JPH0631254B2 - ペネム化合物の製法 - Google Patents

ペネム化合物の製法

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JPH0631254B2
JPH0631254B2 JP58221927A JP22192783A JPH0631254B2 JP H0631254 B2 JPH0631254 B2 JP H0631254B2 JP 58221927 A JP58221927 A JP 58221927A JP 22192783 A JP22192783 A JP 22192783A JP H0631254 B2 JPH0631254 B2 JP H0631254B2
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リチヤ−ド・ウイリアム・ヴア−セイス
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−ヒドロキシアルキル−２−置換チオ−ペネ
ム−３−カルボン酸ならびにそれらの塩およびエステル
（以下ペネム類と称する）の製法特定の新規なペネム
類、ならびにそれらを含有する薬剤組成物に関する。
合成β−ラクタム族に近年追加されたペネム類は有効な
抗菌活性をもつ。これらはこれまで困難なかつ時間を要
する多工程の方法により製造されており、そのため収率
が低く、従つて不経済であつた。
本発明の一観点によれば、式Ｉ （式中、 Ｒは水素原子、低級アルキル基、−ＣＨ２−ＣＦ３、−
ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−
ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−１−メチルイミダゾ
リル−２−イル−メチル基、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−
ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、ベンジル基、−
ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ、フエニルチオエチル基、 シアノメチル基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｏ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、 −ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＮａ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、 または であり；Ｘは水素原子、ナトリウム原子またはカルボキ
シ保護基である）の化合物の製造方法であって、当該製
造方法は、式VI （式中、Ｒ２は保護されたカルボキシ基であり、Ｙは離
脱する基である） の化合物を、非求核性強塩基の存在下に、無水の不活性
有機溶剤中で分子内閉環させることにより互変異性化合
物［（Ｖａ）、（Ｖｂ）］ （式中、Ｒ２は上記に定義したとおりである）となし、
次いで所望により、そのような互変異性化合物を、 (i)式ＲＺ（式中、Ｒは上記に定義した有機残基であ
り、Ｚは離脱する基である）の化合物と反応させ； (ii)（Ｒがイオウ原子から２番目の炭素原子に連結した
水酸基を有し、任意に１個またはそれ以上の他の置換基
を運搬するＣ２−Ｃ６アルキル基である式Ｉの化合物を
製造するために）置換されたまたは非置換の１，２−エ
ポキシ−Ｃ２−Ｃ６アルカンと反応させる、 ことによって、有機残基Ｒの導入によりＲが有機残基を
表わす式Ｉの化合物に変え、 その際上記の方法において、反応関与体中の官能基はい
ずれも保護基により保護されていてもよく、これらは上
記方法の適宜な段階のいずれかにおいて除去され、こう
して得られた式Ｉの化合物につき保護されたカルボキシ
基Ｒ２が存在する場合は所望によりこの保護基を除去
し、遊離の酸、薬剤学的に受容できる塩または薬剤学的
に受容できるエステルとして単離することを特徴とす
る、前記製造方法が提供される。
前記製造方法において、好ましくはＲ２がアリルオキシ
カルボニル基である。さらにまた、式Ｉの化合物は好ま
しくは（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）または（５Ｒ，６Ｒ，８
Ｓ）の立体化学性をもつ化合物である。
便宜上、互変異性化合物［（Ｖａ）、（Ｖｂ）］を以下
簡単に化合物Ｖと呼ぶ。
本発明の製造方法は、既知のペネム類および新規なペネ
ム類を高収率で製造することができる新規なかつ発明的
な方法である。
式XIII ［式中、Ｒ９は基 （式中Ｒ１０はトリフルオルアルキル基でありかつＲ
１１はトリフルオルアルキル基またはジヒドロキシ低級
アルキル基であるか、あるいはＲ１０は水素原子であり
かつＲ１１は２−アミノ−４−チアゾリル基、５−アミ
ノ−２−チアゾリル基、５−ニトロ−２−チアゾリル
基、１−メチル−２−イミダゾリル基、アミノアセチル
アミノメチル基、Ｎ−メチル−カルバモイルメチル基、
ジヒドロキシ低級アルキル基 および から選ばれ、これらの基においてＲ１３とＲ１４は互い
に無関係に水素原子もしくは低級アルキル基であり、Ｒ
１５とＲ１６は互いに無関係に水素原子もしくは低級ア
ルキル基であるかまたはＲ１５とＲ１６はそれらが結合
している窒素原子と一緒に３〜６個の環員子をもつ複素
環を形成する）から選ばれる］ のペネム類は、本発明により製造することができる新規
なかつ発明的な化合物である。
式Ｉのある種の化合物は抗生物質として、またはペネム
系抗生物質の製造に際して価値ある中間体として有用で
あることが知られている。
式XIIIの化合物は抗生物質として有用であり、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌の双方、たとえば黄色ブドウ球
菌(Staphylococcus aureus)、大腸菌(Escherichia col
i)および緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)に対して有効
である。
たとえば式XIIIの化合物は標準的な微生物学的検定法に
より試験した際、グラム陽性菌たとえばスタフイロコツ
カス・エピデルミス(S.epidermis)および枯草菌(Bacill
us subtilis)、ならびにグラム陰性菌たとえば大腸菌お
よびサルモネラ菌(Salmonella)に対して、0.1〜2.0μｇ
／ｍの試験水準で有効であることが認められた。さら
にこれらはβ−ラクタマーゼ、たとえばペニシリナーゼ
およびセフアロスポリナーゼを産生する微生物に対して
も活性を示し、これらの酵素に対し抵抗性をもつことを
表わしている。
本発明の新規なペネム類の投与量は処置される動物種の
年令および体重、投与形態、ならびに予防または軽減す
べき細菌感染症の型および程度に依存する。一般に投与
量は１〜２５０mg／kgの範囲にあり、５〜２０mg／kgを
分割投与することが好ましい。
本発明の新規なペネム類は経口的にまたは非経口的に投
与することができる。これらの化合物を経口投与するこ
とが好ましい。
経口投与のためには本発明の抗菌性化合物を錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤などの形に調剤することができ
る。またこれらを動物の飼料に混和することもできる。
これらはまた軟こう（親水性および疎水性の双方）の形
で、ローシヨン（水性であつても非水性であつてもよ
い）またはエマルジヨンの形で、クリームの形で、ある
いは機械的分娩システムにより局所的に（たとえば経皮
的に）適用することもできる。
式XIIIの化合物は溶液、懸濁液など液状で耳または眼に
用いることもでき、また非経口的に筋肉内注射により投
与することもできる。
ここで用いられる“薬剤学的に受容できる塩”という語
は下記のものを意味する。アルカリ金属塩、たとえばナ
トリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウ
ム塩；適切な有機アミン、すなわち脂肪族、脂環式、
（脂環）−脂肪族もしくは芳香−脂肪族の第１、第２ま
たは第３モノ−、−ジ−または−ポリアミン、または複
素環式塩基から形成されるアミン塩、たとえばトリエチ
ルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン、４−アミフ安息香酸−２−ジエチルアミノ
エチルエステル、１−エチルピペリジン、ビシクロヘキ
シルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ピ
リジン、コリジン、キノリン、プロカイン、ジベンジル
アミン、１−エフエナミンおよびＮ−アルキルピペリジ
ンから誘導される塩；鉱酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、リン酸または硫酸から形成されるか、あ
るいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸たとえばトリ
フルオル酢酸、パラトルエンスルホン酸、マレイン酸、
酢酸、クエン酸、シユウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石
酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸およびリン
ゴ酸から形成される酸付加塩。
適切な“薬剤学的に受容できるエステル”基はペニシリ
ン、セフアロスポリンおよびペネムの技術分野において
体内で母体化合物から離脱して対応する酸を与えること
が知られているものである。この種のエステルの例はイ
ンダニル、フタリジル、メトキシメチル、グリシルオキ
シメチル、フエニルグリシルオキシメチル、チエニルグ
リシルオキシメチル、アセトキシメチルおよびピバロイ
ルオキシメチルである。
適切なカルボキシ保護基は、普通の条件下でβ−ラクタ
ム上に存在する他の官能基と反応することなく除去でき
るもの、たとえばアリル基、シアノ低級アルキル基、低
級アルキルシリル低級アルキル基、スルホンエステル
基、ｐ−ニトロベンジル基およびトリクロルエチル基で
ある。たとえばＲ２における好ましい保護基はアリル基
であり、化合物IIのＲ１およびＲ２において好ましい保
護基は、それぞれ低級アルキルシリル低級アルキル基お
よびアリル基である。
特に指示しない限り“低級アルキル”という語は１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ分枝状および
直鎖状のアルキル基を含み、たとえばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルお
よびヘキシルを含む。
“有機残基”という語は下記のものを含む。すなわち低
級アルキル基、置換基１個またはそれ以上により置換さ
れた低級アルキル基〔置換基はたとえばハロゲン原子、
水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、オキソ基、カル
ボ（低級）アルコキシ基、カルバモイル基、Ｎ−低級ア
ルキル置換カルバモイル基、N,N−ジ低級アルキル置換
カルバモイル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ア
ミノアシルアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ
基、ヘテロサイクリツク基、ヘテロサイクリツクチオ
基、 （これらの基においてＲ１４およびＲ１３は互いに無関
係に水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１５およ
びＲ１６はそれぞれ低級アルキル基であるかあるいはＲ
１５とＲ１６はそれらが結合している窒素原子と一緒に
３〜６個の員子をもつ複素環を形成する）、ブタノリジ
ル基、アリール基、ヘテロアリール基、または１〜４個
の置換基（低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキル
チオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、カルボキシ低級アルキル基、ニトロ基お
よびシアノ基から別個に選ばれる）により置換されたア
リール基もしくはヘテロアリール基から別個に選ばれ
る〕； アリール基、または１〜４個の置換基（たとえば低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
ハロ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カル
ボキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノア
ルキル基およびカルボキシ基から別個に選ばれる）によ
り置換されたアリール基；ならびに ヘテロアリール基、または１〜４個の置換基（たとえば
低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子、ハロ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級
アルキルスルホニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ低級アルキル
基、ニトロ基およびシアノ基から別個に選ばれる）によ
り置換されたヘテロアリール基。
“ハロゲン”という語はフツ素、塩素および臭素を意味
する。
“低級アルカノイルアミノ”という語は基 （Ｒ１７は低級アルキル基である）を意味する。
“アリール”という語は６〜１０個の炭素原子を有する
芳香族の基を意味し、フエニル基、ナフチル基などを含
む。たとえば“アリール”はフエニル基、または１個も
しくはそれ以上の置換基（たとえば塩素原子、臭素原
子、フツ素原子、低級アルキル基、水酸基、ニトロ基、
アミノ基、アミノメチル基、低級モノアルキルアミノ
基、低級ジアルキルアミノ基、低級アルコキシ基および
カルボキシ基）により置換されたフエニル基である。特
にＲ２″（後記参照）におけるこの種の置換アリール基
は、たとえば４−ヒドロキシフエニル基、3,4−ジクロ
ロフエニル基、2,6−ジメトキシフエニル基、４−メチ
ルフエニル基、２−フルオルフエニル基、４−カルボキ
シフエニル基、３−ニトロフエニル基、４−アミノフエ
ニル基、３−アミノフエニル基、４−ジメチルアミノフ
エニル基、４−アミノメチルフエニル基および４−エト
キシフエニル基である。
“ヘテロサイクリツク”という語は５個または６個の環
原子をもつ環状の基を意味し、ここで１〜４個の環原子
は窒素原子、イオウ原子および酸素原子から選ばれ、た
とえばピペリジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル
基、チアゾリジニル基、チオモルホリニル基、モルホリ
ニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロチオフラニル基およびテトラヒドロ
チオピラニル基が含まれる。これらの位置異性体、たと
えば３−ピペリジニル基および４−ピペリジニル基、２
−ピロリジニル基および３−ピロリジニル基も含まれ
る。
“ヘテロアリール”という語は好ましくは、５〜１０個
の環原子をもつ芳香族複素環を意味し、ここで１〜３個
の環原子は窒素原子、イオウ原子および酸素原子よりな
る群から選ばれ、たとえばイミダゾリル基、ピリジニル
基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピラ
ゾリル基、ピラジニル基、フリル基、チオフリル基、ト
リアゾリル基、オキサゾリル基、1,2,3−オキサジアゾ
リル基、インドリル基、ベンゾチオフラニル基、テトラ
ゾリル基などよりなる群から選ばれる。
“除去できる水酸基保護基”という語はこの目的に通常
用いられる基のいずれをも意味し、唯一の条件はペネム
類および中間体β−ラクタム上の置換基である水酸基と
親和性であること、ならびに亜鉛元素その他この目的に
普通に用いられる薬剤（ペネム類または中間体β−ラク
タムの構造に不利な影響を与えないもの）を用いて除去
できることである。好ましい水酸基保護基にはトリクロ
ルエトキシカルボニル基、ジメチルトリブチルシリル
基、トリメチルシリルオキシカルボニル基およびトリメ
チルシリル基である。
本発明方法は希望するいかなる立体化学性をもつペネム
類の製造にも用いることができる。最終ペネム化合物の
最も好ましい立体化学は(5R,6S,8R)であり、(5R,6S,8R)
が次ぎに好ましい。希望する立体化学性をもつ最終ペネ
ム類は、適切な立体化学性をもつ出発物質を選ぶことに
よつて得られる。
金属塩II （式中Ｒ１およびＲ２は保護されたカルボキシ基であつ
て同一でも異なつてもよく、Metは親イオウ性の金属原
子である）からチオンIV （式中Ｒ１およびＲ２は上記に定義されたとおりであ
る）への変換は一般に適切な溶剤中で行われる。金属塩
IIが後記のように反応経路１の工程Ｂに従つて得られる
場合は、これをそのまま、すなわちそれが生成された反
応混合物から単離することなく用いることができる。従
つてこの工程においては先行工程の場合と同じ溶剤を用
いることができる。
温度は一般に約１０〜約４５℃の範囲にあり、約２５℃
が好ましい。チオカルボニル試薬IIIにおける離脱する
基Ｙは一般に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはイ
ミダゾリル基である。結晶性および使いやすさのため1,
1−チオカルボニルジイミダゾールが試薬IIIとして好ま
しい。
チオンIVの３位にある保護されたカルボキシ基の１つを
除去して互変異性体〔(Va)，(Vb)〕となす反応は、一般
に適切な有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラン、エチ
ルエーテルまたはジオキサン）中で約１０〜約４５℃の
範囲の温度（約２５℃が好ましい）で行われる。この除
去は通常は１官能当量(one functional equivalent)の
フツ化物イオンの添加のもとに行われ、従つて保護され
たカルボキシ基１個のみが除去される。
Ｒ２はアリソツクオキシカルボニル基、好ましくは であり、Ｒ１は であり、Ｒ１′は低級アルキルシリル基、特にトリメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフエニルシリル基またはこれ
らに相当する機能をもつ基である。このような場合、特
にＲ２が であり、Ｒ１がトリメチルシリルエトキシカルボニル基
である場合、フツ化物イオンを用いた処理により除去さ
れるのがＲ１であることは保証されるであろう。
一般にフツ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)がフツ化
物イオン源として用いられる。ただし他のいかなる適切
なフツ化物イオン源も、１機能当量のフツ化物イオン
（たとえばCsFまたはKF）を供給するために同様に用い
ることができる。
たとえば化学量論的に過剰のフツ化物イオン源は、これ
が反応混合物中で１機能当量のみを生じる場合には用い
ることができる。これは特にTBAFに関しても同様であ
る。さらに、TBAFはこれらの溶液中で徐々に解離し、ま
たアリル保護基（Ｒ２に関して好ましい）の離脱はトリ
メチルシリル保護されたカルボキシル基（Ｒ１に関して
好ましい）の離脱よりもはるかに緩徐であるため過剰の
（たとえば２当量）TBAFによつてこの反応工程において
１機能当量のみのフツ化物イオンが用いられることにな
る。
式Ｖの互変異性化合物を、以下により詳細に述べるよう
に他のペネム類の合成のためにこの工程で単離すること
ができる。
本発明の製造方法において： 式VIの化合物を閉環して互変異性化合物Ｖにする反応
は、無水の不活性有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラ
ン）、ならびに閉環を行うためにこの系に添加される非
求核性(non-nucleophillic)強塩基たとえばリチウム・
ジイソプロピルアミド(LDA)およびリチウムジ−（トリ
メチルシリル）アミン中で行われる。閉環は約−５０〜
−１００℃において、好ましくは約−７０℃で行なわ
れ、一般に約５分ないし２４時間以内に終了するであろ
う。通常は本質的に当モル量の強塩基が用いられるであ
ろう。
互変異性化合物Ｖから式Ｉの他の化合物への変換は一般
に無水の不活性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテルまたはジオキサン）中で、約−１０
〜約４５℃、たとえば１０〜４５℃の範囲の温度で行わ
れ、室温（約２５℃）が好ましい。
この変換を互変異性化合物Ｖについて行う場合は、まず
８位の水酸基の保護基の脱離を、のちに述べる適切な試
薬を用いて同様な溶剤中で同様な温度範囲で行うことが
できる点が留意されるであろう。たとえばこの変換をこ
の種の先行する脱保護基工程の継続として、すなわち互
変異性化合物Ｖを単離することなく行うことができる。
従つて両工程に同一の溶剤が用いられ、また両工程にお
いてほぼ等しい温度で、または少なくとも上記の同じ温
度範囲で反応を行うことが普通であろう。互変異性体を
まず単離する場合は、この工程には先行する工程に比べ
て異なる溶剤および温度を採用することができるが、そ
れにもかかわらずこれらは同一であることが好ましいで
あろう。
化合物ＲＺを用いる変換は一般に塩基ないしは酸受容体
の存在下で行われる。この反応に関して当技術分野で知
られている塩基および酸受容体、たとえば無機塩基（た
とえば炭酸アルカリ金属塩もしくは炭酸水素アルカリ金
属塩）、または有機塩基（たとえばトリエチルアミン）
を用いることができる。先きにフツ化テトラブチルアン
モニウムが用いられ（方法(a)においてＲ１を除去する
ために）、反応溶液中に残留する場合は、これもこの反
応において塩基として作用するであろう。
アルキル化工程はたとえば次式の化合物Ｘ （式中Ｒ１０およびＲ１１は前記に定義されたものであ
る）を式Ｖの互変異性化合物と反応させることによつて
行うことができる。この反応は一般に適切な有機溶剤
（たとえばテトラヒドロフラン）中で行うことができる
であろう。本質的に当モル量の酸受容体、たとえば無機
炭酸塩が反応を促進する。一般的な反応温度は約−５℃
から約３０℃の範囲にあり、反応は一般に１〜２４時間
以内に終了する。
オレフイン付加は一般にラジカル開始剤たとえばＡＢＮ
〔2,2′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）〕
を用いて行われる。
保護されたカルボキシ基Ｒ２から保護基を除去する反応
は保護基の同一性に従つて選ばれる常法により行うこと
ができる。好ましい保護基はアリル系のもの（好ましく
はアリル基）であり、その除去は一般に塩基の存在下で
触媒作用条件下に、本発明者らの欧州特許出願公開第00
13663号明細書に記載の方法を用いて行うことができ
る。たとえばアリル系の基を、適切な非プロトン性溶剤
（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまた
は塩化メチレン）を用いて、アルキルカルボン酸アルカ
リ金属塩、好ましくは２−エチルカプロン酸カリウムも
しくはナトリウム（ペネムのアルカリ金属塩、好ましく
はペネムのナトリウム塩もしくはカリウム塩を直接に得
るために）、またはカルボン酸、好ましくは２−エチル
カプロン酸（ペネム遊離酸を得るために）、ならびに触
媒としてのパラジウム化合物、およびトリフエニルホス
フインの混合物により除去することが好ましい。この工
程はアリル系保護基の除去とペネムのアルカリ金属塩の
生成とをその場で続けて行うことが最も好ましい。
生成物が両性イオンである場合、保護基であるアリル基
の除去には触媒およびいずれかの緩和な求核試薬（たと
えばH2Oまたはアルコール）を必要とするにすぎない。
次ぎに好ましい他の実施態様においては、保護されたカ
ルボキシ基Ｒ１およびＲ２は双方とも式 （式中両Ｒ２″は同一でも異なつてもよく、シアノ基、
低級アルキルシリル基、たとえばトリメチルシリル基ま
たはｔ−ブチルジフエニルシリル基である）の構造のも
の、または式-SO2Rx（式中Ｒｘはアリール基である）の
スルホンエステル基、または同等な機能をもつ（電子を
引き出す）基である。好ましくは基Ｒ２″が双方ともト
リメチルシリル基およびｔ−ブチルジフエニルシリル基
から選ばれ、前者が最も好ましい。
Ｒ１およびＲ２が双方とも の構造をもつ上記の方法を実施する場合は、式Ｖの互変
異性化合物における３位から１個のカルボキシ基を除去
する反応を１機能当量のフツ化物イオン（好ましくはTB
AF）を用いる前記の方法に従つて行うことが好都合であ
る。次いで残りの保護されたカルボキシ基Ｒ２の保護基
の除去を（変換反応ののちに）先きの保護されたカルボ
キシ基の保護基の除去に用いたものと同じ反応条件およ
び試薬を用いて行うことができる。好ましくはこの脱保
護基反応は溶剤としてテトラヒドロフランを用いて約２
５℃で、フツ化物イオン供給源としてTBAFを用いて行わ
れる。
この方法によつて通常はペネム生成物の遊離酸が得られ
るであろう。アルカリ金属塩および代謝できるエステル
の生成は、遊離酸を常法に従つて処理することにより行
うことができる。たとえば遊離酸を不活性溶剤中で化学
量論的量の適切な無毒性塩基と反応させ、次いで凍結乾
燥または沈殿により目的とする塩を採取することができ
る。あるいはペネム類のアルカリ金属塩を、希望するエ
ステル機能をもつ反応性誘導体と反応させることにより
生成することができる。たとえばフタリジルエステルま
たはピバロイルオキシメチルエステルは対応するペネム
アルカリ金属塩をジメチルホルムアミドなどの溶剤中
で、好ましくは触媒量のヨウ化ナトリウムの添加のもと
に、クロロフタリドまたは塩化ピバロイルオキシメチル
と反応させることにより製造することができる。
式IIの中間体はたとえば下記のフローチヤートに示す反
応図Ｉにより、また後記のようにこの反応図の方法によ
り製造することができる。いずれの中間体の官能基も必
要な場合または希望する場合には保護されているであろ
うということは理解されるであろう。
上記の反応図において中間体ＸVIIIは工程Ａにおいてア
ゼチジノンＸＸ（Ｒ″はイオウ保護基である）を混合エ
ステル（ＸIXａ，ＸIXｂ）（これらにおいてＲ１および
Ｒ２は前記に定義されたものである）と反応させること
により得られる。
この工程Ａにおいて反応は一般に適切な有機溶剤中でほ
ぼ室温において行われる。溶剤は極性有機溶剤たとえば
ジメチルホルムアミドであることが好ましく、他の溶剤
はたとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび
ジメチルスルホキシドである。
混合エステルは次式のものが好ましい。
これらの式中Ｒ１′はトリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジフエニルシリル基または同等に作用する他の低級アル
キルシリル基から選ばれることが好ましい。トリメチル
シリル基およびｔ−ブチルジフエニルシリル基が好まし
く、入手しやすさおよび使いやすさのため前者が最も好
ましい。
従つて前記式に関してＲ１およびＲ２はそれぞれ および に一致することが好ましい。
アゼチアジノンＸＸのイオウ保護基Ｒ１′はトリフエニ
ルメチル基、２−ピラニル基または低級アルキルカルボ
ニル基であることが好ましい。
工程Ｂすなわち化合物ＸVIIIの塩素化は一般に適切な有
機溶剤（先行工程に用いたものと同じ溶剤であつてもよ
い）中、約−１５°〜約１０℃の温度で酸受容体の存在
下に行われる。溶剤自体が酸受容体であるかまたは酸受
容体を含む場合（たとえばピリジン）は追加の酸受容体
は必要ない。あるいは酸受容体でない有機溶剤たとえば
塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリルを用いることもでき、この場合には
別個に有機または無機の酸受容体が反応混合物に添加さ
れるであろう。適切な酸受容体の代表例は有機塩基たと
えばピリジンもしくはトリエチルアミン、および無機塩
基たとえば炭酸ナトリウムもしくはカリウムである。塩
素化剤はアルコールを塩化物に変えるために通常用いら
れているもの、たとえば塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、五塩化リン、三塩化リンまたはオキシ塩化リンであ
つてよい。塩化チオニルが最も好ましい。
塩素化反応は工程Ａの生成物につき単離することなく直
接に（すなわち溶剤は先行工程のものと同じであつてよ
い）行うことができる。
工程Ｃすなわち化合物ＸVIIの脱塩素化は適切な有機溶
剤たとえばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、または
ジメチルホルムアミドのいずれの中においても行うこと
ができ、また先行工程に用いたものと同じ溶剤中で行う
こともできる。すなわちこれは工程Ｂの生成物につき単
離することなく直接に行うことができる。
水またはいずれかのプロトン源（緩和な酸の添加により
調整）を含有させて亜鉛の活性を高めることもできる。
一般的な反応温度は−１５〜約２５℃の範囲であり、０
℃が好ましい。
この工程において、保護された５−ヒドロキシ基を、保
護基が亜鉛元素により除去できるものである場合（これ
が好ましい）、脱塩素化と同時に除去することができ
る。
この方法で除去できない（亜鉛により）水酸基保護基が
存在する場合（５位に）、これを除去するために別個の
除去工程が行われる。この種の除去工程はβ−ラクタム
技術の分野で周知である。この除去工程が必要な場合は
これを工程Ｃの後のいずれの時点でも行うことができ
る。
工程Ｄは極性溶剤中で、たとえばメタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロキシまたは水
の中で行うことができる。親イオウ性金属の適切な反応
性塩は、たとえば陰イオンが反応を妨害しない銅、水
銀、銀、鉛、ニツケルおよびタリウムの反応性塩のいず
れかである。Cu(II)、銀(I)およびHg(II)を用いること
が好ましく、銀(I)が最も好ましい。塩は有機の塩であ
つても無機の塩であつてもよく、適切な塩はたとえば硝
酸銀、フツ化臭化銀、および酢酸銀である。硝酸銀が好
ましい塩である。代表的な銅塩は酢酸銅(II)および硝酸
銅(II)である。適切な水銀塩の代表例は酢酸水銀であ
る。鉛塩の場合、これらははるかに低い反応速度を与え
ることが観察される。
銀塩はそれらを回収しやすくかつ比較的無毒性であるこ
とから最も好ましい。
この反応は酸受容体たとえばピリジンまたはトリエチル
アミンを用いることにより促進される。反応を不活性雰
囲気（たとえば窒素）下に行うことが好ましい。
上記の処理を行う際に、各工程で生成する中間体β−ラ
クタムを単離せず、反応容器中に残存させ、次ぎの反応
工程に従つて処理することがきわめて好ましい。これに
よつて目的生成物の分離を考えることなく同一溶剤中で
数工程を行うことができるので、処理が著しく促進され
る。
たとえば反応図１の処理を含む本方法の好ましい実施態
様においては、式（ＸIXａ，ＸIXｂ）のエステルを式Ｘ
Ｘのアゼチジノンに添加すると式ＸVIIIの中間体が生成
する。次いでこの中間体を直接に塩素化剤（好ましくは
塩化チオニル）で処理すると、式ＸVIIの中間体塩化物
が生成する。この中間体も単離することなく直接に亜鉛
元素で処理すると、塩素原子が除去され、５位の置換基
に水酸基保護基が存在する場合には恐らく同時に除去さ
れて、式ＸVIの中間体が得られる。
このように最初の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、および後続の５位水
酸基の保護基の除去を同一反応容器中で同一溶媒中にお
いて行うことができ、これによつて中間体の単離により
生じる損失を少なくすることができる。
きわめて好ましい実施態様においては、５位の水酸基が
保護されていない式IIの化合物をこれが生成した反応混
合物から単離することなく直接に処理してこの水酸基を
保護し、次いで保護された生成物を単離することなく式
IIIのチオカルボニル化合物により閉環反応させ、その
後この互変異性体を単離することなく処理して８位の水
酸基保護基を除去することができる。あるいは上記の水
酸基の保護および脱保護を行わず、式IIの化合物を単離
することなく直接に式IIIのチオカルボニルにより閉環
反応させることもできる。
同様に、式Ｉの他の化合物を形成ないしは製造する際に
互変異性体(Va,Vb)の単離を行わないことが好ましい。
従つて各種の変換処理は互変異性体をそれが製造された
反応混合物から分離することなく直接に行うことがで
き、得られた式Ｉの化合物もこれが生成した反応混合物
から単離することなく直接にＲ２におけるカルボキシ基
保護基を除去することができる。
式Ｖの中間体は、たとえば上記のフローチヤートに示さ
れるように反応図２に従つて製造することができる。前
記の反応図１の場合と同様に、いずれの中間体において
も官能基はいずれも必要な場合または希望する場合には
保護されていることであろうということは理解されるで
あろう。
工程Ａ′ アゼチジノンＸＸとα−置換アセテートXXIIIとの反応
は、好ましくは酸受容体の存在下で、好ましくは約１５
〜３０℃の範囲の温度で行われる。
Ｗは離脱する基、好ましくはトシル基、メシル基、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオルメチル
基、スルホニル基であり、ヨウ素原子および臭素原子が
最も好ましい。
アセテートXXIII中のＲ２はアリル系オキシカルボニル
基であることが好ましく、アリルオキシカルボニル基が
最も好ましい。
溶剤が酸受容体（たとえばピリジン）である場合には、
追加の酸受容体は必要ない。あるいは酸受容体でない有
機溶剤たとえばアセトニトリルを用いることもできる。
この場合には別個の酸受容体（有機または無機）を用い
る必要がある。アセトニトリル中で炭酸セシウムまたは
水酸化テトラアルキルアンモニウムを酸受容体として用
いて反応を行うことが好ましい。
工程Ｂ′は反応図１の工程Ｄに関して先きに述べた方法
に従つて行うことができる。
工程Ｃ′は式IIIのチオカルボニル化合物を用いて金属
塩IIをチオンIVに変えることに関して先きに述べた方法
に従つて行うことができる。しかしこの場合は閉環（こ
れは反応図１においてマロネートジエステルを用いた場
合に起こる）は起こらず、中間体アゼチドンVIが得られ
る。
通常は工程Ｃ′を行う前に式ＸXIの中間体金属塩を処理
して５位の水酸基を（これがすでに保護されていない場
合は）保護するであろう。所望により、得られた保護さ
れた基の保護基を式VIの化合物の閉環後に除去すること
ができる。すなわち保護基の除去は式Ｖの化合物につい
て行われる。以下に述べるように、普通の水酸基保護お
よび脱保護の方法を採用することができる。
この方法の好ましい態様においては、式ＸXIIの中間体
をこれが生成した（工程Ａ′において）反応混合物から
分離することなく、工程Ｂ′の反応に直接に使用し、こ
うして生成した式ＸXIの化合物も反応混合物から単離す
ることなく直接に工程Ｃ′の方法において処理する。
工程Ｂで生成した式ＸXIIの中間体を工程Ｃ′で処理す
る前に５位の水酸基の保護のため処理する場合、この保
護処理も式ＸXIの中間体につきこれが生成した反応混合
物から分離することなく直接に行うことができる。こう
して生成した保護された中間体も工程Ｃ′において、反
応混合物から分離することなく処理することができる。
同様に式VIの中間体の閉環および得られた化合物から８
位に水酸基の保護基がある場合その除去は、中間体につ
きこれが生成した反応混合物から閉環生成物を分離する
ことなく連続的に行うことができる。その際得られたペ
ネムの８−ヒドロキシ基が保護されている場合は次いで
これが常法により除去されるであろう。３位のカルボキ
シル基の保護法の除去、および遊離酸、塩もしくは代謝
できるエステルの生成を後から行う場合、これは前記の
方法を用いて行うことができる。
適切な水酸基保護基はペネム技術の分野で周知であり、
これらを水酸基に結合させる方法も周知である。たとえ
ば式IIおよびＸXIの化合物における５−ヒドロキシ基を
保護するために特に好ましい保護法は、保護されていな
い水酸基をもつ適切な中間体（たとえば式IIのもの）
を、適宜な水酸基部分に容易に保護基であるトリメチル
シリル基を形成するビス−シリルアセトアミドと反応さ
せることよりなる。前記の方法における中間体アゼチジ
ノン中の５−ヒドロキシ部分の保護は、関与するこの中
間体を単離することなく行うことができる。従つて用い
られる溶剤は、先行工程で用いたものと同じ（たとえば
ジメチルホルムアミド）であつてよい。他の溶剤、たと
えばクロロホルムおよび塩化メチレンも用いることがで
きる。水酸基保護のための温度は一般に約０〜約３０℃
である。
５−または８−ヒドロキシ基の保護基の除去方法はペネ
ム技術の分野で周知である。水酸基の保護基がトリメチ
ルシリル基である場合は、保護基を除去されるべき中間
体が製造された溶液中で好ましくは緩和な酸水溶液（た
とえば酢酸）を添加することによつて保護基が除去され
る。従つてたとえば８−ヒドロキシ基の保護基を除去す
る前に式IVの化合物の保護された誘導体を単離する必要
はない。
スルホキシド置換を伴う方法(d)は通常は不活性溶剤、
たとえばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で
行われる。反応温度は通常は０〜−７０℃の範囲にあ
る。
用いられるものがチオール化合物VIII′自体である場
合、反応は一般に塩基、たとえば有機塩基（たとえばジ
イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）ま
たは無機塩基（たとえば水酸化カリウムまたはナトリウ
ムメトキシド）の存在下に行われる。
あるいは反応性誘導体たとえばアルカリ金属塩、好まし
くはナトリウム塩またはカリウム塩が用いられる。式VI
Iのスルホキシドはたとえば式Ｉの化合物を緩和な酸化
剤たとえばｍ−クロル過安息香酸を用いて、不活性溶剤
たとえばジクロロメタン中で、−３０〜２０℃、たとえ
ば０〜５℃において処理することにより得ることができ
る。
この種の式Ｉの化合物は、たとえば本明細書に記載した
他の方法により、または本発明者らの欧州特許出願公開
第１３６６２号明細書に記載の方法により製造すること
ができる。
式IXの化合物の閉環を伴う方法(e)は、通常は欧州特許
出願公開第５８３１７号明細書に記載の方法と同様に行
われる。
従つてこれは通常は不活性溶剤たとえば芳香族炭化水素
（たとえばトルエン、ベンゼン）、脂肪族エーテル（た
とえばジエチルエーテルおよびジプロピルエーテル）、
環状エーテル（たとえばジオキサンおよびテトラヒドロ
フラン）およびハロゲン化炭化水素（たとえば塩化メチ
レンおよびクロロホルム）中で行われる。
閉環反応は一般に２０〜８０℃、通常は４０〜６０℃の
温度で６〜２４時間の間行われる。
適切な３価の有機リン化合物は環式および／または非環
式の亜リン酸トリアルキル、亜リン酸トリアリール、お
よび混合亜リン酸アリールアルキル、もしくはホスホル
アミドである。好ましい３価の有機リン化合物は亜リン
酸トリアルキルであり、亜リン酸トリエチルが最も好ま
しい。
式IXの化合物は式 （式中Ｒは前記に定義されたものである）の化合物を式 （式中Ｒ２は前記に定義されたものである）の酸の反応
性誘導体（たとえば塩化物）と反応させることによつて
得ることができる。この反応は通常は普通のアシル化条
件下で、すなわち不活性溶剤中で有機塩基（好ましくは
第３アミン）の存在下に行われる。
上記の方法により製造される化合物の代表例は下記のも
のである。
１）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（ベンジルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 ２）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２−メトキシカルボ
ニルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペ
ネム−３−カルボン酸 ３）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１−プロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸 ４）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバミミドイルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸 ５）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（2,3−ジヒドロキシ
−１−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 ６）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 ７）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−〔２−（アミノアセチ
ルアミノ）エチルチオ〕−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸 ８）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（１−メチル−２−イ
ミダゾリルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸 ９）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イルエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペ
ネム−３−カルボン酸 10）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸 11）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネム−３−カルボン酸 ならびにこれらのアルカリ金属塩（特にナトリウム塩お
よびカリウム塩）および代謝できるエステル（特にピバ
ロイルオキシメチルおよびフタリジルエステル）、対応
する(5R,6S,8R)立体異性体、ならびにこれらを含むジア
ステレオマー混合物および光学的対掌体混合物、ならび
に同一化学物質の他の立体異性体および立体異性体混合
物。
以下の製造例、実施例および具体例は本発明方法、原料
物質の製法、および本発明により製造された中間体の使
用の具体例を詳細に述べたものである。これらの製造
例、実施例および具体例を通して“NMR”は核磁気共鳴
スペクトルを示し、“比旋光度”は適切な溶剤中におけ
る化合物の光学的比旋光度を示し、“MS”は質量スペク
トルを示し、UVは紫外線スペクトルを示し、“IR”は赤
外線スペクトルを示す。クロマトグラフイーは特に指示
しない限り、シリカゲル上で行われた。“室温”という
語は約１８〜約２５℃を表わす。
原料物質の製造 製造例Ａ （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（１−トリクロルエトキシ
カルボニルオキシエチル）−４−（トリフエニルメチル
チオ）−アゼチジン−２−オン ２５０ｍ容のフラスコに３−（１−トリクロルエトキ
シカルボニルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチジ
ン−２−オン7.8ｇ（0.0223モル）、アセトニトリル２
２０ｍ、炭酸セシウム2.6ｇ（0.252モル）、およびト
リフエニルメタンチオール（トリチルチオール）5.2ｇ
（0.0188モル）を添加した。５時間攪拌したのち、トリ
フエニルメタンチオール1.0ｇ（0.0036モル）を追加
し、混合物をさらに1/2時間攪拌した。一夜冷蔵したの
ち過して固体を除去し、減圧下に溶剤を除去して粗反
応生成物を得た。この粗生成物を粗大なシリカゲル上で
塩化メチレンで、次いで１０％および２０％酢酸エチル
／塩化メチレンで溶離することによりクロマトグラフイ
ー処理し、下記のスペクトルを示す(3S,4R,5R)−３−
（１−トリクロルエトキシカルボニルオキシエチル）−
４−（トリフエニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オ
ン7.89ｇが得られた。
ＮＭＲ：＝７．７−７．１、１６Ｈ；５．０５、１Ｈ、
ｍ；４．８５ ２Ｈ、ｑ（Ｊ＝１８Hz）；４．４５、１
Ｈ、ｄ（Ｊ＝１．５Hz）；３．３、１Ｈ、ｄｄ（Ｊ＝
１．５、９Hz）；１．５、３Ｈ、ｄ（Ｊ＝９Hz） 製造例Ｂ ケトマロン酸ジ（トリメチルシリル） (a)塩化メチレン１００ｍに２−トリメチルシリルエ
タノール22.50ｇを溶解した。この混合物にトリエチル
アミン20.00ｇを添加した。約−２０℃に冷却し、塩化
メチレン１００ｍ中の新たに蒸留した二塩化マロニル
１５ｇの溶液を１1/2時間にわたつて徐々に添加した。
添加終了後に反応混合物を室温にまで加温し、次いで水
５００ｍずつで２回洗浄し、次いでpHが９以上になる
まで５％炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この溶液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発により溶剤を除
去したところ、マロン酸のトリメチルシリルジエステル
30.22ｇが得られた。
(b)(a)節の記載に従つて製造したジエステルをベンゼン
３００ｍに溶解した。この溶液に安息香酸１４０mg、
ベンズアルデヒド１７ｍ、およびpHを約９となすのに
十分な量のピペリジンを添加した。デイーン・スターク
管を用いて溶液を８時間還流し、次いで減圧下で溶剤を
除去したところ、生成物としてジ（トリメチルシリルエ
チル）ベンジリジンマロネートが得られた。
(c)(b)節の記載に従つて製造したジ（トリメチルシリル
エチル）ベンジリデンマロネートを塩化メチレン５００
ｍに溶解し、約０℃に冷却した。この溶液に明瞭な青
色ないし青緑色の色が持続するまでオゾンを吹込んだ。
オゾンの吹込みを停止し溶液を５〜１０分間放置した。
過剰のオゾンが完全に除去されるまで反応器に窒素を通
じた。硫化ジメチル７５ｍを添加し、反応混合物を室
温となした。溶剤を蒸発させ、得られた油を開放した皿
に入れて過剰のベンズアルデヒドがある場合はこれを酸
化させた。一夜攪拌したのち半結晶塊を塩化メチレンに
溶解させ、これをまず飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、
次いで水で洗浄した。洗浄した塩化メチレン溶液を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を除去した。得られ
た油／結晶塊を石油エーテルから再結晶させてケトマロ
ン酸ジ（トリメチルシリルエチル）を得た。
製造例Ｃ ケトマロン酸アリル・トリメチルシリルエチルの製造 ５００ｍ容のフラスコにケトマロン酸 ２５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸２５０mg、アリルアル
コール５８ｇ、およびベンゼン２００ｍを添加した。
デイーン−スターク管を用いて 還流させた。過剰のアリルアルコールおよびベンゼンを
真空下での蒸発により除去した。残査を水洗し、次いで
２mmHgで蒸留し、ケトマロン酸ジアリルを黄色の油（沸
点８９〜９２℃）として採取した（収量２５ｇ）。
こうして製造したケトマロン酸ジアリル２５ｇを(CH3)3
SiCH2CH2OH 14.9ｇに添加し、次いで1,5−ジアザビシク
ロ−〔4.3.0〕ノン−５−エン(DBN)1/2ｍを添加し
た。２４時間後に得られた混合物を１０％リン酸（冷）
で洗浄したのち水洗した。得られた生成物を乾燥させ、
0.4mmHgで蒸留して、ケトマロン酸アリル・トリメチル
シリルエチル（沸点９１〜１００℃）を得た（収量１２
ｇ）。
ＮＭＲ：＝０．０５、（９Ｈ、Ｓ）；１．０５、（２
Ｈ、Ｔ、Ｊ＝９Hz）；４．３５、（２Ｈ、Ｔ、９Hz）；
４．７０、（２Ｈ、Ｄ、Ｊ＝６Hz）；５．２５、（２
Ｈ、Ｍ）；５．８０、（１Ｈ、Ｍ） 製造例Ｄ １−メチル−２−クロルメチル−イミダゾール １−メチルイミダゾール１０ｇおよび３７％ホルムアル
デヒド溶液１００ｍを１５０ｍ容のパルボンベ(Par
r bomb)に装填し、油浴中で１２５℃に加熱した。水を
除去し、残査を蒸発させたところ、ゲル状となつた。こ
のゲルを溶液状でメタノールにより抽出し、メタノール
を除去した。粗大なシリカのカラムから生成物１−メチ
ル−２−ヒドロキシメチル−イミダゾールを単離し、Ｃ
Ｃ４から再結晶させた。１−メチル−２−ヒドロキシ
メチル−イミダゾール4.4ｇをＣＨＣ３５０ｍ中の
ＳＯＣ２５．７ｍと反応フラスコ中で混和した。１
８時間攪拌し、真空下に溶剤および過剰のＳＯＣ２を
除去した。蒸発乾固して生成物１−メチル−２−クロル
メチル−イミダゾールを採取した。
製造例Ｅ (5R,6S,8R,2′RS)−（エタンスルフイニル）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸アリル 酢酸エチル２００ｍおよびジクロルメタン１００ｍ
中の(5R,6S,8R,2′RS)−２−（エチルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸アリル
31.5ｇの溶液を０〜５℃で攪拌した。酢酸エチル１２０
ｍ中のｍ−クロル過安息香酸（８０〜８５％）２２ｇ
の溶液を0.5時間にわたつて添加した。さらに0.5時間後
にこの溶液を酢酸エチル１５０ｍ、水１２５ｍおよ
び炭酸水素ナトリウム１５ｇの混合物に攪拌下に添加し
１５分間激しく攪拌した。有機相をMgSO4上で乾燥さ
せ、蒸発させ、シリカゲル上で１：１ヘキサン−酢酸エ
チルにより、次いで純酢酸エチルにより溶離する迅速ク
ロマトグラフイー処理した。生成物の画分を蒸発させ、
残査をポンプにより高度真空下においたところ、表題の
化合物が濃厚な黄色の油として得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ３）：δ１．２−１．６（ｍ，６
Ｈ）、３．０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏにより交換）、３．８３（ｍ，１
Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝
６．５Hz）、５．２−５．６（ｍ，２Ｈ）、５．７３お
よび５．８９（共にｄ，Ｊ＝１．５Hz，総１Ｈ）および
５．８−６．２（ｍ，１Ｈ） 得られた化合物は酸化されたイオウ原子において偏左右
異性である異性体（ジアステレオマー）の混合物であ
る。この混合物は両異性体が反応するので以下の例に用
いた。
製造例Ｆ ２−（Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルアミノ）−
エタンチオール ＣＨ２Ｃ２１０ｍ中の塩化ピバロイル２．４ｍ
を、乾燥ＣＨ２Ｃ２５０ｍ中のＮ−アルリルオキシ
カルボニルグリシン3.18ｇおよびトリエチルアミン２．
８ｍの冷溶液（０〜５℃）に攪拌下に添加した。混合
物を０〜５℃で１５分間攪拌し、次いでエタノール１５
ｍおよびＣＨ２Ｃ２４０ｍ中の２−アミノエタン
チオール塩酸塩2.4ｇおよびトリエチルアミン２．８ｍ
の溶液を添加した。室温で１時間攪拌し、混合物を水
性2N-H2SO4および水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。得られた固体をエーテルと共に摩砕し、過し、
乾燥して表題の化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ３）：δ１．４２（ｔ，Ｊ＝８Hz，Ｄ
２Ｏで交換１Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．５０
（ｑ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７Hz，２
Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、５．１−５．５（ｍ，２
Ｈ）、５．６−６．２（ｍ，２Ｈ；１Ｈ，Ｄ２Ｏで交
換）および７．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏで交換） 実施例１ (5R,6S,8R)−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸 Ａ．(3S,4R,5R)−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエト
キシカルボニルオキシエチル）〕−４−（トリフエニル
メチルチオ）−アゼチジン−２−オン（製造例Ａの記載
に従つて製造）3.0ｇをジメチルホルムアミド６ｍに
溶解した。この溶液にケトマロン酸ジ（トリメチルシリ
ルエチル）（製造例Ｂの記載に従つて製造）2.0ｇおよ
び分子篩を添加した。室温で２日間放置したのち、反応
混合物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機層を分
離し、溶剤をロータリーエバポレーシヨンにより除去し
た。こうして得られた粗反応生成物をシリカゲル上で塩
化メチレンにより、次いで２％酢酸エチル／塩化メチレ
ンにより溶離するカラムクロマトグラフイーによつて精
製し、下記のスペクトルをもつ(3S,4R,5R)−１−〔１−
ヒドロキシ−1,1−ジ（トリメチルシリルエトキシカル
ボニル）メチル〕−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエ
トキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（トリフエニ
ルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン4.26ｇを得た。
ＮＭＲ：δ＝７．５−７．１、１５Ｈ；５．０５、１
Ｈ、ｍ；４．６５ ２Ｈ、ｓ；４．５、１Ｈ、ｄ（Ｊ＝
１．５Hz）；４．２、４Ｈ、ｍ；３．４５、１Ｈ、ｄｄ
（Ｊ＝１．５、７Hz）；１．０５、３Ｈ、ｄ（Ｊ＝７H
z）；０．９、４Ｈ、ｍ；０．０５、１８Ｈ Ｂ．塩化メチレン１０ｍ、ピリジン２ｍおよび炭酸
カルシウム1.0ｇの溶液に(3S,4R,5R)−１−〔１−ヒド
ロキシ−1,1−ジ（トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル）メチル〕−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエトキ
シカルボニルオキシ）エチル〕−４−（トリフエニルメ
チルチオ）−アゼチジン−２−オン4.26ｇを添加した。
混合物を氷浴に入れ、これに徐々に塩化チオニル１．５
ｍを添加した。1/2時間後に反応は終了した。反応混
合物をpH８以下の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、減
圧下に溶剤を除去した。シリカゲル上で溶離剤として塩
化メチレンを用いてクロマトグラフイー処理し、生成物
である(3S,4R,5R)−１−〔１−クロル−1,1−ジ（トリ
メチルシリルエトキシカルボニル）メチル〕−３−〔１
−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−４−（トリフエニルメチルチオ）−アゼチジン
−２−オン3.48ｇを得た。
Ｃ．(3S,4R,5R)−１−〔１−クロル−1,1−ジ−（トリ
メチルシリルエトキシカルボニル）メチル〕−３−〔１
−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルオキシ）エ
チル〕−４−（トリフエニルメチルチオ）−アゼチジン
−２−オン3.48ｇをテトラヒドロフラン５０ｍに溶解
した。この溶液に水１５ｍおよび亜粉末８ｇを添加し
た。この混合物を氷浴に入れ、塩化アンモニウム１６ｇ
を少量ずつ１時間にわたつて添加した。２時間後に１０
０％酢酸４ｍを添加し、次いでさらに６ｇの亜鉛末を
少量ずつ添加した。さらに１時間後に反応混合物を過
し、減圧下に溶剤を除去した。粗生成物を水と塩化メチ
レンの間で分配した。シリカゲル上で溶離剤として１％
酢酸エチル／塩化メチレン、次いで２５％酢酸エチル／
塩化メチレンを用いたカラムクロマトグラフイーにより
精製し、下記のスペクトルをもつ目的生成物(3S,4R,5R)
−１−〔1,1−ジ−（トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル）メチル〕−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
（トリフエニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン1.
644ｇを得た。
ＮＭＲ：＝７．５−７．、１５Ｈ；４．１５、５Ｈ；
３．９、１Ｈｓ；３．４、１Ｈ、ｄｄ（Ｊ＝１．５、６
Hz）；１．０５、３Ｈ、ｄ（Ｊ＝６Hz）；０．９５、４
Ｈｍ；０．５、１８Ｈ Ｄ．窒素雰囲気をもつ２５ｍ容のフラスコに、メタノ
ール１ｍおよび(3S,4R,5R)−１−〔1,1−ジ（トリメ
チルシリルエトキシカルボニル）メチル〕−３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−（トリフエニルメチルチオ）
−アゼチジン−２−オン２００mg（0.000289モル）を添
加した。溶液を約０℃に冷却し、ピリジン０．０２５ｍ
（２５mg、0.000317モル）および硝酸銀５４mg（0.00
0317モル）（メタノール１ｍ中）を添加した。混合物
を攪拌下に室温にまで昇温させた。２時間後に高度真空
下でメタノールを除去し、銀(3S,4R,5R)−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）１−〔ジ（β−トリメチルシリルエチ
ル）−２−マロネート〕−アゼチジン−２−オン−４−
チオレートを得た。
Ｅ．銀(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−１
−〔ジ−（β−トリメチルシリルエチル）−２−マロネ
ート〕−アゼチジン−２−オン−４−チオレートを塩化
メチレン２ｍに溶解し、この溶液に1,1−チオカルボ
ニルジイミダゾール６８mgを添加した。さらに1.5時間
攪拌し、次いで反応混合物を直接にシリカゲルのクロマ
トグラフイーカラムにかけた。塩化メチレンで溶離し、
下記のスペクトルをもつ目的生成物(5R,6S,8R)−２−チ
オン−3,3−ジ−（トリメチルシリルエトキシカルボニ
ル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペナムを得た。
ＮＭＲ：＝５．７、１Ｈ、ｄ（Ｊ＝１Hz）；４．２、５
Ｈ、ｍ；３．６５、１Ｈ、ｄｄ（Ｊ＝１、８Hz）；１．
３、３Ｈ、ｄ（Ｊ＝８Hz）；０．９５、４Ｈ、ｍ；０．
０５、１８Ｈ。
Ｆ．(5R,6S,8R)−２−チオン−3,3−ジ−（トリメチル
シリルエトキシカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペナム６１mgをテトラヒドロフラン５ｍに溶
解し、テトラヒドロフラン１０ｍ中のフツ化テトラブ
チルアンモニウム２当量を室温で徐々に添加した。薄層
クロマトグラフイー（シリカ、１０％酢酸エチル／塩化
メチレン）によれば脱カルボキシル化された化合物(5R,
6S,8R)−２−チオン−３−（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペナム
が(5R,6S,8R)−２−チオール−３−（トリメチルシリル
エトキシカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−ペネムと平衡状態で隣接して存在することが示され
た。
Ｇ．上記の工程Ｆで製造した(5R,6S,8R)−２−チオン−
３−（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペナムおよび(5R,6S,8R)−
２−チオール−３−（トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネムの溶液
に、ヨウ化エチル２ｍを添加した。室温で約１５分間
攪拌したのち水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を
分離し、ロータリーエバポレーシヨンにより溶剤を除去
し、下記のスペクトルをもつ目的生成物(5R,6S,8R)−２
−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸・β−（トリメチルシリル）エチルを
得た。
ＮＭＲ：＝５．７、１Ｈ、ｄ（Ｊ＝１．５Hz）；４．
２、５Ｈ、ｍ；３．７、１Ｈ、ｄｄ（Ｊ＝１．５、７H
z）；３、２Ｈ、ｍ；１．４−０．９、８Ｈ；０．０
５、９Ｈ Ｈ．(5R,6S,8R)−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸・β−（トリメチ
ルシリル）エチル４０mgをテトラヒドロフラン１ｍに
溶解し、これにテトラヒドロフラン２ｍ中のフツ化テ
トラブチルアンモニウム１当量を室温で徐々に添加し
た。１５分後に薄層クロマトグラフイーに示されるよう
に反応は終了した。リン酸を用いて２以下でないpHにま
で酸性化したのち精製し、目的生成物(5R,6S,8R)−２−
エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−
３−カルボン酸を得た。これはスペクトルおよびバイオ
オートグラムにより標品(5R,6S,8R)−２−エチルチオ−
６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン
酸と同定された。
実施例２ 実施例１の工程Ａ〜Ｈに詳述した操作を繰り返し、ただ
し工程Ｇで用いたヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチル
を用いて、(5R,6S,8R)−２−メチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。
実施例３ 実施例１の操作を繰り返し、ただし工程Ｇのヨウ化エチ
ルの代わりにヨウ化ｎ−プロピルを用いて、(5R,6S,8R)
−２−ｎ−プロピルチオ−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。
実施例４ 実施例１の操作を繰り返し、ただし工程Ｇのヨウ化エチ
ルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて、(5R,6S,8R)
−２−イソプロピルチオ−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。
実施例５ 実施例１の操作を繰り返し、ただし工程Ｇにおいてヨウ
化エチルの代わりにエチレンおよびラジカル開始剤とし
てのAIBN〔2,2′−アゾビス−（２−メチル−プロピオ
ニトリル）〕を用いることにより、(5R,6S,8R)−２−エ
チルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３
−カルボン酸を得た。
実施例６ 実施例５の操作を繰り返し、ただしエチレンの代わりに
メチルビニルケトンを用いることにより(5R,6S,8R)−２
−（２−オキソ−４−ブチルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−ペネム−カルボン酸を得た。
実施例７ (5R,6S,8R)−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 Ａ）(3S,4R,5R)−１−〔１−ヒドロキシ−１−アリルオ
キシカルボニル−１−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル−メチル〕−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエト
キシカルボニル）エチル〕−４−（トリフエニルメチル
チオ）−アゼチジン−２−オンの製造 (3S,4R,5R)−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエトキシ
カルボニルオキシ）エチル〕−４−（トリフエニルメチ
ルチオ）−アゼチジン−２−オン（製造例Ａの記載に従
つて製造）１００mgおよびジメチルホルムアミド０．２
ｍを乾燥したバイアルに添加した。マロン酸アリル・
トリメチルシリルエチル（製造例Ｃの記載に従つて製
造）４５mg、ピリジン０．００１４ｍおよびトリエチ
ルアミン０．００１４ｍをこの系に添加した。室温で
５０分間放置したのちストリツピングにより溶剤を除去
し表題の化合物を得た。
Ｂ）(3S,4R,5R)−１−〔１−アリルオキシカルボニル−
１−クロル−１−トリメチルシリルエトキシカルボニル
メチル〕−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエトキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−４−（トリフエニルメチル
チオ）−アゼチジン−２−オンの製造 (3S,4R,5R)−１−〔１−ヒドロキシ−１−アリルオキシ
カルボニル−１−トリメチルシリルエトキシカルボニル
メチル〕−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエトキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕−４−（トリフエニルメチル
チオ）−アゼチジン−２−オン4.26mgを、塩化メチレン
１０ｍ、ピリジン２ｍおよび炭酸カルシウム１ｇの
溶液に添加した。この系を氷浴に入れることにより０〜
５℃に冷却した。冷却後、塩化チオニル１．５ｍを徐
々に添加した。２５分後に反応は終了した。反応混合物
をpH８以下の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、溶剤を
ストリツピングにより除去した。残査をシリカゲル上で
溶離剤として塩化メチレンを用いてクロマトグラフイー
処理し、表題の化合物3.48ｇを得た。
Ｃ）(3S,4R,5R)−１−〔１−アリルオキシカルボニル−
１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチル〕−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフエニルメチ
ルチオ）−アゼチジン−２−オンの製造 (3S,4R,5R)−１−〔１−アリルオキシカルボニル−１−
クロル−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチ
ル〕−３−〔１−（2,2,2−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−４−（トリフエニルメチルチ
オ）−アゼチジン−２−オン3.48ｇをテトラヒドロフラ
ン５０ｍに溶解した。この系に水１５ｍおよび亜鉛
末８ｇを添加した。この系を氷浴に入れ、塩化アンモニ
ウム１６ｇを１時間にわたつて少量ずつ添加した。溶液
を０〜５℃でさらに２時間攪拌し、次いで氷酢酸４ｍ
を添加し、さらに亜鉛末６ｇを少量ずつ添加した。反応
をさらに１時間継続し、過し、ストリツピングにより
溶剤を除去した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、有
機層を水洗した。粗生成物をシリカゲル上で溶離剤とし
て１％酢酸エチル（塩化メチレン中、次いで２５％酢酸
エチルに変える）を用いるクロマトグラフイーにより精
製し、表題の化合物1.64ｇを得た。
ＮＭＲ：＝０５、（５、９Ｈ）；１．０５、（ｍ、２
Ｈ）；１．１５、（Ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６）；２．２、
（５、１Ｈ）；３．３８、（ＤＤ、１Ｈ）；３．７、
（ｍ）；４．２、（ｍ）；４．５、（ｍ）；５．２、
（ｍ、２Ｈ）；５．８、（ｍ、１Ｈ） Ｄ）銀(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アリルオキシカルボニル−１−トリメチルシリルエト
キシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン−４−チ
オレートの製造 窒素雰囲気をもつ５０ｍ容のフラスコにメタノール５
ｍおよび(3S,4R,5R)−１−〔１−アリルオキシカルボ
ニル−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチ
ル〕−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフエ
ニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン１ｇ（0.0015
8モル）を添加した。溶液を約０℃に冷却したのち硝酸
銀２９４mg（0.00173モル）を含有するピリジン０．１
４ｍおよびメタノール１．７４ｍを添加した。この
系を約０℃で１時間攪拌したのち、室温にまで昇温させ
た。室温で２時間攪拌したのち、硝酸銀３４mg（0.0002
モル）を含有するメタノール０．２ｍをこの系に追加
し、さらに１時間反応を継続した。反応を停止し、スト
リツピングによりメタノールを除去した。残査を塩化メ
チレンに溶解し、有機層を２回水洗し、次いでブライン
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、塩化メチレンをストリツピングにより除去し
て、表題の化合物を得た。
Ｄ′）工程Ｄに示した操作を繰り返し、ただし硝酸銀の
代わりに等量の１）硝酸タリウム(III)および２）硝酸
銅(II)を用いて、それぞれ下記の生成物を得た。
タリウム(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−
１−アリルオキシカルボニル−１−トリメチルシリルエ
トキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン−チオ
レートおよび 銅(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
リルオキシカルボニル−１−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルメチル−アゼチジン−２−オン−４−チオレ
ート 製造例Ｄ″ Ｄ″） ５０ｍ容のフラスコに窒素雰囲気下でメタノール１０
ｍ中の化合物Ｉ3.98ｇ（0.00631モル）を装入し、０
℃に冷却し、メタノール中のHg(NO3)2・H2O2.16ｇ（0.06
31モル）およびピリジン0.545ｇ（0.0069モル）の溶液
を添加した。室温で３時間攪拌し、メタノールを減圧下
に除去した。残査を塩化メチレンに溶解し、有機溶液を
２回水洗し、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、メチレンを減圧
下で除去して、化合物IIを得た。
Ｅ）銀(3S,4R,5R)−３−（１−トリメチルシリルオキシ
エチル）−１−アリルオキシカルボニル−１−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−
オン−４−チオレートの製造 上記の工程(D)で得た銀(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−アリルオキシカルボニル−１−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルメチル−アゼチジン−
２−オン−４−チオレートの全量を無水塩化メチレン１
０ｍに溶解した。この系にビス−トリメチルシリルア
セトアミド０．７８３ｍ（0.00316モル）を添加し
た。この系を室温で１５分間攪拌し、表題の化合物を得
た。
Ｅ′）工程Ｅの操作を繰り返し、ただし銀塩の代わりに
工程Ｄ′およびＤ″で得たタリウム、銅および水銀アゼ
チドン塩を用いて、それぞれ下記の化合物を得た。
タリウム(3S,4R,5R)−３−（１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アリルオキシカルボニル−１−トリメ
チルシリルエトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２
−オン−４−チオレート、銅(3S,4R,5R)−３−（１−ト
リメチルシリルオキシエチル）−１−アリルオキシカル
ボニル−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチ
ル−アゼチジン−２−オン−４−チオレート、および水
銀(3S,4R,5R)−３−（１−トリメチルシリルオキシエチ
ル）−１−アリルオキシカルボニル−１−トリメチルシ
リルエトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン
−４−チオレート。
Ｆ）(5R,6S,8R)−２−チオン−３−アリルオキシカルボ
ニル−３−トリメチルシリルエトキシカルボニル−６−
（１−トリメチルシリルオキシエチル）−ペナムの製造 工程(E)の終了後にこの溶液に、９０％チオカルボニル
−ジイミダゾール６１９mg（0.00316モル）を添加し
た。この系を室温で２０時間攪拌したのち溶液を過し
た。塩化メチレンをストリツピングにより除去した。粗
生成物をシリカゲル上で３０％シクロヘキサン／塩化メ
チレンにより、次いで塩化メチレンにより溶離するクロ
マトグラフイー処理によつて、表題の化合物７０４mgを
得た。
Ｆ′）工程Ｆを繰り返し、ただし工程Ｅ′で得た反応溶
液を用いて、表題の化合物を得た。
ＮＭＲ：＝６．２−５．６、ｍ、１Ｈ；５．６５、ｄ
（Ｊ＝１．５Hz）、１Ｈ；５．５−５．１、（ｍ）、２
Ｈ；４．７、ｄ（Ｊ＝５．５Hz）、２Ｈ；４．５−４．
１、ｍ、３Ｈ；３．６２、ｄ、ｄ（Ｊ＝１．５、４H
z）、１Ｈ；１．２８、ｄ（Ｊ＝６Hz）、３Ｈ；１．２
−０．８５、ｍ、２Ｈ；０．２−０、ｍ、１８Ｈ Ｇ）(5R,6S,8R)−２−チオン−３−アリルオキシカルボ
ニル−３−トリメチルシリルエトキシカルボニル−６−
（１−ヒドロキシエチル）−ペナムの製造 ２５ｍ容のフラスコに(5R,6S,8R)−２−チオン−３−
アリルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルエトキ
シカルボニル−６−（１−トリメチルシリルオキシエチ
ル）−ペナム１００mg、テトラヒドロフラン１ｍ、水
０．０５ｍおよび酢酸０．０５ｍを添加した。この
系を室温で１２時間攪拌した。この溶液に酢酸エチルを
添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで
ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、ストリツピングにより溶剤を除去し
て、表題の化合物を得た。
ＮＭＲ：＝６．１５−５．６、ｍ、１Ｈ；５．６９、ｄ
（Ｊ＝２Hz）、１Ｈ；５．５５−５．１２、ｍ、２Ｈ；
４．８−４．６、Ｍ、２Ｈ；４．５−４．０、ｍ、３
Ｈ；３．６７、ｄ、ｄ（Ｊ＝２、７Hz）、１Ｈ；２．８
−２．３、ｍ、１Ｈ；１．３７、ｄ（Ｊ＝６Hz）、３
Ｈ；１．２−０．８、ｍ、２Ｈ；０．３−０、ｍ、９Ｈ Ｈ）(5R,6S,8R)−２−チオール−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 テトラヒドロフラン１ｍ中の(5R,6S,8R)−２−チオン
−３−アリルオキシカルボニル−３−トリメチルシリル
エトキシカルボニル−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペナム7.7ｇに室温でテトラヒドロフラン４０ｍ中の
フツ化テトラブチルアンモニウム２当量を徐々に添加し
た。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、１０％酢酸
エチル／塩化メチレン）によれば、脱カルボキシル化さ
れた化合物(5R,6S,8R)−２−チオール−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸アリルが(5R,
6S,8R)−２−チオン−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペナム−３−カルボン酸アリルと平衡状態で隣接して存
在することが示された。
ＮＭＲ：＝ｄ５．８５、ｄ（Ｊ＝１Hz）、１Ｈ；５．
８、ｍ、１Ｈ；５、１Ｈ；５．４−５．１、ｍ、２Ｈ；
４．７、２Ｈ；４．２５、Ｍ、１Ｈ；３．６５、ｄ、ｄ
（Ｊ＝１、１Hz）、１Ｈ；２．１、１Ｈ；１．３５、ｄ
（Ｊ＝７Hz）３Ｈ Ｉ）(5R,6S,8R)−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 上記の工程(H)で製造された(5R,6S,8R)−２−チオール
−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸アリル：(5R,6S,8R)−２−チオン−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸アリル平衡混合
物の溶液に、ヨウ化エチル０．０１６ｍおよび炭酸水
素ナトリウム１６mg（水０．５ｍ中）を添加した。こ
の系を室温で１５分間攪拌したのち酢酸エチル２５ｍ
を添加した。有機溶液を水洗し、有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、ストリツピングにより溶剤を
除去して表題の化合物を得た。
実施例８ (5R,6S,8R)−２−チオール−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸アリルおよび(5R,6S,8R)
−２−チオン−６−（１−ヒドロキシエチル）ペナム−
３−カルボン酸アリルの製造 Ａ）(3S,4R,5R)−１−（アリルオキシカルボニルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフエ
ニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オンの製造 炭酸セシウム0.286ｇを含有するアセトニトリル１０ｍ
に(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
（トリフエニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン３
ｇを添加した。この系に酢酸α−ヨードアリル0.2ｇを
添加し、この系を室温で１６時間攪拌した。エーテル５
０ｍで希釈し、過し、エーテル層を１％リン酸水溶
液で洗浄したのち水洗した。硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち溶剤を除去し、起泡性の固体を得た。
ＮＭＲ：＝８．４、１Ｈ、ｓ；７．６５、１Ｈ、ｄ（Ｊ
＝１Hz）；７．０５、１Ｈｄ（Ｊ＝１Hz）；５．９５、
１Ｈ、ｄ（Ｊ＝２Hz）；５．８、１Ｈ、ｍ；５．４５、
５．１、２Ｈ、ｍ；４．３、１Ｈ、ｍ；４．１、２Ｈ、
Ｑ（Ｊ＝１６Hz）；３．５、ｄｄ（Ｊ＝２．６）；１．
３５；３Ｈ、ｄ（Ｊ＝６Hz） Ｂ）銀(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アリルオキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オ
ン−４−チオレートの製造 窒素雰囲気をもつフラスコ５０ｍに、メタノール１０
ｍおよび(3S,4R,5R)−１−（アリルオキシカルボニル
メチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリ
フエニルメチルチオ）−アゼチジン−２−オン４６０mg
を添加した。この系に硝酸銀１６０mgおよびピリジン
０．１５ｍを添加した。この系を２０℃で１時間攪拌
した。反応を停止し、メタノールをストリツピングによ
り除去して表題の化合物を得た。
Ｂ′）工程Ｂの操作を繰り返し、ただし硝酸銀の代わり
に等量の １）硝酸タリウム(III) ２）硝酸銅(II)および ３）Hg(NO3)2・2H2O を用いて、それぞれ下記の化合物を得た。タリウム(3S,
4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−アリルオ
キシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン−４−チ
オレート、銅(3S,4R,5R)−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼチジン
−２−オン−４−チオレートおよび水銀(3S,4R,5R)−３
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アリルオキシカルボ
ニルメチル−アゼチジン−２−オン−４−チオレート。
Ｃ）銀(3S,4R,5R)−３−（１−トリメチルシリルオキシ
エチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼチ
ジン−２−オン−４−チオレートの製造 上記の工程(B)で製造した銀(3S,4R,5R)−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル
−アゼチジン−２−オン−４−チオレートの全量を塩化
メチレン２５ｍに添加した。この系にビス−シリルア
セトアミド１．１ｍを添加した。この系を室温で１５
分間攪拌し、表題の化合物を得た。
Ｃ′）工程Ｃの操作を繰り返し、ただし銀塩の代わりに
工程Ｂ′で得たタリウム塩、銅塩および水銀塩をそれぞ
れ使用して、それぞれ下記の化合物を得た。
タリウム(3S,4R,5R)−３−（１−トリメチルシリルオキ
シエチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−アゼ
チジン−２−オン−４−チオレート、銅(3S,4R,5R)−３
−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−１−アリル
オキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン−４−
チオレートおよび水銀(3S,4R,5R)−３−（１−トリメチ
ルシリルオキシエチル）−１−アリルオキシカルボニル
メチル−アゼチジン−２−オン−４−チオレート。
Ｄ）(3S,4R,5R)−１−（アリルオキシカルボニルメチ
ル）−３−（１−トリメチルシリルオキシメチル）−４
−（１′−イミダゾリルチオカルボニルチオ）−アゼチ
ジン−２−オンの製造 工程(C)の終了後、その溶液にチオカルボニルジイミダ
ゾール３５０mgを添加した。この系を室温で３時間攪拌
した。この溶液を過し、沈殿を塩化メチレンで洗浄し
た。液を採取し、塩化メチレンをストリツピングによ
り除去した。残査をシリカゲル上で２０％酢酸エチル／
塩化メチレンにより溶離するクロマトグラフイーによつ
て、表題の化合物３３５mgが得られた。
Ｄ′）工程Ｄの操作を繰り返し、ただし工程Ｃ′で製造
したタリウム塩、銅塩および水銀塩をそれぞれ用いて、
それぞれ表題の化合物を得た。
Ｅ）(5R,6S,8R)−２−チオール−６−（１−トリメチル
シリルオキシメチル）ペネム−３−カルボン酸アリルお
よび(5R,6S,8R)−２−チオン−６−（１−トリメチルシ
リルオキシメチル）ペナム−３−カルボン酸アリル平衡
混合物の製造 (3S,4R,5R)−１−（アリルオキシカルボニルメチル）−
３−（１−トリメチルシリルオキシメチル）−４−
（１′−イミダゾリルチオカルボニルチオ）−アゼチジ
ン−２−オン１７０mgを窒素雰囲気下に無水テトラヒド
ロフラン４０ｍに添加した。この系を−７８℃に冷却
し、次いでヘキサン中の１Ｍ・リチウムジ−（トリメチ
ルシリル）アミン０．６ｍを滴加した。この系を−７
８℃で５分間攪拌した。この系に酢酸０．２ｍを添加
し、この系を塩化メチレンで希釈して２００ｍとなし
た。有機溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および再
度水で洗浄した。試料をシリカゲルを通して５％酢酸エ
チル／塩化メチレンで迅速に溶離するクロマトグラフイ
ーにより精製し、目的生成物および脱シリル化された生
成物１２５mgを得た。
Ｆ）(5R,6S,8R)−２−チオール−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸アリルおよび(5R,6
S,8R)−２−チオン−６−（１−ヒドロキシエチル）−
ペナム−３−カルボン酸アリルの平衡混合物の製造 ２５ｍ容のフラスコに工程(E)で製造した混合物全体
をテトラヒドロフラン５ｍ、水１ｍおよび酢酸１ｍ
と共に添加した。系を室温で２時間攪拌した。この溶
液に酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム
溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し過し、溶剤をストリツピング
により除去して表題の化合物を得た。
工程Ｆの生成物を次いで所望により実施例７の工程Ｉに
記載した方法により処理し、(5R,6S,8R)−２−エチルチ
オ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルとなすこともできた。
実施例９ (5R,6S,8R)−２−（2′,2′,2′−トリフルオルエチ
ル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸アリルの製造 １．ピリジン０．７３５ｍを乾燥トルエン２５ｍに
溶解し、窒素下に−２０℃に冷却した。無水トリフルオ
ルメタンスルホン酸１．４５ｍを添加したのち2,2,2
−トリフルオルエタノール０．７０３ｍを添加し、室
温にまで昇温させた。得られた残査を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸留し、沸点１００℃以下の留分
をすべて採取して、2,2,2−トリフルオルエチルスルホ
ン酸トリフルオルメチルを得た。
２．(5R,6S,8R)−２−チオール−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−３−カルボン酸アリル、(5R,6S,8R)
−２−チオン−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペナム
−３−カルボン酸アリル平衡混合物（実施例７の工程Ｈ
までの操作により製造されたもの）をテトラヒドロフラ
ン３ｍおよび2,2,2−トリフルオルエチルスルホン酸
トリフルオルメチル５ｍに添加した。この系に１当量
の炭酸カリウム（粉末）を添加した。反応混合物を室温
に 保つたのち、溶液を冷蔵庫内に一夜保存した。溶液を冷
蔵庫から取り出し、室温で１時間攪拌した。溶液を過
し、塩化メチレン／２％リン酸で洗浄した。残査を温
１：１クロロホルム：石油エーテルに溶解し、冷却し
た。生成物が溶液から結晶し、表題の化合物１６８mgが
得られた。
実施例１０ (5R,6S,8R)−２−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム Ａ． １００ｍ容のフラスコにチオンＩとこれに対応する互
変異性体チオールとの平衡混合物４００mg（0.000696
ｍ）（実施例７、工程Ｈ）、蒸留テトラヒドロフラン１
０ｍ、グリシドール１５４mg（0.00208ｍ）（３当
量）および炭酸カリウム２５mgを添加した。薄層クロマ
トグラフイーによつて出発物質の存在しないことが示さ
れるまで攪拌した。１０％リン酸でpH７にまで酸性化
し、ロータリーエバポレーターによりテトラヒドロフラ
ンを除去し、残査を粗大なシリカゲルのカラム上で１０
０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフイー処理し、単
離したのち、化合物II１６０mg（収率６１％）を得た。
Ｂ．５０ｍ容のフラスコに窒素雰囲気下で、工程Ａに
おいて得た化合物II１６０mgの酢酸エチル２ｍ中の溶
液、エチル−２−カプロン酸ナトリウム７３mg（0.0004
42ｍ）、トリフエニルホスフイン１０mgおよびPd(Ph3)P
45mgを添加した。反応混合物を３時間攪拌し、一夜冷蔵
し、水を添加し、生成物をHPLCカラム上で１００％H2O
により抽出し、単離したのち、表題の化合物３２mgが白
色非晶質固体として得られた。
実施例１１ (5R,6S,8R)−２−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム Ａ．(3S,4R,5R)−３−（１−トククロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−〔（2,3−ジヒドロキシ−１
−プロピルチオ）カルボノチオイルチオ〕−アゼチジン
−２−オン １Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍおよび2,3−ジヒドロキ
シプロパンチオール２ｇを含有するエタノール５０ｍ
の溶液に二硫化炭素４ｍを添加し、１０分間攪拌した
のち、エタノール中の(3S,4R,5R)−４−〔１−（２−メ
トキシ−1,2−ジオキソエチル）〕−３−（１−トリク
ロルエトキシカルボニルオキシエチル）−４−クロルア
ゼチジン−２−オン4.1ｇの溶液に滴加した。薄層クロ
マトグラフイー分析により出発化合物の存在しないこと
が示されるまで（約４時間）反応混合物を攪拌し、次い
で酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、
得られた残査をシリカゲル４０ｇ上で３０％エーテル−
ヘキサンで溶離することによりクロマトグラフイー処理
した。薄層クロマトグラフイーにより判定して類似する
溶離液を合わせて蒸発させ、残査を得た。これが表題の
化合物であつた。
Ｉ．Ｒ．＝５．６５μ； ＮＭＲ ５．５ppm（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ｃｐｓ） ３．４ppm（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８および２ｃｐ
ｓ） Ｂ．(5R,6S,8R)−６−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−（2,3−ジヒドロキシ−１−
プロピルチオ）−ペネム−３−カルボン酸アリル 塩化メチレン６ｍ中の(3S,4R,5R)−３−（１−トリク
ロルエトキシカルボニルオキシエチル）−４−〔カルボ
ノチオイルチオ〕−アゼチジン−２−オン0.7ｇの溶液
（１０℃に冷却）に攪拌下に炭酸カルシウム0.6ｇを添
加し、次いで塩化アリルオキサリル0.263ｇ（1.2当量）
を添加した。塩化メチレン１ｍ中のジイソプロピルエ
チルアミン０．３２ｍ（1.2当量）の溶液を、温度を
１０〜１５℃に保ちながら５分間にわたつて滴加した。
薄層クロマトグラフイーにより出発物質が示されなくな
つたのち（１５分間、１５℃で）エタノール不含のクロ
ロホルムを用いて混合物を分液ろうとに移した。氷水で
２回洗浄し、過して過剰の炭酸カルシウムを除去し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、１００ｍ容の三口フ
ラスコに移した。溶液の容積をクロロホルムにより約５
０ｍに調整し、クロロホルム２０ｍ中の亜リン酸ト
リエチル０．６ｍ（２当量）の溶液を３時間にわたつ
て添加する間、還流温度に加熱した。混合物をさらに１
８時間還流し、蒸発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％
エーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマトグラ
フイー処理し、類似の溶離液を合わせて蒸発させ、表題
の化合物を含む残査４２０mgを得た。エーテル−ヘキサ
ンからの再結晶により精製し、表題の化合物を結晶状で
得た。
Ｃ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピルチオ）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸アリル 工程Ｂの方法により製造した生成物約1.6ｇを０〜５℃
で攪拌下にテトラヒドロフラン１５ｍ、水１．５ｍ
および酢酸１．５ｍに溶解した。亜鉛末2.0ｇを添加
し、薄層クロマトグラフイーにより痕跡程度の出発物質
が示されるにすぎなくなるまで攪拌した。反応混合物を
過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、有機溶剤を合わせ
て１０％酒石酸水溶液、水および炭酸水素ナトリウム水
溶液で順次洗浄した。溶剤相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮して残査を得た。この残査をエーテル−ヘ
キサンから再結晶した。
Ｄ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−2,3−ジヒドロキシ−１−プロピルチオ）−ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム 工程Ａ〜Ｃにより製造した生成物約6.4ｇを塩化メチレ
ン１９０ｍに溶解し、酢酸エチル１９０ｍ中の２−
エチルヘキサン酸ナトリウム5.32ｇを添加した。トリフ
エニルホスフイン0.46ｇおよびテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム0.46ｇの混合物を添加した。
1.5時間攪拌し、遠心した。沈殿を酢酸エチルで洗浄
し、高度真空下で乾燥して、表題の化合物を白色非晶質
固体として得た。
実施例１２ (5R,6S,8R)−２−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウム Ａ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
チオン−ペナム−カルボン酸アリルおよび(5R,6S,8R)−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チオール−ペネム
−３−カルボン酸アリルの平衡混合物0.20ｇの乾燥アセ
トニトリル４ｍ中の溶液に、2,3−ジヒドロキシ−１
−ブロムプロパン0.2ｇを添加した。２５℃で１時間後
に酒石酸水溶液で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。蒸発させ、残査をジクロルメタンから単離して、(5
R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（2,3
−ジヒドロキシプロピルチオ）−ペネム−３−カルボン
酸アリルを得た。
Ｂ．工程Ａの生成物１６０mgを実施例１０Ｂと同じ方法
で処理し、単離したのち、表題の化合物３２mgを得た。
実施例１３ Ａ．製造例Ｅに記載した方法により(5R,6S,8R,2′RS)−
２−（エタンスルフイニル）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸アリルを製造した。
Ｂ．工程Ａの生成物0.50ｇおよび2,3−ジヒドロキシプ
ロピルチオール0.30ｇのジクロルメタン中の溶液を０〜
５℃で攪拌し、これにジイソプロピルエチルアミン0.2
ｇを添加した。５分後に溶液を希酒石酸水溶液で洗浄
し、乾燥し、蒸発させ、残査を分取用薄層クロマトグラ
フイーにより精製し、(5R,6S,8R)−２−（2,3−ジヒド
ロキシ−１−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸アリルを得た。
Ｃ．工程Ｂで得た生成物１６０mgを実施例１０の工程Ｂ
に記載した方法により処理し、(5R,6S,8R)−２−（2,3
−ジヒドロキシ−１−プロピルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム３
２mgを得た。
実施例１４ (5R,6S,8R)−２−（１−メチル−２−イミダゾリルメチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３
−カルボン酸 Ａ．(5R,6S,8R)−２−（１−メチル−２−イミダゾリル
メチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸アリル ２５０ｍ容のフラスコに窒素雰囲気下で実施例７、工
程Ｈのチオン−チオール平衡混合物1.38ｇ、テトラヒド
ロフラン(THF)５０ｍおよび１−メチル−２−クロル
メチルイミダゾール（製造例Ｄ）1.2ｇを装入した。０
℃に冷却し、NaHCO31.15ｇを１０％水溶液として３分間
にわたつて滴加した。約４５分間攪拌し、０℃で１時間
放置した。ＴＨＦ溶剤を除去し、シリカのカラム上で表
題の生成物を採取した。
ＮＭＲ−（ＣＤＣ３）δ＝６．９５，１Ｈ，ｓ；６．
８６，１Ｈ，ｓ；５．９，１Ｈ，ｍ；５．７３，１Ｈ，
ｄ；５．３２，２Ｈ，ｍ；４．７，２Ｈ，ｍ；４．３，
２Ｈ，ｓ；４．２，１Ｈ，ｍ；３．７，１Ｈ，ｄｄ（Ｊ
＝１．５，６Hz）；３．６８，３Ｈ，ｓ；１．３，３
Ｈ，ｄ（Ｊ＝６Hz） Ｂ．工程Ａの生成物1.05ｇを酢酸エチル４０ｍに溶解
した。室温でＰｄ°試薬約２００mg、トリフエニルホス
フイン２００mgおよびカプロン酸１．５ｍと反応させ
た。得られた表題の化合物を水で抽出した。未処理の出
発物質をＣＨ２Ｃ２１５ｍ、カプロン酸１ｍ、ピ
リジン０．３ｍ、トリフエニルホスフイン1.50mgおよ
びＰｄ°約１００mgに1/2時間溶解させることにより収
量を増加させた。得られた表題の化合物を水で抽出し、
先きの抽出液と合わせた。生成物は下記のスペクトルを
有していた。
ＮＭＲ−（Ｄ２）＝７．３，１Ｈ，ｓ；７．２７，１
Ｈ，ｓ；５．６，１Ｈ，ｄ（Ｊ＝１．６Hz）；４．４，
１Ｈ，ｍ；３．８５，１Ｈ，ｄｄ（Ｊ＝１．５，６H
z）；３．８１，３Ｈ，ｓ；１．２４，３Ｈ，ｄ（Ｊ＝
６Hz） 実施例１５ Ａ．製造例Ｅに記載した方法により(5R,6S,8R,2′RS)−
２−（エタンスルフイニル）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸アリルを製造した。
Ｂ．工程Ａの生成物0.50ｇおよび２−メチルチオ−Ｎ−
メチルイミダゾール0.40ｇのジクロルメタン中の溶液を
０〜５℃で攪拌し、これにジイソプロピルアミン0.2ｇ
を添加した。５分後に溶液を１０％酒石酸水溶液で洗浄
し、乾燥し、蒸発させ、残査を薄層クロマトグラフイー
により精製して、(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（１−メチル−２−イミダゾリルメチルチ
オ）−ペネム−３−カルボン酸アリルを得た。
Ｃ．工程Ｂの生成物を実施例１４の工程Ｂに記載した方
法により処理し、(5R,6S,8R)−２−（１−メチル−２−
イミダゾリルメチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−ペネム−３−カルボン酸を得た。
実施例１６ (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（１
−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−ペネム−３
−カルボン酸 Ａ．(3S,4R,5R)−３−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−〔（１−メチル−２−イミダ
ゾリルメチルチオ）−カルボノチオイルチオ〕−アゼチ
ジン−２−オン １Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍおよび２−メチルチオ−
Ｎ−メチルイミダゾール2.5ｇを含有するエタノール５
０ｍの溶液に、二硫化炭素４ｍを滴加し、１０分間
攪拌したのち、エタノール中の(3S,4R,5R)−４−〔１−
（２−メトキシ−1,2−ジオキソエチル）〕−３−（１
−トリクロルエトキシカルボニルオキシエチル）−４−
クロルアゼチジン−２−オン4.1ｇの溶液に滴加した。
薄層クロマトグラフイー分析により出発化合物の存在し
ないことが示されるまで（約４時間）反応混合物を攪拌
し、次いで酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させ、得られた残査をシリカゲル４０ｇ上で３０％エ
ーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマトグラフ
イー処理した。薄層クロマトグラフイーにより判定され
た類似の溶離液を合わせて蒸発させ、残査を得た。これ
が表題の化合物であつた。
Ｉ．Ｒ．＝５．６５μ ＮＭＲ： ５．５ppm（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ｃｐｓ） ３．４ppm（１Ｈ，１，Ｊ＝８および２ｃｐ
ｓ） Ｂ．(5R,6S,8R)−６−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−（１−メチル−２−イミダゾ
リルメチルチオ）−ペネム−３−カルボン酸アリル 塩化メチレン６ｍ中の(3S,4R,5R)−３−（トリクロル
エトキシカルボニルオキシエチル）−４−〔（１−メチ
ル−２−イミダゾリルメチルチオ）−カルボノチオイル
チオ〕アゼチジン−２−オン0.73ｇの溶液（１０℃に冷
却）に攪拌下に炭酸カルシウム0.6ｇを添加し、次いで
塩化アリルオキサリル0.263ｇ（1.2当量）を添加した。
塩化メチレン１ｍ中のジイソプロピルエチルアミン
０．３２ｍ（1.2当量）の溶液を５分間にわたつて滴
加し、その間温度を１０〜１５℃に保持した。薄層クロ
マトグラフイーにより出発化合物の存在しないことが示
されたのち（１５℃で１５分）、エタノール不含のクロ
ロホルムを用いて混合物を分液ろうとに移した。氷水で
２回洗浄し、過して過剰の炭酸カルシウムを除去し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、１００ｍ容の三口フ
ラスコに移した。クロロホルムにより溶液の容積を約５
０ｍに調整し、クロロホルム２０ｍ中の亜リン酸ト
リエチル０．６ｍ（２当量）の溶液を３時間にわたつ
て添加する間、還流温度に加熱した。混合物をさらに１
８時間還流し、蒸発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％
エーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマトグラ
フイー処理し、類似の溶離液を合わせて蒸発させて、表
題の化合物を含む残査を得た。エーテル−ヘキサンから
再結晶することにより精製し、表題の化合物を結晶状で
得た。
Ｃ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（１−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸アリル 工程Ｂの方法により製造した生成物約1.6ｇをテトラヒ
ドロフラン１５ｍ、水１．５ｍおよび酢酸１．５ｍ
に０〜５℃で攪拌下に溶離した。亜鉛末2.0ｇを添加
し、薄層クロマトグラフイーにより痕跡程度の出発物質
が示されるにすぎなくなるまで攪拌した。反応混合物を
過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、有機溶剤を合わせ
て１０％酒石酸、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗浄した。溶剤相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して残査を得た。残査をエーテル−ヘキサンか
ら結晶化した。
Ｄ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（１−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−ペネム
−３−カルボン酸 工程Ｃの生成物を実施例１４、Ｂに記載した方法により
処理し、表題の化合物を得た。
実施例１７ (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−グリシルアミノエチルチオ）−ペネム−３−カルボン
酸 Ａ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−〔Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルアミノ〕
エチルチオ）−ペネム−３−カルボン酸アリル ジクロルメタン中の製造例Ｅの生成物0.50ｇおよび製造
例Ｆの生成物0.58ｇの溶液を０〜５℃で攪拌し、これに
ジイソプロピルエチルアミン0.2ｇを添加した。５分後
に溶液を１０％酒石酸溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せ、残査を分取用薄層クロマトグラフイー（酢酸エチル
で溶離；生成物のＲｆ値0.4）により精製して、表題の
化合物を淡黄色の泡状物質として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ３）：１．３５（ｄ，Ｊ＝７Hz，３
Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４−４．０（ｍ，６
Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝７．
５Hz，２Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２−５．６
（ｍ，４Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ）、
５．７−６．２（ｍ，３Ｈ）および７．２０（ｂｒ．
ｔ，Ｊ＝７Hz） Ｂ．製造例Ｃの生成物0.225ｇ、２−エチルカプロン酸
0.20ｇおよびトリフエニルホスフイン0.05ｇの混合物を
３０〜３５℃でＣＨ２Ｃ２２０ｍ中において窒素下
に攪拌し、これにテトラキス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウム0.03ｇを添加した。1.5時間後にエーテ
ル１５ｍを添加したのち遠心により沈殿を採取し、
４：１エーテル：ＣＨ２Ｃ２３×１０ｍで洗浄し、
窒素下に乾燥して、表題の化合物を乳白色の粉末として
得た。
IR（又ジヨール）：3400、1770、1650および1590cm-1 実施例１８ Ａ． 乾燥アセトニトリル４ｍ中の(5R,6S,8R)−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−チオン−ペナム−３−カルボ
ン酸アリルおよび(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−チオール−ペネム−３−カルボン酸アリル
の平衡混合物0.20ｇならびにジイソプロピルエチルアミ
ン0.15ｇの溶液に１−ヨード−２−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニルグリシルアミノ）−エタン0.23ｇを添加し
た。室温で１時間後に酒石酸水溶液で希釈し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。蒸発させ、残査をジクロルメタ
ンから単離して、アリル−(5R,6S,8R)−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−２−（２−〔Ｎ−アリルオキシカルボ
ニルグリシルアミノ〕エチルチオ）−ペネム−３−カル
ボキシレートを淡黄色泡状物として得た。
Ｂ．工程Ａの生成物を実施例１７、工程Ｂに記載した方
法に従つて処理し、(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−（グリシルアミノエチルチオ）−ペネム
−３−カルボン酸を得た。
実施例１９ (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−〔２
−グリシルアミノエチルチオ〕−ペネム−３−カルボン
酸 Ａ．(3S,4R,5R)−３−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−〔（２−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニルグリシルアミノエチルチオ）カルボノチオイ
ルチオ〕−アゼチジン−２−オン １Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍおよび２−（Ｎ−アリル
オキシカルボニルグリシルアミノ）−エタン−チオール
5.0ｇを含有するエタノール５０ｍの溶液に二硫化炭
素４ｍを滴加した。１０分間攪拌したのち、エタノー
ル中の(3S,4R,5R)−１−（２−メトキシ−1,2−ジオキ
ソエチル）−３−（１−トリクロルエトキシカルボニル
オキシエチル）−４−クロルアゼチジン−２−オン4.1
ｇの溶液に滴加した。薄層クロマトグラフイー分析によ
り出発物質の存在しないことが示されるまで（約４時
間）反応混合物を攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、
飽和塩化ナトリウムで溶液を洗浄し、溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させ、得られた残査をシリカゲ
ル４０ｇ上で３０％エーテル−ヘキサンで溶離すること
によりクロマトグラフイー処理した。薄層クロマトグラ
フイーにより判定された類似の溶離液を合わせて蒸発さ
せ、残査を得た。これがこの工程の表題の化合物であつ
た。
Ｂ．(5R,6S,8R)−６−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−〔（２−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルグリシルアミノ）エチルチオ〕−ペネム−３−
カルボン酸アリル 塩化メチレン６ｍ中の(3S,4R,5R)−３−（トリクロル
エトキシカルボニルオキシエチル）−４−〔（２−Ｎ−
アリルオキシカルボニルグリシルアミノエチルチオ）カ
ルボノチオイルチオ〕−アゼチジン−２−オン0.85ｇの
溶液（約１０℃に冷却）に攪拌下に炭酸カルシウム0.6
ｇを添加し、次いで塩化メチレン１ｍ中の塩化アリル
オキサリル0.263ｇ（1.2当量）を５分間にわたつて添加
し、その間温度を１０〜１５℃の範囲に保つた。薄層ク
ロマトグラフイーにより出発化合物はもはや存在しない
ことが示されたのち、エタノール不含のクロロホルムを
用いて混合物を分液ろうとに移した。氷水で２回洗浄
し、過して過剰の炭酸カルシウムを除去し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、１００ｍ容の三口フラスコ
に移した。クロロホルムを用いて溶液の容積を約５０ｍ
に調整し、クロロホルム２０ｍ中の亜リン酸トリエ
チル０．６ｍ（２当量）を３時間にわたつて添加する
間還流温度に加熱した。混合物をさらに１８時間還流
し、蒸発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％エーテル−
ヘキサンで溶離することによりクロマトグラフイー処理
し、類似の溶離液を合わせて蒸発させ、表題の化合物を
含む残査を得た。エーテル−ヘキサンから結晶化するこ
とにより精製し、表題の化合物を得た。
Ｃ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
〔（２−Ｎ−アリルオキシグリシルアミノ）エチルチ
オ〕−ペネム−３−カルボン酸アリル工程Ｂで得た生成
物1.8ｇを０〜５℃で攪拌下にテトラヒドロフラン１５
ｍ、水１．５ｍおよび酢酸１．５ｍに溶解した。
亜鉛末２．０ｇを添加し、薄層クロマトグラフイーによ
り痕跡程度の出発物質が示されるにすぎなくなるまで攪
拌した。反応混合物を過し、固体を酢酸エチルで洗浄
し、有機溶剤を合わせて１０％酒石酸水溶液、水および
炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。溶剤相を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して残査を得た。残
査をエーテル−ヘキサンから単離して、表題の化合物を
得た。
Ｄ．工程Ｃで得た化合物0.225ｇを実施例１７の工程Ｂ
に記載した方法で処理し、本実施例の表題の化合物を乳
白色の粉末として得た。
実施例２０ (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−メチルカルバモイルエチルチオ）−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム Ａ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−メチルカルバモイルエチルチオ）−ペネム−３−
カルボン酸アリル 製造例Ｅで製造したペネムアリルエステルスルホキシド
2.55ｇのＣＨ２Ｃ２４０ｍ中の溶液を３−メルカプ
ト−Ｎ−メチルプロピオンアミド1.92ｇと共に攪拌し、
−１０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン０．
６ｍを添加し、−１０℃で0.5時間攪拌し続けた。エ
ーテル５０ｍを添加し沈殿を採取し、エーテルで洗浄
した。得られた固体をＣＨ２Ｃ２２０ｍと共に０℃
で0.5時間攪拌し、採取し、乾燥して、表題の化合物を
白色粉末として得た。融点１７６〜１７８℃。
IR（又ジヨール懸濁液）：max3400,3300,1775,1695,163
5,1560および1510cm-1。
Ｂ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−〔メチルカルバモイル〕−エチルチオ）−ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム ２−エチルカプロン酸ナトリウム0.305ｇおよびトリフ
エニルホスフイン0.12ｇを含有する乾燥テトラヒドロフ
ラン５０ｍ中における製造例Ａで得た化合物0.66ｇの
懸濁液／溶液を２５℃窒素下に攪拌し、Pd(PPh3)40.08
ｇを添加した。1.5時間後にヘキサン５０ｍを添加
し、遠心により粗生成物を採取し、酢酸エチル２×２０
ｍで洗浄し、水５０ｍ−酢酸エチル５０ｍで分配
した。水相を窒素ガスで処理して溶解している有機物質
を除去し、次いで逆相Ｃ−１８シリカゲル５ｇを介して
過し、水洗した。液をダルコ(DARCO)活性炭５ｇで
処理し、0.5時間攪拌し、過し、水洗し、凍結乾燥し
て表題の化合物を淡黄色粉末として得た。
ＰＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．３０（ｄ，Ｊ＝７Hz；３Ｈ）、
２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１
４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８
Hz，１Ｈ）、４．２５（５重線，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）およ
び５．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Hz，１Ｈ） 実施例２１ (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−メチルカルバモイルエチルチオ）−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム Ａ．(3S,4R,5R)−３−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−〔（２−メチルカルバモイル
エチルチオ）−カルボノチオイルチオ〕−アゼチジン−
２−オン １Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍおよび３−メルカプト−
Ｎ−メチル−プロピオンアミド2.6ｇを含有するエタノ
ール５０ｍの溶液に、二硫化炭素４ｍを滴加した。
１０分間攪拌したのち、エタノール中の(3S,4R,5R)−１
−（２−メトキシ−1,2−ジオキソエチル）−３−（１
−トリクロルエトキシカルボニルオキシエチル）−４−
クロルアゼチジン−２−オン4.1ｇの溶液に滴加した。
薄層クロマトグラフイー分析により出発物質は存在しな
いことが示されるまで（約４時間）反応混合物を攪拌
し、次いで酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
剤を蒸発させ、得られた残査をシリカゲル４０ｇ上で３
０％エーテル−ヘキサンで溶離することによりクロマト
グラフイー処理した。薄層クロマトグラフイーにより判
定された類似の画分を合わせて蒸発させ、この工程の表
題の化合物を得た。
Ｂ．(5R,6S,8R)−６−（１−トリクロルエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−（２−メチルカルバモイルエ
チルチオ）−ペネム−３−カルボン酸アリル 工程Ａで得たアゼチジン1.1ｇの塩化メチレン６ｍ中
における溶液（約１０℃に冷却）に、攪拌下に炭酸カル
シウム0.6ｇを添加し、次いで塩化メチレン１ｍ中の
塩化アリルオキサリン0.263ｇ（1.2当量）を５分間にわ
たつて添加し、その間温度を１０〜１５℃の範囲に維持
した。薄層クロマトグラフイーによつて出発化合物はも
はや存在しないことが示されたのち、エタノール不含の
クロロホルムを用いて混合物を分液ろうとに移した。氷
水で２回洗浄し、過して過剰の炭酸カルシウムを除去
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し１００ｍ容の三口
フラスコに移した。
クロロホルムを用いて溶液の容積を約５０ｍに調整
し、クロロホルム２０ｍ中の亜リン酸トリエチル０．
６ｍ（２当量）の溶液を３時間にわたつて添加する
間、還流温度に加熱した。混合物をさらに１８時間還流
し、蒸発させ、シリカゲル１４ｇ上で２５％エーテル−
ヘキサンで溶離することによりクロマトグラフイー処理
し、類似の溶離液を合わせて蒸発させ、表題の化合物を
含む残査を得た。塩化メチレンから結晶化することによ
り精製し、表題の化合物を得た。
Ｃ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−メチルカルバモイルエチルチオ）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリル 工程Ｂの方法により製造した生成物約1.6ｇを０〜５℃
で攪拌下にテトラヒドロフラン１５ｍ、水１．５ｍ
および酢酸１．５ｍに溶解した。亜鉛末2.0ｇを添加
し、薄層クロマトグラフイーにより痕跡程度の出発物質
が存在するにすぎないことが示されるまで攪拌した。反
応混合物を過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、有機溶
剤を合わせて１０％酒石酸、水および炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄した。溶剤相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮して残査を得た。残査をエーテル−ヘキ
サンから結晶化した。
Ｄ．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−〔メチルカルバモイル〕−エチルチオ）−ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム 工程Ｃで得た化合物0.66ｇを実施例２０の工程Ｂに記載
した方法により処理し、表題の化合物を淡黄色粉末とし
て得た。
実施例２２ (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−〔２
−（メチルカルバモイル）−エチルチオ〕−ペネム−３
−カルボン酸アリル 乾燥アセトニトリル４ｍ中における(5R,6S,8R)−６−
（１−ヒドロキシエチル）−２−チオン−ペナム−３−
カルボン酸アリルおよび(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−チオール−ペネム−３−カルボン酸
アリルの平衡混合物0.20ｇならびにジイソプロピルエチ
ルアミン0.15ｇの溶液に、Ｎ−メチル−３−ヨードプロ
ピオンアミド0.2ｇを添加した。２５℃で１時間後に酢
酸エチル２５ｍで希釈し、酒石酸水溶液で洗浄し、乾
燥した(MgSO4)。蒸発させ、残査をジクロルメタンから
結晶化して表題の化合物を得た。
以上の実施例で得た(5R,6S,8R)化合物に対応する(5R,6
S,8R)異性体が前記の各実施例に記載されたものと同様
な方法により、ただし適切な立体特異性をもつ出発物
質、すなわち(3S,4R,5R)−３−（１−トリクロルカルボ
キシルオキシエチル）−４−（トリフエニルメチルチ
オ）−アゼチジン−２−オンを用いて得られた。
(5R,6S,8R)−２−置換−チオ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−ペネム−３−カルボン酸アリルは、本発明者ら
の欧州特許出願公開第0013663号明細書に記載された方
法により容易にそれらの対応するアルカリ金属塩に変え
られた。この方法において、アリル基は適切な非プロト
ン溶剤たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
または塩化メチレンを、２−エチルカプロン酸カリウム
またはナトリウム、ならびに触媒としてのパラジウム化
合物とトリフエニルホスフインとの混合物を用いること
により除去して、対応するペネムのナトリウム塩または
カリウム塩を直接に得ることができた。
適切な出発物質を用いて以上に記載した方法により、下
記の化合物を製造することができた。
Ｍは水素原子またはアルカリ金属（好ましくはナトリウ
ムまたはカリウム）である。
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する本発明の新規
なペネム類の代表例数種のインビトロ活性に関する研究
につき次表に示す。この研究はミユラー・ヒントン寒天
を用いてマイクロリツトルで行われた。各群の菌株数は
左欄のかつこ内に示されている。記載された数値は各群
の個々の菌株に関して得られた種々の値に基づくＭＩＣ
（最小阻止濃度）の幾何学的平均値である。
化合物 １．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
〔２−（アミノアセチルアミノ）−エチルチオ〕−ペネ
ム−３−カルボン酸 ２．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−エチルチオ〕−ペ
ネム−３−カルボン酸 ３．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）−ペネム−３−カ
ルボン酸 ４．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（１−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−ペネム
−３−カルボン酸 ５．(5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイルメチルチオ）−ペ
ネム−３−カルボン酸 上記化合物１〜５は遊離酸、塩または代謝できるエステ
ルのいずれであつても蛋白質結合性が低く、ヒト血清中
における安定性が良好であり、それらの代謝産物は不快
な臭気をほとんどまたは全くもたない。
純粋な形の本発明化合物に関して標準法により測定され
たインビボLD50値は一般に2,500mg／kg以上である。詳
細には、上記の化合物2)、3)および4)に関するインビボL
D50値はそれぞれ＞2,500mg／kg；４５０mg／kg；および
＞2,500mg／kgである。
処方 下記の例において“薬剤”という語は薬剤学的に活性な
式Ｉの化合物のいずれか１種、特に下記のもの (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−グリシルアミノエチルチオ）−ペネム−３−カルボン
酸、 (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（１
−メチル−２−イミダゾリルメチルチオ）−ペネム−３
−カルボン酸、 (5R,6S,8R)−２−（２−アミノ−４−チオゾリルメチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸、 (5R,6S,8R)−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボイミドイル
メチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム
−３−カルボン酸、 (5R,6S,8R)−２−（2,3−ジヒドロキシ−１−プロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸、 (5R,6S,8R)−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−フルオルエチルチオ）−ペネム−３−カルボン酸、 (5R,6S,8R)−２−（Ｎ−メチルカルバモイルエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−カ
ルボン酸、 あるいはこれらの薬剤学的に許容できる塩特にナトリウ
ム塩もしくはカリウム塩、または代謝できるエステルの
いずれか、あるいは特に前記に挙げた他の化合物のいず
れかの薬剤学的に有効な当量を示す。
製造法 項目NO.1,2,3および４を適切なミキサー中で１０〜１５
分間攪拌する。項目NO.５を添加し、１〜３分間攪拌す
る。混合物を適切な２個構成硬質ゼラチンカプセルにカ
プセル封入機を用いて充填する。
製造法 項目NO.１および２を適切なミキサー中で１０〜１５分
間攪拌する。混合物を項目NO.３と共に顆粒化する。湿
潤した顆粒を粗なスクリーン（1/4″）に通す。湿潤し
た顆粒を４０〜５０℃で８〜１２時間乾燥させる。乾燥
した顆粒を適切な中程度のスクリーン（NO.１２〜NO.１
６）に通す。項目NO.４を添加し、１０〜１５分間混和
する。項目NO.５を添加し、さらに１〜３分間混和す
る。混合物を適切な打錠機により適宜な寸法および重量
に打錠する。
製造法 パラベン類(paraben)を注射用の水の一部に、これを６
５〜７０℃に加熱することにより溶解する。２５〜３５
℃に冷却する。ベンジルアルコール、クエン酸ナトリウ
ム、ジナトリウム エデテート(disodium edetate)、ポ
リエチレングリコール４０００、ポビドン(povidone)お
よびカルボキシメチルセルロースナトリウムを装入し、
溶解する。溶液を過し、オーククレーブにより滅菌す
る。滅菌した活性成分（薬剤）のスラリーを調製し、こ
れをコロイドミルに通す。これを工程３の溶液と十分に
混和し、ミルを通す。懸濁液を最終的な容積／重量とな
し、滅菌した容器に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリツク・アンソニ−・ピント アメリカ合衆国ニユ−ジヤ−ジ−州07801 メイン・ヒル・ランドルフ・アベニユ− 232 (72)発明者 リチヤ−ド・ウイリアム・ヴア−セイス アメリカ合衆国ニユ−ジヤ−ジ−州07456 リングウツド・エッジウッド・ロード13 (72)発明者 スチユア−ト・ウオルタ−・マツクコビ− アメリカ合衆国ニユ−ジヤ−ジ−州07052 ウエスト・オレンジ・プレズント・バリ −・ウエイ159

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ （式中、 Ｒは水素原子、低級アルキル基、−ＣＨ２−ＣＦ３、−
    ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−
    ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−１−メチルイミダゾ
    リル−２−イル−メチル基、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−
    ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ
    −ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、ベンジル基、−
    ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ、フエニルチオエチル基、 シアノメチル基、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
    Ｏ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、 −ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｃ
    Ｈ２−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＮａ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ）−Ｎ（Ｃ
    Ｈ３）２、 または であり；Ｘは水素原子、ナトリウム原子またはカルボキ
    シ保護基である） の化合物の製造方法であって、当該製造方法は、式VI （式中、Ｒ２は保護されたカルボキシ基であり、Ｙは離
    脱する基である） の化合物を、非求核性強塩基の存在下に、無水の不活性
    有機溶剤中で分子内閉環させることにより互変異性化合
    物［（Ｖａ）、（Ｖｂ）］ （式中、Ｒ２は上記に定義したとおりである）となし、
    次いで所望により、そのような互変異性化合物を、 (i)式ＲＺ（式中、Ｒは上記に定義した有機残基であ
    り、Ｚは離脱する基である）の化合物と反応させ； (ii)（Ｒがイオウ原子から２番目の炭素原子に連結した
    水酸基を有し、任意に１個またはそれ以上の他の置換基
    を運搬するＣ２−Ｃ６アルキル基である式Ｉの化合物を
    製造するために）置換されたまたは非置換の１，２−エ
    ポキシ−Ｃ２−Ｃ６アルカンと反応させる、 ことによって、有機残基Ｒの導入によりＲが有機残基を
    表わす式Ｉの化合物に変え、 その際上記の方法において、反応関与体中の官能基はい
    ずれも保護基により保護されていてもよく、これらは上
    記方法の適宜な段階のいずれかにおいて除去され、こう
    して得られた式Ｉの化合物につき保護されたカルボキシ
    基Ｒ２が存在する場合は所望によりこの保護基を除去
    し、遊離の酸、薬剤学的に受容できる塩または薬剤学的
    に受容できるエステルとして単離することを特徴とす
    る、前記製造方法。
  2. 【請求項２】Ｒ２がアリルオキシカルボニル基であるこ
    とを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】立体化学性をもつ式Ｉの化合物（５Ｒ，６
    Ｓ，８Ｒ）または（５Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）を製造すること
    を特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の方
    法。
JP58221927A 1982-11-29 1983-11-25 ペネム化合物の製法 Expired - Lifetime JPH0631254B2 (ja)

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