　４Ｈ）−ジオン（ｂｖ）７）リフルオロメチルチェノ（２，３−ｂｌピラジン−２、３（ｌ）１．４）１）−ジオン又はこれらの医薬として許容し得る塩。

本発明は又、前記化合物の製造方法に関ずする。この方法は次の方法によって生成される中間体（ＩＶ）を含む：ａ）次式（■）：（式中、Ｒ’　は水素、分枝鎖を含めたＣｌ−６−アルキル、Ｃ！、６−アルケニルノアルキル又は゛フルニ１キソ力ルボニルを表わし；そしてＲ２は水素、分枝鎖を含めたＣ　＋−ａ−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）で表わされる化合物を、元素硫黄および次式（ＩＵ）　：ＣＯ．Ｒ’ （式中、Ｒ３はメチル又はエチルを表わす）で表わされる化合物と、適当な溶剤、好ましくはメタノール、エタノール又はジメチルホルムアミド中、塩基好ましくはジメチルアミン、トリエチルアミン又はモルホリンの存在下で反応させ、次式（式中、Ｒ１およびＲｔは、弐（ＩＩ）に対して定義された意味と同し意味を有し、そしてＲ１はメチル又はエチルを表わす）で表わされる化合物を形成する。

ｂ）次式（■）：（式中、Ｒ１およびＢｚは式（ＩＩ）に対して定義された意味と同し意味を有し、そしてＸは脱離基、好ましくは塩基、臭気又はヨウ素を表わす）で表わされる化合物を、硫化水素ナトリウム水和物および弐（１）の化合物と、第二塩基の存在下で反応させ（中間α−メルカプトケトン又はα−メルカプトアルデヒドを介して）弐■（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＩ）に対して定義された意味と同じ意味を有し、そしてＲ５はメチル又はエチルを表わす）を形成する。

Ｃ）弐（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ［ｌ）の化合物と反応させ、式（■）：（式中、Ｒ１およびＲ１は式（ＩＩ）に対して定義された意味と同し意味を存し、そしてＲ３は式（ＩＩＩ）に対して定義された意味と同し意味を有する）で表わされる化合物を形成しくタネベナゲルーコープ縮合、例えばＡ，Ｃ．　コープ、Ｊ，　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｗ．　５０ｃ．　５９。

２３２７　（１９３７）　；　Ａ．　Ｃ，　コープ゛等、Ｊ，　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｗ．　５０ｃ．　６３＋３４５２　（１９４１））；次いで式（〜１）の化合物を元素硫黄と、適当なアルコール中ジメチルアミン又はモルホリンの存在下で反応させ、式（■）（式中、Ｒ１およびＲ２は式（口）に対して定義された意味を有し、そしてＲ３はメチル又はエチルを表わす）の化合物を形成する。

式（ＩＶ）の化合物を製造するための合成的原理は、Ｋ、ゲヮルドによりＣｈｅｍｉａ　↓４（３）、　１０１−１１０　（１９８０）において精査された。

中間体（ＩＶ）は、次の方法によって反応せしめられてて（１）に至る：ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、ジー第三ブチルジカーボネートと、ピリジン中、４ −ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させて次式（式中、Ｒ’およびＲｔは弐（ＩＩ）に対して定義された意味を有し、Ｒ３はメチル又はエチルであり；そしてＲ４は水素又は第三−ブトキシカルボニルである）で表わされる化合物を形成する。

化合物（■）を水性アルカリ水酸化物を用い、テトラヒドロフラン中で加水分解し、次いで鉱酸又は酢酸で酸性化し次式（■）：（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＩ）に対して定義された意味を有する）で表わされる化合物を形成する。

式（■）の化合物を、ジフェニルホスホリルアジドおよびも一ブチルアルコールと、トリエチルアミンの存在下で反応させ、次式（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｅｌ）に対して定義された意味を有る）で表わされる化合物を形成する。

式（ＩＸ）の化合物を、ジエチルオキサレートと、酢酸中還流温度で反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ’およびＲ１は式（ＴＩ）に対して定義された意味を有する）の化合物を形成する。

ｅ）式（■）（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＩ）に対して定義された意味を有するが、但しＲ１は水素又はアルコキシカルボニルでない）の化合物を加水分解し、次式（Ｘ）：（式中、Ｒ’およびＲｔは前記に定義された意味を有する）で表わされる化合物を形成する。

式（Ｘ）の化合物を、６０−７０°Ｃで塩酸およびプロパツール中で脱カルボキシル化し、次式（ＸＩ）　：（式中、Ｒ’およびＲ２は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を形成する。

代（ＸＩ）の化合物を塩化エチルオキサリルを、適当な溶剤中塩基例えばテトラヒドロフランおよびピリジンの存在下共触媒として４−ジメチルアミノピリジンを用いて反応さゼ、次式（Ｘｌｌ）：（式中、Ｒ’およびＲ２は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を得る。

式（ＸＩＩ）の化合物をニトロ化して次式（Ｘ［［）：ＮＯ２Ｃ００ＣＪｓ（式中、Ｙ？、１　およびＲ２は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を形成する。

弐（Ｘ［ＩＩ）の化合物を、例えば８０％の酢酸中細鉛粉末又は水性ジオキサン中骨ニチオン酸す１−リウムと反応させて式１　（式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｅｌ）に対して定義された意味を有するが、但しＲ１は水素又はアルコキシカルボニルでない）の化合物を形成する。

弐（ＸＩ）の中間体は択一的に次の方法によって生成され、引き続き式（１）の化合物に変換される。

ｆ）弐（■）（式中、Ｒ１はＣ１−２−アルコキシカルボニルを表わし、そしてＲ２は分枝鎖を含めてＣｌ−６−アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）の化合物を、シアノ酢酸と反応させ次式（Ｘ■）：（式中、Ｒ２は先に定義した意味を有しそしてＲ３はメチル又はエチルである）で表わされる化合物を形成する。

式（ＸＩＶ）の化合物を、元素硫黄と適当なアルコールおよび塩基としてジエチルアミン中で反応させ、引き続き塩酸で酸性化し、次（ＸＩ）（式中、Ｒ１はＣ，−□−アルコキシカルボニルを表わしそしてＲｔは分枝鎖を含めてＣ５−５− アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）の化合物を形成する。

中間体（Ｘ［Ｉ）および（Ｘ［ｌＩ）を経由して化合物（Ｘｌ）を反応させて（方法ｅ）、式Ｉ　（式中、Ｒ’　はＣ＋−Ｚ−アルコキシカルボニルを表わしそしてＲｚは分枝鎖を含めてＣ＋−ｂ−アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）の化合物を形成する。

商業的に入手可能な中間体又は式（ＸＶ）の標準法によって生成される中間体は、次の方法によって（１）に反応せしめられる：ｇ）次式（ＸＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に水素、アルキル、アルケニル、フェニル、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ又はシアノアルキルを表わしそしてＲ３はメチル又はエチルを表わす）で表わされる化合物をジー第三ブチルジカーポメートと、ピリジン中、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させ次式（ＸＶ［）：（式中、Ｒ１、ＲＺおよびＲ３は式（ＸＶ）に対して定義された意味であり、そしてＲ４は水素又は第三−ブトキシカルボニルである）で表わされる化合物を形成する。

テトラヒドロフラン中水性アルカリ水酸化物による化合物（ＸＶＩ）の加水分解および鉱酸による酸性化により次式（Ｘ■）：（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ４は弐（ＸＶ）に対して定義された意味である）で表わされる化合物を形成する。

トリエチルアミンの存在下、弐（Ｘ■）の化合物とジフェニルホスホニル　アジドおよびｔ−ブチルアルコールとの反応により、式（■）（式中、Ｒ’およびＲ１は式（ＸＶ）に対して定義された意味である）の化合物を形成する。

酢酸中還流温度で化合物（ＩＸ）をジエチルオキサレートと反応させると、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は式（ＸＶ）に対して定義された意味である）の化合物を形成する。

弐Ｎ）の化合物の化学的改変は次の方法を含むことができる：ｈ）水性テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウムを用いて次式（式中、Ｒ２は分岐鎖を含めてＣｌ−６−アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）で表わされる化合物を加水分解、引き続き塩酸で酸性化して次式（ＸＩＸ）：（式中、Ｒ２は分岐鎖を含めてｃ　＋　−ｂ−アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）で表わされる化合物を得、引き続き銅ブロンズの存在下キノリン中１５０° Ｃで脱カルボキシル化し、式Ｉ（式中、Ｒ’　は水素を表わしそしてＲｚは分岐鎖を含めたＣｌ−６７アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす）の化合物を形成する。

り弐Ｉ　（式中、Ｒ１は水素であり、そしてＲ２は分岐鎖を含めたＣ１−６−アルキル、シクロアルキル、フェニル、シアン又はトリフルオロメチルである）の化合物をニトロ化し、式Ｉ　（式中、Ｒ１はニトロでありそしてＲ２は水素、分岐鎖を含めたＣｌ−６−アルキル、シクロアルキル、フェニル、シアノ又はトリフルオロメチルである）の化合物を形成する。

ｊ）式Ｉ　（式中、Ｒ１は水素又はハロゲンであり、そしてＲ２は分岐鎖を含めたｃ　＋　−ｂ−アルキル、シクロアルキル、フェニル、シアノ、シアノアルキル又はトリフルオロメチルである）の化合物をハロゲン化し、弐Ｉ　（式中、Ｒ１はハロゲンでありそしてＢｚは水素、ハロゲン、分岐鎖を含めたＣ　＋　−ｂ −アルキル、シクロアルキル、フェニル、シアノ、シアノアルキル又はトリフルオロメチルである）の化合物を形成する。

本発明の化合物を、１種又はそれ以上の異なるタイプの興奮性アミノ酸レセプターに対する親和性に関して試験しそして簡単な放射性リガンド結合実験において研究した。本質において、該方法は特に選ばれた放射能標識リガンド並びにレセプターを含む脳のホモジネートに関して研究されるべき特に特定の物質をインキュベーションすることを含む。レセプターの占有の測定はホモジネートに対して結合した比放射能を測定することによりなされる。

今や以下の内容が見出された：すなわち、本発明の複素環式化合物は、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン部位に対して親和性を有しそしてこのタイプのレセプターに関連してアンタゴニストである。

このことは、興奮性アミノンの退店性により引きおこされる如何なる多くの適応症の治療においてそれらを有効なものとするであろう。

本発明のこれらの化合物のグリシン部位結合活性は、グリシン部位から放射性標識化グリシンを追い出すそれらの能力を測定することにより説明できる。

化合物の置換活性は、ＩＣ，。値を測定することにより示され、このｔＣ，。値は［３Ｈ］−グリシンの特異的結合の５０％の置換をもたらす濃度（８Ｍ）を表わす。

要約すると、例えぼりガント−ゲート化チャンネル開放およびＧ−蛋白質介在ソグナル導入に関する如き、グルタメート　レセプター相互作用の第二の効果に関するグルタミン酸類似体の影響は、脳漂片、悩ホモジネート又はクローン系統を用い試験管内で研究できるであろう。このような実験は被験物質の効能（アゴニスト／アンタゴニスト）に関し情報を与えるであろう。

化合物のグリシンアンタゴニストは、ＮＭＤＡのｉ、Ｃ，Ｖ、注入により誘発されたけいれんに対抗するそれらの能力により実証される。

グリシンアンタゴニストは、ＮＭＤＡと同時に注入されそしてそれらの抗けいれん作用は、ａ　）　ＴＶ、。（＋！　にれは間代性発作の開始時間を５０％だけ増加するため１分当たり注入されるべきグリシンアンタゴニストの用量（μｇ／ｋｇ）を表わす）、ｂ）ＥＤＳ、値（これはｉ、ｃ。

■、注入開始後１５０秒間　間代性発作に対し動物の５０％を保護するため１分当たり注入されるべきグリシンアンタゴニストの用量（μｇ／ｋｇ）を表わす）を測定することにより判断される。

ラットの脳膜に対する試験管内〔３Ｈ］−グリシン結合（試験１）膜標本並びに比〔３■）−グリシン結合の分析は、バーティング等全ての工程は４°Ｃで行なわれる。微生物汚染による人工産物を除去するため０．２μｍ滅菌膜を通して濾過した痕留、脱イオンから毎遇新たに緩衝液を調製する。粗シナプス（Ｒ２）膜を雄ウィスター系ラットから新たに切開したラット前脳から調製しそして低イオン強度緩衝液で４回洗浄する。分析の日に、これらの標本を低濃度（０，０８％　ｇ　／　ｇ　）のトリトンＸ１００を有する緩衝液で更に洗い、次いでこの洗剤なしで更に２回洗う。手順はシナプス膜小胞の崩壊および内在アミノ酸の除去の目的にある。

比放射リガンドを結合を、１ｍＭの未標識グリシンの存在又は不存在下４°Ｃで３０分間、膜（蛍白質１ｍｌ当たり４００−６００　ｔｔ　ｇ　）を５０ｎＭ〔 ″Ｈ］−グリシンとインキュベーションすることにより測定する。

遊離および結合リガンドを遠心分離により分離する。各ベレントを２回すすぎそして液体シンチレーション計数計により結合した放射能を測定する。試験物質を分析中未標識グリシンと取り替える。

ＮＭＤＡｑｉ　ｃ　ｖ−２−注ノ、−ニ氾ｊｆ、溌）虫（ＭＬｑｕ４（試験２および３）０．９％のＮａＣｌに溶解した５８．８Ａ　ｕ　ｇ　／ｍｌ　（２，５ｕ　Ｉ中りｎ＊ｏｌ）のＮＭＤＡ　（シフ７）　ヲ、５７ｊｌ　／分の速度でグリシンアンタゴニストと共に共注入する（ｉ、Ｃ，Ｖ、）、注入は、プレグマ点の１＋ｍ後および１ｍｓ＋側方に設けられたカニユーレを通って行なわれる。体重２５ｇ（幅２３−２７ｇ）の雄Ｎ門Ｒ１マウスの頭蓋内４．３１１！ｌにカニユーレを注入する。頭蓋内へのカニ１−レの配置および長さをカニユーレの点から４．３ｊｌｍに位置に設けられたプレートによって固定する。全ての実験において間代性発作の発現後又は注入開始後１５０秒に注入を停止する。各グリシンアンタゴニストの少なくとも５用量を、用量溝たり８匹のマウスを用いて試験する。

本発明の幾つかの化合物を試験することによって得られた試験結果は、次の表１から明らかであろう。

６　１．２７　４４　７０１．０　０．１８　９．４　１０４２５　０．８５　７６　１５２３８　０、１８　３４．８　７０通常の補助薬、担体又は希釈剤と共に、本発明の化合物および所望によりその医薬として許容され得る塩の形態にある化合物は、医薬組成物およびその単位用量の形態とすることができ、そしてそのような形態は、固体、例えば錠剤又は充填カプセル剤、Ｘ４よ液剤、例えば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤又はそれを充填しまたカプセル剤として用いられ、全て経口投与のためであり、直腸投与用の坐剤の用量であり、又は非経口投与（皮下投与を含む）用の殺菌注入可能な溶液の形態にある。そのよ・）な医薬組成物およびその単位用量は、追加の活性化合物又は成分と共に又はそれらなしで、通常の割合で通常の成分を含んでなり、そしてそのような単位用量形態は、用いられるべき意図した日用量範囲と同等の活性成分の適当に有効な中枢神経系疾患軽減量を含有することができる０錠剤当たり、１ないし２００　ｍｇを含有する錠剤は、従って適当な代表的単位用量形態である。

従って、本発明の化合物は、ガレラス薬学の常法に従い、例えばヒトを含む哺乳動物に対し経口投与および非経口投与に対し医薬製剤の処方に対して使用できる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口投与に適当なそのような医薬として許容し得る有機又は無機担体である。

そのような担体は例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。

医薬製剤は滅菌することができそして所望により補助剤、例えば潤滑剤保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤および／又は着色初等等（これらは活性化合物と有害に反応しない）と混合できる。

非経口投与に対し、注入可能な溶液又は懸濁液、好ましくはボリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液が特に適当である。

アンプル剤は、好都合な単位用量形態である。

経口投与に対し、タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を含有する錠剤、糖剤又はカプセル剤が特に適当であり、担体は好ましくはラクトースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／′又はしゃかいもデンプンである。甘味賦形剤が用いられる場合、シｉＪツク荊、エリキシル剤等が使用できる。一般に、より広い範囲に関して、本発明の化合物は単位用置溝たり医薬として許容され得る担体中に０．０５−１００　ｍｇを含んでなる単位用量で分散される。

通常の裂開技術により製造できる典型的錠剤は、以下の成分を含有する。

活性化合物　２．０ｍｇラクトザム（Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　６７．８Ｂ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、アゼセｌしく八ｖｉｃｅｌ　＠）　３１．４ｍｇアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　＠　）　ＩＲＰ８８　１．０ｍｇマグネう／−ステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅａｒａｓ）　０．２５　ｎＩｇ　ＰＩ＋、　Ｅｕｒ。

グリシンアンタゴニストとしてそれらの高度の有効性のため、本発明の化合物はその軽減、改善、又は除去に有効な量で投与されるとき、中枢神経系疾患又は病気の治療において極めて有用である。

本発明の化合物の重要なｃｒｙｓ活性には、低要性と共に鎮痙作用、催眠作用、ノー１０ビツク（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用および抗不安作用が含まれ、同時に最も有効な治療指数を示す。従って、本発明の化合物は、患者、例えば向精神薬治療を必要とする、中枢神経系およびいわゆるＮＭＤ＾レセプターに関連した、徴候、例えば特にけいれん、不安、てんかんおよび虚血の治療、軽減、改善又は除去を必要とする、患者、例えばヒトを含めた生きている哺乳動物に対し１、所望によりその医薬として許容し得る塩の形態で、通常は同時に、同時に、又は医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、特におよび好ましくはその医薬組成物の形態で、経口、直腸又は非経口投与（皮下投与を含めて）により、有効な向精神薬の中枢神経系疾患軽減量で、例えば鎮痙および／又は抗不安量で並びにいずれにしてもそれらのＮＭＤへレセプター親和性によるぞのような中枢神経系疾患の軽減に対し有効な量で投与できる。適当な用量範囲は、正確な投与方法、投与される形態、投与が意図されている徴候、患者、および患者の体重、および担当の医者および獣医の経験に応じて、毎日１２００＋ｓｇである。

本発明を次の実施例を参照しつつ更に詳しく説明する。

土−しジー第三ブチルジカルボネート（３８，１７ｇ、　１７４．９１１！Ｔｌ０Ｉ）および４−ジメチルアミノピリジン（１９，４３ｇ、　１５９　ｍｍｏｌ）を添加しながら、２５０　ｍｌのピリジンに７容解したメチル３−アミノチオフェン −２−カルボキシレート（２５，０ｇ、　１５９１１＋１ｏｌ）の混合物を水浴中窒素雰囲気下で撹拌した。撹拌した混合物を０゛Ｃで１時間保持しそして室温で６４時間放置した。混合物を減圧下で蒸発乾固し次いで３００　ｌｌ１ｌのメタ２ノールを加えた。混合物を濾過し、メタノールで洗い次いで３００　ｍｌの水を濾液に加えた。沈殿物を濾別し、水で洗い、乾燥して２９．８ｇ　（７３％）のメチル３−ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノチオフ工：／−２−カルボキシレートを得た。融点８８−８９°Ｃ６’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄいδ）　：　１．５０　（ｓ、　９）１）、　３．８２　（ｓ、　３旧、　７．７５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．９０　（ｄ。

ＩＨ）、　９．３１　（ｓ、　１．Ｈ）。

メチル３−Ｌ−ブトキノカルボニルアミノチオフェン−２−カルボキンレート（１５，０ｇ　、　５８．３＠ｍｏｌ　）を、ＩＮ水酸化ナトリウム（１１６，６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６０＋ｎｌ）中５０°Ｃで１６時間加温した。混合物を約６０ｍ　ｌの容量に蒸発させ、水浴中で冷却しながら塩酸で酸性化した（ｐＨ＝　２　）。沈殿物を濾別し、水で洗い、乾燥して１３．８ｇ　（９７％）の３−（−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸を得た。融点１６８−１６９　’Ｃ０文献値、融点１６８−１６９°Ｃ，＜Ｊ、　Ｃｈｅ＋Ｉ１．　Ｒｅｓ、　（Ｓ）、　２９６．１９８５）　、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ）：　１．４９　（ｓ、　９Ｈ）、　７．７６　（ｄ、　ＩＨ）、　７．８５　（ｄ、　ＩＨ）、９．４５　（ｓ、　１Ｎ）。

１３．４５　（ｓ、　１Ｎ）。

ｔ−フ′ナルアルコールルボニルアミノ千オフエン−２−カルボン酸（１０．０ｇ．　４１．１ｍｍｏｌ）　。

ジフェニルホスホリルアジド（１４．１４　ｇ，　５１．３７　＋１１１８０１）およびトリエチルアミン（５．８５ｍ１．　４２．２闘０１）の混合物を、１０時間還流下で撹拌した。混合物を蒸発させ次いで残留物を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解した。？８液を連続して５％の水性クエン酸、水、飽和水性ＮａＨＣＯ，で洗い、次いで蒸発させ５．９ｇの物質を得、これをヘプタン−塩化メチレンから再結晶して精製し、ジ−ｔ−ブチル　チオフェン−２．３−ジカルバメートを得た。融点１６８−１７０°Ｃ．分献値融点１６５−１６７°Ｃ．　（Ｊ．　ＣｈｅｌＩ＋．　Ｒｅｓ．　（Ｓ）、　２９６．　１９８５）。

方法Ｄ：チェノ　Ｃ２．３−ｂ）ピラジン−２．　３　（１）１，　４＋１）−ジオンジーし一ブチル　チオフェン−２．３−ジカルバメート（１．５３ｇ。

４、８７ｍｍｏｌ）　、ジエチルオキサレート（１５曽ｌ　）および酢酸（１５曽ｌ）の混合物を４８時間還流させた。沈殿物を濾別し、水で洗いそして乾燥させ表題化合物を得た。融点＞３４０　’Ｃ，　’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ．、　６＞　：６、７４　（ｄ，　ＩＨ）、　７．１３　（ｄ，　１）ＩＬ　１２．００　（ｓ，　ＩＨ）、　１２．２８　（ｓ，　１Ｂ）。

分析：　ＣＪａＮｚＯ□Ｓに対する理論値：Ｃ，　４２．８５　、Ｈ．　２．４０；　Ｎ．　１６．６６　；　Ｓ．　１９．０６％。測定値：Ｃ．　４２．８１　；　Ｈ，　２．４８；　Ｎ，　１６．３５　；　Ｓ．　１８．７５％。

拠Ｉメチル　３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシ１。

−　ト（２４．５ｇ，　１４３　＋１１１１１０りを、ジ−第三ブチル　ジカルバメートと例１　（方法Ａ）で概説した手順に従って反応させた。４−メチル− ３−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボキシレートの収率は２０．５ｇ　（５３％）であった。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄイδ）　：　１．４５　（ｓ，　９Ｈ）、　２．０７　（ｓ，　３ｆｌ）、　３．７６　（ｓ。

３）１）、　７．４８　（ｓ，　ＩＨ）、　８．７５　（ｓ，　ＩＨ）。

メチル　４−メチル−３−工ーブトキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボキシレート（１８．９ｇ．　６９．７＊ｍｏｌ）の加水分解を、例Ｉ　（方法Ｂ）で概説した手順に従って行った。４−メチル−３−ｔ−ブトキンカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸の収率は１４．１２　ｇ　（７９％）であった。融点１７９　１８０　’Ｃ　、　’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ。

δ）　：　１．４４　（ｓ，　９Ｈ）、　２．０８　（ｓ．　３ｉ１）、　７．４３　（ｄ，　１８）、　８．５８　（ｓ，　ＩＨ）。

１２、９０　（ｓ，　ＩＨ）。

４−メチル−３−工ーブトキシカルボニルアミノチオフェン−２−カルボン酸（２１　ｇ　、　８１．６ｍｍｏｌ　）とジフェニルホスホリルアジドとの反応を、例１　（方法Ｃ）で概説した手順に従って行った。粗製油状ジ−ｔ−ブチル　４−メチルチオフェン−２，３−ジヵルハートの収率は２５．３　ｇ　テアッた。’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，　δ）：　１．４５　（ｓ．　１８Ｈ）。

１、９６　（ｓ．　３Ｈ）、　６．５８　（ｓ，　１）１）、　８．０６　（ｓ，　１）１）、　９．２３　（ｓ，　ＬＨ）。

後者の化合物（２５．２　ｇ　）を、ジエチルオキサレート（２００　ｍｌ）および酢酸（２００　ｍｌ）の混合物中１８時間還流させた。混合物を冷却しそして２５０　情Ｉの水を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗い乾燥し表題化合物６ｇ（４０％）を得た。融点〉２３０°Ｃ　’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：　２．１７　（ｓ，　３Ｈ）、　６．７５　（ｓ，　ｌ）Ｉ）、　１１．９０　（ｓ，　ＩＨ）、　１２．２５　（ｓ，　ＬＨ）。

分析：　Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　ＣＪ６Ｎｚ（ｈｓ．Ｈ２Ｏに対する理論値；Ｃ．　４１．９９　；　Ｈ．　４．０３；　Ｎ．　１３．９９　；　Ｓ．　１６．０１　％。　測定イ直　：Ｃ．　４１．８２　；　Ｈ．　４．２０；　Ｎ，　１３．５２　；　Ｓ．　１５．６８％。

億ｌ一トニプ乃千二ユニノー□テレ受」１９に）〜」−２　３＝１〕ピラジン−２３７−メチルチェＣ２，．３−ｂ）ピラジン−２．　３　（ＩＨ，　４）１）　− ジオン水和物（０．　１　ｇ　、０．　５ｍｍｏｌ）を、ｌＯｍｌの酢酸中に懸濁させそして１０°Ｃで冷却した。２ｍｌの酢酸中の臭素（０．０８　ｇ　、　０．　５　ｍｍｏｆ　）の溶液を滴ｒし、そして撹拌を室温で２時間継続した。

反応混合物を水中（１２０　ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗いそして乾燥した。表凹化合物の収率は０．１２３　ｇ　（９４％）であった。融点〉２８０°Ｃ’ｔｌ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　：　２．１３　（ｓ，　３Ｈ）、　１２．００　（ｓ，　ＩＨ）、　１２．１８（Ｓ．　ＩＨ）。

分析：　ＣＪｓＮＪｒｏｚＳ．　Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，３０．１２；　Ｈ，２．５３；　Ｎ，１０．０４：　Ｂｒ，２８．６３；　Ｓ．１１．４９％。測定値：Ｃ．３０．２６；　Ｈ，２．５９；　Ｎ，９．９９；　Ｂｒ，２Ｂ．５３；　Ｓ，１１．６８％。

氾７−メチルチェノ　（２．３−ｂ）ピラジン−２．　３　（ＩＨ，　４Ｈ）　− ジオン水和物（９１．Ｌｍｇ．　０．４６＋ｕ＋ｏｌ）を１ｍｌの酢酸水和物中で懸濁させ次いで０°Ｃに冷却せしめた。１１の酢酸中の発煙硝酸の混合物を滴下した。混合物をＯ−５°Ｃで３時間撹拌しそして９０曽ｌの氷水中に注いだ。

沈殿物を濾別し、乾燥しそしてアセトニトリルから再結晶し３５ｍｇ　（３８％）の表題化合物を得た。融点２６０−２６２°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ．、δ）　：　２．６０　（ｓ．　３８）、　１２．１５　（ｓ，　ＩＨ）、　１２．６８　（ｓ。

１）１）。

且１７−メチルチェノ　Ｃ２．３−ｂ）ピラジン−２．　３　（ＩＨ，　４）１）　 −ジオン水和物（１．４６　ｇ　、　７．２９＋ｕ＋ｏｌ　）を１６０　＊Ｉの酢酸中に懸濁させ次いで塩化スルフサル（０．６５ｍ１．　８　ｍｓ＋ｏｌ　）を加えた。粗製物質（１．２６ｇ）酢酸（４００　ｍｌ）中で還流させ次いで水（４００　ｍｌ）で再沈殿させることにより再結晶した。沈殿物を濾別し、水で洗いそして減圧下（３０トール）で８０°Ｃで乾燥させた。収率は表題化合物０．９２ｇ　（５８％）であった。融点〉３００°Ｃ　’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ −ｄイδ）　：　２．１５　（ｓ，　３Ｈ）。

１２、００　（ｓ，　ＩＨ）、　１２．１２　（ｓ，　ｌｆ＋）。

分析：　ＣＪｓＮｚＣＩＯ□Ｓに対する理論値：Ｃ，３８，８１ｉ　Ｈ，２，３３；　Ｎ、　１２．９３　；　Ｃ１，１６，３６％。測定値：Ｃ，３９，０３；　Ｈ，２，５５；　Ｎ、　１２．４９　；　Ｃ１，１６，２８％。

勇旦７−シアツー６−メチルチェノ　２３−ｂ　ビージン−２３−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートジー第三ブチルジカーボネート（１７，２ｇ、　７４．４４　ＩＩ！１１０１）および４−ジメチルアミノピリジン（４，６７ｇ　、　３８．２２１ｇｍｏｌ）を加えながら、メチル　３−アミノ−４−シアノ− ５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（７，５ｇ、　３８．２ｍ＋ｍｏｌ）　（Ｋ、　サイトウ、Ｓ、　Ｋａｍｐｅ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１０５６．１９８２）およびピリジン（７５Ｎ！　）の混合物を水浴中で冷却した。水浴を除去しそして撹拌を室温で１２時間継続した。反応混合物を濾別しそしてピリジンで洗った。濾液を蒸発乾固させ次いで２２５　ｍｌのメタノールを撹拌しながら加えた。得られた混合物を濾過しそして沈殿物をメタノールで洗いそしてすてた。濾液を撹拌し、２００　ｍｌの水を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗い、乾燥させた。

メチル−３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ノアノー５−メチルチオフェン−２−カルボキシレートの収率は９．４ｇ（６２％）であった。融点９７−１０２°Ｃ０’Ｈ−Ｎ門Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３８（ｓ、　１８Ｈ）、　２．７０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８３　（ｓ、　３Ｈ）　。

後者の化合物（７，９３ｇ、　２０ｍｍｏｌ）例１　（方法Ｂ）で概説した手順に従い、をテトラヒドロフラン中Ｉ　ＮＮａＣ１（６０ｍｌ、　６０ａ＋ｍｏｌ）を反応させた。３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シアノ−５−メチル −チオフェン−２−カルボン酸の収率は５．３ｇ（９４％）であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、δ）　：　１．５２　（ｓ、　９Ｈ）、　２．６　（ｓ、　３Ｈ）、　８．７２　（ｓ。

ＩＨ）。

上記酸（５，２ｇ　、　］、８．９ｗｍｏｌ　）を、例１　（方法ｃ）で概説した手順に従いＬ−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジドと反応させた。

粗製ジ−ｔ−ブチル４−シアノ−５−メチルチオフェン−２，３−ジカルバメートの収率は５．５ｇであった。’Ｈ−Ｎ？ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、　δ）　：１．４５　（ｓ、　１８８）、　２．４８　（ｓ、　３Ｈ）、　８．３８　（ｓ、　ＩＨ）、　９．９５　（ｓ、　ＩＨ）　。

後者の化合物（３，０ｇ　、　８．５ｇｍｏｌ）を、ジエチルオキサレート（２６＋ｗｌ　）および酢酸（２６ｍｌ）中で窒素雰囲気下で還流させた０反応混合物を放冷し次いで沈殿物を濾別し、水で洗い、エーテルで洗いそして乾燥させた。表題化合物の収率は０．６３ｇ　（３６％）であった。

融点〉３００°Ｃ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　２．５５　（ｓ、　３）１）、　１２．３０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）。

分析：　Ｃ５Ｈ５Ｎ５Ｏ□Ｓに対する理論値：Ｃ，４６，３７；　Ｈ，２，４３，Ｎ、　２０．２８　；　Ｓ、　１５．４７％。測定値：Ｃ，４６，０４；　Ｈ，２，５３；Ｎ、　２０．０１　ｉ　Ｓ、　１５．３２％。

氾エチル　２−アミノ−４−プロピルチオフェン−５−カルボキシレート塩酸塩５５０１の乾燥ヘンセン中のエチルブチリルアクリレート（１００ｇ。

６３２　ｍｍｏｌ）　、ブテノ酢酸（５４，８４ｇ、　６４５　＋＋ｎｏｌ）　、３−アシノプロバル酸（３，４ｇ　、　３８．２＋１ｌｌｌＯ１）　、ピペリジン（１，２８＋ｇｌ）　、酢酸アンモニウム（７，７ｇ＋　ｉｏｏ　ｍｍｏｌ）および酢酸（１４，６７ｍｌ）の混合物を、還流させ次いで共沸混合物をディーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）　トラップで蒸留した。２４時間還流後、ＩＯ，５ｍｌの水を集め次いで３．３ｇの酢酸アンモニウムおよび２．８３＊！のピペリジンを加えた。反応混合物を合計８４時間還流し次いで溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を真空下で分別しそして８０−８６°Ｃ（０，６−１，４）−ル）で蒸留する留分（７７，５ｇ）を集めた。再分別し、５３．３ｇ　（４７％）の（旦、Ｉ）−エチル　４＝ノアノー３−プロピル−３−ブテノエート（８０−８６°Ｃ１０，５−０，７トール）を得た。

１５０剛ｌのエタノールにン容解したｊＥ、Ｚ）−エチル　４−シアノ−３−プロピル−３−ブテノニー１・（５３ｇ、　２２５　ｍｍｏｌ）および硫黄（７，２１ｇ　、　２２５　ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し次いでジエチルアミン（３０ｍｌ）を滴下した。混合物を２５°Ｃで４時間撹拌し、水浴中で冷却しそして１８０　ｍｌの濃塩酸を加えた。得られた溶液をエーテル（３Ｘ２５ｍ１　）で抽出しそして水性相を減圧下で約半分に蒸発させた。水性混合物をＱ　’Ｃに冷却し、沈殿物を濾別し、水冷アルコールで洗い、乾燥させた。エチル　２−アミノ −４−プロピルチオフェン−５−カルボキシレート塩酸塩の収率は、１８．６ｇ　（３３％）であった。融点１２６−１２８　°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ門５ｏ− ｄ６．　δ）　：　０．８９　（ｔ、３Ｈ）、１．２０　（ｔ、３）１）。

１．５０　（ｈｅｘ、　２Ｈ）、　２．７５　（ｔ、　３Ｈ）、　４．１２　（ｑ、　２Ｈ）、　５．８７　（ｓ、　ＬＨ）。

６．８６　（ｂｒ、　ｓ、　３Ｈ）。

方法、Ｊ：エチル　２−エトキサゾルアミノ−４−プロピルチオフェン−５−力ルボキルエート −Ｆ記塩酸塩（１８，０ｇ　、　７２．１ｍｍｏｌ　）を２３０　ｍｌのピリジン中に溶解し次いで乾燥窒素雰囲気中で撹拌した。撹拌混合物をＯ′Ｃに冷却し次いで４−ジメチルアミノピリジン（０，８８ｇ　、　７．２　ｍｌｗｏｌ　）を加え、次いで５０ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解したエチルオキサリルクロリド　（１２，０７ｍｌ、　１０８　ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。

添加が完了したら（１時間）、水浴を除きそして撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿物を濾別し、水で洗い乾燥した。エチル　２−エトキサゾルアミノ−４−プロピルチオフェンの収率は１９ｇ　（８４％）であった。融点９３−９４°Ｃ，’）ｌ−ＮＭＩＩ　（Ｄ門５Ｏ−ｄ６．δ）　：　０．９０　（ｔ、　３Ｈ）、　１．３８　（ｔ、　３Ｈ）、　１．４２　（ｔ、　３８）、　１．５６（ｈｅｘ、　２Ｈ）、　２．８８　（ｔ、　２）ＩＬ　４．２４　（ｑ、　２８）、　４．３３　（ｑ、　２Ｈ）、　６．９６（ｓ、　ＩＨ）、　］、２．４８　（ｓ、　１８）。

方法に：エチル　２−ユトキサリルアミノー３−ニトロ−４−プロピルチオフェン−５− カルボキシレート５２！Ｉ１１の無水酢酸および５８１１１１の塩化メチレン中の２−エトキサゾルアミノ−４−プロピルチオフェン−５−カルボキシレート（９，０ｇ。

２８．７ｍ＊ｏｌ　）の混合物を、乾燥窒素雰囲気中で乾燥しそして−ｌＯ°Ｃに冷却した。４０ｍ　ｌの酢酸中の硝酸（１，７８ｍ１．　ｄ＝１．５２）の混合物を０．５時間中滴下した。反応混合物０−５°Ｃで１６時間撹拌し、ぞして氷水中に注いだ。有機相を分離しそして飽和水性炭素水素ナトリウムで注意深く中和した。中性の有機相を水で洗い、乾燥しくＮａｚｓｏａ）、次いで溶剤を蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解し次いで水を加えて沈殿を促進させた。

沈殿物を濾別し、冷水性メタノールで洗い、乾燥させた。エチル　２−エトキサジルアミノ−３−ニトロ−４−プロピルチオフェン−５−カルボキシレートの収率は、４．７７ｇ（４６％）であった。融点７３−７５°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　０．９８（ｔ、　３Ｈ）、　１．３９　（ｔ、　３Ｈ）、　１．４５　（ｔ、　３８）、　１．５５　（ｈｅｘ、　２Ｈ）、　３．２０（ｔ、　２Ｈ）、　４．３１　（ｑ、　２Ｈ）、　４．３８　（ｑ、　２Ｎ）、　１２．０２　（ｓ、　ＩＨ）　。

方法■、：６−エトキシ力ルボニル−７−プロビルチェノ（２，ａ−ｂ：＋ピラジンー２　、　３−（ＩＨ，４）１）−ジオン５７ｍ１の８０％水性酢酸に懸濁させたエチル　２−エトキササルアミノ−３−ニトロ−４−プロピルチオフェン−５−カルボキシレート（４，２ｇ　、　１１．７＋５ｓｏｌ）および亜鉛微粉（３，８３ｇ　、　５８．６ｔｗｏりの懸濁液を、水浴中窒素雰囲気で１時間撹拌した０反応混合物を残留亜鉛からデカントしそして氷水中に注いだ、沈殿物を濾別し、水で洗い乾燥した。エタノール（３００ｍｌから再結晶し、１．６７ｇ　（６２％）の表題化合物を得た。融点３０５−３０７°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ、　δ）　：　０．９３（ｔ、３旧、　１．２８　（ｔ、　３Ｈ）、１．４９　（ｈｅｘ、　２Ｈ）、　２．９６　（ｔ、　３Ｈ）、　４．２６（ｑ、　２Ｈ）、　１２．０６　（ｓ、　１Ｂ）、　１２．５４　（ｓ、　ｌ１ｌ）。

分析：　Ｃａ１ｃｕｌａｔｅｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋Ｊ＋ＪｚＯａＳ　：Ｃ，５１，０５、Ｈ，５，００，Ｎ、　９．９２；　ｓ、　１１．３６％。Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，５０，８５；　Ｈ，５，１９，Ｎ、　９．８９；　ｓ、　１１．３７％。

炭非５０％の水性テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した６−エトキシカルボニルー７−プ【７ピルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４＋１）− −ジオン（１−５ｇ　、５．３＊＊ｏｌ）およびＮａ０）Ｉ　（０，８５ｇ　、　２１１１１Ｔ＋１ｏｌ）の混合物を、５０−６０°Ｃで８時間加温した。反応混合物を０°Ｃに冷却Ｕ７そして塩酸で酸性化した（ｐＨ＝　２．５　）　、沈殿物を濾別し、水で洗い乾燥した。結晶塊を砕き、メタノールおよびエーテルの１：ｌ混合物中で撹拌した。沈殿物を濾別しそして乾燥し１．０ｇ（７５％）の表題化合物を得た。融点２６９−２７１　’Ｃ，’Ｈ−Ｎ？ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄいδ）：　０．９５　（ｔ、３Ｈ）、１．４７　（ｈｅｘ、　２Ｈ）、２．９７　（ｔ、２Ｂ）、１２．００　（ｓ、ＩＨ）。

１２．４８　（ｓ、ＩＨ）、１２．９２　（ｓ、ＩＨ）。

分析：Ｃ１゜Ｈ＋ｔＮｔＯａＳに対する理論値：Ｃ，４７，２４；　Ｈ，３，９６，Ｎ、　１１．０２　、Ｓ、　１２．６１％、測定（＋ｉ　。

Ｃ，４６，９７；　Ｈ，４，０８；　Ｎ、　１０．６７　；　Ｓ、　１２．７１％。

貫ユ２５ｍ　ｌのキノリンに懸濁させた６−カルボキシーツ−プロビルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１８，４８）−ジオン（５，０ｇ。

１９．７＋＊ｍｏｉ　）および銅ブロンズ（０，６２ｇ　）を撹拌しそして窒素雰囲気中で徐々に１５０°Ｃに加熱した。二酸化炭素の発生がおさまった時、触媒を濾過により熱反応混合物から除去しそして２０ｍ　ｌのＤＭＦで洗った。濾液を撹拌しそして室温に冷却し次いでエーテルを添加して沈殿を行った。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄しそして乾燥し３．４４ｇ（８１％）の表題化合物を得た。融点２７７−２７９°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ）　：　０．９２　（ｔ、　３Ｈ）、　１．５４　（ｈｅｘ、　２８）、　２．５５　（ｔ、　２Ｈ）、　６．７４（ｓ、　ＬＨ）、　１１．９０　（ｓ、　１）１）、　１２．２２　（ｓ、　］、ＩＨ。

分析：　Ｃ９ＨＩ。Ｎｚ０ｔ、０．２５　Ｈ２Ｏに対する理論値：Ｃ，５０，３３ｉ　Ｈ，４，９３ｉ　Ｎ、　１３．０４　；　Ｓ、　１４．９２％。測定値：Ｃ，５０，５］、ｉ　Ｈ，４，８３；　Ｎ、　１２．９０　；　Ｓ、　１４．６９％。

７−プロビルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，’３　（１８，４８）−ジオンの塩素化を、例５（方法Ｇ）で概説した手順に従って行った６表題化合物の収率は１３５　ｍｇ　（５Ｂ％）であった。融点２８５−２８７’Ｃ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９０　（ｔ、　３Ｈ）、　１．４５　（ｈｅｘ、　２Ｈ）、　２．６１（ｔ、　３Ｈ）、　１２．０５　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．１８　（ｓ、　１１１）。

分析：　ＣＪｑｌｈＣＩＯｚＳに対する理論値：Ｃ，４４，１８、Ｈ，３，７１ｉ　Ｎ、　１１．４５　；　Ｓ、　１３．１０％、測定（１。

Ｃ，４３，８８；　Ｈ，３，８５；　Ｎ、　１１．０１　；　Ｓ、　１２．９２％。

割Ｊニアープロピルチェノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）〜ジオン四水塩（０，２ｇ　、　０．９３＊＊ｏｌ　）の臭素化を、例３（方法Ｅ）に概説した手順に従って行った。表題化合物の収率は１０５　＋＊ｇ　（３９％）であった。融点２６９　２７１．’Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　０．９１　（ｔ。

３８）、　１．４７　（ｈｅｘ、　２）１）、　２．６０　（ｔ、　３Ｈ）、　１２．００　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．１５　（ｓ。

ＩＨ）　、１分析：ＣＪＪＪｒ０２Ｓに対する理論値：Ｃ，３７，３８ｉ　Ｈ，３，１４；　Ｎ、　３．６９％。測定値：Ｃ，３７，２７；　Ｈ，３，２０；　Ｎ、　９．６４％。

チェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン（０，１０ｇ、　０．５９＊＊ｏｌ）を、例３（方法Ｅ）に概説した手順に従い酢酸中臭素（０，０９５ｇ、　０．５９１１１ｍｏｌ）と反応させた。表題化合物の収率は０．１３２　ｇ　（９１％）であった、融点〉３００°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ６．δ）：　６．８７　（ｓ、ＩＨ）、１２．．０５　（ｓ、　２ｔｌ）。

ｌニエ土１ジカルボニル−７−メチルチェノ　２３−ｂ　ビージヱニＬ　３−　ＩＨ４）１　−ノｔノエチル　２−アミノ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレート塩酸塩（６０ｇ、　２７０．６　ｍ１ｌｏｌ）　（Ｋ、ゲヮルト等、　Ｊｏｕｒｎ、　ｆ。

ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅ＋ｗｉｅ、　８．３１５　（１９７３）　ｐ、　５３９）を、例７（方法Ｊ）に概説した手順に洗い４−ジメチルアミノピリジン（３，３１ｇ　、　２７．１＊＊ｏｌ）およびトリエチルアミン（３８，５ｔｌ、　２７６　＋＊＋＊ｏｌ）を含有するピリジン中エチルオキサリルクロリド（４５，４ｔｌ、　４０６　ｓ＋５ｏｌ）と反応させた。

エチル２−エトキサリルアミノー４−メチルチオフェン−５−カルボキンレートの収率は７２．１ｇ　（９３，４％）であった。融点１４］　−１４２”Ｃ’Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄイδ）　：　１．２７　（ｔ、　３Ｈ）、　１．３２　（ｔ、　３Ｈ）、　２．４４　（ｓ。

３Ｈ）、　４．２３　（ｑ、　２Ｈ）、　４．３４　（ｑ、　２）１）、　６．９３　（ｓ、　１）ＩＬ　１２．５　（ｓ、　１８）。

後者の化合物（５０ｇ、　１７５關ｏ１）を、例７（方法Ｋ）に概説した手順に従ってニトロ化した。塩化メチレンを真空中で蒸発後、反応混合物を砕いた氷上に注いだ、沈殿物を濾別し、水で洗いそしてエタノールから再結晶し２９．５ｇ　（５１％）のエチル２−エトキササルアミノ−３−ニトロ−４−メチルチオフェン−５−カルボキシレートを得た。融点１１８−１２０°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ）　：　１．３１　（ｔ、　３Ｈ）。

１．３４　Ｄ、　３Ｈ）、　２．７４　（ｓ、　３Ｈ）、　４．３１　（ｑ、　２Ｈ）、　４．３７　（ｑ、　２Ｈ）、　１２．０（ｓ、　ＬＨ）。

上記化合物（０，５０ｇ　、　１．５１＊＊ｏｌ　）を、例７（方法Ｌ）に概説した手順に従い８０％水性酢酸中亜鉛粉末（１，０４ｇ　、　１５．９ｓｕ＋ｏｌ　）と反応させた。表題化合物の収率は１２８　ｍｇ　（３３％）であった。

融点〉３００°Ｃ０’ｌ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２６　（ｔ、　３Ｈ）、　２．４７　（ｓ、　３Ｈ）、　４．２３　（ｑ。

２）ｔ）、　１２．０　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．５２　（ｓ、　ＩＨ）。

氾６−カルボキシーツ−メチルチェノ　２３−ｂ工よヲｈ３１Ｈ４Ｈ−ジオン６−エトキシカルボニルー７−メチルチエノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３− （ＩＨ，４８）−ジオン（６０＋ｗｇ、　０．２３６　ｖｗｏｌ）を、ＩＭＮａＯＮ　（０，９４４Ｎｌｌ０Ｉ）中で５０°Ｃ撹拌しながら８時間加温した。混合物を濾過しそして２Ｍ　ＭＣＩ　（１，０ｍ１）で、水浴中冷却しながら酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗いそして乾燥し２９ｍｇ　（５４％）の表題化合物を得た。融点２８９−２９４°Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．４５（ｓ、　３Ｈ）、　１１９６　（ｓ、　ＬＨ）、　１２．４５　（ｓ、　１８）、　１２．９６　（ｓ、　１）１）。

耶メチル　２−アミノル５−イソプロピルチェノ−３−カルボキシレートメチル　シアノエチルアセテート（１５８ｇ　、２　ｍｏｌ）を、２５０１のジメチルホルムアミドおよび硫黄（６４ｇ　、２　ｍｏｌ）に添加した。トリエチルアミン（１０８ｇ　、２　ｍｏｌ）を３０°Ｃ未満で滴下し、次いで温度を５０°Ｃ未満に保ちながらイソバレルアルデヒド（１７２ｇ　、２　ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後５００１の水を加えた。

沈殿した暗色オイルを単離し、水性相をトルエンで２回抽出し、−緒にした有機相を水で２回洗い次いで真空下で蒸発させ３５０ｇの暗色オイルを得た。この物質を５％酢酸エチルを含有する１００１のトルエンに溶解し、次いでシリカゲル（３５０ｇ）の短いカラムを通して濾過し重合性物質を除去した。同溶剤を用いて溶離させ、最初の２００　ＴＲＩを棄て、その後の１５００＋ｗ　Ｉを蒸発させそして蒸留した。１３５−１４０°Ｃ（０，］、］ｌ−−ルで蒸留する分画は、２０８　ｇ　（４８％）のメチル２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン− ３−カルボキシレートを与えた。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２５　（ｄ、　６Ｈ）、　２．９　（ｍ、　ＩＨ）、３．８（ｓ、　３８）、　５．８　（ｂｒｏａｄ、　２８）、　６．６　（ｓ、　１）１）　。

２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸。

メチル　２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（５９，８ｇ　、０．３　ｍｏｌ）を、２４．６ｇ　（０，６モル）の水酸化ナトリウムを含有する２１０　ｍｌの５０％水性エタノールに溶解し次いで一夜還流した。エタノールを真空下で蒸発させ、次いで水性溶液をクロロホルムで２回抽出した。水性相を塩酸を用いてｐＨ４，５に調節することにより酸性化した。沈殿物を単離し、１５０１のエタノールに溶解し、そして４ｇの木炭（Ｎｏｒｉｔ　５Ｕ１０８）で処理した。混合物を濾過し次いで１００　ｍｌに濃縮した。水（５００ｍｌ）を加え、沈殿物を濾別して３９ｇ　（７０％）の１１５°Ｃ（分解）で融解する２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸を得た。’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：　１．２　（ｄ、　６Ｈ）、　２．９　（ｍ、　１８）、　５．８　（ｂｒｏａｄ、　２Ｈ）、　６．６５　（ｓ、　ＩＨ）　。

２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン塩酸塩濃塩酸（１２５ｍｌ）を撹拌しながら６０℃に加熱し、次いで２００　＋ｇｌのｎ−プロパツールに溶解した２ −アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸（１８，５２ｇ、　０．１モル）の溶液を滴加し、この間温度は徐々に８０゛Ｃに上昇した。二酸化炭素のゆるやかな発生、２時間後の沈静が認められた。混合物を真空下で蒸発させ、そして２００１のプロパツールで５回ストリップし水を除去した。残留物を２５隋１のプロパツールに溶解し、次いで３００　＋ｌ１１のテトラヒドロフランを添加して再沈殿させた。−夜撹拌、沈殿物を濾別し１５２−１５３°Ｃ（分解）で融解する９、２３ｇ　（５２％）の２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン塩酸塩を得た。’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ、δ）：　１．２　（ｄ、　６Ｈ）。

３．２　（＋１．　ＩＨ）、　６．７　（ｄ、　ＬＨ）、　６．８　（ｄ、　ＬＨ）。

２−エトキサツルアミノ−５−イソプロビルチオフヱン２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン塩酸塩（５，３ｇ、３０ｓ＊ｏｌ　）リエチルアミン（６，１３ｇ、　６０＊＊ｏｌ）　、４−ジメチルアミノピリジン（０，３７ｇ　、３　ｍｍｏｌ　）および６０１の乾燥ピリジンの混合物を一５°Ｃで撹拌した。２５１のテトラヒドロフランに溶解したエチルオキサリルクロリド（４，２８ｇ　、　３．５　ｇａｏｌ　）の溶液を滴下し次いで２時間撹拌し続けた。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンおよび水の混合物中で撹拌し、この間ｐＨを塩酸で１．５に調節した。−緒にした有機抽出物を飽和炭酸水素塩で洗い、次いで水で洗い次いで蒸発させ粗製２−工ｌ−キサリルアミノー５−イソプロピルチオフェン６．９ｇ（９６％）を褪色粘性オイルとして得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、 δ）＝１．３　（ｄ、　６Ｈ）、　１．４　（ｔ、　３Ｈ）、　３．１　（ｍ、　１ｔｌ）、　４．４　（ｑ、　２Ｈ）、　６．６　（ｄ。

ＩＨ）、　６．８　（ｄ、　ＩＨ）。

２−エトキサツルアミノ−５−イソプロピル−３−ニドロチオフ２−エトキサツルアミノ−５−イソプロピルチオフェン（６，９ｇ。

２８．５ｍｏｌ）を、５０ｍ１の無水酢酸に溶解し、次いで１５ｍ１の酢酸に溶解した発煙硝酸（１，８ｇ　、　２８．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２０分後、混合物を真空下で蒸発させ８．４ｇの粗製生成物を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン：アセトン９５：５）により精製し、４．８ｇ（５７％）の２−エトキサツルアミノ−５−イソプロピル−３−ニトロチオフェンを得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　１．３　（ｄ。

６）１）、　１．５　（ｔ、　３８）、　３．１　（ａ、　ＩＨ）、　４．５　（ｑ、　２Ｈ）、　１２．０　（ｓ、　１）１）。

６−イソプロピルチオフェン［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（Ｉｔ（、４旧− ジオン２−エトキサツルアミノ−５−イソプロピル−３−ニトロチオフェン（ｌ　ｇ、３．５ｍｍｏ１）を、５０°Ｃで１０＋＋１のジオキサンに溶解し、６１の水を加え、次いで溶液を５０−１の温水（５０°Ｃ）に溶解した１２．２ｇ（７０＋ｕｗｏｌ　）の亜ニチオン酸ナトリウムで３０分わたって処理した。混合物を冷却し、４Ｘ２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。−緒にした有機相を水で洗い、乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）、次いで１５ｍ１に濃縮し、結局の生成物が分離しこれを濾過しそして乾燥し、３００°Ｃを紹える温度で融解する６５ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。

’ｌ（−１１ＭＲ（ＤＴＩＳＯ−ｄ、、δ）　：　１．２　（ｄ、　６）１）、　３．１　（ｍ、　１）１）、　６．５　（ｓ。

ＩＨ）、　１１．８　（ｂｒｏａｄ、　ＬＨ）、　１２．２　（ｂｒｏａｄ、　ＩＨ）。

分析：ＣｑＨ＋。Ｎ、ＯｔＳに対する理論値、　０．２５　Ｈ，ＯｎＣ，５０，３４；　Ｈ，４，９３ｉ　Ｎ、　１３．０５　ｉ　Ｓ、　１４．９３％。測定値：Ｃ，５０，６０；　Ｈ１４，９５；　Ｎ、　１３．００　；　Ｓ、　１５．４０％。

罰２−エトキサゾルアミノ−５−フェニルチオフェン２−アミノ−５−フェニルチオフェン塩酸塩（２，１１ｇ、　１０＋ｕ＋ｏｌ）（Ｊ、　ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｗ、、３１５．５３９　（１９７３））、トリエチルアミン（１，４ｍ１．１０ｍ５ｏｌ）　、４−ジメチルアミノピリジン（０，１２ｇ　、Ｉ　ＩＩＩＩｏｌ）および７０＋ｎ　ｌの乾燥ピリジンの混合物を、撹拌しそして５°Ｃに冷却した。

８１ａ１のテトラヒドロフランに？容解したエチルオキサリルクロリド（２．０５　ｇ　、　１５ｓ＊ｏｌ　）の溶液を１５分間滴下し、４５分後反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物を１０ｍｌのエタノールに溶解し次いで１００ｍｌの水を小量ずつ加えた。沈殿物を濾別し、乾燥して２．７６ｇ　（１００％）の２−エトキサゾルアミノ−５−フェニルチオフェンを得た。

’Ｈ−Ｎ門Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ，δ）　：　１．３　（ｔ，　３１（）、　５．３　（ｑ，　２８）、　７．０５　（ｄ．　ＩＨ）。

７、２５　（ｔ，　ＩＨ）、　７．３３　（ｄ，　１１（）、　？．４　（ｔ，　２）１）、　７．６　（ｄ，　２ｔｌ）、　１２．３（ｓ，　ＩＨ）。

２−エトキサゾルアミノ−５−フェニル−３−ニトロチオフェン２−エトキサツルアミノ−５−フェニルチオフェン（２，７５ｇ、　１０＋５ｓｏ１）を、２０ −１の無水酢酸に溶解し、−１５℃に冷却しそして５ｍｌの酢酸に溶解した０、６３ｍ１　（１０ｍｍｏｌ）の発煙硝酸の溶液を用いて３０分にわたって処理した。この温度で１０分後、溶剤を蒸発させ、微量の酢酸をトルエンを用いたストリッピングにより除去した。固体残留物を５０１のエタノールに懸濁させ、次いで５０−１の水をゆっくり加えた。

混合物を一夜撹拌し、沈殿物を濾過により単離して融点１３９−１４４°Ｃを有する２、６２ｇ　（８２％）の２−エトキサゾルアミノ−５−フェニル−３−ニトロチオフェンを得た。　ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）：　１．３　（ｔ。

３Ｈ）、　４．４　（ｑ、　２）１）、　６．９　（Ｌ、　１８）、　７．０　（ｔ、　２Ｂ）、　１．Ｂ（ｄ、　２）１）、　８．０（ｓ、　１１（）。

６−フェニルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１．４）１）−ジオン２−エトキサゾルアミノ−５−フェニル−３−ニトロチオフェン（６４１＋＊ｇ、２　＋１１１０１　）を、３５＋ｍ　ｌの８０％酢酸中に懸濁させ、次いで１．３１ｇ　（２０＋＋ｕ＋＋ｏｌ）の亜鉛粉末を撹拌しながら一度に加えた。２時間後７０１の水を懸濁液にゆっくり加え、次いで沈殿物を濾過により単離した（４８３　＋１１ｇ）。この粗製生成物を２０ｍ　ｌの塩化メチレンに懸濁させることにより単離し、濾過し、次いで５０１ｍ１の沸とう酢酸に溶解し次いで３０−１の水をゆっくり添加して結晶化した。表題化合物の収率は、結晶として８７ｍｇ　（１７，８％）であり、３００″Ｃを超える温度で融解した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　７．０５　（ｓ、　１旧、　７．３　（ｔ、　１）１）、　７．４　（ｔ、　２ｕ）。

７．６　（ｄ、　２８）、　１１．９−１２．５　（ｂｒｏａｄ、　２）１）。

エチル　３−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノ−５−（メチル−チオ）チオフェン−２−タルバキシレートエチル　３−アミノ−４−シアノ −５−（メチル−チオ）チオフェン−２−カルボキシレート（１５ｇ、　６２ｗ＊ｏｌ）　、ピリジｙ　（１５０ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７，５ｇ、　６２ｍ５＋ｏｌ）　）の撹拌混合物を、窒素雰囲気０℃に冷却し次いでジー第三ブチルジカーボネート（２７，６ｇ、　１２４　ｍ戴０１）を加えた。撹拌混合物をｏ”ｃで３時間保持し次いで室温で１６時間室温で放置した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し次いでトルエンを用いた溶離によるシリカゲル６０でフラッシュクロマトグラフィーに委ねた。残留物を石油エーテルで砕きそして濾過し１８ｇ　（６７％）のエチル　３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシレートを得た。融点９０−９４”Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、　６）　：１．３５　Ｄ、　３Ｈ）、　１．４５　（ｓ、　１８Ｈ）、　２．７０　（ｓ、　３Ｈ）、　４．３３　（Ｑ、　２）１）。

４−シアノ−５−メチルチオ−３−（ニーブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸エチル　３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシレート（１０ｇ。

２２ｗｍｏｌ）　、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍｌ　）の混合物を５０゛Ｃで１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、水（５０＋ｓｌ　）を加え、次いで０°Ｃで酢酸を用いて酸性化（ｐ）Ｉ＝４）した。沈殿物を濾別し、乾燥して７．０５ｇ　（９９％）の４−シアノ−５＝メチルチオ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸を得た。’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　１．４５　（ｓ、　９Ｈ）。

２．７０　（ｓ、３Ｈ）、９．２０　（ｓ、ＩＨ）。

ジーニーブチル　４−シアノ−５−（メチルアミノ）チオフェン−２，３−ジカルバメートｔ−ブチルアルコール（６７５ｍｌ）中　４−シアノ−５−メチルチオ−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸（９，２ｇ　、　２９ｍｍｏｌ）　、ジフェニルホスホリルアジド（１０，０ｇ。

３６．５ｍｗｏｌ　）およびトリエチルアミン（４ｍｌ、　２９＋ｇｎｏｌ）の反応を、例１　（方法Ｃ）で概説した方法に従って行った。粗製生成物を、トルエンからジクロロメタンにこう配溶出するシリカゲル６０でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。トルエン／石油エーテルから再結晶して３．０ｇのジ−ニーブチル　４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２，３−ジカルバメートを得た。融点１５６−１５７　’Ｃ，’Ｈ−Ｎ門Ｒ（Ｃ［ｌＣｈ、δ）　：　１．５０　（ｓ、　１８ｔｌ）、　２．５５　（ｓ、　３Ｈ）、　６．５５（ｓ、　ＩＨ）、　８．３０　（ｓ、　１８）。

７−ジアツー６−（メチルチオ）チェノ（２，：３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオン酢酸（１５ｍｌ）中、ジー１−ブチル　４−シアノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２，３−ジカルバメート（１，０ｇ、２．６ｍ＊ｏｌ）およびジエチルオキサレート（１２１１１，８８１１！！１０１）の反応を、例１　（方法Ｄ）で概説した方法に従って行った。表題化合物の収率は０．４５ｇ（７２％）であった。融点〉２２５°Ｃ，ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｙｌ／ｚ　２３９　（６９％。

Ｍ’　）、　２２４　（８）、　２１１　（４）、　１９６　（１００）、　１６２　（３）、　１３６　（ＩＯＬ　１０９（５０）、　９４　（２０）、　８２　（２７）、　７０　（２７）。

油エチル　２−アミノ−４−エチルチオフェン−５−カルボキシレート塩酸塩エチルプロピオニルアセテ−）　（２７０，５ｇ＋　１．８７６　ｍ５ｏｌ）をシアノ酢酸と、例７（方法Ｉ）で概説した方法に従って反応させた０分別（１，４１−−ル、７０−８０°Ｃ）により、１６１．６　ｇ　（５２％）の粗製（Ｅ。

又）−エチル　４−シアノ−３−エチル−３−ブテノエートを幾分青色オイルとして得た。

粗製（Ｅ、Ｚ）−エチル　４−シアノ−３−エチル−３−ブテノエート（１６０ｇ＋　０．９５７　ｍ＋＊ｏｌ）および元素硫黄（３０，６８ｇ、　０．９５７ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気３００１の無水エタノール中で撹拌し、次いで１９３　＋ｗｌのジエチルアミンを滴下した０反応混合物を２５°Ｃで３．５時間撹拌し、水浴中で冷却しそして２３５１の濃塩酸を加えた。幾分濁った溶液を濾過し、濾液を容量の約１／３に減圧下で蒸発させた。

混合物を冷却し、沈殿物を濾別し、氷水で洗い、エーテルで再懸濁させた。沈殿物を惟離しそして乾燥し７７．２ｇ　（３４％）のエチル２−アミノ−４−エチルチオフェン−５−カルボキシレート塩酸塩を得た。融点１５４−１５６°Ｃ， ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ門５ｏ−ｄ、、δ）　：　１．０Ｂ　（ｔ、　３８）。

１．２２　（ｔ、　３Ｈ）、　２．７６　（ｑ、　２Ｈ）、　４．１２　（ｑ、　２ｔ（）、　５．８６　（ｓ、　ＩＨ）、　６．９４（ｂｒ、ｓ、　３Ｈ）。

エチル２−エトキサゾルアミノ−４−エチルチオフェン−５−カルボキシレート前記塩酸塩（６９，６ｇ　、　２９５　ｖｗｏｌ　）を、ピリジン（４７，２ｍ１）　、乾燥テトラヒドロフラン（７０（１＋１）およびトリエチルアミン（４０，７階■）の混合物中に溶解し次いで一１０″Ｃで撹拌した。エチルオキサリルクロリド（４８，９３■１．４３８　ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続き４−ジメチルアミノピリジン（３，５４ｇ　、　２９ｍ＊ｏｌ　）を添加した。添加終了後、冷却源を除きそして１６時間撹拌し続けた０反応混合物を約０．５１蒸発させ次いで氷水中に注ぎ次いで乾燥した。エチル　２−エトキサツルアミノ−４− エチルチオフェン−５−カルボキシレートの収率は８７ｇ（９８％）であった、融点＋０３−１０５　”Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）：１．１７　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２９　（ｔ、　３Ｈ）、　１．３３　（ｔ、　３Ｈ）、　２．９０　（ｑ、　２Ｈ）、　４．２５（ｑ、　２）１）、　４．３６　（ｑ、　２Ｈ）＋　７．０２　（ｓ、　ＬＨ）、　１２．５０　（ｂｒ、　ｓ、　３Ｈ）。

エチル　２−エトキサツルアミノ−３−ニトロ−４−エチルチオフェン−５−カルボキシレートエチル　２−エトキサツルアミノ−４−エチルチオフェン−５−カルボキシレートのニトロ化を、例７（方法Ｋ）に概説した手順により行った。エチル　２−エトキサゾルアミノ−３−二トロー４−エチルチオフェン−５−カルボキシレートの収率は３１．３ｇ　（３８％）であった、融点７０−７３°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　１．１８　（ｔ、　３１１）。

１．３３　（ｔ、　３）１）、　１．３７　（ｔ、　３Ｈ）、　３．２５　（ｑ、　２）１）、　４．３７　（ｑ＋　２）１）、　４．４０（ｑ、　２Ｈ）、　１２．０５　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。

６−エトキシカルボニルー７−エチルチオ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−ジオンエチル　２−エトキサツルアミノ−３−ニトロ−４−エチルチオフェン−５−カルボキシレート（３７，２ｇ、　１０８　ｍｍｏｌ）の還元を、例マ（方法し）に概説した方法に従って行った；但し反応時間は３時間であった。アルコールから再結晶して２５ｇ　（８７％）の表題化合物を得た。融点〉３００°Ｃ，’Ｉ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄいδ）　：　１．０８　ｃｔ、　３Ｈ）。

１．３０　（ｔ、　３Ｈ）、　３．００　（ｑ、　２）ＩＬ　４．１５　（ｑ、　２Ｈ）、　１２．０１　（ｓ、　ＩＨ）。

１２．５５　（ｓ、１８）　。

１ｕ６−カルポキスニｊ−エチ）Ｌｉ−ｆ’Ｊしｐ　３−　ｂ　ピージン−ｉ工３１Ｈ４）Ｉ　−ジオ乙５０％水性テトラヒドロフラン（３４０ｍｌ）に溶解した６−エトキシカルボニルー７−エチルチエノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）−−ジオン（２４，５ｇ　、　９１ｍ５＋ｏｌ　）および水酸化ナトリウム（１０，９６ｇ、　２７４　ａｍ＋ｏｌ）の混合物を、５０−６０”Ｃで１６時間加熱した。

反応混合物を０℃に冷却しそして塩酸で酸性化した（ｐＨ−２）。水（３００ｍｌ）を加え、沈殿物を濾別し、水で洗い、乾燥した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、塩酸で水性相を沈殿させた。沈殿物を濾別し、水で洗い乾燥して１４．２　ｇ（６５％）の表題化合物を得た。融点２３０−２３２　’Ｃ，’１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　１．０９　ｃｔ、　３Ｈ）、　３．０３　（ｑ、　２Ｈ）、　１１．９０　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．５０（ｂｒ、　ｓ、　１８）、　１２．９２　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）。

分析：　Ｃ，）Ｉ、Ｎ、０，３．３／４　ＨｚＯに対する理論値：Ｃ，４２，６０ｉ　Ｈ，３，７７、Ｎ、　１１．０４　ｉ　Ｓ、　１２．６３％、測定値：Ｃ，４２，７１；　Ｈ，３，６３，Ｎ、　１１．３１　；　Ｓ、　１２．７３％。

Ｈ銭 −Ｌ二四％　）ｋ　％オコー＝２３−ｂ　ピージン−２３１１」■二乏オ６−カルボキシ−７−エチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２゜３　（１）１．４８）−ジオン（１３，５ｇ　、　５６．２＋ｍｍｏｌ）の脱カルボキシルを、例９（方法Ｎ）で概説した手順に従って行った。粗製生成物を酢酸（２２５ｍｌ）から再結晶し６．０ｇ（５４％）の表題化合物を得た。融点〉３００°Ｃ，’Ｈ− ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　１．１５　（ｔ、　３Ｈ）、　２．５８　（ｑ、　２Ｈ）。

６．７７　（ｓ、　１１（）、　１１．９０　（ｓ、　１１（）、　１２．２５　（ｓ、　ｌ１１）。

分析：　ＣｅＨｓＮｘＯｔＳに対する理論値：Ｃ，４Ｂ、９７　、Ｈ，４，１１；　Ｎ、　１４．２８％。測定値：Ｃ，４８，９０ｉ　Ｈ１４，１３；　Ｎ、　１４．２７％。

ｆｉ釘２５０１の酢酸に溶解した７−エチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ｌ）ｌ、　４Ｈ）−ジオンの溶液を、乾燥窒素雰囲気中で撹拌し次いで塩化スルフリル（０，４１＋ｌｌ、５．１　＋ｕ＋ｏｌ　）を滴下した。１時間撹拌し続け、沈殿物を濾別し、水で洗い、減圧下（３０トール）１００°Ｃで乾燥した。

表題化合物の収率は０．７７ｇ　（６５％）であった。融点２８２−２８４°Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　１．０５　（ｔ、　３Ｈ）、　２．６５　（ｑ＋２８）、　１２．０２　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．１９　（ｓ、　ＬＨ）。

分析：　ＣＪｔｌｈＣＩＯｉＳに対する理論値：Ｃ，４］、６６；　Ｈ，３，０６；　Ｎ、１２．１４；　Ｃ１，１５，３７；　Ｓ、１３．９０％。測定値：Ｃ，４１，６０；　Ｈ，３，０７；　Ｎ、１２．０７；　Ｃ１，１５，２９；　Ｓ、１３．９３％。

■η ６−プロモーフ−エチルチェノ　２３−ｂ　ピージン−２３（１）１．４Ｈ−ジオン２２５閘１の酢酸に懸濁させた７−エチルチェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１．４８）−ジオン（１，０ｇ、　５．　ＩＮＩＩＩＯＩ）および酢酸ナトリウム（０，８４ｇ　、　１０．２＋１１！１１０１　）の懸濁液を、窒素雰囲気下１０−１５°Ｃで撹拌した。２階１の酢酸に溶解した臭素（０，２６間１．５．１＋ｗ＊ｏｌ）の溶液を０．５時間添加した。室温で更に０．５時間撹拌を続け、反応混合物を氷水中に注いだ。帯赤色混合物を少量の水性亜ニチオン酸ナトリウムで脱色した。沈殿物を濾別し、エーテルで洗った。真空下６０°Ｃで乾燥し、７２０　ｍｇ　（５１％）の表題化合物を得た。融点２９５−２９７　°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄｈ、δ）　：　１．０４　（ｔ、３Ｈ）、２．６２　（ｑ、２８）。

１２．０１　（ｓ、１）ＩＬ　１２．１９　（ｓ、１８）。

分析：　Ｃ６Ｈ７ＮｔＢｒＯ１Ｓに対する理論値：Ｃ，３４，９２；　Ｈ，２，５６；　Ｎ、１０．１８；　Ｂｒ、２９．０４；　Ｓ、１１．６５％、測定値：Ｃ，３５，１４；　Ｈ，２，５８；　Ｎ、１０．０６ＨＢｒ、２９．１５：　Ｓ、１１．６９％。

籠（Ｅ、Ｚ）−エチル　２−シアノ−４−メチル−２−ペンテノエートエチルシアノアセテート（５３，１ｇ、　４７０　ｍｍｏｌ）　、イソプロピルメチルケトン（６７、Ｏｇ、　７７８　ｍｌｗｏｌ）　、）ルエン（６０ｍｌ）　、酢酸アンモニウム（４，６ｇ　、　６０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（７，１ｇ＋　１１８　ｗｏｏｌ）の混合物を、ディーンスタークトラップを用い共沸除去しながら６時間還流した。反応終了後、エーテル（２００ｍｌ）を添加し、溶液を１Ｍ塩化ナトリウム溶液（２Ｘ１６０　ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、真空中で濃縮し粗製（且、２＞−エチル−２−シアノ− ４−メチル−２−ペンテノエート（８０ｇ、９４％）を得た　＋Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　１．１　（ｄｄ、　６Ｈ）、　１．３５　（ｔ、　３Ｈ）、　２．２　（ｓ、　１．２Ｈ）。

２．３　（ｓ、　１．８８）、　３．３５　（霧、　０．６Ｈ）、　４．０５　（ＩＩ、　０．４Ｈ）、　４．３　（ｑ、　２Ｈ）。

エチル　２−アミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（Ｅ、Ｚ）−エチル　２−シアノ−４−メチル−２−ペンテノエート（８０ｇ　、　４４２　ＩＩＩＩｌｏｌ）　、硫黄（１６ｇ、　５００　＋ｗｍｏｌ）　、ジエチルアミン（５０ｍ１．４７９　ｍ５ｏｌ）およびエタノール（２７５ｍｌ）を、５５°Ｃで４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し次いで残留物をトルエンで溶離させながらシリカゲル６０を用いたフラッシュクロマトグラフィーに委ねた。生成物をトルエン／石油エーテル（１：　３）から再結晶し５０ｇ　（５３％）のエチル　２−アミノ−４−イソプロピルーチオフｘ７３−カルボキシレートを得た。融点６１−６１．５°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２　（ｄ、６８）、１．３５　（ｔ、３Ｈ）、３．４５　（−、ＩＨ）、５．９（ｓ、　ＩＨ）、　６．１　（ｂｒ、ｓ、　２０）。

エチル　２−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレートエチル　２−アミノ−４−イソプロピルチオフェン −３−カルボキシレート（１１，７ｇ、　５５ｍｍｏｌ）　、ピリジン（１４０ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６，６ｇ　、　５５−ｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下０°Ｃに冷却し、次いでジー第三ブチルジカーボネート（３７＊Ｉ、　１６５＋＋ｎｏｌ）を加えた。撹拌混合物を０°Ｃで３時間保持し次いで室温で１６時間放置し、次いで６０°Ｃで２時間保った。混合物を真空下で濃縮し、トルエンからトルエン／酢酸エチル（ｌ：３）にこう配した溶剤で溶離させながら、シリカゲル６０を用いるフラッシュクロマトグラフィーに残留物を委ねた。オイルとしてのエチル２−ビス（１−ブトキシカルボニル）アミノ−４− イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレートの収率は２２．５ｇ　（９９％）であった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）：　１．２　（ｄ、　６１（）、　１．３５　（ｔ、　３１（）、　１．４　（ｓ、　１８Ｈ）、　３．５　（＋＊、　１）１）、　４．２T （ｑ、　２Ｈ）、　６．８５　（ｓ、　ＩＨ）。

２−」−−ブトキンカルボニルアミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸メタノール（４２５ｍｌ）に溶解したエチル２−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（２２，５ｇ　、　５５ｍｍｏｌ　）の溶液を、撹拌し次いで水に溶解した水酸化カリウム（１４，５ｇ、　２５９　ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を８０°Ｃで１６時間加熱し、０°Ｃに冷却し氷酢酸で酸性化した（ｐＨ＝　５　）　、沈殿物を濾別し次いで酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し１２．４ｇ（８０％）の２−↓−ブドキシカルボニルアミノー４−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸を得た。融点２０５−２０６°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　１．２５　（ｄ、　６Ｈ）、　１．５５　（ｓ、　９Ｈ）、　３．６　（＋＊、　１）ＩＬ　６．４５（ｓ、　１ｔｌ）、　’７．２５　（ｓ、　１１（）、　１０．２　（ｓ、　１１）。

ジー第三ブチル　４−イソプロピルチオフェン−２，３−ジカルカルポニルアミノー４−イソプロピルチオフェン−３−カルボン酸（４，０ｇ、　１４．０ｗｍｏｌ）　、）リエチルアミン（１，８ｇ　、　１８．２＋ｗｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（４，２５ｇ、　１５．４細−ｏｌ）の混合物を６４時間加熱還流した。

反応混合物を真空下で濃縮しそしてジクロロメタンに吸収させた残留物を連続的に５％クエン酸溶液、水および水性炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗った。

有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏｎ）、次いで真空下でｉｌ！４＠Ｌ　１．４　ｇ　（２８％）のジー上−ブチル　４−イソプロピルチオフェン−２，３−ジカルバメートを得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）：１．１５　（ｄ、　６Ｈ）、　１．５　（ｓ、　１８Ｈ）、　２．７５　（ｗ、　ＩＩＩ）、　６．０　（ｂｒ− ｓ＋　１８）。

６．５　（ｓ、１８）、　７．６５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）。

７−イソプロビルチエノー（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

４Ｈ）−ジオンｄｉ−ｔ−ブチル　４−イソプロピルチオフェン−２，３−ジカルバメート（１，４２ｇ、　３．９８ｗ＋ｍｏｌ）　、ジエチルオキサレート（２５＊Ｉ。

１８３　＋１１１０１）および氷酢酸（２５Ｔｌ１１　）の混合物を、２時間還流した。反応混合物を氷上で２時間冷却しそして沈殿物を濾別し、水で２回洗い、最後にエーテルで洗った。表題化合物の収率は５８０　ｍｇ　（６９％）であった。融点〉２５０°Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄイδ）　：　１．１５　（ｄ、　６８）。

３．１．　（ｖａ、１）１）、６．７５　（ｓ、１８）、１１．９　（ｂｒ、ｓ、２）１）。ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｍｌｚ２１０　（１００％、Ｍ’　Ｌ　１９５　（９７）、１８２　（４２）、１６７　（５２）、１５４　（１２）。

１３９　（２９）、１２２　（１３）、９７　（１９）　。

ｊＭ例７−イソプロピルチエノ　（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

４Ｈ）−ジオユ’　（２００ｍｇ、　０．９６ｍ＋５ｏｌ）の塩素化を、例５（方法Ｇ）で概説した手順に従って行った。表題化合物の収率は１２８　ｍｇ　（５５％）であ、った。融点＞２５０　’Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ門５Ｏ−ｄｂ、δ ）：　１．２５　（ｄ、　６Ｂ）。

３．２５　（＋ｌ＋　１）１）、　１１．７　（Ｓ、　ＩＢ）、　１２．２　（Ｓ、　ＩＨ）。ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｖｌｌ／ｚ２４６　（３６％、　Ｍ’ 　）、　２４４　（１００％、　Ｍ”　）、　２３＋　（３５）、　２２９　（９８）。

２＋８　（＋４）、　２１６　（３９）、　２０３　（１２）、　２０１　（３５）、　１８１　（１６）、　１７３　（２９）。

１６６　（１９）、　１４８　（１８）、　１３７　（２２）、　１１０　（２５Ｌ　８６　（３９）。

刺？５（Ｅ、Ｚ、）−エチル　２−シアノ−３−シクロプロピル−２−ブテノエートエチルソアノアセテート（７５，３ｇ、　６６６　ｍｍｏｌ）とメチルシクロプロピルケトン（５６０ｇ、　６６６　ｍｍｏｌ）との反応を、例２３（方法０）に概説した手順に従って３時間行い粗製（Ｅ、、Ｚ）−エチル　２−シア２ノー３−シクロプロピルー２−ブテノエート（１］、９　ｇ、　９９．５％）を得た。

エチル　２−アミノ−４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボキンレート１’［（Ｅ、Ｚユ）−エチル　２−シアノ−３−シクロプロピル−２−ブチ、’ 　１　）　（５９，１ｇ、　３３０　ｍｍｏｌ）　、硫黄（１２，８ｇ、　４００　ｍｍｏｌ）　。

ジエチル７　ミ７　（３５＊Ｉ、　３３６　ｖｗｏｌ）および工９　／−）しく２００　＋＊Ｉ　）　（７）混合物を、５５°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し次いで残留物をトルエンで？８離する、シリカゲル６ｏを用いたフラッシュクロマトグラフィーに委ねた。粗製生成物をトルエン／石油エーテル（１：　２）から再結晶し、２８．４ｇ　（２０，５％）のエチル　２−アミノ −４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボキシレートを得た。

融点６３−６７°Ｃ、、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．５　（ｗ、　２）１）、　０．８軸、２Ｈ）。

１．３５　（ｔ、　３Ｈ）、　２．１５　（ｍ、　ＩＮ）、　４．３　（ｑ、　２８）、　５．７　（ｓ、　１ｌｌ）、　６．０５（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）。

エチル　２−ニーブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルチオフェン− ３−カルボキシレートおよびエチル　２−ビス（ｔ−ブブドン力ルボニル）アミノ−４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボキシレートエチル　２−アミノ−４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（５，２８ｇ、　２５ｍｍｏｌ）　、ピリジン（６０＊Ｉ）および４−ジメチルアミノピリジン（１，０ｇ＋　８．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素下で０°Ｃに冷却し、次いでジー第三ブチルジカーボネート（ｌ１ｇ。

５０ｍｍｏｌ　）を加えた。撹拌混合物をＯ″Ｃで６時間保持し、次いで室温で１６時間放置し、次いで５０°Ｃで１時間保った。混合物を真空下で濃縮し、粗製エチル　２−ニーブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルチオフェン −３−カルボキシレートおよびエチル　２−ビス（↓−ブドキンカルボニル）アミノ−４−シクロブロビルチオフヱンー３−カルボキシレートの混合物を得、これをトルエンからトルエン／酢酸エチル（１：　３）にこう配する溶剤で溶離する、シリカゲル６０を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。

収率（ｍｏｎｏ−ｂｏｃ）　２．７　ｇ　（３５％）　、（ｄｉ−ｂｏｃ）　４．５　ｇ　（４５％）、’ｌ（−ＮＭＲ（ｍｏｎｏ−ｂｏｃ）　（ＣＤＣ１３１ δ）　：　０．５５　（ｍ、　２Ｈ）、　０．８５　（＋ｗ、　２Ｈ）。

１．４　（ｔ、３）１）、１．５５　（ｓ、９８）、２．２　（ｍ、１）１）、４．３５　（ｑ、２Ｈ）、６．２（ｓ、ＩＩ）、１０．４　（ｓ、１）１）　、 ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄｉ−ｂｏｃ）　（ＣＤＣＩｔ、δ）　：　０．６（＊＋　２Ｈ）、　０．９　（ｍ、　２Ｈ）、　１．３５　（ｔ、　３Ｈ）、　１．４　（ｓ、　１８８）、　４．３　（ｑ、　２）１）。

６．６５　（ｓ、ＬＨ）。

２−μｍブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボン酸メタノール（１５０ｍｌ）　中のエチル　２−工−フ゛トキシヵルボニルアミノ −４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（２，７ｇ、　８．７ｍ＋ｍｏｌ）およびエチル　２−ビス（Ｌ−ブトキシカルボニル）アミノ−４− シクロプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（４，５ｇ　、　１０．９＋ＩＩＭＯ＋　）の撹拌混合物に、水（５５＋ｗｌ）に溶解した水酸化カリウム（５，３ｇ　、　９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。６０”Ｃで６時間加熱後、混合物を真空下で濃縮し、次いで残留物を水（５０ｍｌ）に喋収させ、次いで氷上で冷却しながら酢酸で酸性化した（ｐＨ＝　２　）。

沈殿物を濾別し、そして酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し２−↓−−ブドキシ力ルポニルアミノー４−シクロプロピルチオフェン−カルボン酸（４，２ｇ、７０％）を得た。融点１７５−１７６℃。’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　０．６　（ｍ、　２Ｈ）、　０．９　（ｓ＋、　２）１）、　１．５５　（ｓ、　９Ｍ）、　２．３５（＋ｗ、　ＩＨ）、　６．２　（ｓ、　ＩＨ）、　１０．１５　（ｓ、　ＩＨ）。

Ｄｉ−Ｌ−ブチル　４−ソクロプロピルチオフゴン−２，３−ジカトキシカルポニルアミノー４−シクロプロピルチオフェン−３−カルボン酸（２，６ｇ、９．１１１１１０１）　、トリエチルアミン（１，２ｇ、　１１．９ｍｍｏｌ　）およびジフェニルホスホリルアジド（２，８ｇ　、　ｉｏ、１ｍ＋ｇｏ＋）の混合物を８４時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに吸収させ、これを５％クエン酸溶液、水および水性炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗った。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏａ）、そして真空下で濃縮して１．７ｇ（５２％）のジー１−ブチル　４−シクロプロピルチオフェン−２，３ −ジカルボネートを得た。’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＩｙ、δ）　：　０．５５　（＋ｇ、　２Ｈ）、　０．８５　（ｍ、　２Ｈ）、　１．２５　（ｓ。

９）１）、　１．５５　（ｓ、　９）ＩＬ　１．６０　（ｓ、　１８）、　６．３　（ｂｒ、ｓ、　１）１）、　６．３５　（ｓ、　ＩＨ）B ８．１５　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　。

７−シクロプロピルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

４）１）−ジオンジ−ニーブチル　４−シクロプロピルチオフェン−２，３−ジ−カルバメート（１，６６ｇ　、４．７Ｈｍｏｌ）　、ジエチルオキサレート（２０ｍｌ。

１４６　ｓｕｗｏｌ）および氷酢酸（２０＋ｍｌ　）の混合物を、真空下で濃縮しそして残留物を氷酢酸から再結晶し４６０　ａ＋ｇ　（７２％）の表題化合物を得た。

融点〉２５０°Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　０．６　（Ｎ、　２Ｈ）、　０．８５　（＋１．２Ｈ）。

２．０　（ｍ、ＩＨ）、６．５５　（ｓ、Ｉｔ（）、１２．０　（ｓ、ＩＨ）、１２．２　（ｓ、ＩＨ）　。

籠７−シクロプロピルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ。

４）１）−ジオン（２９０ｍｇ、１．４＊５ｏｌ）の塩素化を、例５（方法Ｇ）で概説した手順に従って行った０表題化合物の収率は１２０　ｍｇ　（３５％）であった、融点〉２６０°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ門５ｏ−ｄ、、δ）　：　０．７５　（ｍ、　２Ｈ）。

０．９５　（＋ｌ、　２Ｈ）、　１．６５　（ＩＩ、　ＩＨ）、　１１．８　（ｂｒ、ｓ、　２８）　。ＭＳ　（７０ｅν）：ｍＨｚ　２４２　（１００％、　Ｍ”　）、　２２７　（４）、　２１４　（５Ｌ　２０７　（２５）、　１９９　（１２）。

１８５　（１０）、　１７９　（４７）、　１５１　（３５）、　１３６　（２８）。

桝？ｌに不又ブ汗、、！、リプＪ利し＝針」］］ヱ旦ソ／二ｉ−影頂北４１１−ニヱしくＺ（旦、１）−エチル　２−シアノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノエートエチルンアノアセテート（１６９，７ｇ　、１．５　ｍｏｌ）とイソフ゛チＪレメチルケトン（１５０ｇ　、１．５　ｍｏｌ）との反応を、例２３（方法０）で概説した手順に従って行い粗製（旦、１）−エチル　２−シアノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセ／ｘ−）　（２６０ｇ、　８９％）を得た。’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、δ）　：　１．０　（Ｌ　６）ＩＬ　１．４５　（１１，３Ｈ）、　２．０　（ｍ、　Ｉ）Ｉ）、　２．３（ｓ、　１．２Ｈ）、　２．４　（ｓ、　１．８８）、　２．５　（ｄ、　１．２８）、　２．７５　（ｄ、　０．８）１）、　４．２５　（潮、２Ｈ）。

エチル　２−アミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレート粗製（旦、τ）−エチル　２−シアノ−３，５−ジメチル−２−ヘキセノニーｔ −（２６０ｇ、　１．３３ｍｏｌ）、硫黄（５０ｇ、　１．５６ｗｏｌ）、ジェチ）Ｉｉ　７ミ７　（１４０ｍｌ、　１．３５ｍｏｌ）および：ｒ−タンール（６００ｍｌ）　（７）混合物を、６０°Ｃで１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、エチル２−アミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレートおよびエチル　２−アミノ−５−イソプロピル−４−メチルチオフェン−３− カルボキシレートの混合物を得た。残留物を、ジクロメタン／石油エーテル１：１からジクロメタン／石油エーテル４：１にこう配した溶剤で溶離する、シリカゲル６０を用いるフラッシュクロマトグラフィーに委ねた。エチル　２−アミノ −４−イソブチルチオフェン−３−カルボキンレートを含有する分画を真空下で濃縮した。石油エーテルを加え、沈殿物を濾別して６６．５ｇ　（２２％）を得た。

融点６１６４゛Ｃつ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）　：　０．９　（ｄ、　６Ｈ）、　１．２５　（ｔ、　３）１）。

１．８５　（ｍ、１８）、　２．５５　（ｄ、　２Ｈ）、　４．３　（ｑ、　２８）、　５．８　（ｓ、　ＩＨ）、　６．０５（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）　。

エチル　２−１−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソブチルチオフェン−３− カルボキシレートおよびエチル　２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ− ４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレート一２０°Ｃに冷却したエチル　２−アミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレート（６６，５ｇ、　２９２．５　ｍｍｏｌ）　、ピリジン（７５０ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３５，７ｇ、　２９２．５ｍ＋ｗｏｌ）の撹拌混合物に、窒素下ジー第三ブチルジカーボネート（１２７，６ｇ、　５８５１１Ｍ０Ｉ）を加えた。０°Ｃで４時間撹拌し続は次いで室温で１６時間、次いで７０°Ｃで３時間撹拌し続けた。混合物を真空下で濃縮した。残留物をエーテルに吸収させ、濾過しそして５％クエン酸溶液、水、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液および水で２回連続的に洗った。エーテル相を乾燥しくＮａｚＳＯａ）　％真空下で濃縮し粗製２−工−ブドキシ力ルポニルアミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレートおよびエチル　２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレートを得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。

２−土−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボン酸メタノール（１２０ｈ＋１）に溶解した粗製エチル　２−１−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレートおよびエチル　２ −ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−イソブチルチオフェン−３−カルボン酸の溶液を、撹拌しそして水（４５０ｍｌ）に溶解した水酸化カリウム（４４，８ｇ、　８００　＋＊５ｏｌ）の溶液を加えた。混合物を８０゛Ｃで６時間加熱しそして室温で−夜放置した。反応混合物を水で希釈しそしてｐＨを氷上で冷却しながら氷酢酸でｐＨ４−５に媚節した。生成物をエーテルで抽出し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥後エーテル相を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテル中に懸濁さセそして２−ｔニブトキシ力ルポニルアミノ−４−イソブチルチオフェン −３−カルボン酸（７５，２ｇ）を濾過により単離した。融点１５４−１５５　 ’Ｃ０’）！−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　０．９５　（ｄ、　６Ｈ）、　Ｌ、５５　（ｓ。

９）１）、　１．９　（ｍ、　］ＩＨ、２，７（ｄ、　２ｆｌ）、　６．３５　（ｓ、　ＬＨ）、　９．３　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。

１０．２　（５，ｉｌｌン。

０ｉ−ｔ〜ブチル　４−イソブチルチオフェン−２，３−ジカルバメート２−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ−４−イソブチル−チオフェン−３−カルボン酸（２９，９ｇ、　１００１ＴＮＯ＋）　、トルエン（５００＋＋ｌｌ）　。

トリエチルアミン（１０，２ｇ　、　１００　ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジドの混合物を室温で１６時間撹拌し、５０°Ｃで４時間加熱し、次いで１６時間還流した。混合物を真空下で′ａ縮し、２−メチル−２−プロバノール（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物を１２０時間還流した。反応混合物を真空ドで濃縮し、残留物をジクロロメタン／石油エーテル１：１を用いる溶離による、シリカゲル６０を用いたフランツユクロマトグラフィーに委ね、６．２ｇ（１７％）のジ−ニーブチル４−イソブチルチオフェン−２，３−ジカルハメ− １・をオイルとして得た。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　０．９　（ｄ、　６Ｈ）、　１．５　（ｓ、　１８Ｈ）、　１．８（ｗ＋、　］、ＩＨ、２，３（ｄ、　２Ｎ）、　５．９　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）、　６．４５　（ｓ、　１）１）、　７．７（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）。

７−イソブチルチエノＣ２，ｌｂ）ピラジン−２，３（１８，４８）−ジオンノー−−ｐ−ブチル　４−イソブチルチオフェン−２，３−ジカルバメー　ト（３，７０ｇ　、　１（Ｉｍｍｏｌ　）　、ジエチルオキサレ−１−（３０蒙１．２２０ｗ曽ｏりおよび氷酢酸（３０ｍｌ）の混合物を２０時間還流した。混合物を濃縮しそして残留物を水性酢酸から再結晶し１．４　ｇ　（６２，５％）の表題化合物を得た。融点〉２７０°Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）：　０．９　（ｄ。

６Ｒ）、　１．７５　（ｓ、　ＩＩ（）、　２．４５　（ｄ、　２）１）、　６．７５　（ｓ、　１８）、　１１．９　（ｓ、　１８）。

１２．２　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　。

阻銘一１ニクロロ−７〕不ノ１〕ソ圧デ活又云１−１二」ユ」ＬＬと乙二ｉ−二Ｌニオｆ７ツーイソブチルチェノ（２，１−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４Ｈ）　−−ジオン（５００ｍｇ、　２．２３ｍｍｏｌ）の塩素化を、例５（方法Ｇ）で概説した手順に従って行った。融点〉２７０″Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄｉ、δ ）；０．９　（ｄ、　６）１）、、　１．８　（ｗ、　１８）、　２．５５　（ｄ、　２Ｈ）、　１１．９　（ｂｒ、ｓ＋、　２）ｉ）　。

節エチル　２−アミノ−４−シクロへキノルチオフェンー３−カルボキンレートシクロへキシルメチルケトン（６３ｇ、　５００　＋＊ｍｏｌ）　、エチルシアノアセテート（５６，５ｇ、　５００　ｍｌｎｏｌ）　、硫黄（１６ｇ　、　５００　ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を、氷上で冷却しながら撹拌し、そしてジエチルアミン（５０ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら６０°Ｃで４０時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。水（２５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（３ｘ２５０　ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機相を乾燥しくＮａア５Ｏ４）　、真空下で４縮してオイルを得、これをトルエンを用いるｉＭＨによる、シリカゲル６０を用いたフランシュクロマトグラフィーに委ねた。芸発させ、石油エーテルで砕き結晶質のエチＪし　２＝アミノ−４−シクロヘキシルチオフェンー３−カルボキシ１／−ト（３０ｇ、２４％）を得た。融点９６−９８°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｆｆ、δ）：　１．３　（ｍ、　７Ｈ）、１．８　（ｍ、　４Ｈ）、１．９５　（ｍ、　２Ｈ）、　３．０５　（ａ＋、ＩＨ）、　４．３（ｑ、２Ｍ）、　５．８５　（ｓ、１ｆｔ）、　６．１　（ｂｒ、ｓ、２８＞　。

エチル　２−工二ブトキン力ルポニルアミノ−４−シクロヘキシルチオフェン− ３−カルボキンレートおよびエチル　２−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４〜シクロへ４シルチオフェン−３−カルボキシレート２−アミノ−４−シクロヘキシルチオフェン−３−カルボキシレート　（２４，２ｇ　、　９５．５ｍｍｏｌ）　、ピリジン（２５０ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１，７ｇ　、　９５．５ｗｍｏｌ　）の混合物を、撹拌しそして窒素下で−１０”Ｃに冷却しそしてジー第三ブチルジカーボネート（４１，５ｇ　、　１９０　ｍｍｏｌ　）を加えた。撹拌をｏ　”ｃで４時間維持し、室温で１６時間、次いで６０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮しそして残留物を、石油エーテル／ジクロロメタン（１９：ｌ）からジクロロメタンにこう配した溶剤で溶離する。シリカゲル６０を用いたフラノシブ、クロマトグラフィーに委ね粗製エチル　２−エーブトキソカルボニルアミノ−４−シクロヘキシルチオフェン−３−カルボキシレートおよびエチル　２−ビス（１−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシルチオフェン−３−カルボキシレートの混合物（７，４ｇ）を得た。

２−−１−−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロへキシルチオツーアミノ− ４−ンクロヘキ２ノルチオフエン−３−カルボキシレートおよびエチル　２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシルチオフェンー３−カルボキシレート（７，４ｇ）の溶液に、水（４０！ｌＩ）に溶解した水酸化カリウム（５，５ｇ　、　８３ｍｍｏｌ　）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、次いで室温で一夜放置した。

反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ｐｎを氷上で冷却しながら氷酢酸でｐＨ５に１１節した。沈殿物を濾別し、水で洗って６．６ｇ（９６％）の２−−１ −−ブトキソ力ルポニルアミノー４−シクロヘキシルチオフェン−３−カルボキンレートを得た。融点１６Ｂ−１６９°Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．３　（ｍ、　５Ｈ）、　１．５　（ｓ、　９Ｈ）、　１．７５　（＊、　４Ｈ）、　２．０（＋ｓ、　２旧、　３．２　（ｍ、１．１１）、　６．３５　（ｓ、　１８）、　６．６５　（ｂｒ、ｓ、　ＬＨ）、１０．３（ｓ、　１８）。

ジー−１−ブチル　４−シクロへキシルチオフェン−２，３−シカカルボニルアミノ−４−シクロへキシルチオフェン−３−カルボキシレート（７，５ｇ、　２３ｍ５ｏｌ）　、トリエチルアミン（２，３３ｇ、　２３＋ｎｓ＋ｏｌ）およびジフェニルホスホリルアンドの混合物を１６時間加熱還流した。

反応混合物を真空下で１ｌＩＩｉｉ！Ｉ、、次いで残留物をトルエンで溶離する、シリカゲル６０を用いたフランシュクロマトグラフィーに委ね、４００ｍｇ（４％〕のジー」−−ブチル　４−シクロへキシルチオフェン−２゜３−ジカルバメートをオイルとした。

７−シクロへキシルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１゜４１（）〜ジオンジ−ｔ−ブチル　４−シクロへキシルチオフェン−２，３−ジカルバメート（４００ｍｇ、Ｉｍｍｏｌ）　、　ジエチルオキサレート（５ｍｌ、　３７ｍｍｏｉ）および氷酢酸（５１１１１）の混合物を、１６時間還流した。混合物を濾別し、氷酢酸で洗い６０ｍｇ　（２４％）の表題化合物を得た。融点ン２７０　°Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　１．１−１．９　（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．７５　（鋼、ＬＨ）。

６．７　（ｓ、　１）１）、　１１．９　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．２５　（ｓ、　１）１）。

阻７−フェニル−チェノ　２３−ｂ　ビージン−２よｍけ一ヱニルチオフエンー３ −カルボキシレートエチル　２−アミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート　（ゲワルト等、　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅ＋ｓ、　９９　（１９６６）　９４．　Ｃｐｄ、　１５）。

（３，７１ｇ、　１５ｗ＊ｏｌ）を、３０１の乾燥ピリジンに溶解し、次いで２５°Ｃで４−ジメチルアミノピリジン（１，８３ｇ　、　１５＋ｕ＋ｏｌ　）およびジー第三ブチルジカーポネー）　（９，８２ｇ、　４５ｍｍｏｌ）を加えた。

容積が大きい沈殿物を伴って、二酸化炭素の活発な発生が、この温度で認められた。１０分後、ガス発生が止み次いで反応混合物を５５°Ｃに加熱し、それによってガス発生が再たび開始しそして形成した沈殿物をすてた。１時間後、別の１．６４ｇのジー第三ブチルジカーボネートを加え、加熱を２時間続けた。溶剤を真空下で除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、これをＩＮ塩酸で２回洗いそして希釈炭酸水素塩溶液で２回洗い、次いで蒸発させる。油状残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン中５％酢酸エチル）。収率：４．８０ｇ（７％）のエチル　ビス−（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボキシレート（放置すると結晶化する粘性オイルとして）。融点８６−９２”Ｃ，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　１．２　（ｔ、　３Ｈ）、　１．５　（ｓ、　１８）１）、　４．１　（ｑ、　２Ｈ）。

７．１　（ｓ、　ＩＨ）、　７．４　（ｍ、　５Ｈ）。

分析’　Ｃｚ＊Ｈｚ、Ｎ０ｂＳに対する理論値：Ｃ，６１，７３；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、　３．１３％。測定値：Ｃ１６１，７１；　Ｈ，６，６３ｉ　Ｎ、　２．９３％。

２−１−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸エチル　ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−フェニル−チオフェン− ３−カルボキシレート（４，３７ｇ、　９．７６−＋ｗｏｌ）　、　４０ｍ１のエタノール、２０１の水および２．１９　ｇの水酸化カリウムの混合物を、３時間加熱還流した。混合物を冷却しそして２．９ｍｌの酢酸で酸性化した。沈殿物を単離し、２．７０ｇ　（８７％）の２−ニーブトキシカルボニルアミノ−４− フェニルチオフェン−３−カルボン酸を得た。融点１８３°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　１．５　（ｓ、９８）、６．７　（ｓ、ＩＨ）、７．３　（ｍ＋　５Ｈ）。

１１．５　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　。

ジー−（−ブチル−４−フェニルチオフェン−２，３−ジカルバメート。

２−↓−ブトキシカルボニルアミノー４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（２，６ｇ、８＋＋ｎｏｌ）を、５ｍｌのテトラヒドロフランおよび１．０５ｍ１　（１０，４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンに溶解し、次いでジフェニルホスホリルアジド（２，４２ｇ　、　８．８　＋ｗ＠ｏｌ　）を加えた。大量の沈殿物が形成し、そして２５°Ｃで１時間後、８０Ｍ１の乾燥第三ブタノールを加え、混合物を９０°Ｃで８日間加熱した。暗反応混合物を蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムで２回、ＩＮ塩酸で２回そして水で２回それぞれ洗った。有機相を木炭で処理し、蒸発させ１．９ｇの暗色オイルを得、これは更に精製せず、次の工程に対して用いた。　’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５　（ｓ、　３８）、　６．８　（ｓ、　１旧。

７．４（朔、５Ｈ）。

７−フェニル−チェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＬＨ，４Ｈ）−ト（先の工程からの粗製オイル０．９　ｇ　）を、７＋ｗｌの酢酸および７−１のジエチルオキサレートの混合物中溶解しそして３時間加熱還流した。未だ温つがい間に、７１の水を加え、混合物を室温で一夜撹拌し、０．２７ｇの粗製表題化合物を沈殿させた。木炭（Ｎｏｒｉｔ　５Ｕ１Ｂ）と−緒した酢酸から３回の結晶化およびエタノール／酢酸（１：１）から１回の結晶化により６５＋ｗｇの純粋な表題化合物を得た。融点〉３００°Ｃ，、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　７．１　（ｓ、　１）１）、　７．４　（ｍ、　５Ｈ）、　１１．５（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）、１２．５　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　ＭＳ　：　２４４゜分析二〇１□８ＩＮ！Ｏ□Ｓに対する理論値：Ｃ，５９，０１、Ｈ，３，３ｏ；　Ｎ、　１１．４７％、測定値：Ｃ，５９，１２ｉ　Ｈ，３，５７，Ｎ、　１０．９７％。

酊ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートエチル　２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート　（Ｊ、　ｐｒａｋｔ、　ＣｈｅＩｍ、　９９　（１９６６）　９４．　Ｃｐｄ、　２Ｌ　（７ｇ　、　３５＋ｌｌｍｏｆ）を、７（１ｗｌのピリジンに７容解した。４−ジメチルアミノピリジン（４，３ｇ　、　３５ｍｍｏｌ）およびジー第三ブチルジカーボネート（２２，９ｇ、　１０５　ｍｍｏｌ）を加え、ガス発生が止むまで（約１５分）混合物を２５゛Ｃで保持した。この時、大量の沈殿物が形成した、混合物を５５°Ｃで２時間加熱し、その際ガス発生が再たび開始しそして沈殿物は徐々に溶解した。別の部分のジー第三ブチルジカーポネー）（７，６ｇ。

３５ｍ＋ｍｏｌ　）を加え、混合物を４５分間加熱し、冷却し、真空下で蒸発した。残留物を塩化メチレンに溶解し、ＩＮ塩酸で洗い、ＩＮ水酸化ナトリウムで洗い、乾燥しそして蒸発させ１３．５６　ｇ　（９７％）のエチル　２−ビス（ニーブトキシカルボニル）−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートを結晶質塊として得た。融点７０−８０°Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δ）　：　１．３　（ｔ、　３Ｈ）、　１．４　（ｓ、　１８８）。

２．２　（ｓ、　３Ｈ）、　２．３　（ｓ、　３Ｂ）、　４．２　（ｑ、　２Ｈ）　。

分析：　Ｃ＋ｄｈＪＯｈＳに対する理論値：Ｃ，５７，１２；　Ｈ，７，３２；　Ｎ、３．５１％、ｍ　定イａ：Ｃ，５６，９１、Ｈ，７，４９；　Ｎ、　３．５４％。

２−↓−ブトキシカルボニルアミノー４．５−ジメチルチオフェン−３−カルボン酸エチル　２−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート（１３，６ｇ　、　３４ｍｍｏｌ　）を、７０＋ｌｌの水および７．６３ｇの水酸化カリウムを有する１４０１のメタノール中で加水分解した。８．１ｍｌの酢酸を加えそして一夜撹拌すると、８．２７ｇ　（９０％）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３ −カルボン酸が沈殿した。融点〉１８５°Ｃ（分解）　、　’Ｈ−ＮＩ’ｌＲ（Ｄ？ｌ５Ｏ−ｄ、、δ）　：　１．５　（ｓ、　９）１）、　２．１５　（ｓ、　３Ｈ）、　２．２（ｓ、　３１）、　１０．４　（ｓ、　ＩＨ）、　１３．１　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）　。

分析：　Ｃ＋Ｊ＋ＪＯａＳに対する理論値：Ｃ，５３，１２；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、　５．１６％、測定値：Ｃ，５３，０９；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、　５．２０％。

ソー３−カルボン酸（６，７８ｇ　、　２５ｍ＋＠ｏｌ　）を、７．５ｍｌのテトラヒドロフランおよび３．２９ｇ　（３２，５＋ｍ＋ｗｏｌ）のトリエチルアミンに溶解した。

ジフェニルホスホリルアジド（３，２９ｇ　、　２７．５ｍｗｏｌ　）を加え、混合物を室温で撹拌し、これにより大量の沈殿物が形成した。１５分後、２５０１の土−ブタノールを加え、混合物を１０日間還流下で撹拌した。

溶剤を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解し、５％クエン酸溶液および飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、木炭で処理しそして蒸発させ１０．５　ｇの粗製ジ −ニーブチル　４．５−ジメチルチオフェン−２，３−ジカルバメートを黒色オイルとして得、これは更に精製することなく次の工程で更に加工される。　’Ｈ −ＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１３，δ”）　：　１．５（ｓ、　１８Ｈ）、　１．９　（ｓ、　３Ｈ）、　２．２　（ｓ、　３Ｈ）。

６７二ンＪ−１り廻ごラクニ２３−ｂ　ピージン−２」Ａ１−狙十二ｊオ！− 粗製ジー工−プチル　４，５−ジメチルチオフェン−２，３−ジカルバメート（９，７ｇ）を、７０＋ｇｌの酢酸および７０ｍ１のジエチルオキサレートに熔解し次いで３時間加熱還流した。７０Ｍ＋の水を熱溶液に加え生成物を沈殿させた。室温で２４時間撹拌後、表題化合物を濾過により単離し、エタノール／酢酸（６５：　３５）から再結晶し１．５ｇ（４１％）の結晶を得た。融点〉３００° Ｃ，ＭＳ　：　１９６．　’）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．０　（ｓ、　３Ｈ）、２．２　（ｓ、　３Ｈ）、　１１．８　（ｓ＋　ＬＨ）、　１２．１　（ｓ。

１８）。

分析：　Ｃｅ１ｌｓＮｚＯｔＳに対する理論値：Ｃ，４８，９７；　Ｈ，４，１１；　Ｎ、　１４．２８％。測定値：Ｃ，４８，９８τ　Ｈ，４，１５ｉ　Ｎ、　１４．１４％。

ルー５−メチル−チオフェン−３−カルボキシレートエチル−２−アミノ−４− エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（ゲワルト等、Ｊ、　ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｗ、　９９　（１９６６）　９４）。

（２９，９ｇ、　０．１４ｍｍｏｌ）を、例３０の工程ｌで述べた如く、３つの部分に分けて加えられたジー第三ブチルジカーボネートの合計１３７．６　ｇ（０，６３＋ｇｏりと反応させた。記載した如く処理し、６６．６　ｇの粗製エチル　２−ビス（Ｌ−ブトキシカルボニル）−アミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレートを半固体塊として得、コレハ更に精製しなかった。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：　１．１　（ｔ、　３１１）。

１．３　（ｔ、　３Ｈ）、　１．４　（ｓ、　１８Ｈ）、　２．３　（ｓ、　３）１）、　２．７　（ｑ、　２Ｈ）、　４．２　（ｑ。

２Ｈ）。

２−ニーブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−５−メチルチオフェン−３− カルボン酸エチル　２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−５−メチル− チオフェン−３−カルボキシレート（６６，５ｇ　）を、例３０、工程２で記載した如く加水分解した。２−ニーブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−５− メチルチオフェン−３−カルボン酸の収率は３５．６ｇであり、結晶は融点１９６−１９７°Ｃを有する。＋ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　δ）　：　１．０　（ｔ、　３Ｈ）、　１．５　（ｓ、　９Ｈ）、　２．２　（ｓ、　３Ｈ）。

２．７　（ｑ、　２Ｈ）、　１０．５　（ｓ、　ＩＨ）、　１３．１　（ｓ、　ＩＨ）。

分析：　Ｃ＋＊Ｈ＋ＪＯ４Ｓに対する理論値：Ｃ，５４，７２；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、　４．９１％。測定値：Ｃ，５４，８１；　Ｈ，６，９０；　Ｎ、　４．７２％。

ジ−ニーブチル　４−エチル−５−メチルチオフェン−２，３−オフエン−３− カルボン酸（３４，２ｇ　、　０．１２ｗｏｌ）を、３５１のテトラヒドロフランおよび１５．ｈｌ　（２１，６ｇ、　０．１５６　ｍｏｌ）のトリエチルアミンに熔解し、そしてジフェニルホスホリルアジド（３６，３ｇ、　０．１３２蒙ｏｆ）を添加し、これにより温度は４７°Ｃに上昇した。室温で３０分後、１２００ｍ＋！の↓−ブタノールを加え、混合物を７日間還流した。暗色混合物を蒸発させ、塩化メチレンに溶解し、５％クエン酸で洗い、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、木炭で処理し次いで蒸発させ５５．８ｇの暗色オイルの粗製ジ−ニーブチル４−エチル−５−メチルチオフェン−２，３−ジカルバメートを得、これは更に精製しなかった。

７−エチル−６−メチルチェノＣ２，ｌｂ）ピラジン−２，３−２，３−−ジカルバメートを、３０＋１の酢酸および３０ｍ１のジエチルオキサレートの混合物に溶解させ、そして６時間還流した。室温に冷却し、結晶質沈殿物を単離した（９００ｍｇ）。木炭（Ｎｏｒｉｔ　５ＵｌＢ）と一緒にしだ熱酢酸から再結晶し、６６０　ｍｇの表題化合物を得た。融点＞３００　’Ｃ，酩：　２１０．　’ Ｈ１ＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ｄｈ、δ）　：　１．０　（ｔ、　３Ｍ）、　２．２（ｓ、　３）１）、　２．６　（ｑ、　２Ｈ）、１１．９　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）、　１２．１　（ｂｒ、ｓ、　ＩＩ）。

分析：　ＣｑＨｌｏＮｔＯｔ、　０．２５Ｈ２０に対する理論値：Ｃ，５０，８６；　Ｈ，４，９０；Ｎ、　１３．０５％。測定値：Ｃ，５０，８６；　Ｈ，４，８４；　Ｎ、　１２．８９％。

−例１にエチル　２−アミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３−カルボキシレート１５０端Ｉのエタノールに溶解した４−ヘプタノン（９７，１ｇ、　０．８５閘０１）、エチルシアノアセテート（９６，２ｇ　、　０．８５ｍｏｌ）および硫黄（２”３　ｇ　、　０．８５１１１ｏｌ）の混合物を撹拌し、次いでジエチルアミン（６２−２ｇ　、　０．８５閘ｏ１）を３５°Ｃ未満に滴下した。混合物を４０°Ｃで２４時間撹拌し、冷却し、そして５００１のトルエンおよび５００１の氷水を加えた。塩酸でｐＨを３．０に調節後、幾分かのポリマーおよび未反応硫黄を濾過により除去した。有機相をブライン、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水でそれぞれ洗い、乾燥しそして木炭で処理し、蒸発させた。残留物暗色オイル（７７ｇ、３７％）を真空下で蒸留しくす、ｐ。

。、＋：ｉｉｏ°Ｃ）、５５．８ｇのエチル　２−アミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３−カルボキシレートを黄色オイルとして得た。’ｌ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ、δ）　：　０．９　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３８）、　１．３５　ｃｔ。

３８）、　１．５　（＋ｎ、　２８）、　２．６　（＋＊、　４）１）、　４．３　（Ｑ、　２Ｈ）、　５．９　（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）。

エチル　２−ビス（±−ブトキシカルボニル）アミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３−カルボキシレートエチル　２−アミノ−５−エチル−４−＝プロピルチオフェンー３−カルポキシレーｌ−（３３，８ｇ、　０．１４モル）を、例３０（工程ｌ）で記載する如くジー第三ブチルジカーボネー）　（９１，７ｇ、　０．４２モル）と反応させた。クロマトグラフィー処理による精製は省略したが記載した如く処理し、６０．７ｇ　（９８％）の粗製エチル　２−ビス（Ｌ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３ −カルボキシレートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：　０．９　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３Ｈ）、　１．３　（ｔ、　３Ｈ）。

１．４　（Ｔ１１．　１８）１）、１．５　（１％、２Ｈ）、２．７　（糟、４Ｈ）、４．３　（ｑ、３Ｂ）　。

２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３ −カルボン酸エチル　２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３−カルボキシレート（６０ｇの粗製オイル）を、例３０（工程２）で記載した如く加水分解した。処理前に幾分からの不溶性物質（０，５ｇ）を濾過により除去し、そして２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−エチル− ４−プロピルチオフェン−３−カルボン酸を３４１の酢酸および２５０　ｍｌの水を添加して沈殿させ、次いで濾過により単離した。融点１４８−１５１°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　０．９　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２　（ｔ、　３Ｈ）、　１．５　（ｓ、　３Ｈ）。

１．５５　（ｓ、９Ｈ）、２．７　（ｍ、４Ｈ）、１０．２　（ｓ、ＩＨ）　。

分析：Ｃ＋５ＬＪＯｓＳに対する理論４１１＝Ｃ，５７，４８；　Ｈ，７，４０；　Ｎ、４．４７　％、ｉ＊　定イー【　：Ｃ，５７，５９；　Ｈ，７，４１；　Ｎ、　４．４４％。

ジーｔ　−ブチル　５−エチル−４−プロピルチオフェン−２，３−ジカルバメート２−ニーブトキシカルボニルアミノ−５−エチル−４−プロピルチオフェン−３ −カルボン酸（３１，３ｇ、　０．１ｓ＋ｏｌ）を、例３２（工程３）で記載した如くトリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドと反応させた。トルエンで処理を行った後、これにより幾分かの暗色ポリマーの除去が濾過により可能であった。蒸発により２８．８ｇ（７４，８％）の粗製ジ−ニーブチル　５− エチル−４−プロピルチオフェン−２，３−ジカルバメートを暗色オイルとして得、これは次の工程で更に精製することなく用いた。

６−ニチルー７−プロビルチエノ［２，３７ｂ）ピラジン−２゜３　（ＩＨ，４）１）−ジオン粗製ジーニーブチル　５−エチル−４−プロピルチオフェン−２゜３−ジカルバメート（２８，５ｇ）を、１５０　ｍｌの酢酸および１５０　ｍｌのジエチルオキサレートの混合物中で２日間還流した。冷却および濾過により４．７６ｇの結晶を得た（粗製結晶の更なる生成物を２００■１の水を加えて得た、粗収率は５１％に至った）、エタノールから再結晶して表題化合物を白色結晶として得た。

融点２９５−２９８℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　０．９　（ｔ、　３Ｎ）、　１．１　（ｔ、　３８）、　１．４　（ｈｅｘ、　２Ｈ）、　２．５（ｔ、　２Ｈ）、　２．７　（ｑ、　２Ｈ）、　１１．８　（ｓ、　１１（）、　１２．２　（ｓ、　ＬＨ）　。

分析：　ＣｘＨ＋ａＮｔＯｚＳに対する理論値：Ｃ，５５，４４ｉ　Ｈ，５，９２；　Ｎ、　１１．７６％。測定値：Ｃ，５５，６３；　Ｈ，６，０６；　Ｎ、１１．６７％。

■」チェノ［２，３−ｂ）ピラジン−２，３（ＩＨ，４８）−ジオン（２，００ｇ、　１１．８９　！Ｉｏｏｌ）を、３０ｍ　ｌの臭素中で懸濁させ次いで室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固しそして６０＋ｉｌのエーテルを加えた。沈殿物を濾別しそしてエーテル、酢酸、水で洗い、乾燥した。粗製物ｉｆ　（２，８４ｇ　）を酢酸から再結晶した。沈殿物を濾別しそして酢酸で洗い次いで水で洗い２．３３ｇ　（５７％）の表題化合物を得た。融点〉３００°Ｃ， ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　１２．０　（ｓ、　１Ｂ）、　１２．２３（ｓ、　ＩＩ（）。

分析：　ＣＪｔＮＪｒｚＯｚＳ、ＨｚＯに対する理論値：Ｂｒ、　４６．４６％、測定４７１　：　Ｂｒ、　４６．２３％。

■邦チェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１．４Ｂ）−ジオン（３，００ｇ　、　１７．８ｖｗｏ＋　）を、水浴中冷却しながら３０−１の塩化スルフリルに懸濁させた。撹拌混合物を０−３°Ｃで１時間保持しそして室温で２０時間保持した。混合物を減圧下で蒸発乾固しそして７５１のエーテルを加えた。沈殿物を濾別しそしてエーテルで洗い、乾燥し、７５ｍ１の水に懸濁させた。沈殿物を濾別し、水で洗い、乾燥して１．８６ｇの物質を得これをＤＭＦ−水から再結晶して精製し表題化合物を得た。

融点＞　３００″Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　１２．０−１２．５　（ｂｒ、ｓ、　２８）。

■訃６−二１隻土工１１遣Ｊル°−ジンーＩＪ二２オ≦乙チェノ（２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（ＩＨ，４０）−ジオン（１，０Ｂｇ、　５．９５ｗｍｏｌ）を、例４（方法Ｆ）で概説した手順に従い無水酢酸中、発煙硝酸（０，３７４ｍｌ、　８．９＋＋ｎｏｌ）と反応させた。粗製生成物（６５５ｍｇ）を酢酸から再結晶して３２５　ｍｇ　（２６％）の表題化合物を得た。融点＞３００　”Ｃ０’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δ）　：　７．５８　（ｓ、　１ｔｌＬ１２．１　（ｓ、　１）ＩＬ　１２．６２　（ｓ、　１Ｎ）　。

汎と７−メチルチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（１）１．４Ｈ）　−ジオン水和物（１，０ｇ　、５．０ｓ＋ｍｏｌ）を、６０１の酢酸に懸濁させ次いでヘンシルトリメチルアンモニウムジクロロコードエート９５％（２，１ｇ　、　５．７５ｍ＋＊ｏｌ）および塩化亜鉛（１，６４ｇ　、　１２．０ｍ＋ｗｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌し、沈殿物を濾別し、酢酸、水で洗い、乾燥した。粗製化合物（］、、１１３ｇを、酢酸／水から再結晶しそしてエタノールから２回再結晶して０．３８ｇ　（２４％）の表題化合物を得た。分解２４０°Ｃ超、’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　：　２．１２　（ｓ、　３Ｍ）。

１１．９８　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．２２　（ｓ、　ＩＨ）。

分析：ＣＪ、Ｎｄ０ｔＳ、１／２　ＬＯに対する理論値：Ｃ，２６，５１；　Ｈ，１，９１；　Ｎ、　８．８３；　ｓ、　１０．１１％、測定値：Ｃ，２６，５６；　Ｈ，２，２０；　Ｎ、　９．２７；　ｓ、　１０．１２％。

■邦６．７−ジブロモチェノ（２，３−ｂ）ピラジン−２，３（Ｉｌ！。

４８）−ジオン水和物（０，５０ｇ　、　１．４５＋＊ｍｏｌ　）を、１００℃ で１１３　ｍｌの９７％酢酸に溶解しそして０．１１ｇ　（１，，６８ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を１度に加えそして１００°Ｃで２４時間撹拌を続けた９反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固しそして１０ｍ１の水を加えた。沈殿物を濾別し、水で洗い乾燥した。粗製物質（０，２１５ｇ）を酢酸から再結晶し０．１０４　ｇ　（２９％）の表題化合物を得た。融点２９５−２９６°Ｃ，’Ｈ−Ｎ−Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：　７．３　（ｓ、　ＩＨ）、　１１．９　（ｓ、　ＩＨ）、　１２．３５　（ｓ、　ＩＨ）。

分析：ＣＪＪＪｒ０２Ｓに対する理論値：Ｃ，２９，１７；　Ｈ，１，２２；　Ｎ、１１．３４；　Ｂｒ、３２．３４；　Ｓ、１２．９８％。測定（！　：Ｃ，２９，４０；　Ｈ，１，３８；　Ｎ、１１．＋６；　Ｂｒ、３２．３３；　Ｓ、１２．８４％。

五波メチル　３−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノチオフェン− ２−カルボキシレート０°Ｃに冷却したピリジン（５００ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１５，９ｇ　、　１３０　ｍｌ１ｏｌ）に溶解したメチル−３−アミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボキシレート（２３，４ｇ、　１２８．５　＋ｕ＋ｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下ジー第三ブチルジカーポネー）（６０ｇ。

２７５　ｓｗｏｌ）を加えた。０°Ｃで１６時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンからトルエン／エーテル１９：１にこう配した溶剤であり溶離による、シリカゲル６０を用いるフラッシュクロマトグラフィーに委ねた。収率は結晶性生成物として４４．１ｇ　（８９％）であった、　’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）　：　１．５　（ｓ、　１８Ｆり、　３．９　Ｃｓ、　ＩＨ）、　８．０５　（ｓ。

ＩＨ）。

３−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボン酸メタノール（１６０ｍｌ）中のメチル　３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボキシレート（３８ｇ　、　９９．５ｗ５ｏｌ　）および２Ｎ水酸化カリウム（５０ｍｌ　）の混合物を、５０°Ｃで３時間加熱した。メタノールを蒸発させ次いで混合物を酢酸で酸性化した（ｐ）Ｉ＝　５　）。混合物をエーテルで抽出し、乾燥しそして真空下で濃縮した。残留物を石油エーテルで砕きそして結晶質分画を濾別し３２ｇ　（８７％）の３−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボン酸を得た。融点１５９−１６０　”Ｃ、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋、δ）　：　１．４５　（ｓ、　１８Ｈ）、　８．１　（ｓ、　ＩＨ）、　８．５（ｂｒ、ｓ、　１８）。

４−ビス（ニーブトキシカルボニル）アミノ−５−ニーブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェンカルボニトリル２−メチル−２−プロパツールトキシカルポニル）アミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボンｆｌＩ（１８．４ｇ．　５０ｗｓｏｌ）　、）リエチルアミン（６．　０　ｇ　、　５９ｍｓ＋ｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１５．５　ｇ　、　５５ｍｍｏｌ　）の混合物を１７時間加熱還流した．反応混合物を真空下でＩｌｌ縮し、残留物をジクロロメタンに吸収させ、これを５％クエン酸溶液、次いで水受に炭酸水素ナトリウム溶液で洗った．有機相を乾燥しくＮａｔＳＯ４）そして真空下で濃縮し２］．７ｇ　（９９％）の４−ビス（Ｌ−ブトキシカルボニル）アミノ−５ −ニーブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェンカルボニトリルをオイルとして得た。’）Ｉ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌｔ，δ）　：　１．５　（ｓ。

１８ｆｌ）、　１．５５　（ｓ．　９Ｈ）、　７．２５　（ｂｒ．ｓ．　ＩＨ）、　７．４５　（ｓ，　ＩＨ）。

７−シアノチオフェン（２，３−ｂ）ピラジン−２．　３　（Ｉｌｌ，　４Ｈ）ージオン４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェンカルボニトリル（１５．４ｇ．　３５＋ｕ＋ｏｌ）、　ジエチルオキサレート（１００　ｍｌ．　７３９　ｍｍｏｌ）および氷酢酸の混合物を６時間還流した．結晶質生成物を濾別しそしてエーテルで洗い３．２５ｇ　（４８％）の表題化合物を得た。融点〉２５０℃，　’Ｈ−Ｎ？ｌＲ（ＤＭＳＯ− ｄ．、δ）　：　８．１５　（ｓ．　ＩＨ）、　１２．４　（ｂｒ．ｓ．　ＬＨ）、　１２．５　（ｂｒ．ｓ。

ＩＩ（）。

■並酢酸（５０ｍｌ）中塩化スルフリル（２５０　ａ　Ｉ　、　３．　１　ｓｕ＋ｏｌ）を用いた７−シアノチエノ（２．３−ｂ）ピラジン−２．　３　（１８，　４Ｈ）−ジオン（３８６　ｍｇ，　２＋ｗ曽ｏ１）の塩素化を、例５（方法Ｇ）で概説した方法に従って行い、１７０　ｍｇ　（３７％）の表題化合物を得た．融点〉２５０’Ｃ　、　’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｉ，δ）　：　１２．２５　（ｂｒ．ｓ，　１８）、　１２．８　（ｂｒ．ｓ．　ＩＨ）　。

手続補正書平成６年６月ｑ日

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素、直鎖又は分枝鎖のＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３−ジアルキルアミノ、又はシアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニルにより置換されたＣ１−６−アルキルを表わし；そしてＲ２は、水素、直鎖又は分鎖枝のＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、トリフルオロメチル、又はシアノにより置換されたＣ１−６−アルキルを表わす）で表わされる化合物もしくはその互変異性体又はそれらの医薬として許容され得る。
２．Ｒ１が水素、ハロゲン又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
３．次の化合物：チエノ〔２，３−ｂ〕ピラジソ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−ブロモ−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン６−ニトロ−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン６−クロロ−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン７−シアノ−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン６−エトキシカルボニル−７−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−カルボキシ−７−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−クロロ−７−プロピルチエノ（２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−ブロモ−７−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−シオン６−ブロモチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−エトキシカルボニル−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−カルボキシ−７−メトキシチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−シアノ−６−（メチルチオ）チエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−エトキシカルボニル−７−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−カルボキシ−７−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−クロロ−７−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン６−ブロモ−７−エチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン７−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−クロロ−７−イソプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−シクロプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−クロロ−７−シクロプロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−イソブチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−クロロ−７−イソブチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−シクロヘキシルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−フェニルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６，７−ジメチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−エチル−６−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン６−エチル−７−プロピルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６，７−ジブロモチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６，７−ジクロロチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−ニトロチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−ヨード−７−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオン７−ブロモチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン７−シアノチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン６−クロロ−７−シアノチエノ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ） −ジオンから選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容され得る塩。
４．中枢神経系疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、有効量の請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩および医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、前記組成物。
５．約１−２００ｍｇの活性化合物を含有する経口投与単位形態にある、請求の範囲第４項記載の医薬組成物。
６．治療が必要な患者における中枢神経系疾患の治療方法であって、有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
７．治療が必要な患者における中枢神経系疾患の治療方法であって、請求の範囲第４項記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。