JPH064676B2 - ウシ血液からのオリゴペプチド - Google Patents
ウシ血液からのオリゴペプチドInfo
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- JPH064676B2 JPH064676B2 JP62318477A JP31847787A JPH064676B2 JP H064676 B2 JPH064676 B2 JP H064676B2 JP 62318477 A JP62318477 A JP 62318477A JP 31847787 A JP31847787 A JP 31847787A JP H064676 B2 JPH064676 B2 JP H064676B2
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- Japan
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- mixture
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- bovine
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
- A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
- A61K38/017—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ウシ血液から得られるオリゴペプチド、その
製造方法およびその使用に関する。
製造方法およびその使用に関する。
ウシの血液から、呼吸増強作用ないしは代謝賦活作用を
有する作用物質を製造できることは以前から知られてい
る。たとえば、DE−PS 1076 888号には、
血液を酵素的に分解するかまたは高分子成分を除去する
ために分別除蛋白したのち水もしくはアルコールで透析
し、ついで透析液から溶媒を除去して注意深く乾燥する
ことによる、ウシ血液からこのような呼吸増強物質を取
得する方法が記載されている。この方法で製造された濃
縮物はヒト臓器における酵素利用を改善し、酵素欠乏の
除去を要するすべての患者に適用できる。西独では、ウ
シ血液透析物は、たとえばByk GuldenおよびSolco社か
ら、アクチヘミル(Actihaemyl)あるいはソルコセリル
(Solcoseryl)の名で販売されていて、中枢性および末
梢性の血行障害およびそれに基づく疾患に適用されてい
る。しかしながら、このような血液透析物やその他の臓
器抽出部には、常に、このような抽出物の組成がその製
法方法の条件に著しく依存し、したがって変動しやすい
という問題がある。しかも、このようなペプチドの組成
および構造が個々に明らかにされた例は、現在まできわ
めて稀である。構造が解明されれば標準化が可能であ
り、また場合によっては作用物質の合成も可能になる。
さらに、透析物中に存在する多数のペプチドについて、
それぞれの化合物の作用および作用強度を明らかにし、
その最も強力な作用化合物の濃縮、標準化を行うことが
とくに望ましい。
有する作用物質を製造できることは以前から知られてい
る。たとえば、DE−PS 1076 888号には、
血液を酵素的に分解するかまたは高分子成分を除去する
ために分別除蛋白したのち水もしくはアルコールで透析
し、ついで透析液から溶媒を除去して注意深く乾燥する
ことによる、ウシ血液からこのような呼吸増強物質を取
得する方法が記載されている。この方法で製造された濃
縮物はヒト臓器における酵素利用を改善し、酵素欠乏の
除去を要するすべての患者に適用できる。西独では、ウ
シ血液透析物は、たとえばByk GuldenおよびSolco社か
ら、アクチヘミル(Actihaemyl)あるいはソルコセリル
(Solcoseryl)の名で販売されていて、中枢性および末
梢性の血行障害およびそれに基づく疾患に適用されてい
る。しかしながら、このような血液透析物やその他の臓
器抽出部には、常に、このような抽出物の組成がその製
法方法の条件に著しく依存し、したがって変動しやすい
という問題がある。しかも、このようなペプチドの組成
および構造が個々に明らかにされた例は、現在まできわ
めて稀である。構造が解明されれば標準化が可能であ
り、また場合によっては作用物質の合成も可能になる。
さらに、透析物中に存在する多数のペプチドについて、
それぞれの化合物の作用および作用強度を明らかにし、
その最も強力な作用化合物の濃縮、標準化を行うことが
とくに望ましい。
本発明は、このような課題に基づき、このような製品に
求められる再現性ある組成を有する、ウシ血液透析物か
らの新規なオリゴペプチドを開発するものである。
求められる再現性ある組成を有する、ウシ血液透析物か
らの新規なオリゴペプチドを開発するものである。
この課題を解決するため、本発明は、シリカゲル上、溶
出液としてn−ブタノール、氷酢酸、水4:1:1を用
い、薄層クロマトグラフィーで4時間展開分離し、0.
1%ニンヒドリン溶液で処理して110℃に15分間加
熱して検出すると、Rf値0.0045、0.196、
0.245、0.40、0.44、0.52、0.66
および0.8を示し、24時間加水分解後のアミノ酸総含量
(mmol/g)は、 アスパラギン酸 280 スレオニン 270 セリン 300 グルタミン酸 240 プロリン 280 グリシン 340 アラニン 570 バリン 315 シスチン 9.0 メチオニン 71.0 イソロイシン 42.5 ロイシン 540 チロシン 120 フェニルアラニン 250 オルニチン 15 リジン 285 ヒスチジン 240 アルギニン 115 を示すことを特徴とする、除蛋白ウシ血液透析物からの
オリゴペプチド混合物を提供する。
出液としてn−ブタノール、氷酢酸、水4:1:1を用
い、薄層クロマトグラフィーで4時間展開分離し、0.
1%ニンヒドリン溶液で処理して110℃に15分間加
熱して検出すると、Rf値0.0045、0.196、
0.245、0.40、0.44、0.52、0.66
および0.8を示し、24時間加水分解後のアミノ酸総含量
(mmol/g)は、 アスパラギン酸 280 スレオニン 270 セリン 300 グルタミン酸 240 プロリン 280 グリシン 340 アラニン 570 バリン 315 シスチン 9.0 メチオニン 71.0 イソロイシン 42.5 ロイシン 540 チロシン 120 フェニルアラニン 250 オルニチン 15 リジン 285 ヒスチジン 240 アルギニン 115 を示すことを特徴とする、除蛋白ウシ血液透析物からの
オリゴペプチド混合物を提供する。
このオリゴペプチドは、獣医学的に監査されたウシの血
液、とくにその細菌数が前もって検査された血液から製
造される。このウシ血液に3倍量の無菌蒸留水を加えて
希釈し、ついで塩酸または水酸化ナトリウムでpHを7.
0に調整する。混合物を40℃に加温し、ペプシンおよ
びパパインを加えて40℃で15時間醗酵させる。酵素
を不活性化するために全混合物を90℃に30分間加熱
し、濾過し、約20℃に冷却したのち、2倍量の少なく
とも95(v/v)%のエタノールを加え、冷却し、少な
くとも12時間放置する。次に、混合物を濃縮し、4倍
重量の95%エタノールを新たに加え、5時間攪拌し、
少なくとも12時間冷却する。最後に、混合物からエタ
ノールを除去して濃縮し、残った水溶液を透過限界分子
量2,000以下の膜を通して限外濾過する。この限外
濾過液を真空中で濃縮乾固する。黄色結晶性の吸湿性粉
末が得られる。その1%水溶液はpH6〜7を示す。1%
溶液の浸透圧は0.07〜0.08osm/kgである。この
物質の溶液はトリクロロ酢酸およびスルホサリチル酸に
よって沈殿を生ぜず、これは検知できるだけの量の遊離
アミノ酸が含まれていないことを示唆する。
液、とくにその細菌数が前もって検査された血液から製
造される。このウシ血液に3倍量の無菌蒸留水を加えて
希釈し、ついで塩酸または水酸化ナトリウムでpHを7.
0に調整する。混合物を40℃に加温し、ペプシンおよ
びパパインを加えて40℃で15時間醗酵させる。酵素
を不活性化するために全混合物を90℃に30分間加熱
し、濾過し、約20℃に冷却したのち、2倍量の少なく
とも95(v/v)%のエタノールを加え、冷却し、少な
くとも12時間放置する。次に、混合物を濃縮し、4倍
重量の95%エタノールを新たに加え、5時間攪拌し、
少なくとも12時間冷却する。最後に、混合物からエタ
ノールを除去して濃縮し、残った水溶液を透過限界分子
量2,000以下の膜を通して限外濾過する。この限外
濾過液を真空中で濃縮乾固する。黄色結晶性の吸湿性粉
末が得られる。その1%水溶液はpH6〜7を示す。1%
溶液の浸透圧は0.07〜0.08osm/kgである。この
物質の溶液はトリクロロ酢酸およびスルホサリチル酸に
よって沈殿を生ぜず、これは検知できるだけの量の遊離
アミノ酸が含まれていないことを示唆する。
このようにして製造されたペプチド混合物は、吸着相と
してシリカゲル、溶出液としてn−ブタノール、氷酢酸
および水4:1:1、展開時間4時間、展開距離15c
m、飽和室内の条件を用いた薄層クロマトグラフィーに
よって同定される。検出は0.1%ニンヒドリン試薬を
用いて110℃に15分間加熱して行う。ポリペプチド
混合物は、Rf値0.0045、0.196、0.24
5、0.4、0.44、0.52、0.66および0.
8を示す。
してシリカゲル、溶出液としてn−ブタノール、氷酢酸
および水4:1:1、展開時間4時間、展開距離15c
m、飽和室内の条件を用いた薄層クロマトグラフィーに
よって同定される。検出は0.1%ニンヒドリン試薬を
用いて110℃に15分間加熱して行う。ポリペプチド
混合物は、Rf値0.0045、0.196、0.24
5、0.4、0.44、0.52、0.66および0.
8を示す。
ペプチド混合物を24時間加水分解して切断すると以下
のアミノ酸含量(mmol/g)を示す。
のアミノ酸含量(mmol/g)を示す。
アスパラギン酸 280 スレオニン 270 セリン 300 グルタミン酸 240 プロリン 280 グリシン 340 アラニン 570 シスチン 9.0 バリン 315 メチオニン 71.0 イソロイシン 42.5 ロイシン 540 チロシン 120 フェニルアラニン 250 オルニチン 15 リジン 285 ヒスチジン 240 アルギニン 115 本発明の生成物はまたクロマトグラフィーによって、公
知の方法で製造された製品と明瞭に区別される。FPL
Cは、Pharmacia社の装置により、5000ダルトンま
でのペプチド範囲の分離にとくに適した酸性HR5/5
を使用して実施した。展開条件はすべての物質について
同一とし、緩衝液としてはPBS(pH7.2)を加え、
溶出速度は1mm/分とした。本発明の生成物を1:2に
希釈してクロマトグラフィーに付した。同時に、比較の
ため、公知の方法によって製造された市販製品のソルコ
セリルおよびアクチヘミルについても、同様に1:2に
希釈してクロマトグラフィーを行った。第1図として添
付した曲線の形状から、その差異が明らかに確認され
る。
知の方法で製造された製品と明瞭に区別される。FPL
Cは、Pharmacia社の装置により、5000ダルトンま
でのペプチド範囲の分離にとくに適した酸性HR5/5
を使用して実施した。展開条件はすべての物質について
同一とし、緩衝液としてはPBS(pH7.2)を加え、
溶出速度は1mm/分とした。本発明の生成物を1:2に
希釈してクロマトグラフィーに付した。同時に、比較の
ため、公知の方法によって製造された市販製品のソルコ
セリルおよびアクチヘミルについても、同様に1:2に
希釈してクロマトグラフィーを行った。第1図として添
付した曲線の形状から、その差異が明らかに確認され
る。
マウス肝臓ホモジネートの酸素消費の増加を測定するワ
ールブルグ試験において、本発明のオリゴペプチドは対
照に対して約250%の呼吸の増強を示した。これは従
来市販されている通常の製品の値、約100〜150%
のオーダに比し明らかに優れている。
ールブルグ試験において、本発明のオリゴペプチドは対
照に対して約250%の呼吸の増強を示した。これは従
来市販されている通常の製品の値、約100〜150%
のオーダに比し明らかに優れている。
本発明の方法によって製造された乾燥ペプチド濃縮物
は、それ自体公知の方法により、経口または経静脈的に
使用される薬剤にさらに調製することができる。経口投
与用剤型としては、慣用方法により担体物質およびその
他の補助剤を添加して糖衣錠を製造でき、これにより他
の経口投与用剤型よりも高い安定性を得ることができ
る。しかしながら、活性物質がペプチドである場合に
は、乾燥物質をそれ自体公知の方法でさらに水溶液に調
製した注射用溶液の剤型とした製剤が好ましい。この場
合、注射用溶液の防腐剤としては、ベンジルアルコール
を添加することが好ましい。用量は、活性物質混合物約
50〜200mgの範囲とすることが好ましい。
は、それ自体公知の方法により、経口または経静脈的に
使用される薬剤にさらに調製することができる。経口投
与用剤型としては、慣用方法により担体物質およびその
他の補助剤を添加して糖衣錠を製造でき、これにより他
の経口投与用剤型よりも高い安定性を得ることができ
る。しかしながら、活性物質がペプチドである場合に
は、乾燥物質をそれ自体公知の方法でさらに水溶液に調
製した注射用溶液の剤型とした製剤が好ましい。この場
合、注射用溶液の防腐剤としては、ベンジルアルコール
を添加することが好ましい。用量は、活性物質混合物約
50〜200mgの範囲とすることが好ましい。
本発明のペプチド混合物は、代謝の進行をとくに臓器独
立に促進し、また微小循環の改善をもたらす。したがっ
て、末梢性および中枢性の血行障害、およびたとえば火
傷後もしくは潰瘍形成時のような創傷の治癒の改善、な
らびに体細胞の放射線耐性の増強および皮膚移植におけ
る適合性の改善に適している。
立に促進し、また微小循環の改善をもたらす。したがっ
て、末梢性および中枢性の血行障害、およびたとえば火
傷後もしくは潰瘍形成時のような創傷の治癒の改善、な
らびに体細胞の放射線耐性の増強および皮膚移植におけ
る適合性の改善に適している。
本発明を以下の実施例により、さらに詳細に説明する。
例1ペプチド混合物の製造 ウシ血液950を細菌数が23以下であることを確認
したのち、無菌蒸留水で1:3に希釈する。この溶液の
pHを測定し、1N塩酸または1N水酸化ナトリウムを加
えてpHを7に調整する。希釈血液を40℃に加熱し、約
9.4Kgのペプシンおよびパパイン、ならびに防腐のた
めに0.05%のベンジルアルコールを加えて攪拌下に
混合する。完全に混合したのち、さらにpHを再検査して
pHを7に調整する。連続的に攪拌しながら、15時間酵
素作用を続けさせる。ついでpH値の調整をあらたに行
う。次に溶液を90℃に加熱し、この温度に30分間保
持して酵素を不活性化する。熱時、溶液を濾過して澄明
化する。
したのち、無菌蒸留水で1:3に希釈する。この溶液の
pHを測定し、1N塩酸または1N水酸化ナトリウムを加
えてpHを7に調整する。希釈血液を40℃に加熱し、約
9.4Kgのペプシンおよびパパイン、ならびに防腐のた
めに0.05%のベンジルアルコールを加えて攪拌下に
混合する。完全に混合したのち、さらにpHを再検査して
pHを7に調整する。連続的に攪拌しながら、15時間酵
素作用を続けさせる。ついでpH値の調整をあらたに行
う。次に溶液を90℃に加熱し、この温度に30分間保
持して酵素を不活性化する。熱時、溶液を濾過して澄明
化する。
乾燥残留物の量を調べて、溶液を濃縮または無菌蒸留水
で希釈して水10中に乾燥物質1Kgが含まれるように
調整する。このようにして得られた溶液800を耐え
ず攪拌しながら1時間以内に少なくとも95(v/v)%
のエタノール1,600を加え、20℃で5時間攪拌
する。この溶液を4℃の冷室に一夜放置する。翌日、こ
の溶液を1〜1.5気圧で加圧下に、濾過して澄明化す
る。
で希釈して水10中に乾燥物質1Kgが含まれるように
調整する。このようにして得られた溶液800を耐え
ず攪拌しながら1時間以内に少なくとも95(v/v)%
のエタノール1,600を加え、20℃で5時間攪拌
する。この溶液を4℃の冷室に一夜放置する。翌日、こ
の溶液を1〜1.5気圧で加圧下に、濾過して澄明化す
る。
このアルコール溶液を、適当な減圧下、40℃で約16
0に濃縮し、ついで再びpHを7に調整する。溶液の量
を測定し、20℃で攪拌しながら1時間以内に4倍重量
の95%エタノールを加え、さらに5時間攪拌する。つ
いで、冷室中4℃に少なくとも12時間放置したのち、
溶液を1〜15気圧に加圧下再び濾過して澄明化する。
続いて、アルコールを蒸発させて除去する。得られた水
溶液を加圧下、、分子量2000以下の分離限界を有す
る膜を透過させて限外濾過する。限外濾過された水溶液
を真空中で濃縮乾固する。濃縮物を乾燥器に入れて残っ
た湿気を除去する。
0に濃縮し、ついで再びpHを7に調整する。溶液の量
を測定し、20℃で攪拌しながら1時間以内に4倍重量
の95%エタノールを加え、さらに5時間攪拌する。つ
いで、冷室中4℃に少なくとも12時間放置したのち、
溶液を1〜15気圧に加圧下再び濾過して澄明化する。
続いて、アルコールを蒸発させて除去する。得られた水
溶液を加圧下、、分子量2000以下の分離限界を有す
る膜を透過させて限外濾過する。限外濾過された水溶液
を真空中で濃縮乾固する。濃縮物を乾燥器に入れて残っ
た湿気を除去する。
抽出物は、黄色、結晶性の吸湿性粉末である。限外濾過
液の乾燥物質の収量は約28Kgである。
液の乾燥物質の収量は約28Kgである。
例2注射用溶液の製造 例1に従って製造されたエタノール抽出物8,800Kg
とベンジルアルコール2,200Kgを攪拌下に、注射用
滅菌水212,630Kg中に溶解する。pH値を5.8に
調整する。続いて、孔径0.2μの硝酸セルロースフィ
ルター上、滅菌濾過し、滅菌アンプル中に窒素保護下に
充填し、融閉する。
とベンジルアルコール2,200Kgを攪拌下に、注射用
滅菌水212,630Kg中に溶解する。pH値を5.8に
調整する。続いて、孔径0.2μの硝酸セルロースフィ
ルター上、滅菌濾過し、滅菌アンプル中に窒素保護下に
充填し、融閉する。
例3ペプチド混合物の同定 蛍光指示薬を含まないシリカゲル60(Merck社製)
上、展開溶媒としてn−ブタノール、氷酢酸、水4:
1:1を用いて薄層クロマトグラフィーを実施する。展
開時間は4時間、負荷量は1mlとする。0.1%ニンヒ
ドリン検査試薬により110℃で15分間処理して発色
させる。着色クロマトグラムは、以下のRf値0.00
45、0.196、0.244、0.40、0.44、
0.52、0.66および0.8を示す。
上、展開溶媒としてn−ブタノール、氷酢酸、水4:
1:1を用いて薄層クロマトグラフィーを実施する。展
開時間は4時間、負荷量は1mlとする。0.1%ニンヒ
ドリン検査試薬により110℃で15分間処理して発色
させる。着色クロマトグラムは、以下のRf値0.00
45、0.196、0.244、0.40、0.44、
0.52、0.66および0.8を示す。
第1図は、本発明のオリゴペプチド混合物(1)ならびに
公知の方法によって製造された市販製品、ソルコセリル
(2)およびアクチヘミル(3)のクロマトグラフィー(いず
れも1:2に希釈)の結果を示す図である。
公知の方法によって製造された市販製品、ソルコセリル
(2)およびアクチヘミル(3)のクロマトグラフィー(いず
れも1:2に希釈)の結果を示す図である。
Claims (2)
- 【請求項1】シリカゲル上、溶出液としてn-ブタノー
ル、氷酢酸、水4:1:1を用い、4時間展開する薄層
クロマトグラフィーで分離し、0.1%ニンヒドリン溶液で
処理して110℃に15分間加熱して検出すると、Rf値0.004
5、0.196、0.244、0.40、0.44、0.52、0.66および0.8を示し、
24時間加水分解後のアミノ酸総含量(mmol/g)は、 アスパラギン酸 280 スレオニン 270 セリン 300 グルタミン酸 240 プロリン 280 グリシン 340 アラニン 570 バリン 315 シスチン 9.0 メチオニン 71.0 イソロイシン 42.5 ロイシン 540 チロシン 120 フェニルアラニン 250 オルニチン 15 リジン 285 ヒスチジン 240 アルギニン 115 を示すことを特徴とする除蛋白ウシ血液透析物からのオ
リゴペプチド混合物。 - 【請求項2】シリカゲル上、溶出液としてn-ブタノー
ル、氷酢酸、水4:1:1を用い、4時間展開する薄層
クロマトグラフィーで分離し、0.1%ニンヒドリン溶液で
処理して110℃に15分間加熱して検出すると、Rf値0.004
5、0.196、0.244、0.40、0.44、0.52、0.66および0.8を示し、
24時間加水分解後のアミノ酸総含量(mmol/g)は、 アスパラギン酸 280 スレオニン 270 セリン 300 グルタミン酸 240 プロリン 280 グリシン 340 アラニン 570 バリン 315 シスチン 9.0 メチオニン 71.0 イソロイシン 42.5 ロイシン 540 チロシン 120 フェニルアラニン 250 オルニチン 15 リジン 285 ヒスチジン 240 アルギニン 115 を示す除蛋白ウシ血液透析物からのオリゴペプチド混合
物の製造方法であって、 ウシ血液を3倍量の水で希釈しpHを7に調整したのち40
℃に加熱し、ペプシンおよびパパインとをpH7で40℃に
おいて15時間醗酵させ、30分間90℃に加熱して酵素を
不活性化し、濾過し、少なくとも95v/v%のエタノール2
倍量を加え、冷却して少なくとも12時間放置し、濃縮し
pH調整し、再び4倍重量のエタノール95v/v%を加え、攪
拌し、少なくとも12時間冷却し、限外濾過することを特
徴とする除蛋白質ウシ血液透析物からの上記オリゴペプ
チド混合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863644805 DE3644805A1 (de) | 1986-12-31 | 1986-12-31 | Oligopeptide aus rinderblut |
DE3644805.2 | 1986-12-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63175000A JPS63175000A (ja) | 1988-07-19 |
JPH064676B2 true JPH064676B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=6317430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62318477A Expired - Lifetime JPH064676B2 (ja) | 1986-12-31 | 1987-12-16 | ウシ血液からのオリゴペプチド |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4866033A (ja) |
EP (1) | EP0273121B1 (ja) |
JP (1) | JPH064676B2 (ja) |
AT (1) | ATE75944T1 (ja) |
DE (1) | DE3644805A1 (ja) |
ES (1) | ES2048730T3 (ja) |
GR (1) | GR3005374T3 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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NZ524868A (en) * | 2003-03-21 | 2005-09-30 | Velvet Antler Res New Zealand | Process for purifying low molecular weight proteins from tissue in situ |
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