DE69210255T2

DE69210255T2 - THIENOPYRAZIN-2,3-DIONE VERWENDBAR BEI DER BEHANDLUNG VON ZNS-STöRUNGEN, UND IHRE HERSTELLUNG.

Info

Publication number: DE69210255T2
Application number: DE69210255T
Authority: DE
Inventors: Peter Faarup; Erling Guddal; Lone Jeppesen; Anker Jorgensen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-21
Publication date: 1996-11-28
Anticipated expiration: 2012-10-22
Also published as: DK177191D0; AU2902592A; EP0609371B1; FI941877A0; NO941476D0; NO941476L; DK0609371T3; IL103440A; EP0609371A1; JP2519020B2; AU659243B2; IL103440A0; US5284847A; JPH06510789A; FI941877A; GR3020487T3; ZA928096B; NZ244849A; PT101002A; DE69210255D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch aktive Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dionverbindungen oder tautomere Formen davon, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Behandlungsverfahren damit.
Die Wechselwirkung mit Glutaminsäure-vermittelter Neurotransmission wird als nützlicher Ansatz zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten betrachtet. So haben bekannte Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren potentielle anti-epileptische und muskel- relaxierende Eigenschaften gezeigt (A. Jones et al., Neurosci. Lett 53, 321 (1985)), wie auch anxiolytische Aktivität (D.A. Bennett et al., Life Sci. 39, 2355 (1986)).
Es wurde vorgeschlagen, daß die Akkumulation von extrazellulären exzitatorischen und neurotoxischen Aminosäuren, gefolgt durch Hyperstimulation von Neuronen, die neuronale Degenerationen erklären kann, die bei neurologischen Krankheiten beobachtet werden, wie Huntingtons Chorea, Parkinsonismus, Epilepsie, Altersdemenz und Unzulänglichkeiten der mentalen oder motorischen Leistungsfähigkeit, die beobachtet wird nach Zuständen von Hirnischämie, -anoxie und -hypoglykämie (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517 (1976) und R. Simon et al., Science, 226, 850 (1984)).
Exzitatorische Aminosäuren üben ihre Wirkung aus über spezifische Rezeptoren, die postsynaptisch oder presynaptisch angeordnet sind. Solche Rezeptoren werden gegenwärtig geeigneterweise unterteilt in vier Gruppen auf der Grundlage elektrophysiologischer und neurochemischer Merkmale: AMPA-, metabotropische, Kainat- und NMDA-Rezeptoren. L- Glutaminsäure und Asparaginsäure aktivieren wahrscheinlich alle der vorstehenden Typen von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren und wahrscheinlich ebenfalls andere Typen.
Es wurde kürzlich gefunden, daß Glycin essentiell war für über NMDA- Rezeptorargonisten induzierte Antworten in Neuronenkulturen (J.W. Johnson et al., Nature 325, 529 (1987)). Im Gegensatz zu Glycin-aktivierter Chloridleitung in Rückenmarksneuronen war diese Antwort nicht sensitiv auf Strychnin (D.W. Bonhaus et al., European J. Pharmacol. 142, 489 (1987)).
Es wird angenommen, daß Glycin NMDA-Aktivität potenziert über eine modulatorische Stelle, die allosterisch gekoppelt ist an dem NMDA-Ionophorkomplex (T. Honoré et al., European J. Pharmacol. 172, 239 (1989)). D-Serin und D-Alanin zeigen eine starke Agonistenaktivität an dieser Stelle (J.B. Monahan et al., J. Neurochem. 53, 370, 1989)), wogegen 1- Aminocyclopropancarboxylat (P. Skolnick et al., Life Sci. 45, 1647 (1989), V. Nadler et al., European J. Pharmacol. 157, 115 (1988), R. Trullas et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 34, 313 (1989)) und D-Cycloserin (W.F. Hood et al., Neurosci. Lett. 98, 91 (1989)) als partielle Argonisten wirken.
1-Aminocyclobutancarboxylat (W.F. Hood et al., European J. Pharmacol. 161, 281 (1989)), 1-Aminocyclopentancarboxylat (L.D. Snell et al., European J. Pharmacol. 151, 165 (1988)), 3-Amino-1-hydroxy-2-pyrrolidon (HA- 966) (E.J. Fletcher et al., European J. Pharmacol. 151, 161 (1988)), 5- Chlorindol-2-carboxylat (J.E. Huettner, Science 243, 1611 (1989)) und 6- Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion (CNQX) (R.A.J. Lester et al., Mol. Pharmacol. 35, 565 (1989)) sind sämtlich schwache Antagonisten, wogegen 7-Chlorkynurinsäure (7-Cl-Kyn) (R. Sircar et al., Brain Res. 504, 325 (1989)) und 6,7-Dichlor-3-hydroxychinoxalin-2-carboxylat (M. Kessler et al., Brain Res. 489, 377 (1989)) relativ starke Antagonisten von Glycin an der Glycinstelle sind. Alle der vorstehend aufgeführten Verbindungen wirken jedoch nicht selektiv an dieser Stelle insofern, als sie höhere oder gleiche Affinität für andere Ziele aufweisen.
Wir haben nun neue Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3-(1H,4H)-dion-Derivate gefunden, die potente und selektive Antagonisten an der Glycinbindungsstelle auf dem NMDA-Rezeptorkomplex sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden entsprechende Verbindungen der Formel (I) oder tautomere Formen davon bereitgestellt:
worin
R¹ ein Wasserstoffatom, ein gradkettiger oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, Halogenatom, Nitrorest, Cyanorest, Phenylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, Carboxyrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylrest, Trifluormethylrest, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert mit Cyanorest, Carboxyrest, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylrest ist; und der Rest R² ein Wasserstoffatom, ein gradkettiger oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, Halogenatom, Cyanorest, Phenylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, Trifluormethylrest oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, substituiert mit Cyanorest, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Diese Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträgliche Metallsalze oder wahlweise alkylierte Ammoniumsalze ein, wie Salzsäure-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphorsäure-, Schwefelsäure-, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure-, Oxalsäure-, Maleinsäure-, Pyruvinsäure-, Malonsäure-, Bernsteinsäure-, Citronensäure-, Mandelsäure-, Benzoesäure-, Zimtsäure-, Methansulfonsäure-, Ethansulfonsäure-, Picrinsäuresalze und ähnliche und schließen Säuren ein, die bezogen sind auf die pharmazeutisch verträglichen Salze, die im Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) aufgeführt sind und hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind, oder Lithium-, Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze.
Bevorzugte Substituenten R¹ schließen ein Wasserstoffatome, Halogenatome und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, und bevorzugte Substituenten R² schließen ein Wasserstoffatome, Halogenatome, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, und C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste.
Erläuterte Beispiele von Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, schließen ein:
(a) Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(b) 7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(c) 7-Ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(d) 7-Propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(e) 7-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(f) 7-Isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(g) 7-tert.-Butylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(h) 7-Cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(i) 7-Cyclohexylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(j) 7-Phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(k) 6,7-Dimethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(l) 7-Ethyl-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(m) 6-Ethyl-7-Propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(n) 6-Bromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(o) 7-Bromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(p) 6-Chlorthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(q) 6,7-Dibromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(r) 6,7-Dichlorthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(s) 7-Cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(t) 6-Chlor-7-cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(u) 7-Cyano-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(v) 6-Chlor-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(x) 6-Brom-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(y) 6-Nitro-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(z) 6-Dimethylamino-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(aa) 6-Phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ab) 6-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ac) 6-Ethoxycarbonyl-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ad) 6-Carboxy-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ae) 6-Iod-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H-4H)-dion
(af) 6-Fluor-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ag) 7-Cyano-6-(methylthio)thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ah) 6-Brom-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ai) 6-Chlor-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(aj) 6-Iod-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ak) 6-Ethoxycarbonyl-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(al) 6-Carboxy-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(am) 6-Ethoxycarbonyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(an) 6-Carboxy-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ao) 6-Chlor-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ap) 6-Brom-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(aq) 6-Brom-7-isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ar) 6-Chlor-7-isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(as) 6-Brom-7-isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(at) 6-Chlor-7-isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(au) 6-Brom-7-t-butylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(av) 6-Chlor-7-t-butylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ax) 6-Brom-7-cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ay) 6-Chlor-7-cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(az) 6-Brom-7-cyclohexylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(ba) 6-Chlor-7-cyclohexylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bb) 7-Methoxy-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bc) 6-Chlor-7-methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bd) 6-Brom-7-phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(be) 6-Chlor-7-phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bf) 6-Chlor-7-dimethylaminomethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bg) 7-Methyl-6-trifluormethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bh) 7-Cyano-6-methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bi) 6-Brom-7-cyanomethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H-4H)-dion
(bj) 6-Chlor-7-cyanomethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H-4H)-dion
(bk) 7-Cyanoethyl-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bl) 6-(1-Butenyl)thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bm) 6-Cyclohexyl-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bn) 6-Cyclopentyl-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bo) 6-(2-Cyanoethyl)-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bp) 6-(2-Carboxyethyl)-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bq) 6-Trifluormethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(br) 6-Methyl-7-propenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bs) 7-Vinylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bt) 7-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bu) 7-(Methylthio)thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
(bv) 7-Trifluormethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen. Dieses Verfahren schließt Zwischenprodukte (IV) ein, die nach den nachstehenden Verfahren hergestellt werden können:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest einschließlich verzweigter Ketten ist, ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, Phenylrest, Cyanorest, Cyanoalkylrest oder Alkoxycarbonylrest; und der Rest R² ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest einschließlich verzweigter Ketten ist, ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, Phenylrest oder Trifluormethylrest mit elementarem Schwefel und einer Verbindung der Formel (III)
wobei der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Dimethylamin, Triethylamin oder Morpholin ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV)
wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierten Bedeutungen haben und der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest ist.
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
wobei die Reste R¹ und R² die für Formel (II) definierten Bedeutungen haben und der Rest X eine Abgangsgruppe ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, mit Natriumhydrosulfidhydrat und einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer sekundären Base (über ein zwischenzeitliches α-Mercaptoketon oder α-Mercaptoaldehyd) zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierten Bedeutungen haben, und der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest ist.
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI)
wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierten Bedeutungen haben und der Rest R³ die wie für Formel (III) definierte Bedeutung hat (Knoevenagel-Cope-Kondensation, siehe Beispiel 2 zu A.C. Cope, J. Amer. Chem. 50c. 59, 2327 (1937); A.C. Cope et al., J. Amer. Chem. 50c. 63, 3452 (1941)); und Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit elementarem Schwefel in dem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Dimethylamin oder Morpholin zur Bildung einer Verbindung der Formel (IV), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierten Bedeutungen haben und der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest ist.
Die synthetischen Prinzipien zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wurden in einem Review-Artikel betrachtet von K. Gewald in Chemia 34 (3), 101-110 (1980).
Das Zwischenprodukt (IV) kann mit (I) umgesetzt werden nach den folgenden Verfahren:
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Di-tert.-butyldicarbonat in Pyridin in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierte Bedeutung haben, der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest ist und der Rest R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein tert.-Butoxycarbonylrest ist.
Hydrolyse von Verbindung (VII) mit wäßrigem Alkalihydroxid in Tetrahydofuran und Ansäuerung mit einer Mineralsäure oder Essigsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel (VIII)
wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierte Bedeutung haben.
Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit Diphenylphosphorylazid und t-Butylalkohol in Gegenwart von Triethylamin zur Bildung einer Verbindung der Formel (IX)
wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierte Bedeutung haben.
Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit Diethyloxalat in Essigsäure bei Rückflußtemperatur zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierte Bedeutung haben.
e) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (IV), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierte Bedeutung haben, außer daß der Rest R¹ kein Wasserstoffatom oder Alkoxycarbonylrest ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel (X)
wobei die Reste R¹ und R² die wie vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Decarboxylierung einer Verbindung der Formel (X) bei 60 bis 70 ºC in einem Gemisch von Salzsäure und Propanol zur Bildung einer Verbindung der Formel (XI)
wobei die Reste R¹ und R² die wie vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit Ethyloxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base; wie Tetrahydrofuran und Pyridin mit 4-Dimethylaminopyridin als Co- Katalysator, zur Bildung einer Verbindung der Formel (XII)
wobei die Reste R¹ und R² die wie vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Nitrierung einer Verbindung der Formel (XII) zur Bildung einer Verbindung der Formel (XIII)
wobei die Reste R¹ und R² die wie vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit beispielsweise Zinkstaub in 80%-iger Essigsäure oder Natriumdithionit in wäßrigem Dioxan zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (II) definierte Bedeutung haben, außer daß der Rest R¹ kein Wasserstoffatom oder Alkoxycarbonylrest ist.
Zwischenprodukte der Formel (XI) können alternativ hergestellt werden nach dem nachstehenden Verfahren, oder anschließend in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
f) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wobei der Rest R¹ ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylrest ist und der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, einschließlich verzweigter Ketten, ein Phenylrest oder Trifluormethylrest, mit Cyanoessigsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel (XIV)
wobei der Rest R² die wie vorstehend angegebene Bedeutung hat und der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest ist.
Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV) mit elementarem Schwefel in einem geeigneten Alkohol und Diethylamin als Base, gefolgt von Ansäuerung mit Salzsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel (XI), wobei der Rest R¹ ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylrest und der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest einschließlich verzweigter Ketten, ein Phenylrest oder Trifluormethylrest ist.
Umsetzung der Verbindung (XI) über das Zwischenprodukt (XII) und (XIII) (Verfahren e) zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei der Rest R¹ ein C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonylrest ist und der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest einschließlich verzweigter Ketten, ein Phenylrest oder Trifluormethylrest ist.
Technisch erhältliche Zwischenprodukte oder Zwischenprodukte, die hergestellt wurden nach Standardverfahren, der Formel (XV) können umgesetzt werden mit (I) nach dem nachstehenden Verfahren:
g) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV)
wobei die Reste R¹ und R² unabhängig Wasserstoffatome, Alkylreste, Alkenylreste, Phenylreste, Trifluormethylreste, Dialkylaminoreste, Alkoxyreste, Alkylthioreste, Cyanoreste oder Cyanoalkylreste sind und der Rest R³ ein Methylrest oder Ethylrest ist, mit Di-tert.-butyldicarbonat in Pyridin in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin zur Bildung einer Verbindung der Formel (XVI)
wobei die Reste R¹, R² und R³ die wie für Formel (XV) definierten Bedeutungen haben, und der Rest R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein tert.-Butoxycarbonylrest ist.
Hydrolyse der Verbindung (XVI) mit wäßrigem Alkalimetallhydroxid in Tetrabydrofuran und Ansäuerung mit einer Mineralsäure oder Essigsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel (XVII)
wobei die Reste R¹, R² und R&sup4; die wie für Formel (XV) definierte Bedeutung haben.
Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) mit Diphenylphosphorylazid und t-Butylalkohol in Gegenwart von Triethylamin zur Bildung einer Verbindung der Formel (IX), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (XV) definierte Bedeutung haben.
Umsetzung von Komponente (IX) mit Diethyloxalat in Essigsäure bei Rückflußtemperatur zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei die Reste R¹ und R² die wie für Formel (XV) definierten Bedeutungen haben.
Chemische Modifikationen von Verbindungen der Formel (I) können die nachstehenden Verfahren einschließen:
h) Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XVIII)
wobei der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest einschließlich verzweigter Ketten ist, ein Phenylrest oder Trifluormethylrest, und der Rest R&sup5; ein Methylrest oder Ethylrest ist, mit Natriumhydroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran, gefolgt von Ansäuerung mit Salzsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel (XIX),
wobei der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist einschließlich verzweigter Ketten, ein Phenylrest oder Trifluormethylrest, gefolgt von Decarboxylierung in Chinolin bei 150 ºC in Gegenwart von Kupferbronze zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist und der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest einschließlich verzweigter Ketten, ein Phenylrest oder Trifluormethylrest.
i) Nitrieren einer Verbindung der Formel (I), wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist und der Rest R² ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, einschließlich verzweigter Ketten, ein Cycloalkylrest, Phenylrest, Cyanorest oder Trifluormethylrest, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei der Rest R¹ ein Nitrorest ist und der Rest R² ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, einschließlich verzweigter Ketten, ein Cycloalkylrest, Phenylrest, Cyanorest oder Trifluormethylrest.
j) Halogenieren einer Verbindung der Formel (I), wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und der Rest R² ein Wasserstoffatom ist, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einschließlich verzweigter Ketten, ein Cycloalkylrest, Phenylrest, Cyanorest, Cyanoalkylrest oder Trifluormethylrest ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), wobei der Rest R¹ ein Halogenatom und der Rest R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, einschließlich verzweigter Ketten, ein Cycloalkylrest, Phenylrest, Cyanorest, Cyanoalkylrest oder Trifluormethylrest.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in bezug auf die Affinität für eine oder mehrere der unterschiedlichen Typen von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren getestet und in einfachen Radioliganden-Bindungsexperimenten untersucht.
Im Kern beinhaltet das Verfahren die Inkubation eines speziellen ausgewählten radiomarkierten Liganden und der speziellen zu untersuchenden spezifischen Substanz mit Hirnhomogenisaten, die den Rezeptor enthalten. Die Messung der Rezeptorbelegung wird durchgeführt durch Bestimmung der spezifischen Radioaktivität, die an das Homogenisat gebunden ist.
Es wurde nun gefunden, daß die hetereocyclischen Verbindungen der Erfindung eine Affinität für die Glycinstellen des NMDA-Rezeptorkomplexes aufweisen und Antagonisten in Verbindung mit dieser Art von Rezeptoren sind. Dies wird sie verwendbar machen zur Behandlung von beliebigen der zahlreichen Indikationen, die verursacht sind durch Überaktivität von exzitatorischen Aminosäuren.
Die Bindungsaktivität für die Glycinstelle dieser Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann erläutert werden durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Verdrängung radioaktiv markierten Glycins von der Glycinstelle.
Die Verdrängungsaktivität der Verbindungen kann gezeigt werden durch Bestimmung des IC&sub5;&sub0;-Werts, der die Konzentration (µM) angibt, die eine Verdrängung von 50% der spezifischen Bindungen von [³H]-Glycin verursacht.
Zusammenfassend kann der Einfluß von Glutaminsäureanalogen auf Sekundäreffekte von Glutamatrezeptorwechselwirkungen, die auf Ligand- Gated-Kanalöffnungen und G-Protein-vermittelter Signalweiterleitung, in vitro studiert werden unter Verwendung von Hirnscheiben (Hirnschnitten), Hirnhomogenisaten oder Klonlinien, die Glutamatrezeptoruntertypen exprimieren. Solche Experimente werden Informationen bereitstellen in bezug auf die Wirksamkeiten (Agonist/Antagonist) der Testsubstanzen.
Die glycinantagonistischen Eigenschaften der Verbindungen werden demonstriert durch ihre Fähigkeit, Konvulsionen entgegenzuwirken, die induziert sind durch i.c.v. Infusion von NMDA. Die Glycinantagonisten werden co-infundiert mit NMDA und ihr Anti-Konvulsionseffekt wird gemessen durch Bestimmung von a) des TV&sub5;&sub0;-Werts, der die Dosis (µg/kg) des Glycinantagonisten angibt, der pro Minute infundiert werden muß, um die Zeit bis zum Beginn von klonischen Anfällen um 50% zu erhöhen, b) des ED&sub5;&sub0;-Werts, der die Dosis (µg/kg) des Glycinantagonisten angibt, der pro Minute infundiert werden muß, um 50% der Tiere zu schützen gegen klonische Anfälle für 150 Sekunden nach dem Beginn der i.c.v. Infusion.

In vitro [³H]-Glycinbindung an Rattenhirnmembranen (Test 1)

Die Membranpräparation und der Assay der spezifischen [³H]-Glycinbindung basiert auf der Methode, die beschrieben ist von Haring et al. (1991) J. Neurochem. 57, 323-332 und Yoneda et al. (1991) J. Neurochem. 55, 237-244.
Alle Stufen werden bei 4 ºC ausgeführt. Puffer wurden jede Woche frisch hergestellt aus destilliertem, entionisiertem Wasser und durch sterile 0,2 µm Membranen filtriert, um Artefakte zu eliminieren aufgrund mikrobieller Kontaminierung. Rohe synaptische (P&sub2;)-Membranen wurden präpariert aus Rattenvorderhirnen, die frisch aus männlichen Wistar- Ratten präpariert wurden und 4 mal mit Puffer von niedriger Ionenstärke gewaschen wurden. Am Tag des Assays wurden diese Präparationen zusätzlich gewaschen mit Puffer, der eine niedrige Konzentration (0,08% g/g) von Triton X-100 enthielt, und dann zwei weitere Male in Abwesenheit dieses Detergens. Dieses Verfahren zielt auf den Bruch/Zerreißen von synaptischen Membranvesikeln und Entfernung von endogenen Aminosäuren.
Spezifische Radioligand-Bindung wird gemessen durch Inkubieren von Membranen (400-600 µg/ml von Protein) mit 50 nM [³H]-Glycin in Gegenwart oder Abwesenheit von 1 mM nicht markiertem Glycin bei 4 ºC für 30 Minuten. Freier und gebundener Ligand wurden durch Zentrifugieren getrennt. Jede Pille wird 2 mal gewaschen und gebundene Radioaktivität wird gemessen durch Flüssigskintillationszählen. Testsubstanzen werden ersetzt durch nicht markiertes Glycin im Assay.

Konvulsionen, induziert durch i.c.v. Infusion von NMDA (Test 2 und 3).

58,84 µg/ml (1 nmol in 2,5 µl) von NMDA (Sigma), gelöst in 0,9% NaCl wird co-infundiert i.c.v. mit einem Glycinantagonisten mit einer Geschwindigkeit von 5 µl/min. Infusion wird durchgeführt durch eine Kanüle, die 1 mm nach und 1 mm lateral zum Bregma-Punkt plaziert wurde. Die Kaüle wird 4,3 mm in den Schädel von männlichen NMRI- Mäusen injiziert, die 25 g wiegen (Bereich 23-27 g). Die Plazierung und die Länge der Kanüle in den Schädel hinein wird fixiert durch eine Platte, die 4,3 mm von diesem Punkt der Kanüle fixiert wird. Die Infusion wird gestoppt nach dem Auftreten von klonischen Anfällen in allen Extremitäten oder 150 Sekunden nach der Startzeit der Infusion. Mindestens 5 Dosen jedes Glycinantagonisten werden getestet unter Verwendung von 8 Mäusen pro Dosis.
Testergebnisse, die erhalten wurden durch Testen einiger Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aus der nachstehenden Tabelle 1 ersichtlich. Tabelle 1 Verbindung aus Beispiel Test
Die Verbindungen der Erfindung, zusammen mit einem konventionellen Hilfsstoff, Träger oder Verdünnungsmittel und, falls gewünscht, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, kann in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosen davon gebracht werden, und kann in solcher Form eingesetzt werden als Festkörper, wie in Form von Tabletten oder gefüllten Kapseln, oder in Form von Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Elixieren, oder Kapseln, die damit gefüllt sind, jeweils für die orale Verabreichung, in der Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung, oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen (einschließlich subkutanen) Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosisformen davon können konventionelle Inhaltsstoffe in konventionellen Anteilen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, und solche Einheitsdosisformen können beliebige geeignete, die Krankheit des zentralen Nervensystems mindernde Mengen der aktiven Verbindung entsprechend dem zur Verwendung beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich enthalten. Tabletten, die ein (1) bis zweihundert (200) Milligramm pro Tablette enthalten, sind entsprechend geeignete repräsentative Einheitsdosisformen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können somit verwendet werden für die Formulierung von pharmazeutischen Präparaten, beispielsweise für orale und parenterale Verabreichung an Säuger einschließlich Menschen, in Übereinstimmung mit konventionellen Verfahren der galenischen Pharmazeutik.
Konventionelle Exzipienten sind solche pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Trägersubstanzen, die geeignet sind zur parenteralen oder oralen Verabreichung, die nicht in nachteiliger Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
Beispiele solcher Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykol, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und gemischt werden, falls erwünscht, mit Hilfsmitteln, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salz zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen und ähnlichen, die nicht in nachteilhafter Weise mit der aktiven Verbindung reagieren.
Für die parenterale Verabreichung sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen geeignet, vorzugsweise wäßrige Lösungen, wobei die aktive Substanz in polyhydroxiliertem Rizinusöl gelöst ist.
Ampullen sind geeignete Einheitsdosisformen.
Für die orale Verabreichung sind insbesondere verwendbar Tabletten, Dragees oder Kapseln, die Talk und/oder einen Kohlenhydratträger oder Bindemittel oder ähnliches enthalten, wobei der Träger vorzugsweise Lactose und/oder Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ist. Ein Sirup, Elixier oder ähnliches kann verwendet werden, wenn ein gesüßtes Vehikel verwendet werden kann. Im allgemeinen, wie auch in bezug auf breitere Bereiche, werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsdosisformen abgegeben, umfassend 0,05-100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger pro Einheitsdosis.
Eine typische Tablette, die mittels konventioneller Tablettierungstechniken hergestellt werden kann, enthält:
Aktive Verbindung 2,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
Aufgrund ihres hohen Grades an Effektivität als Glycinantagonisten sind die Verbindungen der Erfindung extrem nützlich zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder dessen Störungen, wenn sie verabreicht werden in einer Menge, die effektiv ist zur Verminderung, Verbesserung oder Eliminierung davon.
Die wichtige CNS-Aktivität der Verbindungen der Erfindung schließt sowohl Antiverkrampfungs-, schlaffördernde, nootropische und angstlösende Aktivitäten ein, in Verbindung mit niedriger Toxizität, was zusammen einen hochvorteilhaften therapeutischen Index darstellt. Die Verbindungen der Erfindung können entsprechend verabreicht werden an ein Subjekt, wie einen lebenden Säugerkörper, einschließlich eines Menschen, der einer solchen Behandlung, Verminderung, Verbesserung oder Eliminierung einer Indikation bedarf, verbunden mit dem zentralen Nervensystem und den sog. NMDA-Rezeptoren, was eine solche psychopharmazeutische Behandlung erfordert, wie insbesondere Konvulsion, Angst, Epilepsie und Ischämie, falls gewünscht in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, in der Regel zusammen mit, gleichzeitig mit, oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, sei es auf oralem, rektalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem) Weg, in einer zur Linderung von psychopharmazeutischen Krankheiten des zentralen Nervensystems wirksamen Menge, wie einer Antiverkrampfungs- und/oder angstlösenden Menge, und in jedem Fall einer Menge, die wirksam ist zur Linderung einer solchen Erkrankung des Zentralen Nervensystems aufgrund ihrer NMDA-Rezeptoraffinität. Geeignete Dosierungen liegen im Bereich von 1-200 Milligramm täglich, in Abhängigkeit wie gewohnt von dem exakten Verabreichungsmodus, der Verabreichungsform, der Indikation, auf die sich die Verabreichung richtet, das betroffene Subjekt und das Körpergewicht des betroffenen Subjekts, und den Vorlieben und der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Veterinärmediziners.
Die Erfindung wird nun detaillierter beschrieben in bezug auf die nachstehenden Beispiele.

BEISPIEL 1

Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Verfahren A:

Methyl-3-t-butoxycarbonylaminothiophen-2-carboxylat

Ein Gemisch von Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat (25,0 g, 159 mmol) in 250 ml Pyridin wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, während Di-tert-butyldicarbonat (38,17 g, 174,19 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (19,43 g, 159 mmol) eingetragen wurden. Das gerührte Gemisch wurde für 1 Stunde bei 0 ºC gehalten und für 64 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft unter vermindertem Druck und mit 300 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Methanol gewaschen, und das Filtrat wurde mit 300 ml Wasser versetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 29,8 g (73%) Methyl-3-tert.-butoxycarbonylaminothiophen-2-carboxylat zu ergeben. Smpt. 88-89 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,50 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,31 (s, 1H).

Verfahren B:

3-tert.-Butoxycarbonylaminothiophen-2-carbonsäure

Methyl-3-tert.-butoxycarbonylaminothiophen-2-carboxylat (15,0 g, 58,3 mmol) wurde in einem Gemisch aus 1 N Natriumhydroxid (116,6 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) bei 50 ºC für 16 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde eingedampft auf ein Volumen von etwa 60 ml und angesäuert (pH = 2) mit Salzsäure unter Kühlen in einem Eisbad. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 13,8 g (97%) 3-tert.-Butoxycarbonylaminothiophen-2-carbonsäure zu ergeben. Smpt. 168-169 ºC. Litt. Smpt. 168-169 ºC (J. Chem. Res. (S), 296, 1985). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,49 (s, 9H), 7,76 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 13,45 (s, 1H).

Verfahren C:

Di-tert.-butylthiophen-2,3-dicarbamat

Ein Gemisch von 3-tert.-Butoxycarbonylaminothiophen-2-carbonsäure (10,0 g, 41,1 mmol) Diphenylphosphorylazid (14,14 g, 51,37 mmol) und Triethylamin (5,85 ml, 42,2 mmol) in tert.-Butylalkohol (1000 ml) wurde unter Rückfluß für 10 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 5%-iger wäßriger Citronensäure, Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;, gewaschen, gefolgt durch Verdampfen, um 5,9 g einer Substanz zu ergeben, die gereinigt wurde durch Rekristallisation aus Heptan Methylenchlorid, um Di-tert.-butylthiophen-2,3-dicarbamat zu ergeben. Smpt. 168-170 ºC. Litt. Smpt.: 165-167 ºC (J. Chem. Res. (S), 296, 1985).

Verfahren D:

Thio[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch von Di-tert.-butylthiophen-2,3-dicarbamat (1,53 g, 4,87 mmol), Diethyloxalat (15 ml) und Essigsäure (15 ml) wurde für 48 Stunden refluxiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,64 g (78%) der Titelverbindung zu erhalten. Smpt. > 340 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 6,84 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,28 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub6;H&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
C, 42,85; H, 2,40; N, 16,66; S, 19,06%. Gefunden:
C, 42,81: H, 2,48, N, 16,35; S,18,75%.

BEISPIEL 2

7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Methyl-3-amino-4-methylthiophen-2-carboxylat (24,5 g, 143 mmol) wurde umgesetzt mit Di-tert.-butyldicarbonat, gefolgt von dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren (Verfahren A). Ausbeute 20,5 g (53%) von Methyl-4-methyl-3-tert.-butoxycarbonylaminothiophen-2-carboxylat. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,45 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Hydrolyse von Methyl-4-methyl-3-tert.-butoxycarbonylaminothiophen-2- carboxylat (18,9 g, 69,7 mmol) wurde ausgeführt, gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren (Verfahren B). Ausbeute 14,12 g (79%) von 4- Methyl-3-tert.-butoxycarbonylaminothiophen-2-carbonsäure. Smpt. 179-180 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,44 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Umsetzung von 4-Methyl-3-tert.-butoxycarbonylaminothiophen-2-carbonsäure (21 g, 81,6 mmol) mit Diphenylphosphorylazid wurde durchgeführt gemäß dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren (Verfahren C). Ausbeute 25,3 g von rohem öligem Di-tert.-butyl-4-methylthiophen-2,3-dicarbamat mit ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,45 (s, 18H), 1,96 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
Die letztere Verbindung (25,2 g) wurde in einem Gemisch von Diethyloxalat (200 ml) und Essigsäure (200 ml) für 18 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 6 g (40%) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. > 320 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,17 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub6;N&sub2;O&sub2;S. H&sub2;O;
C, 41,99; H, 4,03; N, 13,99; S, 16,01%. Gefunden:
C, 41,82; H, 4,20; N, 13,52; S, 15,68%.

BEISPIEL 3

6-Brom-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Verfahren E:

7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dionhydrat (0,1 g, 0,5 mmol) wurde in 10 ml Essigsäure suspendiert und auf 10 ºC abgekühlt. Eine Lösung von Brom (0,08 g, 0,5 mmol) in 2 ml Essigsäure wurde tropfenweise eingetragen und das Rühren wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (120 ml) gegossen, das Präzipitat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,123 g (94%) der Titelverbindung. Smpt. > 280 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,13 (s, 3H), 12,00 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub5;N&sub2;BrO&sub2;S. H&sub2;O:
C, 30,12; H, 2,53; N, 10,04; Br, 28,63; S, 11,49%. Gefunden:
C, 30,26; H, 2,59; N, 9,99; Br, 28,53; S, 11,68%.

BEISPIEL 4

6-Nitro-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Verfahren F:

7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dionhydrat (91,1 mg, 0,46 mmol) wurde in 1 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 0 ºC abgekühlt. Ein Gemisch von rauchender Salpetersäure (48 mg, 0,75 mmol) in 1 ml Essigsäure wurde tropfenweise eingetragen. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0-5 ºC gerührt und in 90 ml Eiswasser gegossen. Das Präzipitat wurde abfiltriert, getrocknet und aus Acetonitril rekristallisiert, um 35 mg (38%) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. 260-262 ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,60 (s, 3H), 12,15 (s, 1H), 12,68 (s, 1H).

BEISPIEL 5

6-Chlor-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Verfahren G:

7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dionhydrat (1,46 g, 7,29 mmol) wurde in 160 ml Essigsäure suspendiert und Sulfurylchlorid (0,65 ml, 8 mmol) wurde eingetragen. Das Rühren wurde für 4 Stunden fortgeführt, das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial (1,26 g) wurde durch Refluxieren in Essigsäure (400 ml) und Repräzipitation mit Wasser (400 ml) rekristallisiert.
Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 80 ºC unter vermindertem Druck (30 Torr) getrocknet. Ausbeute 0,92 g (58%) der Titelverbindung. Smpt. > 300 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,15 (s, 3H), 12,00 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub5;N&sub2;ClO&sub2;S:
C, 38,81; H, 2,33; N, 12,93; Cl, 16,36% Gefunden:
C, 39,03; H, 2,55; N, 12,49; Cl, 16,28%.

BEISPIEL 6

7-Cyano-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Verfahren H:

Methyl-3-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyano-5-methylthiophen-2-carboxylat

Ein gerührtes Gemisch von Methyl-3-amino-4-cyano-5-methyltiophen-2- carboxylat (7,5 g, 38,2 mmol) (K. Saito, S. Kampe, Synthesis, 1056, 1982) und Pyridin (75 ml) wurden in einem Eisbad abgekühlt, während Di-tert.- butyldicarbonat (17,2 g, 74,44 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (4,67 g, 38,22 mmol) eingetragen wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren wurde für 120 Stunden bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde verdampft zur Trockene und unter Rühren mit 225 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wurde filtriert und das Präzipitat wurde mit Methanol gewaschen und verworfen. Das Filtrat wurde gerührt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 9,4 g (62%) Methyl-3- bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyano-5-methylthiophen-2-carboxylat. Smpt. 97-102 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,38 (s, 18H), 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Die letztere Verbindung (7,93 g, 20 mmol) wurde mit 1 N NaOH (60 ml, 60 mmol) in Tetrahydrofuran umgesetzt, entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (Verfahren B). Ausbeute 5,3 g (94%) von 3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyano-5-methylthiophen-2-carbonsäure. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,52 (s, 9H), 2,6 (s, 3H), 8,72 (s, 1H).
Die vorstehende Säure (5,2 g, 18,9 mmol) wurde mit Diphenylphosphorylacid in tert.-Butanol umgesetzt gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (Verfahren C). Ausbeute 5,5 g an rohem Di-tert.-butyl-4-cyano- 5-methylthiophen-2,3-dicarbamat. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,45 (s, 18H), 2,48 (s, 3H), 8,38 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
Die letztere Verbindung (3,0 g, 8,5 mmol) wurde refluxiert in einem Gemisch von Diethyloxalat (26 ml) und Essigsäure (26 ml) für 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre. Dem Reaktionsgemisch wurde erlaubt abzukühlen und das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser, Ether und gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,63 g (36%) der Titelverbindung. Smpt. > 300 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,55 (s, 3H), 12,30 (br.s, 2H).
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub5;N&sub3;O&sub2;S:
C, 46,37; H, 2,43; N, 20,28; S, 15,47% Gefunden:
C, 46,04; H, 2,53; N, 20,01; S, 15,32%.

BEISPIEL 7

6-Ethoxycarbonyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3-(1H,4H)-dion

Verfahren I:

Ethyl-2-amino-4-propylthiophen-5-carboxylathydrochlorid

Ein Gemisch von Ethylbutyrylacetat (100 g, 632 mmol), Cyanoessigsäure (54,84 g, 645 mmol), 3-Aminopropansäure (3,4 g, 38,2 mmol), Piperidin (1,28 ml), Ammoniumacetat (7,7 g, 100 mmol) und Essigsäure (14,67 ml) in 550 ml trockenem Benzol wurden refluxiert und das azeotrope Gemisch wurde destilliert mit einer Dean-Stark-Falle. Nach Refluxieren für 24 Stunden wurden 10,5 ml Wasser gesammelt und weitere 3,3 g Ammoniumacetat und 2,83 ml Piperidin wurden eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Gesamtzeit von 84 Stunden refluxiert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde fraktioniert in vacuo und die Fraktion (77,5 g), die bei 80- 86 ºC (0,6-1,4 Torr) destillierte, wurde gesammelt. Refraktionieren ergab 53,5 g (47%) von (E,Z)-Ethyl-4-cyano-3-propyl-3-butenoat (80-86 ºC, 0,5- 0,7 Torr).
Ein Gemisch von (E,Z)-Ethyl-4-cyano-3-propyl-3-butenoat (53 g, 225 mmol) und Schwefel (7,21 g, 225 mmol) in 150 ml Ethanol wurden gerührt und tropfenweise mit Diethylamin (30 ml) versetzt. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei 25 ºC gerührt und in einem Eisbad abgekühlt und mit 180 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die resultierende Lösung wurde mit Ether (3 x 25 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde verdampft bis auf etwa die Hälfte des Volumens unter vermindertem Druck. Das wäßrige Gemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und das Präzipitat abfiltriert, mit eiskaltem Alkohol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 18,6 g (33%) von Ethyl-2-amino-4-propylthiophen-5-carboxylathydrochlorid. Smpt. 126-128 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,89 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,50 (hex, 2H), 2,75 (t, 3H), 4,12 (q, 2H), 5,87 (s, 1H), 6,86 (br. s, 3H).

Verfahren J:

Ethyl-2-ethoxalylamino-4-propylthiophen-5-carboxylat

Das vorstehende Hydrochlorid (18,0 g, 72,1 mmol) wurde in 230 ml Pyridin gelöst und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt. Das gerührte Gemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und mit 4-Dimethylaminopyridin (0,88 g, 7,2 mmol) versetzt, gefolgt vom tropfenweisen Versetzen mit einer Lösung von Ethyloxalylchlorid (12,07 ml, 108 mmol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe (1 Stunde) wurde das Eisbad entfernt und das Rühren wurde für 16 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das Präzipitat abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und getrocknet. Ausbeute 19 g (84%) von Ethyl-2-ethoxalylamino-4-propylthiophen-5-carboxylat. Smpt. 93-94 ºC. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,90 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,56 (hex, 2H), 2,88 (t, 2H), 4,24 (q, 2H), 4,33 (q, 2H), 6,96 (s, 1H), 12,48 (s, 1H).

Verfahren K:

Ethyl-2-ethoxalylamino-3-nitro-4-propylthiophen-5-carboxylat

Ein Gemisch von 2-Ethylethoxalylamino-4-propylthiophen-5-carboxylat (9,0 g, 28,7 mmol) in 52 ml Essigsäureanhydrid und 58 ml Methylenchlorid wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt und auf -10 ºC abgekühlt. Ein Gemisch von Salpetersäure (1,78 ml, d = 1,52) in 40 ml Essigsäure wurde tropfenweise innerhalb 0,5 Stunden eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0-5 ºC für 16 Stunden gerührt und in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde getrennt und sorgfältig neutralisiert mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Die neutrale organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und Wasser wurde eingetragen, um die Präzipitation zu bewirken. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit kaltem wäßrigen Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,77 g (46%) von Ethyl-2- ethoxalylamino-3-nitro-4-propylthiophen-5-carboxylat. Smpt. 73-75 ºC. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,98 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,55 (hex, 2H), 3,20 (t, 2H), 4,31 (q, 2H), 4,38 (q, 2H), 12,02 (s, 1H).

Verfahren L:

6-Ethoxycarbonyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3-(1H,4H)-dion

Eine Suspension von Ethyl-2-ethoxalylamino-3-nitro-4-propylthiophen-5-carboxylat (4,2 g, 11,7 mmol) und Zinkstaub (3,83 g, 58,6 mmol) in 57 ml 80%-iger wäßriger Essigsäure wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Wasserbad für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von verbleibendem Zink dekantiert und in Eiswasser gegossen. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Rekristallisation aus Ethanol (300 ml) ergab 1,67 g (62%) der Titelverbindung. Smpt. 305-307 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,93 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,49 (hex, 2H), 2,96 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 12,06 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S:
C, 51,05; H, 5,00; N, 9,92; S, 11,36% Gefunden:
C, 50,85; H, 5,19; N, 9,89; S, 11,37%.

BEISPIEL 8

6-Carboxy-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3-(1H,4H)-dion

Verfahren M:

Ein Gemisch von 6-Ethoxycarbonyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3- (1H,4H)-dion (1,5 g, 5,3 mmol) und NaOH (0,85 g, 21 mmol) in 50%- igem wäßrigen Tetrahydrofuran (20 ml) wurde für 8 Stunden auf 50-60 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und angesäuert (pH = 2,5) mit Salzsäure. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallmasse wurde zerkleinert und in einem 1:1-Gemisch von Methanol und Ether gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um 1,0 g (75%) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. 269-271 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,95 (t, 3H), 1,47 (hex, 2H), 2,97 (t, 2H), 12,00 (s, 1H), 12,48 (s, 1H), 12,92 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;S:
C, 47,24; H, 3,96; N, 11,02; S, 12,61% Gefunden:
C, 46,97; H, 4,08; N, 10,67; S, 12,71%.

BEISPIEL 9

7-Propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3-(1H,4H)-dion

Verfahren N:

Eine Suspension von 6-Carboxy-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3-(1H,4H)- dion (5,0 g, 19,7 mmol) und Kupferbronze (0,62 g) in 25 ml Chinolin wurde gerührt und schrittweise auf 150 ºC erhitzt in einer Stickstoffatmosphäre. Nach Abschluß der Entwicklung von Kohlendioxid wurde der Katalysator aus dem heißen Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt, und mit 20 ml DMF gewaschen. Das Filtrat wurde gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt und die Präzipitation wurde durchgeführt durch Eintragen von Ether. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um 3,44 g (81%) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. 277-279 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,92 (t, 3H), 1,54 (hex, 2H), 2,55 (t, 2H), 6,74 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;. 0,25 H&sub2;O:
C, 50,33; H, 4,93; N, 13,04; S, 14,92% Gefunden:
C, 50,51; H, 4,83; N, 12,90; S, 14,69%.

BEISPIEL 10

6-Chlor-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Chlorierung von 7-Propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion-tetra-hydrat (0,2 g, 0,93 mmol) wurde durchgeführt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren (Verfahren G).
Ausbeute: 135 mg (58%) der Titelverbindung. Smpt. 285-287 ºC. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,90 (t, 3H), 1,45 (hex, 2H), 2,61 (t, 3H), 12,05 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub9;N&sub2;ClO&sub2;S:
C, 44,18; H, 3,71; N, 11,45; S, 13,10% Gefunden:
C, 43,88; H, 3,85; N, 11,01; S, 12,92%.

BEISPIEL 11

6-Brom-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Bromierung von 7-Propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion-tetrahydrat (0,2 g, 0,93 mmol) wurde ausgeführt gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Verfahren E). Ausbeute: 105 mg (39%) der Titelverbindung. Smpt. 269-271 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,91 (t, 3H), 1,47 (hex, 2H), 2,60 (t, 3H), 12,00 (s, 1H), 12,15 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub9;N&sub2;BrO&sub2;S:
C, 37,38; H, 3,14; N, 3,69% Gefunden:
C, 37,72; H, 3,20; N, 9,64%.

BEISPIEL 12

6-Bromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (0,10 g, 0,59 mmol) wurde umgesetzt mit Brom (0,095 g, 0,59 mmol) in Essigsäure gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren (Verfahren E). Ausbeute: 0,132 g (91%) der Titelverbindung. Smpt. > 300 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 6,87 (s, 1H), 12,05 (s, 2H).

BEISPIEL 13

6-Ethoxycarbonyl-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-amino-4-methylthiophen-5-carboxylathydrochlorid (60 g, 270,6 mmol) (K. Gewald et al., Journ. f. prakt. Chemie. B. 315 (1973) S. 539) wurde umgesetzt mit Ethyloxalylchlorid (45,4 ml, 406 mmol) in Pyridin, das 4-Dimethylaminopyridin (3,31 g, 27,1 mmol) und Triethylamin (38,5 ml, 276 mmol) enthielt gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren (Verfahren J). Ausbeute 72,1 g (93,4%) von Ethyl-2-ethoxalylamino-4-methylthiophen-5-carboxylat. Smpt. 141-142 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,27 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 4,34 (q, 2H), 6,93 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).
Die letztere Verbindung (50 g, 175 mmol) wurde nitriert gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren (Verfahren K). Nach Verdampfen des Methylenchlorids in vacuo wurde das Reaktionsgemisch auf zerstossenes Eis gegossen. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol rekristallisiert, um 29,5 g (51%) von Ethyl-2-ethoxalylamino- 3-nitro-4-methylthiophen-5-carboxylat zu erhalten. Smpt. 118-120 ºC. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,31 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,31 (q, 2H), 4,37 (q, 2H), 12,0 (s, 1H).
Die vorstehende Verbindung (0,50 g, 1,51 mmol) wurde mit Zinkstaub (1,04 g, 15,9 mmol) in 80%-iger wäßriger Essigsäure umgesetzt gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren (Verfahren L). Ausbeute 128 mg (33%) der Titelverbindung. Smpt. > 300 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,26 (t, 3H), 2,47 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 12,0 (s, 1H), 12,52 (s, 1H).

BEISPIEL 14

6-Carboxy-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

6-Ethoxycarbonyl-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (60 mg, 0,236 mmol) wurde in 1M NaOH (0,944 ml) unter Rühren für 8 Stunden auf 50 ºC erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und mit 2 M HCl (1,0 ml) unter Kühlen in einem Eisbad angesäuert. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 29 mg (54 %) der Titelverbindung zu erhalten. Smpt. 289-294 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,45 (s, 3H), 11,96 (s, 1H), 12,45 (s, 1H), 12,96 (s, 1H).

BEISPIEL 15

6-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Methyl-2-amino-5-isopropylthiophen-3-carboxylat

Methylcyanoacetat (158 g, 2 mol) wurde in 250 ml Dimethylformamid gelöst und Schwefel (64 g, 2 mol) wurde eingetragen. Triethylamin (108 g, 2 mol) wurde tropfenweise unterhalb 30 ºC eingetragen, gefolgt von Isovaleraldehyd (172 g, 2 mol), wobei die Temperatur unterhalb 50 ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf 500 ml Wasser eingetragen wurden. Das dunkle Öl, das präzipitierte, wurde isoliert, die wäßrige Phase zweifach mit Toluol extrahiert, die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen und in vacuo verdampft, um 350 g eines dunklen Öls zu erhalten. Diese Substanz wurde in 100 ml Toluol gelöst, das 5% Ethylacetat enthielt, und durch eine kurze Säule mit Silicagel (350 g) filtriert, um polymeres Material zu entfernen. Beim Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittel wurden die ersten 200 ml verworfen, und die folgenden 1500 ml verdampft und destilliert. Die Fraktion, die bei 135 bis 140 ºC (0,1 Torr) destillierte, ergab 208 g (48%) von Methyl-2- amino-5-isopropylthiophen-3-carboxylat. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,25 (d, 6H), 2,9 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 5,8 (breit, 2H), 6,6 (s, 1H).

2-Amino-5-isopropylthiophen-3-carbonsäure

Methyl-2-amino-5-isopropylthiophen-3-carboxylat (59,8 g, 0,3 mol) wurde in 210 ml 50%-igem wäßrigem Ethanol gelöst, das 24,6 g (0,6 mol) Natriumhydroxid enthielt, und über Nacht refluxiert. Das Ethanol wurde in vacuo verdampft und die wäßrige Lösung wurde zweifach mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert durch Einstellen des pH-Werts auf 4,5 mit Salzsäure. Das Präzipitat wurde isoliert, in 150 ml Ethanol gelöst, und mit 4 g (künstlicher) Kohle (Norit SU18) behandelt. Das Gemisch wurde filtriert und auf 100 ml konzentriert. Sodann wurden 500 ml Wasser eingetragen und das Präzipitat wurde abfiltriert, um 39 g (70%) von 2-Amino-5-isopropylthienophen-3-carbonsäure zu erhalten, die unter Zersetzung bei 115 ºC schmolz. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,2 (d, 6H), 2,9 (m, 1H), 5,8 (breit, 2H), 6,65 (s, 1H).

2-Amino-5-isopropylthiophenhydrochlorid

Konzentrierte Salzsäure (125 ml) wurde auf 60 ºC unter Rühren erhitzt und eine Lösung von 2-Amino-5-isopropylthiophen-3-carbonsäure (18,52 g, 0,1 mol) in 200 ml n-Propanol wurde tropfenweise eingetragen, während die Temperatur nach und nach auf 80 ºC erhöht wurde. Eine langsame Entwicklung von Kohlendioxid, die nach 2 Stunden abklang, wurde beobachtet. Das Gemisch wurde in vacuo verdampft und fünf mal mit 200 ml Propanol abgestreift, um Wasser zu entfernen. Der Rückstand wurde in 25 ml Propanol gelöst, und repräzipitiert durch Eintragen von 300 ml Tetrahydrofuran. Nach Rühren über Nacht wurde das Präzipitat abfiltriert, um 9,23 g (52%) von 2-Amino-5-isopropylthiophenhydrochlorid zu erhalten, das unter Zersetzung bei 152-153 ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,2 (d, 6H), 3,2 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).

2-Ethoxalylamino-5-isopropylthiophen

Ein Gemisch von 2-Amino-5-isopropylthiophenhydrochlorid (5,3 g, 30 mmol), Triethylamin (6,13 g, 60 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,37 g, 3 mmol) und 60 ml trockenem Pyridin wurde bei -5 ºC gerührt. Eine Lösung von Ethyloxalylchlorid (4,28 g, 3,5 mmol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eingetragen und das Rühren wurde für 2 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Toluol und Wasser gerührt, während der pH-Wert auf 1,5 eingestellt wurde mit Salzsäure. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Bicarbonat gewaschen, gefolgt von Wasser, und verdampft, um 6,9 g (96%) von rohem 2-Ethoxalylamino-5- isopropylthiophen als ein braunes, viskoses Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3 (d, 6H), 1,4 (t, 3H), 3,1 (m, 1H), 4,4 (q, 2H), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).

2-Ethoxalylamino-5-isopropyl-3-nitrothiophen

2-Ethoxalylamino-5-isopropylthiophen (6,9 g, 28,5 mol) wurden in 50 ml Essigsäureanhydrid gelöst, auf -10 ºC abgekühlt und mit einer Lösung von rauchender Salpetersäure (1,8 g, 28,5 mmol) in 15 ml Essigsäure behandelt. Nach 20 Minuten wurde das Gemisch in vacuo verdampft, um 8,4 g Rohprodukt zu erhalten, das gereinigt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel (Toluol:Aceton 95:5), um 4,8 g (57%) von 2-Ethoxalylamino-5-isopropyl-3-nitrothiophen zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3 (d, 6H), 1,5 (t, 3H), 3,1 (m, 1H), 4,5 (q, 2H), 12,0 (s, 1H).

6-Isopropylthieno-[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

2-Ethoxalylamino-5-isopropyl-3-nitrothiophen (1 g, 3,5 mmol) wurden in 10 ml Dioxan bei 50 ºC gelöst, 6 ml Wasser wurden eingetragen, und die Lösung wurde mit 12,2 g (70 mmol) Natriumdithionit behandelt, gelöst in 50 ml warmem Wasser (50 ºC) innerhalb 30 Minuten. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 4 x 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), und konzentriert auf 15 ml, wobei sich eine Menge von Kristallen absonderte, die abfiltriert wurden und getrocknet wurden, um 65 mg (8%) der Titelverbindung zu erhalten, die oberhalb 300 ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,2 (d, 6H), 3,1 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 11,8 (breit, 1H), 12,2 (breit, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;S. 0,25 H&sub2;O:
C, 50,34; H, 4,93; N, 13,05; S, 14,93% Gefunden:
C, 50,60; H, 4,95; N, 13,00; S, 15,40%.

BEISPIEL 16

6-Phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

2-Ethoxalylamino-5-phenylthiophen

Ein Gemisch von 2-Amino-5-phenylthiophenhydrochlorid (2,11 g, 10 mmol) (J. prakt. Chem., 315, 539 (1973)), Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,12 g, 1 mmol) und 70 ml trockenes Pyridin wurden gerührt und auf 5 ºC gekühlt. Eine Lösung von Ethyloxalylchlorid (2,05 g, 15 mmol) in 8 ml Tetrahyrofuran wurde tropfenweise innerhalb 15 Minuten eingetragen und nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst und 100 ml Wasser wurden in kleinen Teilen eingetragen. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um 2,76 g (100%) von 2-Ethoxalylamino-5-phenylthiophen zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,3 (t, 3H), 5,3 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 12,3 (s, 1H).

2-Ethoxalylamino-5-phenyl-3-nitrothiophen

2-Ethoxalylamino-5-phenylthiophen (2,75 g, 10 mmol) wurden gelöst in 20 ml Essigsäureanhydrid, auf -15 ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 0,63 ml (10 mmol) rauchender Salpetersäure behandelt, gelöst in 5 ml Essigsäure, innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten. Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur wurden die Lösungsmittel verdampft, und Spuren von Essigsäure wurden entfernt durch Abstreifen mit Toluol. Der feste Rückstand wurde in 50 ml Ethanol suspendiert und 50 ml Wasser wurden langsam eingetragen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und das Präzipitat wurde isoliert durch Filtration, um 2,62 g (82%) von 2-Ethoxalylamino-5-phenyl-3-nitrothiophen zu erhalten, das bei 139-144 ºC schmolz. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,3 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 6,9 (t, 1H), 7,0 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

6-Phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

2-Ethoxalylamino-5-phenyl-3-nitrothiophen (641 mg, 2 mmol) wurden in 35 ml 80%-iger Essigsäure suspendiert und 1,31 g (20 mmol) Zinkstaub wurden eingetragen in einer Menge unter Rühren. Nach 2 Stunden wurden langsam 70 ml Wasser in die Suspension eingetragen und das Präzipitat wurde durch Filtration isoliert (483 mg). Dieses Rohprodukt wurde gereinigt durch Suspendieren in 20 ml Methylenchlorid, Filtrieren, und nachfolgende Kristallisation durch Auflösen in 50 ml siedender Essigsäure und langsames Eintragen von 30 ml Wasser. Die Ausbeute betrug 87 mg (17,8%) der Titelverbindung als Kristalle, die oberhalb 300 ºC schmolzen. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 7,05 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 2H), 11,9-12,5 (breit, 2H).

BEISPIEL 17

7-Cyano-6-(methylthio)thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-3-bis-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyano-5-(methylthio)thiophen-2- carboxylat

Ein gerührtes Gemisch von Ethyl-3-amino-4-cyano-5-(methylthio)thiophen- 2-carboxylat (15 g, 62 mmol), Pyridin (150 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (7,5 g, 62 mmol) wurden unter Stickstoff auf 0 ºC abgekühlt und mit Di-tert.-butyldicarbonat (27,6 g, 124 mmol) versetzt. Das gerührte Gemisch wurde für 3 Stunden bei 0 ºC gehalten und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene verdampft unter vermindertem Druck und der Flash-Chromatographie unterworfen auf Silicagel 60 unter Eluieren mit Toluol. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrieben und filtriert, um 18 g (67%) von Ethyl- 3-bis-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carboxylat zu ergeben. Smpt. 90-94 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,35 (t, 3H), 1,45 (s, 18H), 2,70 (s, 3H), 4,33 (q, 2H).

4-Cyano-5-methylthio-3-(tert.-butoxycarbonylamino)thiophen-2-carbonsäure

Ein Gemisch von Ethyl-3-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carboxylat (10 g, 22 mmol), Tetrahydrofuran (250 ml) und 4N Natriumhydroxid (25 ml) wurde für 16 Stunden auf 50 ºC erhitzt. Das Gemisch wurde verdampft und Wasser (50 ml) wurden eingetragen, gefolgt durch Ansäuern mit Essigsäure (pH = 4) bei 0 ºC. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um 7,05 g (99%) von 4-Cyano-5-methylthio-3-(tert.-butoxycarbonylamino)thiophen-2-carbonsäure zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,45 (s, 9H), 2,70 (s, 3H), 9,20 (s, 1H).

Di-tert.-butyl-4-cyano-5-(methylthio)thiophen-2,3-dicarbamat

Umsetzung von 4-Cyano-5-methylthio-3-(tert.-butoxycarbonylamino)thiophen- 2-carbonsäure (9,2 g, 29 mmol), Diphenylphosphorylazid (10,0 g, 36,5 mmol) und Triethylamin (4 ml, 29 mmol) in tert.-Butylalkohol (675 ml) wurde ausgeführt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (Verfahren C). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie auf Silicagel 60 unter Eluieren mit Toluol, Gradient mit Dichlormethan. Rekristallisation aus Toluol/Petrolether ergab 3,0 g von Di-tert.- butyl-4-cyano-5-(methylthio)thiophen-2,3-dicarbamat. Smpt. 156-157 ºC. ¹H- NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,50 (s, 18H), 2,55 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).

7-Cyano-6-(methylthio)thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Umsetzung von Di-tert.-butyl-4-cyano-5-(methylthio)thiophen-2,3-dicarbamat (1,0 g, 2,6 mmol) und Diethyloxalat (12 ml, 88 mmol) in Essigsäure (15 ml) wurde ausgeführt gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (Verfahren D). Ausbeute 0,45 g (72%) der Titelverbindung. Smpt. > 225 ºC. MS (70 eV): m/z 239 (69%, M&spplus;), 224 (8), 211 (4), 196 (100), 162 (3), 136 (10), 109 (50), 94 (20), 82 (27), 70 (27).

BEISPIEL 18

6-Ethoxycarbonyl-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-amino-4-ethylthiophen-5-carboxylathydrochlorid

Ethylpropionylacetat (270,5 g, 1,876 mol) wurde umgesetzt mit Cyanoessigsäure (162,8 g, 1,914 mol), gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren (Verfahren I). Fraktionieren (1,4 Torr, 70-80 ºC) ergab 161,6 g (52%) von rohem (E,Z)-Ethyl-4-cyano-3-ethyl-3-butenoat als ein leicht blaues Öl.
Ein Gemisch von rohem (E,Z)-Ethyl-4-cyano-3-ethyl-3-butenoat (160 g, 0,957 mol) und elementarem Schwefel (30,68 g, 0,957 mol) in 300 ml absolutem Ethanol wurde unter Stickstoff gerührt und mit 193 ml Diethylamin tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3,5 Stunden bei 25 ºC gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 235 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Eine leicht trübe Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde verdampft auf etwa ein Drittel des Volumens unter vermindertem Druck. Das Gemisch wurde gekühlt, das Präzipitat abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und in Ether resuspendiert. Das Präzipitat wurde isoliert und getrocknet, um 77,2 g (34%) von Ethyl-2- amino-4-ethylthiophen-5-carboxylathydrochlorid zu ergeben. Smpt. 154-156 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,08 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,76 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 5,86 (s, 1H), 6,94 (br. s, 3H).

Ethyl-2-ethoxalylamino-4-ethylthiophen-5-carboxylat

Das vorstehende Hydrochlorid (69,6 g, 295 mmol) wurde in einem Gemisch von Pyridin (47,2 ml), trockenem Tetrahydrofuran (700 ml) und Triethylamin (40,7 ml) gelöst und bei -10 ºC gerührt. Ethyloxalylchlorid (48,93 ml, 438 mmol) wurde tropfenweise eingetragen, gefolgt vom Eintragen von 4-Dimethylaminopyridin (3,54 g, 29 mmol). Wenn das Eintragen beendet war (1 Stunde), wurde die Kühlquelle entfernt und das Rühren wurde für 16 Stunden fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0,5 l verdampft und in Eiswasser gegossen. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 87 g (98 %) von Ethyl-2-ethoxalylamino-4-ethylthiophen-5-carboxylat. Smpt. 103-105 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,17 (t, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,36 (q, 2H), 7,02 (s, 1H), 12,50 (br. s, 3H).

Ethyl-2-ethoxalylamino-3-nitro-4-ethylthiophen-5-carboxylat

Nitrierung von Ethyl-2-ethoxalylamino-4-ethylthiophen-5-carboxylat wurde durchgeführt gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren (Verfahren K). Ausbeute 37,3 g (38%) von Ethyl-2-ethoxalylamino-3-nitro-4- ethylthiophen-5-carboxylat. Smpt. 70-73 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,18 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 3,25 (q, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 12,05 (br. s, 1H).

6-Ethoxycarbonyl-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Reduktion von Ethyl-2-ethoxalylamino-3-nitro-4-ethylthiophen-5-carboxylat (37,2 g, 108 mmol) wurde ausgeführt gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren (Verfahren L), jedoch betrug die Reaktionszeit 3 Stunden. Rekristallisation aus Alkohol ergab 25 g (87%) der Titelverbindung. Smpt. > 300 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,08 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 12,01 (s, 1H), 12,55 (s, 1H).

BEISPIEL 19

6-Carboxy-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch von 6-Ethoxycarbonyl-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)- dion (24,5 g, 91 mmol) und Natriumhydroxid (10,96 g, 274 mmol) in 50%-igem wäßrigem Tetrahydrofuran (340 ml) wurde für 16 Stunden auf 50-60 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 ºC abgekühlt und angesäuert (pH = 2) mit Salzsäure. Wasser (300 ml) wurde eingetragen, das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung wurde ausgeführt durch Lösen in 2 M Natriumhydroxidlösung, Extraktion mit Dichlormethan und Präzipitation der wäßrigen Phase mit Salzsäure. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 14,2 g (65%) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. 230- 232 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,09 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 11,90 (s, 1H), 12,50 (br. s, 1H), 12,92 (br. s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub8;N&sub2;O&sub4;S. 3/4 H&sub2;O:
C, 42,60; H, 3,77; N, 11,04; S, 12,63% Gefunden:
C, 42,71; H, 3,63; N, 11,31; S, 12,73%.

BEISPIEL 20

7-Ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Decarboxylierung von 6-Carboxy-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (13,5 g, 56,2 mmol) wurde durchgeführt gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren (Verfahren N). Das Rohprodukt wurde rekristallisiert aus Essigsäure (225 ml), um 6,0 g (54%) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. > 300 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,15 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 6,77 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub8;N&sub2;O&sub2;S:
C, 48,97; H, 4,11; N, 14,28% Gefunden:
C, 48,90; H, 4,13; N, 14,27%.

BEISPIEL 21

6-Chlor-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Lösung von 7-Ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (1,0 g, 5,1 mmol) in 250 ml Essigsäure wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit Sulfurylchlorid (0,41 ml, 5,1 mmol) versetzt. Das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt, das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 100 ºC unter vermindertem Druck (30 Torr) getrocknet. Ausbeute 0,77 g (65%) der Titelverbindung. Smpt. 282-284 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,05 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 12,02 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub7;N&sub2;ClO&sub2;S:
C, 41,66; H, 3,06; N, 12,14, Cl, 15,37; S 13,90% Gefunden:
C, 41,60; H, 3,07; N, 12,07; Cl, 15,29; S, 13,93%

BEISPIEL 22

6-Brom-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Eine Suspension von 7-Ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (1,0 g, 5,1 mmol) und Natriumacetat (0,84 g, 10,2 mmol) in 225 ml Essigsäure wurde unter Atmosphäre von trockenem Stickstoff bei 10-15 ºC gerührt. Eine Lösung von Brom (0,26 ml, 5,1 mmol) in 2 ml Essigsäure wurde innerhalb 0,5 Stunden eingetragen. Das Rühren wurde fortgeführt für weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Das rötliche Gemisch wurde entfärbt durch das Eintragen einer geringen Menge von wäßrigem Natriumdithionit. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Alkohol resuspendiert, filtriert und mit Ether gewaschen. Trocknen bei 60 ºC in vacuo ergab 720 mg (51%) der Titelverbindung. Smpt. 295-297 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,04 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 12,01 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Analyse: Berechnet für C&sub8;H&sub7;N&sub2;BrO&sub2;S:
C, 34,92; H, 2,56; N, 10,18, Br, 29,04; S 11,65%. Gefunden:
C, 35,14; H, 2,58; N, 10,06; Br, 29,15; S, 11,69%

BEISPIEL 23

7-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Verfahren O:

(E,Z)-Ethyl-2-cyano-4-methyl-2-pentenoat

Ein Gemisch von Ethylcyanoacetat (53,1 g, 470 mmol), Isopropylmethylketon (67,0 g, 778 mmol), Toluol (60 ml), Ammoniumacetat (4,6 g, 60 mmol) und Eisessig (7,1 g, 118 mmol) wurde für 6 Stunden refluxiert mit azeotroper Entfernung von Wasser durch Verwendung einer Dean- Stark-Falle. Nach Beendigung der Umsetzung wurde Ether (200 ml) eingetragen und die Lösung wurde extrahiert mit 1M Natriumchloridlösung (2 x 160 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um rohes (E,Z)-Ethyl-2-cyano-4- methyl-2-pentenoat (80 g, 94%) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,1 (dd, 6H), 1,35 (t, 3H), 2,2 (s, 1,2 H), 2,3 (s, 1,8H), 3,35 (m, 0,6H), 4,05 (m, 0,4H), 4,3 (q, 2H).

Ethyl-2-amino-4-isopropylthiophen-3-carboxylat

(E,Z)-Ethyl-2-cyano-4-methyl-2-pentenoat (80 g, 442 mmol), Schwefel (16 g, 500 mmol), Diethylamin (50 ml, 479 mmol) und Ethanol (275 ml) wurden bei 55 ºC für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand der Flash-Chromatographie ausgesetzt unter Verwendung von Silicagel 60 unter Eluieren mit Toluol. Das Produkt wurde rekristallisiert aus Toluol/Petrolether (1:3), um 50 g (53%) von Ethyl-2-amino-4-isopropylthiophen-3-carboxylat zu erhalten. Smpt. 61-61,5 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,2 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 3,45 (m, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,1 (br. s, 2H).

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-isopropylthiophen-3-carboxylat

Ein gerührtes Gemisch von Ethyl-2-amino-4-isopropylthiophen-3-carboxylat (11,7 g, 55 mmol), Pyridin (140 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (6,6 g, 55 mmol) wurde auf 0 ºC unter Stickstoff abgekühlt und mit Di-tert.- butyldicarbonat (37 ml, 165 mmol) versetzt. Das gerührte Gemisch wurde für 3 Stunden bei ºC gehalten und für 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen, gefolgt von 2 Stunden bei 160 ºC. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand der Flash-Chromatographie ausgesetzt unter Verwendung von Silicagel 60 und Eluieren mit Toluol, Gradient mit Toluol/Ethylacetat (1:3). Ausbeute 22,5 g (99%) von Ethyl-2- bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-isopropylthiophen-3-carboxylat als ein Öl. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,2 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,4 (s, 18 H), 3,5 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 6,85 (s, 1H).

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-isopropylthiophen-3-carbonsäure

-Eine Lösung von Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-isopropylthiophen- 3-carboxylat (22.5 g, 55 mmol) in Methanol (425 ml) wurde gerührt und eine Lösung von Kaliumhydroxid (14,5 g, 259 ml) in Wasser (145 ml) wurde eingetragen. Das Gemisch wurde für 16 Stunden auf 80 ºC erhitzt, auf 0 ºC abgekühlt und angesäuert (pH = 5) mit Eisessig. Das Präzipitat wurde abfiltriert und rekristallisiert aus Ethylacetat/Petrolether, um 12,4 g (80%) von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-isopropylthiophen-3-carbonsäure zu erhalten. Smpt. 205-206 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,25 (d, 6H), 1,55 (s, 9H), 3,6 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 10,2 (s, 1H).

Di-tert.-butyl-4-isopropylthiophen-2,3-dicarbamat

Ein Gemisch von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-isopropylthiophen-3-carbonsäure (4,0 g, 14,0 mmol) in 2-Methyl-2-propanol (125 ml), Triethylamin (1,8 g, 18,2 mmol) und Diphenylphosphorylazid (4,25 g, 15,4 mmol) wurde unter Rückfluß für 64 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, was darauffolgend mit 5%-iger Citronensäurelösung, Wasser und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um 1,4 g (28%) von Di-tert.-butyl-4-isopropylthiophen-2,3-dicarbamat zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,15 (d, 6H), 1,5 (s, 18H), 2,75 (m, 1 H), 6,0 (br. s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,65 (br. s, 1H).

7-Isopropylthieno-[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch von Di-tert.-butyl-4-isopropylthiophen-2,3-dicarbamat (1,42 g, 3,98 mmol), Diethyloxalat (25 ml, 183 mmol) und Eisessig (25 ml) wurde für 2 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis für 2 Stunden gekühlt und das Präzipitat wurde abfiltriert, zweifach mit Wasser gewaschen und schließlich mit Ether. Ausbeute 580 ml (69%) der Titelverbindung. Smpt. > 250 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,15 (d, 6H), 3,1 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 11,9 (br. s, 1H). MS (70 eV): m/z 210 (100%, M&spplus;), 195 (97), 182 (42), 167 (52), 154 (12), 139 (29), 122 (13), 97 (19).

BEISPIEL 24

6-Chlor-7-isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Chlorierung von 7-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (200 mg, 0,96 mmol) wurde ausgefüllt gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren (Verfahren G). Ausbeute 128 mg (55%) der Titelverbindung. Smpt. > 250 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,25 (d, 6H), 3,25 (m, 1H), 11,7 (s, 1H), 12,2 (s, 1H). MS (70 eV): m/z 246 (36%, M&spplus;), 244 (100%, M&spplus;), 231 (35), 229 (98), 218 (14), 216 (39), 203 (12), 201 (35), 181 (16), 173 (29), 166 (19), 148 (18), 137 (22), 110 (25), 86 (39).

BEISPIEL 25

7-Cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

(E,Z)-Ethyl-2-cyano-3-cyclopropyl-2-butenoat

Die Umsetzung von Ethylcyanoacetat (75,3 g, 666 mmol) und Methylcyclopropylketon (560 g, 666 mmol) wurde ausgeführt für 3 Stunden gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren (Verfahren O), um rohes (E,Z)-Ethyl-2-cyano-3-cyclopropyl-2-butenoat (119 g, 99,5%) zu ergeben.

Ethyl-2-amino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat

Ein Gemisch von rohem (E,Z)-Ethyl-2-cyano-3-cyclopropyl-2-butenoat (59,1 g, 330 mmol), Schwefel (12,8 g, 400 mmol), Diethylamin (35 ml, 336 mmol) und Ethanol (200 ml) wurde für 16 Stunden bei 55 ºC gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand der Flash- Chromatographie unterworfen unter Verwendung von Silicagel 60 unter Eluieren mit Toluol. Das Rohprodukt wurde rekristallisiert aus Toluol/Petrolether (1:2), um 28,4 g (20,5%) von Ethyl-2-amino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat zu ergeben. Smpt. 63-67 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,5 (m, 2H), 0,8 (m, 2H), 1,35 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 5,7 (s, 1H), 6,05 (br. s, 2H).

Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat

Ein gerührtes Gemisch von Ethyl-2-amino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat (5,28 g, 25 mmol), Pyridin (60 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (1,0 g, 8,2 mmol) wurde unter Stickstoff auf 0 ºC gekühlt und mit Di-tert.- butyldicarbonat (11 g, 50 mmol) versetzt. Das gerührte Gemisch wurde für 6 Stunden bei 0 ºC gehalten und für 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen, gefolgt von 1 Stunde bei 50 ºC. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, um ein Gemisch von rohem Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat zu ergeben, das mittels Flash-Chromatographie getrennt wurde unter Verwendung von Silicagel 60 und unter Eluieren mit Toluol, Gradient zu Toluol/Ethylacetat (1:3). Ausbeute (mono-boc) 2,7 g (35%), (di-boc) 4,5 g (45%). ¹H-NMR (mono-boc) (CDCl&sub3;, δ): 0,55 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,2 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 6,2 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). ¹H-NMR (di- boc) (CDCl&sub3;, δ): 0,6 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,4 (s, 18H), 4,3 (q, 2H), 6,65 (s, 1H).

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyclopropylthiophen-3-carbonsäure

Ein gerührtes Gemisch von Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat (2,7 g, 8,7 mmol) und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amlno-4-cyclopropylthiophen-3-carboxylat (4,5 g, 10,9 mmol) in Methanol (150 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,3 g, 95 mmol) in Wasser (55 ml) versetzt. Nach Erhitzen auf 60 ºC für 6 Stunden wurde das Gemisch in vacuo konzentriert und der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen, gefolgt von Ansäuern (pH = 5,2) mit Essigsäure unter Kühlen auf Eis. Das Präzipitat wurde abfiltriert und rekristallisiert aus Ethylacetat/Petrolether, um (4,2 g, 70%) von 2-tert.- Butoxycarbonylamino-4-cyclopropylthiophen-3-carbonsäure zu erhalten. Smpt. 175-176 ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,6 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,35 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).

Di-tert.-butyl-4-cyclopropylthiophen-2,3-dicarbamat

Ein Gemisch von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyclopropylthiophen-3- carbonsäure (2,6 g, 9,1 mmol) in 2-Methyl-2-propanol (100 ml), Triethylamin (1,2 g, 11,9 mmol) und Diphenylphosphorylazid (2,8 g, 10,1 mmol) wurde unter Rückfluß für 84 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, was der Reihe nach gewaschen wurde mit einer 5 %-igen Citronensäurelösung, Wasser und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um 1,7 g (52%) von Di-tert.-butyl-4-cyclopropylthiophen-2,3-dicarbamat zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,55 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 1,60 (s, 1H), 6,3 (br. s, 1H), 6,35 (s, 1H), 8,15 (br. s, 1H).

7-Cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch von Di-tert.-butyl-4-cyclopropylthiophen-2,3-dicarbamat (1,66 g, 4,7 mmol), Diethyloxalat (20 ml, 146 mmol) und Eisessig (20 ml) wurde für 12 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand rekristallisiert aus Eisessig, um 460 mg (72%) der Titelverbindung zu erhalten. Smpt. > 250 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ: 0,6 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 12,0 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).

BEISPIEL 26

6-Chlor-7-cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Chlorierung von 7-Cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (290 mg, 1,4 mmol) wurde ausgeführt gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren (Verfahren G). Ausbeute 120 mg (35%) der Titelverbindung. Smpt. > 260 ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,75 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 11,8 (br. s, 2H). MS (70 eV): m/z 242 (100%, M&spplus;), 227 (4), 214 (5), 207 (25), 199 (12), 185 (10), 179 (47), 151 (35), 136 (28).

BEISPIEL 27

7-Isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

(E,Z)-Ethyl-2-cyano-3,5-dimethyl-2-hexenoat

Die Umsetzung von Ethylcyanoacetat (169,7 g, 1,5 mol) und Isobutylmethylketon (150 g, 1,5 mol) wurde ausgeführt für 4 Stunden gemäß dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren (Verfahren O), um rohes (E,Z)- Ethyl-2-cyano-3,5-dimethyl-2-hexenoat (260 g, 89%) zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,0 (m, 6H), 1,45 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (s, 1,2H), 2,4 (s, 1,8H), 2,5 (d, 1,2H), 2,75 (d, 0,8H), 4,25 (m, 2H).

Ethyl-2-amino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat

Ein Gemisch von rohem (EZ)-Ethyl-2-cyano-3,5-dimethyl-2-hexenoat (260g, 1,33 mol), Schwefel (50 g, 1,56 mol), Diethylamin (114 ml, 1,35 mol) und Ethanol (600 ml) wurde für 16 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, um ein Gemisch von Ethyl-2-amino-4- isobutylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-amino-5-isopropyl-4-methylthiophen-3-carboxylat zu ergeben. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie unterworfen unter Verwendung von Silikagel 60 und unter Eluieren mit Dichlormethan/Petrolether 1:1, Gradient zu Dichlormethan/Petrolether 4:1. Die Fraktionen, die Ethyl-2-amino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat enthielten, wurden in vacuo konzentriert. Petrolether wurde eingetragen und das Präzipitat wurde abfiltriert, um 66,5 g (22 %) zu ergeben. Smpt. 62-64ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,05 (br.s, 2H).

Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat und Ethyl- 2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat

In ein gerührtes Gemisch von Ethyl-2-amino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat (66,5 g, 292,5 mmol), Pyridin (750 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (35,7 g, 292,5 mmol), gekühlt auf -20ºC unter Stickstoff, wurde Di-tert.- butyldicarbonat (127,6 g, 585 mmol) eingetragen. Das Rühren wurde fortgesetzt bei 0 ºC für 4 Stunden und bei Raumtemperatur für 16 Stunden, gefolgt von 3 Stunden bei 70ºC. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, filtriert und der Reihe nach gewaschen mit 5 %-iger Citronensäurelösung, Wasser, 1N-Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser. Die Etherphase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um ein Gemisch von rohem Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat zu ergeben, was in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-isobutylthiophen-3-carbonsäure

Eine Lösung von rohem Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-isobutylthiophen-3-carboxylat in Methanol (1200 ml) wurde gerührt und mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (44,8 g, 800 mmol) in Wasser (450 ml) versetzt. Das Gemisch wurde für 6 Stunden bei 80ºC erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und der pH-Wert auf pH = 4-5 mit Eisessig unter Kühlen auf Eis eingestellt. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert und nach Trocknen mit Na&sub2;SO&sub4; wurde die Etherphase in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Petrolether suspendiert und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-isobutylthiophen-3-carbonsäure (75,2 g) wurden durch Filtration isoliert. Smpt. 154-155ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,95 (d, 6H), 1,55 (s, 9H), 1,9 (m, 1H), 2,7 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 9,3 (br.s, 1H), 10,2 (s, 1H).

Di-tert.-butyl-4-isobutylthiophen-2,3-dicarbamat

Ein Gemisch von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-isobutylthiophen-3-carbonsäure (29,9 g, 100 mmol), Toluol (500 ml), Triethylamin (10,2 g, 100 mmol) und Diphenylphosphorylazid wurden bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, für 4 Stunden auf 50ºC erhitzt, gefolgt von Refluxieren für 16 Stunden. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert, mit 2-Methyl- 2-propanol (500 ml) versetzt und das resultierende Gemisch wurde für 120 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie unterworfen unter Verwendung von Silikagel 60 und Eluieren mit Dichlormethan/- Petrolether 1:1, um 6,2 g (17%) von Di-tert.-butyl-4-isobutylthiophen-2,3- dicarbamat als ein Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,5 (s, 18H), 1,8 (m, 1H), 2,3 (d, 2H), 5,9 (br.s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,7 (br.s, 1H).

7-Isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch von Di-tert.-butyl-4-isobutylthiophen-2,3-dicarbamat (3,70 g, 10 mmol), Diethyloxalat (30 ml, 220 mmol), Eisessig (30 ml) wurde für 20 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde rekristallisiert aus wässriger Essigsäure, um 1,4 g (62,5 %) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. > 270ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,45 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 11,9 (s, 1H), 12,2 (br.s, 1H).

BEISPIEL 28

6-Chlor-7-isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Chlorierung von 7-Isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (500 mg, 2,23 mmol) wurde durchgeführt gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren (Verfahren G). Ausbeute: 280 mg (48,5 %) der Titelverbindung. Smpt. > 270ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,9 (d, 6H), 1,8 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 11,9 (br.s, 2H).

BEISPIEL 29

7-Cyclohexylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-amino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat

Ein Gemisch von Cyclohexylmethylketon (63 g, 500 mmol), Ethylcyanoacetat (56,5 g, 500 mmol), Schwefel (16 g, 500 mmol) und Ethanol (100 ml) wurde unter Kühlen auf Eis gerührt und mit Diethylamin (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde sodann unter Rühren bei 60 ºC für 40 Stunden erhitzt und in vacuo konzentriert. Wasser (250 ml) wurde eingetragen und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben, das der Flash-Chromatographie unterworfen wurde unter Verwendung von Silikagel 60 und Eluieren mit Toluol. Verdampfen und Verreiben mit Petrolether ergab kristallines Ethyl-2-amino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat (30 g, 24 %). Smpt. 96-98ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3 (m, 7H), 1,8 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,1 (br.s, 2H).

Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat

Ein Gemisch von Ethyl-2-amino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat (24,2 g, 95,5 mmol), Pyridin (250 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (11,7 g, 95,5 mmol) wurde gerührt und auf -10ºC unter Stickstoff gekühlt und mit Di- tert.-butyldicarbonat (41,5 g, 190 mmol) versetzt. Das Rühren wurde bei 0ºC für 4 Stunden fortgeführt, bei Raumtemperatur für 16 Stunden, gefolgt von 2 Stunden bei 60ºC. Das Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie unterworfen unter Verwendung von Silikagel 60 unter Eluieren mit Petrolether/Dichlormethan (19:1), Gradient zu Dichlormethan, um ein Gemisch von rohem Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat (7,4 g) zu ergeben.

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexylthiophen-3-carbonsäure

Eine Lösung von rohem Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat und Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat (7,4 g) in Methanol (120 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (5,5 g, 83 mmol) in Wasser (40 ml) versetzt. Das Gemisch wurde für 5 Stunden auf 60ºC erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht belassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und der pH-Wert wurde eingestellt auf pH = 5 mit Eisessig unter Kühlen auf Eis. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 6,6 g (96 %) von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexylthiophen-3-carbonsäure zu ergeben. Smpt. 168-169ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3 (m, 5H), 1,5 (s, 9H), 1,75 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,65 (br.s, 1H), 10,3 (s, 1H).

Di-tert.-butyl-4-cyclohexylthiophen-2,3-dicarbamat

Ein Gemisch von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexylthiophen-3-carboxylat (7,5 g, 23 mmol) in 2-Methyl-2-propanol (400 ml), Triethylamin (2,33 g, 23 mmol) und Diphenylphosphorylazid wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie unterworfen unter Verwendung von Silikagel 60 und Eluieren mit Toluol, um 400 mg (4 %) von Di-tert.-butyl-4-cyclohexylthiophen-2,3-dicarbamat als Öl zu erhalten.

7-Cyclohexylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)dion

Ein Gemisch von Di-tert.-butyl-4-Cyclohexylthiophen-2,3-dicarbamat (400 mg, 1 mmol), Diethyloxalat (5 ml, 37 mmol) und Eisessig (5 ml) wurde für 16 Stunden refluxiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Eisessig gewaschen, um 60 mg (24 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Smpt. > 270ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,1-1,9 (m, 10H), 2,75 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 11,9 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).

BEISPIEL 30

7-Phenyl-thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-bis-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiophen-3-carboxylat

Ethyl-2-amino-4-phenylthiophen-3-carboxylat (Gewald et al. J. Prakt. Chem. 99 (1966) 94, Verbind. 15), (3,71 g, 15 mmol) wurde in 30 ml trockenem Pyridin gelöst, gefolgt vom Versetzen mit 4-Dimethylaminopyridin (1,83 g, 15 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (9,82 g, 45 mmol) bei 25ºC. Eine starke Kohlendioxidentwicklung, verbunden mit der Bildung eines voluminösen Präzipitats wurde beobachtet bei dieser Temperatur. Nach 10 Minuten war die Gasentwicklung beendet und das Reaktionsgemisch wurde auf 55ºC erhitzt, wobei die Entwicklung erneut begann und sich das gebildete Präzipitat auflöste. Nach einer Stunde wurden weitere 1,64 g Di-tert.-butyldicarbonat eingetragen, und das Erhitzen wurde für 2 Stunden fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, das zweimal mit 1N- Salzsäure gewaschen wurde und zweimal mit verdünnter Bicarbonatlösung, und verdampft. Der ölartige Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (5 % Ethylacetat in Toluol). Ausbeute: 4,80 g (71 %) von Ethyl- bis-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiophen-3-carboxylat als ein viskoses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte. Smpt. 86-92ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,2 (t, 3H), 1,5 (s, 18H), 4,1 (q, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
Analyse: berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;NO&sub6;S:
C, 61,73; H, 6,53; N, 3,13 %. Gefunden:
C, 61,71; H, 6,63; N, 2,93 %.

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-phenylthiophen-3-carbonsäure

Ein Gemisch von Ethyl-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-phenylthiophen-3- carboxylat (4,37 g, 9,76 mmol), 40 ml Ethanol, 20 ml Wasser und 2,19 g Kaliumhydroxid wurden für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 2,9 ml Essigsäure angesäuert. Das Präzipitat wurde isoliert, um 2,70 g (87 %) von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-phenylthiophen-3-carbonsäure zu ergeben. Smpt. 183ºC (Zersetzung). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,5 (s, 9H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 11,5 (br.s, 1H).

Di-tert.-butyl-4-phenylthiophen-2,3-dicarbamat

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-phenylthiophen-3-carbonsäure (2,6 g, 8 mmol) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,05 ml (10,4 mmol) Triethylamin und Diphenylphosphorylazid (2,42 g, 8,8 mmol) versetzt. Ein schweres Präzipitat bildete sich und nach einer Stunde bei 25ºC wurde 80 ml trockenes tert.-Butanol eingetragen und das Gemisch für 8 Tage auf 90ºC erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde verdampft, in Methylenchlorid gelöst, zweimal mit 1N Natriumhydroxid gewaschen, zweimal mit 1N Salzsäure und zweimal mit Wasser. Behandlung der organischen Phase mit (künstlicher) Kohle und Verdampfen ergab 1,9 g dunkles Öl, das nicht weiter gereinigt wurde, aber in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,5 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).

7-Phenyl-thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Di-tert.-butyl-4-phenylthiophen-2,3-dicarbamat (0,9 g rohes Öl aus der vorstehenden Stufe) wurde in einem Gemisch von 7 ml Essigsäure und 7 ml Diethyloxalat gelöst und für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Im noch erhitzen Zustand wurden 7 ml Wasser eingetragen und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um ein Präzipitat von 0,27 g der rohen Titelverbindung zu ergeben. 3 Kristallisationen aus Essigsäure, kombiniert mit (künstlicher) Kohle (Norit SU 18) und einer aus Ethanol/Essigsäure (1:1) ergaben 65 mg der reinen Titelverbindung, Smpt. > 300ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 7,1 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 11,5 (br.s, 1H), 12,5 (br.s, 1H). MS: 244.
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub8;N&sub2;O&sub2;S:
C, 59,01; H, 3,30; N, 11,47 %. Gefunden:
C, 59,12; H, 3,57; N, 10,97 %.

BEISPIEL 31

6,7-Dimethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4,5-dimethylthiophen-3-carboxylat

Ethyl-2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-carboxylat (J. Prakt. Chem. 99 (1966) 94, Verbind. 2), (7 g, 35 mmol) wurden in 70 ml Pyridin gelöst. 4- Dimethylaminopyridin (4,3 g, 35 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (22,9 g, 105 mmol) wurden eingetragen, das Gemisch wurde bei 25ºC gehalten, bis die Gasentwicklung abklang (etwa 15 Minuten). Zu dieser Zeit war ein schweres Präzipitat gebildet, das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 55ºC erhitzt, wobei die Gasentwicklung erneut begann und sich das Präzipitat nach und nach auflöste. Ein weiterer Anteil von Di-tert.-butyldicarbonat (7,6 g, 35 mmol) wurde eingetragen und das Gemisch wurde für 45 Minuten erhitzt, abgekühlt und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 1N Salzsäure, 1N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 13,56 g (97 %) von Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4,5-dimethylthiophen-3-carboxylat als eine kristalline Masse zu ergeben. Smpt. 70-78ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,3 (t, 3H), 1,4 (s, 18H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 4,2 (q, 2H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub6;S:
C, 57,12; H, 7,32; N, 3,51 %. Gefunden:
C, 56,91; H, 7,49; N, 3,54 %.

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4,5-dimethylthiophen-3-carboxylat (13,6 g, 34 mmol) wurde unter Refluxieren in 70 ml Wasser und 140 ml Ethanol mit 7,63 g Kaliumhydroxid hydrolysiert. Eintragen von 8,1 ml Essigsäure und Rühren über Nacht führte zu einem Präzipitat von 8,27 g (90 %) von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure. Smpt. 185ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,5 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 10,4 (s, 1H), 13,1 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S:
C, 53,12; H, 6,32; N, 5,16 %. Gefunden:
C, 53,09; H, 6,53; N, 5,20 %.

Di-tert.-butyl-4,5-dimethylthiophen-2,3-dicarbamat

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäure (6,78 g, 25 mmol) wurde in 7,5 ml Tetrahydrofuran und 3,29 g (32,5 mmol) Triethylamin gelöst. Diphenylphosphorylazid (3,29 g, 27,5 mmol) wurden eingetragen und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich ein schweres Präzipitat bildete. Nach 15 Minuten wurden 250 ml tert.- Butanol eingetragen, und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 10 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5 %-iger Citronensäurelösung und gesättigtem Natriumdicarbonat gewaschen, mit (künstlicher) Kohle behandelt und verdampft, um 10,5 g von rohem Di-tert.-butyl-4,5-dimethylthiophen-2,3- dicarbamat als schwarzes Öl zu erhalten, das nicht weiter gereinigt wurde, sondern in der nächsten Stufe weiterverarbeitet wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,5 (s, 18H), 1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).

6,7-Dimethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Rohes Di-tert.-butyl-4,5-dimethylthiophen-2,3-dicarbamat (9,7 g) wurde in 70 ml Essigsäure und 70 ml Diethyloxalat gelöst und für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 70 ml Wasser wurden in die heiße Lösung eingetragen, um das Produkt zu fällen. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Titelverbindung isoliert durch Filtration, rekristallisiert aus Ethanol/Essigsäure (65:35), um 1,5 g (41 %) Kristalle zu erhalten. Smpt. > 300ºC. MS: 196.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 11,8 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub8;H&sub8;N&sub2;O&sub2;S:
C, 48,97; H, 4,11; N, 14,28 %. Gefunden:
C, 48,98; H, 4,15; N, 14,14 %.

BEISPIEL 32

7-Ethyl-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-ethyl-5-methylthiophen-3-carboxylat

Ethyl-2-amino-4-ethyl-5-methylthiophen-3-carboxylat (Gewald et al. J. Prakt. Chem. 99 (1966) 94), (29,9 g, 0,14 mol) wurde mit insgesamt 137,6 g (0,63 mol) von Di-tert.-butyldicarbonat umgesetzt, das in drei Anteilen eingetragen wurde, wie in Beispiel 30, Stufe 1, beschrieben. Die Aufarbeitung, wie sie beschrieben ist, ergab 66,6 g rohes Ethyl-2-bis(tert.- butoxycarbonyl)amino-4-ethyl-5-methylthiophen-3-carboxylat als eine halb-feste Masse, die nicht weiter gereinigt wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,1 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 1,4 (s, 18H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 4,2 (q, 2H).

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-ethyl-5-methylthiophen-3-carbonsäure

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-ethyl-5-methylthiophen-3-carboxylat (66,5 g) wurde hydrolysiert, wie in Beispiel 30, Stufe 2 beschrieben. Ausbeute: 35,6 g von 2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-ethyl-5-methylthiophen- 3-carbonsäure als Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196-197ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,0 (t, 3H), 1,5 (s, 9H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (q, 2H), 10,5 (s, 1H), 13,1 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S:
C, 54,72; H, 6,71; N, 4,91 %. Gefunden:
C, 54,81; H, 6,90; N, 4,72 %.

Di-tert.-butyl-4-ethyl-5-methylthiophen-2,3-dicarbamat

2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-ethyl-5-methylthiophen-3-carbonsäure (34,2 g, 0,12 mol) wurden in 35 ml Tetrahydrofuran und 15,8 ml (21,6 g, 0,156 mol) Triethylamin gelöst und mit Diphenylphosphorylazid (36,3 g, 0,132 mol) versetzt, wobei die Temperatur sich auf 47ºC erhöhte. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 1200 ml tert.-Butanol eingetragen und das Gemisch wurde für 7 Tage refluxiert. Das dunkle Gemisch wurde verdampft, in Methylenchlorid gelöst, mit 5%-iger Citronensäure gewaschen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, behandelt mit (künstlicher) Kohle und verdampft, um 55,8 g eines dunklen Öls von rohem Di-tert.-butyl-4-ethyl-5-methylthiophen-2,3-dicarbamat zu ergeben, das nicht weiter gereinigt wurde.

7-Ethyl-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

4,5 g von rohem Di-tert.-butyl-4-ethyl-5-methylthiophen-2,3-dicarbamat wurde in einem Gemisch von 30 ml Essigsäure und 30 ml Diethyloxalat gelöst und für 6 Stunden refluxiert. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das kristalline Präzipitat isoliert (900 mg). Rekrisatallisation aus heißer Essigsäure, kombiniert mit (künstlicher) Kohle (Norit SU 18) ergab 660 mg der Titelverbindung, Smpt.> 300ºC.
MS: 210. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 1,0 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 11,9 (br.s, 1H), 12,1 (br.s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;. 0,25 H&sub2;O:
C, 50,86; H, 4,90; N, 13,05 %. Gefunden:
C, 50,86; H, 4,84; N, 12,89 %.

BEISPIEL 33

6-Ethyl-7-n-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ethyl-2-amino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carboxylat

Ein Gemisch von 4-Heptanon (97,1 g, 0,85 mol), Ethylcyanoacetat (96,2 g, 0,85 mol) und Schwefel (27,3 g, 0,85 mol) in 150 ml Ethanol wurde gerührt und tropfenweise bei unterhalb 35ºC mit Diethylamin (62,2 g, 0,85 mol) versetzt. Das Gemisch wurde für 24 Stunden bei 40ºC gerührt, abgekühlt, und mit 500 ml Toluol und 500 ml Eiswasser versetzt. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 3,0 mit Salzsäure wurde etwas Polymerisat und nicht-umgesetzter Schwefel durch Filtration entfernt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung, gesättigtem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und mit (künstlicher) Kohle behandelt, und verdampft. Das dunkle zurückbleibende Öl (77 g, 37 %) wurde in vacuo destilliert (Sdp.0,1:110ºC), um 55,8 g von Ethyl-2-amino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carboxylat als ein gelbes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 4,3 (q, 2H), 5,9 (br.s, 2H).

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carboxylat

Ethyl-2-amino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carboxylat (33,8 g, 0,14 mol) wurden mit Di-tert.-butyldicarbonat (91,7 g, 0,42 mol), wie in Beispiel 30 (Stufe 1) beschrieben, umgesetzt. Aufarbeiten, wie beschrieben, unter Auslassen der chromatographischen Reinigung ergab 60,7 g (98 %) von rohem Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-5-ethyl-4-propylthiophen-3- carboxylat.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4 (s, 18H), 1,5 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 4,3 (q, 3H).

2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carbonsäure

Ethyl-2-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carboxylat (60 g rohes Öl), wurde hydrolysiert, wie in Beispiel 30 (Stufe 2) beschrieben. Vor dem Aufarbeiten wurde etwas unlösliches Material (0,5 g) mittels Filtration entfernt, und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carbonsäure wurde gefällt durch Eintragen von 34 ml Essigsäure und 250 ml Wasser, gefolgt von Isolierung durch Filtration (32,36 g, 75,5 %). Smpt. 148-151ºC (Zersetzung).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,9 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,7 (m, 4H), 10,2 (s, 1H).
Analyse: berechnet für: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub4;S:
C, 57,48; H, 7,40; N, 4,47 %. Gefunden:
C, 57,59; H, 7,41; N, 4,44 %.

Di-tert.-butyl-5-ethyl-4-propylthiophen-2,3-dicarbamat

2-tert.-Butoxycarbonylamino-5-ethyl-4-propylthiophen-3-carbonsäure (31,3 g, 0,1 mol) wurde umgesetzt mit Triethylamin und Diphenylphosphorylazid wie in Beispiel 32 (Stufe 3) beschrieben. Die Aufarbeitung wurde durchgeführt durch Extraktion mit Toluol, wobei die Entfernung von etwas dunklem Polymerisat mittels Filtration möglich war. Verdampfen ergab 28,8 g (74,8 %) von rohem Di-tert.-butyl-5-ethyl-4-propylthiophen-2,3-dicabamat als dunkles Öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

6-Ethyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Rohes Di-tert.-butyl-5-ethyl-4-propylthiophen-2,3-dicarbamat (28,5 g) wurde für 2 Tage in einem Gemisch von 150 ml Essigsäure und 150 ml Diethyloxalat refluxiert. Abkühlen und Filtration ergab 4,76 g Kristalle. (ein weiterer Anteil von rohen Kristallen wurde erhalten nach Eintragen von 200 ml Wasser, was die Rohausbeute auf 51 % brachte).
Rekristallisation aus Ethanol ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle. Smpt. 295-298ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,9 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,4 (hex, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,7 (q, 2H), 11,8 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S:
C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76 %. Gefunden:
C, 55,63; H, 6,06; N, 11,67 %.

BEIPSPIEL 34

6,7-Dibromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (2,00 g, 11,89 mmol) wurde in 30 ml Brom suspendiert und für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne verdampft unter vermindertem Druck und 60 ml Ether wurden eingetragen. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Ether, Essigsäure, Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial (2,84 g) wurde rekristallisiert aus Essigsäure. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Essigsäure und mit Wasser gewaschen, um 2,33 g (57 %) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 12,0 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub6;H&sub2;N&sub2;Br&sub2;O&sub2;SH&sub2;O:
Br, 46,46 %. Gefunden: Br, 46,23 %.

BEISPIEL 35

6,7-Dichlorthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (3,00 g, 17,8 mmol) wurden suspendiert in 30 ml Sulfurlychlorid unter Kühlen in einem Eisbad. Das gerührte Gemisch wurde für eine Stunde bei 0-3ºC gehalten und bei Raumtemperatur für 20 Stunden. Das Gemisch wurde zur Trockne verdampft unter vermindertem Druck und mit 75 ml Ether versetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, getrocknet und in 75 ml Wasser suspendiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und getrocknet, um 1,86 g einer Substanz zu ergeben, die durch Rekristallisationen aus DMF-Wasser gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Smpt. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 12,0-12,5 (br.s, 2H).

BEISPIEL 36

6-Nitrothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (1,00 g 5,95 mmol) wurden umgesetzt mit rauchender Salpetersäure (0,374 ml, 8,9 mmol) in Essigsäureanhydrid, gefolgt vom Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben wurde (Verfahren F). Das Rohprodukt (655 mg) wurde aus Essigsäure rekristallisiert, um 325 mg (26 %) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. > 300ºC.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 7,58 (s, 1H), 12,1 (s, 1H), 12,62 (s, 1H).

BEISPIEL 37

6-Jod-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dionhydrat (1,0 g, 5,0 mmol) wurde in 60 ml Essigsäure suspendiert und mit Benzyltrimethylammoniumdichloriodat 95 % (2,1 g, 5,75 mmol) und Zinkchlorid (1,64 g, 12,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde für 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Essigsäure, Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rohverbindung (1,13 g) wurde rekristallisiert aus Essigsäure/Wasser und zweimal aus Ethanol, um 0,38 g (24 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Zersetzung oberhalb 240ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 2,12 (s, 3H), 11,98 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub7;H&sub5;N&sub2;IO&sub2;S. 1/2H&sub2;O:
C, 26,51; H, 1,91; N, 8,83; S, 10,11 %. Gefunden:
C, 26,56; H, 2,20; N, 9,27; S, 10,12 %.

BEISPIEL 38

7-Bromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

6,7-Dibromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dionhydrat (0,50 g, 1,45 mmol) wurde in 113 ml 97 %-iger Essigsäure bei 100ºC gelöst und mit 0,11 g (1,68 mmol) Zinkstaub in einem Anteil versetzt. Nach Rühren für 24 Stunden wurden weitere 0,11 g (1,68 mmol) Zinkstaub eingetragen und das Rühren wurde für 24 Stunden bei 100ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und zur Trockne verdampft unter vermindertem Druck und mit 10 ml Wasser versetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial (0,215 g) wurde rekristallisiert aus Essigsäure, um 0,104 g (29 %) der Titelverbindung zu ergeben. Smpt. 295-296ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 7,3 (s, 1H), 11,9 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).
Analyse: berechnet für C&sub6;H&sub3;N&sub2;BrO&sub2;S:
C, 29,17; H, 1,22; N, 11,34; Br, 32,34; S, 12,98 %. Gefunden:
C, 29,40; H, 1,38; N, 11,16; Br, 32,33; S, 12,84 %.

BEISPIEL 39

7-Cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Methyl-3-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyanothiophen-2-carboxylat

Eine gerührte Lösung von Methyl-3-amino-4-cyanothiophen-2-carboxylat (23,4 g, 128,5 mmol) in Pyridin (500 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (15,9 g, 130 mmol), gekühlt auf 0ºC unter Stickstoff, wurde mit Di-tert.- butyldicarbonat (60 g, 275 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden bei 0ºC wurde das Gemisch in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie unterworfen unter Verwendung von Silicagel 60 und Eluieren mit Toluol, Gradient zu Toluol/Ether 19:1. Ausbeute 44,21 g (89 %) als ein kristallines Produkt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,5 (s, 18H), 3,9 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).

3-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyanothiophen-2-carbonsäure

Ein Gemisch von Methyl-3-bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyanothiophen- 2-carboxylat (38 g, 99,5 mmol) in Methanol (160 ml) und 2N Kaliumhydroxid (40 ml) wurde für 3 Stunden bei 50ºC erhitzt. Das Methanol wurde verdampft und das Gemisch wurde angesäuert (pH = 5) mit Essigsäure. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Petrolether verrieben und die kristalline Fraktion wurde abfiltriert, um 32 g (87 %) von 3-Bis(tert.- butoxycarbonyl)amino-4-cyanothiophen-2-carbonsäure zu ergeben. Smpt. 159-160ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,45 (s, 18H), 8,1 (s, 1H), 8,5 (br.s, 1H).

4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-5-tert.-butoxycabonylamino-3-thiophencarbonitril

Ein Gemisch von 3-Bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-4-cyanothiophen-2-carbonsäure (18,4 g, 50 mmol) in 2-Methyl-2-propanol (400 ml), Triethylamin (6,0 g, 59 mmol) und Diphenylphosphorylazid (15,5 g, 55 mmol) wurde unter Rückfluß für 17 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, und mit einer 5 %igen Citronensäurelösung gewaschen, gefolgt von Wasser, und einer Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo konzentriert, um 21,7 g (99 %) von 4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-5-tert.-butoxycabonylamino-3- thiophencarbonitril als ein Öl zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,5 (s, 18H), 1,55 (s, 9H), 7,25 (br.s, 1H), 7,45 (s, 1H).

7-Cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Ein Gemisch von 4-Bis(tert.-butoxycarbonyl)amino-5-tert.-butoxycabonylamino-3-thiophen-carbonitril (15,4 g, 35 mmol), Diethyloxalat (100 ml, 739 mmol) und Eisessig (100 ml) wurde für 6 Stunden refluxiert. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, um 3,25 g (48 %) der Titelverbindung zu erhalten. Smpt. > 250ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 8,15 (s, 1H), 12,4 (br.s, 1H), 12,5 (br.s, 1H).

BEISPIEL 40

6-Chlor-7-cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion

Chlorierung von 7-Cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion (386 mg, 2 mmol) in Essigsäure (50 ml) mit Sulfurylchlorid (250 µl, 3,1 mmol) wurde durchgeführt gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren (Verfahren D), um 170 ml (37 %) der Titelverbindung zu erhalten. Smpt. > 250ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 12,25 (br.s, 1H), 12,8 (br.s, 1H).

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder einer tautomeren Form davon

wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, Halogenatom, Nitrorest, Cyanorest, Phenylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, Carboxyrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylrest, Trifluormethylrest, C&sub1;&submin;&sub3;-Dialkylaminorest oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, substituiert mit Cyanorest, Carboxyrest, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylrest, ist und

der Rest R² ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylrest, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest, Halogenatom, Cyanorest, Phenylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, Trifluormethylrest, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, substituiert mit Cyanorest ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Rest R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, und der Rest R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylrest ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den nachstehenden:

Thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Brom-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Nitro-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyano-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Ethoxycarbonyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Carboxy-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Brom-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Bromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Ethoxycarbonyl-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Carboxy-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyano-6-(methylthio)thieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Ethoxycarbonyl-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Carboxy-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Brom-7-ethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-isopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-Cyclopropylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-isobutylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyclohexylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6,7-Dimethylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Ethyl-6-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Ethyl-7-propylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6,7-Dibromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6,7-Dichlorthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Nitrothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Iod-7-methylthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Bromthieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

7-Cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

6-Chlor-7-cyanothieno[2,3-b]pyrazin-2,3(1H,4H)-dion,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des Zentralnervensystems, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 in Form einer oralen Dosiseinheit, enthaltend etwa 1-200 mg der aktiven Verbindung.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems in einem Subjekt, das derer bedarf.