JPH06336434A - 骨格筋弛緩経皮吸収剤 - Google Patents
骨格筋弛緩経皮吸収剤Info
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- JPH06336434A JPH06336434A JP12410293A JP12410293A JPH06336434A JP H06336434 A JPH06336434 A JP H06336434A JP 12410293 A JP12410293 A JP 12410293A JP 12410293 A JP12410293 A JP 12410293A JP H06336434 A JPH06336434 A JP H06336434A
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Abstract
その塩をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性
重合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)骨格筋弛緩化合物 (f)可塑剤 を必須成分として配合し、pHが5.5〜8.0になるよ
うに調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤。 【効果】 本発明の骨格筋弛緩経皮吸収剤は、良好な皮
膚吸収性を示すが、急激な血中濃度の上昇がなく、有効
血中濃度の任意の持続が可能であるので、薬物の利用率
が高いと共に、めまい、胃・腸・肝・腎障害、かぶれ等
の副作用がないという優れた特徴を有する。
Description
に有効な骨格筋弛緩経皮吸収剤に関する。
ジノール、塩酸エペリゾン、塩化トルペリゾン、バクロ
フェン、アフロクァロン等の筋異常緊張緩解作用を有す
る骨格筋弛緩剤が臨床において広く使用されている。そ
して、この骨格筋弛緩剤は、肩こり、腰痛症における、
疼痛→筋肉の緊張→局所の循環障害、末梢神経圧迫→局
所の循環障害、末梢循環障害→疼痛の増強という悪循環
を遮断することにより、有効性を発揮すると考えられて
いる。
注射剤が市販されている。しかし、経口的に投与する骨
格筋弛緩剤は吸収後の代謝が速く、初回通過効果の大き
な薬物が多く、一日に3回投与することが必要であると
共に、胃部不快感等の消化器障害や、肝・腎機能障害等
の副作用を惹起するという欠点がある。また、例えばメ
シル酸プリジノールを注射剤として使用する場合には、
筋肉注射時の疼痛が避け難く、また血中濃度の急激な上
昇によるふらつき等の副作用が発現し易い欠点を有して
いる。
与しようという試みがなされ、骨格筋弛緩剤を含有する
プラスター剤(特開平1−52716号、特開平4−2
17919号公報)が報告されているが、これは製剤中
における薬物の安定性が悪く、また貼付時にかぶれが発
生し易いという欠点がある。また、メシル酸プリジノー
ル疎水性物質、水及び低級アルコールを含有する経皮投
与外用組成物(WO92/19271A1及びWO92
/16237,基礎と臨床 8:245−255,19
74)が報告されているが、持続性の面で充分に満足し
得るものではなかった。
皮吸収がよく、有効血中濃度を長時間持続することがで
き、使用が簡便で、副作用の少ない骨格筋弛緩経皮吸収
剤を提供することを目的とするものである。
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、特定の基剤成分
を使用し、特定のpHに調整することにより、上記目的に
あった骨格筋弛緩経皮吸収剤が得られることを見出し、
本発明を完成した。
の塩をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性重
合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)骨格筋弛緩化合物 (f)可塑剤 を必須成分として配合し、pHが5.5〜8.0になるよ
うに調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤を提供するものであ
る。
体は、基剤中に配合することによって、有効成分である
骨格筋弛緩化合物の吸収を促進するためのものである。
かかる水溶性重合体は、アクリル酸、メタアクリル酸、
無水マレイン酸等の重合性二重結合を有する脂肪族カル
ボン酸又はその塩をモノマーの一部又は全部として含有
するものであり、具体的には、ポリアクリル酸等の可溶
性塩類、カルボキシビニルポリマーを挙げることができ
る。これらの水溶性高分子は単独でも、2種以上を組み
合わせて使用することもできる。ここで可溶性塩類とし
ては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びモノ−、ジ
−、トリ−エタノールアミン塩で代表される有機塩類の
うち、水に溶解するものが挙げられる。(a)成分の水
溶性重合体として最も好ましいものとしては、ポリアク
リル酸ナトリウム又はポリアクリル酸カリウムを挙げる
ことができる。
の経皮吸収剤中に2〜15重量%(以下、単に%で示
す)、特に、2.5〜10%配合するのが好ましい。
配合すると、貼付時の発汗により薬物保持層の形態が保
たれず、不都合であることが知られているが(特開昭3
−232817号公報、第136頁)、本発明において
は、これに(b)成分の架橋剤と(c)成分の架橋促進
剤を添加することにより弾力性のある安定なゲルを得る
ことを可能にしたものである。
は、例えば水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、硫
酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、ステアリン酸アル
ミニウムのような無機又は有機酸の塩;アルミニウム明
ばんのような複塩;アルミン酸ナトリウムのようなアル
ミン酸塩;無機性アルミニウム錯塩及び有機性アルミニ
ウムキレート化合物等の水に可溶なアルミニウム化合物
を挙げることができる。
対して可溶であるが、易溶ではなく、ある程度難溶性の
アルミニウム化合物は中性から弱酸性の水溶液中で溶解
速度が遅いため、ゲル状の液に加えても、瞬時に反応せ
ずゆっくり架橋が進行し、均一な基剤を製することがで
きるため好ましい。一方、二価の金属イオンから成る架
橋剤は、反応が瞬時であるため凝集しやすく、均一なゲ
ル組成を得ることができず、好ましくない。従って、本
発明においては、反応が穏やかに進行し、均一な基剤が
得られるという点で、水酸化アルミニウムが最も好まし
い。
皮吸収剤中に0.01〜3.0%、特に0.03〜0.
5%配合するのが好ましい。
しては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グル
コン酸、サリチル酸等のオキシ酸を挙げることができ、
この中でも、特に酒石酸が好ましい。かかる(c)成分
の架橋促進剤は、前記(a)成分と(b)成分との間で
架橋反応を促進させ、安定なゲルを得るために必要であ
る。(c)成分の本発明の経皮吸収剤中への配合量は、
後述するpHの調整を考慮して決定されるが、通常0.1
〜2%、特に0.5〜1.5%が好ましい。
経皮吸収剤中に40〜90%、特に50〜70%配合す
るのが好ましい。
合物としては、前述のものを挙げることができ、その中
でも特にメシル酸プリジノール(1,1−ジフェニル−
3−ピペリジノ−1−プロパノール・メタンスルホネー
ト)が好ましい。かかる骨格筋弛緩化合物は本発明の経
皮吸収剤中に0.1〜10%配合するのが好ましい。
は、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリ
コール(1,3−ブチレングリコール、1,4−ブチレ
ングリコール、1,2−ブチレングリコール)、ポリエ
チレングリコール(マクロゴール)等を挙げることがで
きるが、その中でもグリセリンが好ましい。
蒸発しても基剤がしなやかさを保つために必要なもので
あり、これがないと、架橋された水溶性重合体のゲルは
水分の蒸発により堅い樹脂状のものになり、しなやかさ
と皮膚への貼着性が低下する。また、この可塑剤は皮膚
に対する保湿剤としての作用を有し、皮膚の水和効果を
高め、骨格筋弛緩化合物の皮膚吸収を促進する。かかる
(f)成分の可塑剤は、本発明の経皮吸収剤中に20〜
40%配合するのが好ましい。
ほかに、必要に応じて(g)粘着付与剤、(h)増粘剤
及び(i)薬物吸収促進剤及び(j)界面活性剤を配合
することができる。
を向上させるためのものであり、水不溶性の高分子物
質、例えば(メタ)アクリル酸アルキルエステルをモノ
マーの一部又は全部として含むポリマーが好ましい。そ
の例としては、アクリル酸n−ブチル・メタアクリル酸
コポリマー(プライマルN 580NF,日本アクリル
化学社製)、アクリル酸メチル・アクリル酸−2−エチ
ルヘキシル共重合体(ニカゾールTS−6520,日本
カーバイト工業社製)、ポリアクリル酸アルカノールア
ミン(ジュリマーAC−16H,日本純薬製)、メタア
クリル酸コポリマーE(プラストイドE35L,プラス
トイド E355M,プラストイドE35H,レーム社
製)等を挙げることができる。本発明における成分
(g)の粘着付与剤は、本発明の経皮吸収剤中に0.5
〜30%、特に1〜20%配合するのが好ましい。
形性を増大させるためのものであり、繊維素グリコール
酸ナトリウム(カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等のセルロース誘導体;ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;ゼ
ラチン、ガム類、デンプン等の天然物;カルボキシビニ
ルポリマー;軽質無水ケイ酸等が挙げられる。ここにお
いて、軽質無水ケイ酸は増粘剤としての作用のほかに、
容積を増加する作用を有する。また、カルボキシビニル
ポリマーは水溶液の状態で酸性を呈するので、基剤のpH
調整剤としての作用も奏するものである。
ッカ油、グリコール類(プロピレングリコール、ジエチ
レングリコール、ポリエチレングリコール)、アルキル
エステル類、アルキルエーテル類、尿素誘導体、アラン
トイン、ジメチルスルフォキサイド、ジメチルアセタミ
ド、ジメチルホルムアミド、イソプロピルミリステー
ト、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケイト、
エチルラウレート、ラノリン、鉱物油、2−ピロリド
ン、1−メチル−2−ピロリドン、1−エチル−2−ピ
ロリドン、1−ドデシル−2−ピロリドン、1−メチル
−2−ピロリドン−5−カルボン酸、ピロリドンカルボ
ン酸アルキルエステル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル、
リノール酸、リノレン酸等を挙げることができる。これ
らの(i)成分は、本発明の経皮吸収剤中に、0.1〜
10%配合するのが好ましい。
キシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル
等が挙げられる。
外用剤、プラスター剤、軟膏、テープ剤、フィルム剤等
を挙げることができ、これらは、その一般的な製法に従
って調製することができる。
を例にとって説明すると、メシル酸プリジノールと有機
オキシ酸を水に溶解し、これに他の成分を加えて均一に
混合することにより調製される。
収剤基剤はpHが5.5〜8.0であることが必要であ
り、特に6.3〜7.4であるのが好ましい。尚、本発
明において、pHとは、当該基剤1gを10mlの蒸留水に
均一に分散し、これにpHメーターのガラス電極を浸して
測定したときのpHを云う。
物の皮膚吸収は、後述の試験結果から明らかなように、
基剤pHが高い程良好である。しかし、一方で、基剤pHが
高くなると架橋形成が遅くなり、柔軟性のある安定なゲ
ル形成が得られない。従って、本発明においては、骨格
筋弛緩化合物の皮膚吸収と安定なゲル形成の両者を考慮
し、pHを上記範囲になるように調整する。
る有機オキシ酸によって行うことができるが、ゲル形成
を低いpHで行い、ゲル形成後にアルカリ剤を加えて上記
範囲に調整することもできる。
延し、展延した基剤は、場合によりフィルムで覆うこと
により乾燥を防ぎ、安定性、均一性を保つことができ
る。また、不織布の代わりにネル又はプラスチックフィ
ルム等を用いることができる。
な皮膚吸収性を示すが、急激な血中濃度の上昇がなく、
有効血中濃度の任意の持続が可能であるので、薬物の利
用率が高いと共に、めまい、胃・腸・肝・腎障害、かぶ
れ等の副作用がないという優れた特徴を有する。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
ノール0.5部を加え溶解した。これにグリセリン30
部、軽質無水ケイ酸2部、ポリアクリル酸ナトリウム5
部、カルボキシビニルポリマー1部、繊維素グリコール
酸ナトリウム1部、水酸化アルミニウム0.07部、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油0.3部、ソルビタン脂
肪酸エステル0.3部、ハッカ油1部を加え、均一に混
和してpH6.3の基剤を得た。この基剤を不織布上に展
延した後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
ノール0.5部を加え溶解した。これにグリセリン30
部、軽質無水ケイ酸2部、ポリアクリル酸ナトリウム5
部、カルボキシビニルポリマー1部、繊維素グリコール
酸ナトリウム1部、水酸化アルミニウム0.2部、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油0.3部、ソルビタン脂肪
酸エステル0.3部、ハッカ油1部を加え、さらにジイ
ソプロパノールアミン適量を添加して均一に混和してpH
7.4の基剤を得た。この基剤を不織布上に展延した
後、適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
ノール0.5部を加え溶解した。これにグリセリン30
部、軽質無水ケイ酸2部、ポリアクリル酸ナトリウム5
部、カルボキシビニルポリマー1部、繊維素グリコール
酸ナトリウム1部、水酸化アルミニウム0.07部、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油0.3部、ソルビタン脂
肪酸エステル0.3部、ハッカ油1部を加え、さらにリ
ン酸を適量添加して均一に混和してpH5.3の基剤を
得、この基剤を不織布上に展延した後、適当な大きさに
裁断して貼付剤を得た。
ノール0.5部を加え溶解した。これにグリセリン30
部、軽質無水ケイ酸2部、ポリアクリル酸ナトリウム5
部、カルボキシビニルポリマー1部、繊維素グリコール
酸ナトリウム1部、水酸化アルミニウム0.2部、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油0.3部、ソルビタン脂肪
酸エステル0.3部、ハッカ油1部を加え、さらにジイ
ソプロパノールアミン適量を添加して均一に混和してpH
8.5の基剤を得、この基剤を不織布上に展延した後、
適当な大きさに裁断して貼付剤を得た。
mg/0.6ml濃度の投与液(経口投与用)を調製した。
mg/0.2ml濃度の投与液(筋肉注射用)を調製した。
の方法により吸収動態を比較した。
おいて体重290〜330gのSD系雄性ラットの腹部
被毛を電気バリカン及び電気カミソリで除毛した。実施
例1〜2及び比較例1〜2の製剤(2×3.5cm)2枚
(メシル酸プリジノールとして5.0mg)を、前日除毛
したラット腹部皮膚に正中線を避けて左右対称に貼付
し、その上をアルミホイル(5×8cm)で覆い、さらに
体幹部を包み込むようにヤールバン(ニチバン)を貼付
して固定した。貼付時間は24時間とし薬剤投与2、
4、8及び24時間後に、エーテル麻酔下において頚静
脈より血液1.0mlを採血した。血液を遠心分離(30
00rpm、10分)後、血漿0.4mlをとり、イソプロ
パノール・ヘキサン混液でプリジノールを抽出し、トリ
メチルシリル誘導体化した後、GC−MSを用いて血漿
中未変化体濃度を測定した。経口投与の場合は比較例3
の製剤を0.6ml胃ゾンデを用いて投与し、また筋肉注
射の場合は比較例4の製剤を0.2mlラット大腿部に筋
肉内投与し、それぞれ投与0.5、1、2、4及び8時
間後に採血を行った。
経皮吸収剤は比較例のものに比較して高い経皮吸収性を
示した。また本発明の製剤は筋肉注射(比較例4)に見
られるような血中濃度の急激な上昇を示さず、さらに驚
くべきことに同一投与量の経口投与(比較例3)と比較
して、より高い血中濃度がはるかに長い時間持続した。
Claims (6)
- 【請求項1】 次の(a)〜(f) (a)重合性二重結合を有する脂肪族カルボン酸又はそ
の塩をモノマーの一部又は全部として含有する水溶性重
合体 (b)架橋剤 (c)架橋促進剤 (d)水 (e)骨格筋弛緩化合物 (f)可塑剤 を必須成分として配合し、pHが5.5〜8.0になるよ
うに調整した骨格筋弛緩経皮吸収剤。 - 【請求項2】 更に、(g)粘着付与剤を配合した請求
項1記載の骨格筋弛緩経皮吸収剤。 - 【請求項3】 骨格筋弛緩化合物がプリジノール又はそ
の塩である請求項1又は2記載の骨格筋弛緩経皮吸収
剤。 - 【請求項4】 架橋剤が水難溶性アルミニウム化合物で
ある請求項1〜3の何れか1項記載の骨格筋弛緩経皮吸
収剤。 - 【請求項5】 架橋促進剤が有機オキシ酸である請求項
1〜4の何れか1項記載の骨格筋弛緩経皮吸収剤。 - 【請求項6】 可塑剤がグリセリン、プロピレングリコ
ール又はブチレングリコールである請求項1〜5の何れ
か1項記載の骨格筋弛緩経皮吸収剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12410293A JP3739806B2 (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | 骨格筋弛緩経皮吸収剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12410293A JP3739806B2 (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | 骨格筋弛緩経皮吸収剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06336434A true JPH06336434A (ja) | 1994-12-06 |
JP3739806B2 JP3739806B2 (ja) | 2006-01-25 |
Family
ID=14876980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12410293A Expired - Fee Related JP3739806B2 (ja) | 1993-05-26 | 1993-05-26 | 骨格筋弛緩経皮吸収剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3739806B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996024352A1 (fr) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch contenant du pridinol |
WO2000069421A3 (de) * | 1999-05-18 | 2001-03-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches system (tts) tolterodin enthaltend |
CN104262290A (zh) * | 2014-09-01 | 2015-01-07 | 湖北工业大学 | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 |
-
1993
- 1993-05-26 JP JP12410293A patent/JP3739806B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996024352A1 (fr) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch contenant du pridinol |
WO2000069421A3 (de) * | 1999-05-18 | 2001-03-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches system (tts) tolterodin enthaltend |
CN104262290A (zh) * | 2014-09-01 | 2015-01-07 | 湖北工业大学 | 一种甲磺酸普立地诺的制备方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP3739806B2 (ja) | 2006-01-25 |
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