JPH06510474A - 選択的な親和性材料、モノキュラーインプリンティングによるそれらの製造、及び該材料の使用 - Google Patents

選択的な親和性材料、モノキュラーインプリンティングによるそれらの製造、及び該材料の使用

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JPH06510474A JP5504724A JP50472493A JPH06510474A JP H06510474 A JPH06510474 A JP H06510474A JP 5504724 A JP5504724 A JP 5504724A JP 50472493 A JP50472493 A JP 50472493A JP H06510474 A JPH06510474 A JP H06510474A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 選択的な親和性材料、モレキュラーインプリンティングによるそれらの製造、及 び該材料の使用 〔技術分野〕 本発明は、選択的な吸着材料、特に生物学的な高分子の吸着に適切な材料、この 選択的な吸着材料を製造するための方法、並びに特に生物学的な高分子の精製及 び分析にそれらを使用することに関する。
〔背景技術〕
色素（Ｒ，Ａｒ５ｈａｄｙ、Ｋ、Ｍｏ５ｂａＣｈ；　Ｍａｋｒｏｍｏｌ。
Ｃｈｅｍｉｅ、１８２　（１９８１）　６８７）及びアミノ酸誘導体（ｚ。
ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｂ、Ｓｅｌｌｅｒｇｒｅｎ、Ｋ、Ｍｏ５ｂａｃｈ；Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、２５　（１９８４）５２１１）でしるしを付ける ことにより、いわゆるモレキュラーインプリンティングを使用しながら均一なゲ ルを調製することが知られている。
「プリント分子」とモノマーの間の非原子価結合が単に使用される。モノマーを 重合し、プリント分子を除去した後、空間的に正しく固定化された結合基を基盤 にし、プリント分子のモールドの形を有するキャビティーがある選択的な高分子 が得られる。この技術の概要は、Ｂ、Ｅｋｂｅｒｇ、Ｋ、ｍｏｓ−ｂａｃｈ、Ｔ ｒｅｎｄｓ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、、７　（１９８９）　９２に与えられてい る。
共有結合的であるが、可逆的に結合されたビニルフェニルホウ酸基（いわゆるボ ロネートエステル）で置換された炭水化物誘導体のインプリントを作ることが知 られている。このものは、重合の後加水分解され、新たなプリント分子を結合す る　（Ｇ、　Ｗｕｌｆｆ、ＡＣ５ｓｙｍｐ、　５ｅｒｉｅｓ、　３０Ｂ（１９８ ６）　１８６）。このようにして調製されたポリマーの選択性の決め手になるの は、正しく配置された結合ボロネート基及びうまく形づけられたキャビティーで ある。このシステムの欠点は、複雑な化学合成が必要なことである。
前もって配置されたボロネート基は、シリカ上で糖蛋白質（Ｔｒａｎｓｆｅｒｒ ｉｎ、Ｍ、Ｇｌａｄ、Ｏ，Ｎｏｒｒｌｅ５ｗ、Ｍ、Ｏ。
Ｍａｎｓｓｏｎ、Ｋ、Ｍｏ５ｂａｃｈ、、：１．　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、、３ ４７（１９８５）　１１）及びビス−ヌクレオチド（ｏ、Ｎ０ｒｒｌａＷ。
Ｍ、Ｏ，Ｍａｎｓｓｏｎ、Ｋ、Ｍｏ５ｂａｃｈ、Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏ−ｇｒ、 、３９６　（１９８７）　３７４）のインプリンティングをするのにも使用され る。これに関連して、非原子価結合的に結合した有機シラン及びボロネートシラ ンの混合物が使用される。
この混合物は、表面での重合の前にプリント分子との相互作用を起こす。この認 識の効果は、主にボロネート基が適切にお互いに間隔をあけており、プリント分 子と効果的に相互作用することができるという事実に依存しているように思われ る。トランスフェリンは全部で４つのシアル酸基を有し、ビス−ＭＡＤは４つの リボースを有し、これらはボロネートエステルを形成する。
アフィニティークロマトグラフィー法においては、特異的なリガンドを有する吸 着物質であるが、これらが吸着剤上にランダムに配置され、従って選択性が低く なりうる物質を使用することも知られている。更に、多数の使用されないリガン ドがあり、これは、工業的な見地から経済的ではない。
固定化されたフェニルホウ酸は、炭水化物誘導体を分離するために使用されてお り（Ｈ，Ｌ、Ｗｅｉｔｈ、Ｊ、Ｌ、Ｗｅｉｂ−ｅｒｓ、Ｐ、Ｔ、Ｇｉｌｈａｍ、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９１　（１９７０）４）、またグリコジル化された ヘモグロブリン及び他の糖蛋白質を分離する　（Ｐ、Ｄ、Ｇ、Ｄｅａｎ、Ｐ、Ｊ 、Ｂｒｏｗｎ、ｖ。
ｎｏｕｒｉｏｔｉｓ　、米国特許明細書４，２６９，６０５　（１９８１））た めにも使用される。
特に生物学的な高分子の精製及び分析に対しては、選択性が最も重要である。た ぶん、数千の成分の混合物中の単一の成分を識別することがしばしば必要とされ る。公知の吸着材料は、はとんどの場合、十分な選択性を有しておらず、非特異 的な結合を起こす。これは、分析の結果を完全に損なうことになりうる。
現在のバイオテクニカルな生産物及び分析、並びに大多数の医学的な診断は、選 択的な結合を基礎にしている。これまでに知られている方法も、これらの目的に 対して、工業的なスケールでの経済的な使用には十分な選択性及び／又は十分な 簡易性を有していない。従って、非常に選択性が高く、非特異的な結合性が低い 、大スケールでしかも低コストで調製されうる吸着材料の必要性がある。
〔発明の開示〕
本発明に従えば、生物学的な高分子の吸着に特に適切である選択的な吸着材料が 提供される。この材料は、固定化されたリガンドであって、リガンドをプリント 分子に結合し、次いでリガンドを固定化した後、このプリント分子を除去するこ とによって予め決められた分子を選択的に吸着するようなに配置されたものを含 有することを特徴とする。
本発明はまた、選択的な吸着材料、特に生物学的な高分子を吸着するのに適切で ある材料であって、少なくとも２つの分離した結合位置を有するプリント分子を 、対応する少なくとも２つの固定化されたリガンドに結合させ、該リガンドが固 定化され、引き続いてプリント分子が除去された材料を調製するための方法を包 含する。
最後に、本発明は、特に生物学的な高分子の精製又は分析のための選択的な吸着 剤の使用に関する。
プリント分子を予め結合し、引き続き固定化した後、結合基（リガンド）を、好 ましくはマトリクラスの表面に結合する。二次元でのリガンドの正しい配置は、 少なくとも２つの分離した結合部位を有するプリント分子によって増加した選択 性をもたらす。従って、対応する少なくとも２つの固定化されたリガンドが、適 切に距離を隔てて置かれる。これは、引き続きの吸着で標的分子の最適な結合を 与える。
従って、先述したことから明らかなように、本発明は、親和性のリガンド若しく は他の（化学的）リガンドの管理された固定化の形態に関する。この管理された 固定化は、前結合（ｐｒｅｂｉｎｄｉｎｇ）法によって達成される。ランダムに 固定化された結合基と比較した有利さは、プリント分子がより効果的に、しかも より選択性よく結合するということである。同時に、すべてのリガンドが使用さ れ得、これによって、リガンドの過多を防止できる。さもなければ、リガンドは 容易に、低収率ともなる非特異的結合をする。
本発明に有用なリガンドは、プリント分子に結合しうる基、及びリガンドの固定 化に使用しうる基を有するべきである。
適切なリガンドの１つのタイプは、重合によって固定化しうるモノマーである。
プリント分子に結合しうる基の例は、表１に与えられている。
表１ イミノニ酢酸−金属　／／　／／４ｐ カルボキシル　アミン アミン　カルボキシル カルボキシル　カルボキシル、アミド（水素結合）ボロネート　炭水化物、ジオ ール ボロネート、チオール及びアルデヒドは原子価結合的にプリント分子に結合され るが、他の基は非原子価結合的にプリント分子に結合される。
固定化に使用されうる基の内には、シラノール及びヒドロキシル基を結合するシ ラン、並びにマトリクラス上で重合しうるビニル、アクリル及びメタアクリルを 挙げることができる。
使用しうる他のリガンド／モノマーには以下のものがある。
アクリロイルヒスタミン：　Ｈ，ａｏｒａｗｅｔｚ、　ｗ、Ｒ，Ｓｏｎｇ。
ＪＡＣ５，８Ｂ　（１９６６）　５７１゜ボロネートシラン：Ｍ、Ｇｌａｄ、Ｏ ，Ｎｏｒｒ１８ｗ、Ｂ、Ｓｅ　−１１ｅｒｇｒｅｎ、Ｎ、Ｓｉｅｇｂａｈｎ、Ｋ 、Ｍｏ５ｂａｃｈ、Ｊ。
Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、、３４７　（１９８５）　１１゜ＩＤＡ−シラン：　Ａ 、Ｆｉｇｕｅｒｏａ、Ｃ，Ｃｏｒｒａｄｉｎｉ、Ｂ。
Ｆｅ１ｂｕｓｈ、Ｂ、Ｌ、Ｋａｒｇｅｒ、、Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、。
３７１　（１９８６）　３３５゜ 更に、異なるタイプのリガンドを１つの製造で同時に使用しうる。例えば、プリ ント分子が表面結合したヒスチジンを有する糖蛋白質である場合、同じプリント 分子についてボロネートの結合及び金属の相互作用の両方を使用しうる。
リガンドに予め配列されたプリント分子（インプリンティング分子）として、本 発明は生物学的な高分子、例えば、酵素、抗体、糖蛋白質若しくは他の蛋白質、 核酸、多糖を使用することが好ましい。モレキュラーインプリンティングは、こ れらの分子の通常の環境である水溶性媒体で行われることが好ましい。ＤＭＦ、 ＤＭＳＯ，ホルムアミドのような水と混合しうる大量若しくは少量の有機溶媒を 添加しうろことも明白である（Ｍ、５ｔａｈｌ、Ｍ、Ｏ，Ｍａｎｓｓｏｎ、Ｋ、 ＭＯＳ−ｂａｃｈ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎ、Ｌｅｔｔ、、１２　（１９９０）　１６ １；　Ｎ。
Ｃｈａｎｇ、５−Ｊ−Ｈｅｎ、Ａ、Ｍ、Ｋ１１ｂａｎｏｖ、ＢＢＲＣ，１７６（ １９９１）　１４６２）。幾つかの場合には、純粋なりＭＳＯも使用され、これ に、蛋白質及びモノマー混合物（リガンド）が溶解される。十分な量の適切に配 置された結合基を有する重合した生成物が得られ、適切な選択性が得られる。
本発明にしたがって使用されるマトリクラス材料は、予め配列されたリガンドと 反応し、しかもこれらに原子価的に結合しうる、表面に結合した反応性基を含有 しなければならない。このマトリクラスは、固体若しくはゲルの形態であり得、 粒子、チップ、電極、ゲル等を含有していてもよい。適切なマトリクラス材料は 、シリカ（粒子、チップ等）、ガラス（粒子、電極等）、生物学的ポリマー（ア ガロース、デキストラン、ゼラチン等）、及び合成ポリマー（ポリビニルアルコ ール１ＴＲＩＭ　（ｐ、Ｒｅ１ｎｈｏｌｄｓｓｏｎ、Ｔ、ａａｒｇｉｔａｉ。
Ｂ、Ｔ６ｒｎｅｌｌ、Ｒ，工５ａｋｓｓｏｎ、Ａｎｇｅｗ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ。
Ｃｈｅｍ、、１９９１．　印刷中）等）である。マトリクラスが粒状の固体相か らなる場合、その表面は粒子の外側及び粒子の孔の表面の両方に見い出されうる 。はとんどの場合、後者の表面は、前者よりも何倍も大きい。マトリクラス材料 の反応性基は、アクリレート、メタアクリレート、ビニル、ヒドロキシル又はシ ラノールである。
マトリクラス材料が、適切な反応性基を含有していない場合、該反応性基は、マ トリクラス上のリガンドを固定化する前に、予めメタアクリル基のような適切な 基で誘導されうる。
〔図面の簡単な説明〕
従来技術の吸着材料と本発明の間の違いは、以下の添付した図面で系統的に示さ れる。
図１は、ランダムに配置された結合基（例えばボロネート）、即ち固定化された 金属を有する従来技術の吸着剤の概略図である；及び、 図２は、特異的に配置された結合基を有する本発明に従った吸着剤を示す。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明は以下の非制限的な例によって更に詳細に説明される。
３−メタアクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン（２，０ｇ、８．１ｍ ｍｏＬフルカ）を１００ｏ！！の水と混合した。これは、２２℃で４時間、磁気 撹拌機によって強く撹拌している間に溶解した。細孔性のシリカ（５，０ｇ、「 リクロスファ（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）　Ｓｉ　３００」、メルク）を２０− の水に懸濁し、真空及び超音波で処理し、これによって空気を含まない細孔を得 た。引き続き、シラン溶液を加えて、シラン化を、水浴に置かれ、「テフロン（ 登録商標）」−覆膜したブレードミキサーを取付けな丸底フラスコ中において６ ０℃で４時間進行させた。得られたシリカは、ガラスフィルター上で水及びメタ ノールで洗浄され、次いで、フィルター上で空気乾燥された。
臭素水での滴定は（ＧｌａｄらのＪ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、、３４７（１９８ ５）　１１に従った）、シリカ生成物１ｇあたり３３５μｍｏｌのメタアクリレ ート基を与えた。炭素分析は、シリカ生成物１ｇあたり６２０μｍｏｌのシラン を与えた。これは、基の半分以上が、次の固定化に対してまだ活性であることを 示している。
調製 プリント分子として、ＲＮアーゼ（ＲＮａｓｓ）　Ｂ及びＳＴＩ　（大豆トリプ シン阻害剤）をそれぞれ含有する以下の表に従った混合物を調製した。
ｒＭＬＡ！！！９！Ｌ メタアクリレート−シリカ　８００　２６８ビニルイミダゾールｉ）　０．３９ 　４．１４アクリルフエニルホウ酸　１．５９　８．３２アクリルアミド　１０ ０　１４１０ ＰＤＡ　（ピペラジンジアクリルアミド）　５０　２５７ＴＥＭＥＤ　５ ＺｎＣ１２０，６４’　４．７０ 水／ＤＭＦ　（７／３、ｗ／ｗ）　２．５ｍｔ過硫酸アンモニウム ａｌｔ、Ａ）ＲＮ７−ゼＢ（分子量１４７００）　１０　０．７３ａｌｔ、Ｂ） 　ＳＴＩ　（分子量２０１００）　１０　０．５３１）参照文献：Ｃ，Ｇ、Ｏｖ ｅｒｂｅｒｇｅｒ、Ｎ、Ｖｏｒｃｈｈ−ｅｉｍｅｒ、ＪＡＣ５，８５（１９６３ ）９５１゜個々のプリント分子と他の成分とを全量で２．５ｍｌの水／ＤＭＦ中 で混合した後、サンプルを冷却し、次いでＮ２ガスをこの混合物に通した。約３ ０秒後、混合物は固化し始めた。
調製物を１時間放置した後、続いて、置換されたシリカ粒子をガラスフィルター 上で水／ＤＭＦで洗浄した。小さなポリマー粒子を沈降により除去し、残った粒 子をスチール製のカラム（５ＸＯ，５ａｎ）に詰めた。ＲＮアーゼＢを調製Ａで 注入した場合、溶出は調製Ｂに比べ遅れた。
ビニルイミダゾールに代えてビニルベンジルイミノニ酢酸を使用しうる（Ｌ、Ｒ ，Ｍｏｒｒｉｓ、Ｒ，Ａ、Ｍｏｃｋ、Ｃ，Ａ。
Ｍａｒｓｈａｌｌ、ｌｆｆ、Ｅｌ、ＨＯｗｅ、ＪＡＣ５，８１（１９５９）　３ ７７）。
これらは、金属イオン、例えばｚｎ２＋、Ｃｕ２＋を結合する。
これらは、いわゆる固定化された金属アフィニティークロマトグラフィーに長い 間使用されている（ｒ、Ｐｏｒａｔｈ、ＪｌｌＣａｒｌｓｓｏｎ、工、０１ｓｓ ｏｎ、Ｇ、Ｂｅｌｆｒａｇｅ、Ｎａｔｕｒｅ。
２５Ｂ　（１９７５）　５９８）。
ＦＩＧ、１ 一口結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．選択的な吸着材料、特に生物学的な高分子の吸着に適したものであって、ま ずリガンドをプリント分子に結合し、次いでこのプリント分子をリガンドの固定 化の後に除去することにより、予め決められた分子を選択的に吸着するように配 置されている固定化されたリガンドによって特徴づけられる選択的な吸着材料。
  2. ２．該リガンドが、重合によって固定化される重合可能なモノマーであることを 特徴とする請求の範囲第１項に記載の吸着材料。
  3. ３．該リガンドが、リガンドと反応する表面結合基を有するマトリクッスに原子 価結合することによって固定化されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の吸着材料。
  4. ４．該リガンドが、重合化されるか又はマトリクッスに結合されるポリマーネッ トワークで固定化されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の吸着材料。
  5. ５．該マトリクッスが、シリカ、ガラス、生物学的ポリマー、合成ポリマー及び これらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求の範囲第３項若しくは 第４項に記載の吸着材料。
  6. ６．該リガンドが、リガンド上の１以上の基、即ちイミダゾール−金属、イミノ 二酢酸−金属、カルボキシル、アミン、ボロネート、チオール及びアルデヒドを 介してプリント分子に結合されることを特徴とする請求の範囲第１項から５項の １以上に記載された吸着材料。
  7. ７．該リガンドが、リガンド上の基、即ちイミダゾール−金属及び／又はイミノ 二酢酸−金属を介してプリント分子に結合されることを特徴とする請求の範囲第 ６項に記載の吸着材料。
  8. ８．選択的な吸着材料、特に生物学的な高分子の吸着に適したものを製造するた めの方法であって、少なくとも２つの離れた結合部位を有するプリント分子を、 対応する少なくとも２つの固定化されうるリガンドに結合し、その後該リガンド を固定化し、更に、プリント分子を除去することを特徴とする製造方法。
  9. ９．該リガンドが、重合化されうるモノマーであり、管理された重合によって固 定化されることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
  10. １０．該リガンドの固定化が、このリガンドと反応する表面結合基を有するマト リクッスに原子価結合することによって起こることを特徴とする請求の範囲第８ 項に記載の方法。
  11. １１．該マトリクッスが、前もって誘導することによって、該リガンドと反応し うる基を与えられることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
  12. １２．該リガンドが、重合化されるか又はマトリクッスに結合されたポリマーネ ットワークで結合されることによって固定化されることを特徴とする請求の範囲 第８項に記載の方法。
  13. １３．該マトリクッスが、シリカ、ガラス、生物学的なポリマー、合成ポリマー 及びこれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求の範囲第１０項か ら第１２項の１以上に記載の方法。
  14. １４．該リガンドが、該リガンド上の１以上の基、即ちイミダゾール−金属、イ ミノ二酢酸−金属、カルボキシル、アミン、ボロネート、チオール及びアルデヒ ドを介してプリント分子に結合されることを特徴とする請求の範囲第８項から第 １３項の１以上に記載の方法。
  15. １５．該リガンドが、該リガンド上の基、即ちイミダゾール−金属及び／又はイ ミノ二酢酸−金属を介してプリント分子に結合されることを特徴とする請求の範 囲第１４項に記載の方法。
  16. １６．特に、生物学的な高分子の精製又は分析のための請求の範囲第１項から７ 項の１以上に記載の選択的吸着材料の使用。
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