JPH06281651A - 血液試料の間接蛍光アッセイ - Google Patents
血液試料の間接蛍光アッセイInfo
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- JPH06281651A JPH06281651A JP5272591A JP27259193A JPH06281651A JP H06281651 A JPH06281651 A JP H06281651A JP 5272591 A JP5272591 A JP 5272591A JP 27259193 A JP27259193 A JP 27259193A JP H06281651 A JPH06281651 A JP H06281651A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、結合性生物学的粒子の1種以上の
活性対の何れかの相手成分の存在または不在について、
また所望の場合、それらの全血、血漿または血清試料中
の定量についての改良された1工程同時測定方法を提供
することを目的とする。 【構成】 本発明による方法は、透明試験管内の生物学
的液体試料中の予想される標的分析対象物の検出に際
し、a)試料に、あらかじめ定められた比重を有する密
度マーカーの一群を添加し、ここにおいて前記群の各密
度マーカーは、予想される標的分析対象物に特異的な密
度マーカー対を形成するための結合性物質と結合され;
b)試料に標識対−結合抗体を添加し;c)密度マーカ
ー/標識対−結合抗体試料混合物をインキュベートし;
d)密度マーカーを、試験管中にて少なくとも一つの明
瞭なバンドに密度測定的に凝集させ;およびe)該バン
ドが標識対−結合抗体の存在を示すか否か、従って標的
分析対象物の存在を測定することを含んでなる生物学的
液体試料中の予想される標的分析対象物の検出方法であ
る。
活性対の何れかの相手成分の存在または不在について、
また所望の場合、それらの全血、血漿または血清試料中
の定量についての改良された1工程同時測定方法を提供
することを目的とする。 【構成】 本発明による方法は、透明試験管内の生物学
的液体試料中の予想される標的分析対象物の検出に際
し、a)試料に、あらかじめ定められた比重を有する密
度マーカーの一群を添加し、ここにおいて前記群の各密
度マーカーは、予想される標的分析対象物に特異的な密
度マーカー対を形成するための結合性物質と結合され;
b)試料に標識対−結合抗体を添加し;c)密度マーカ
ー/標識対−結合抗体試料混合物をインキュベートし;
d)密度マーカーを、試験管中にて少なくとも一つの明
瞭なバンドに密度測定的に凝集させ;およびe)該バン
ドが標識対−結合抗体の存在を示すか否か、従って標的
分析対象物の存在を測定することを含んでなる生物学的
液体試料中の予想される標的分析対象物の検出方法であ
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、結合性生物学的粒子
の1種以上の活性対の何れかの相手成分の存在または不
在について、また所望の場合、それらの全血、血漿また
は血清試料中の定量についての1工程同時測定に関する
ものである。
の1種以上の活性対の何れかの相手成分の存在または不
在について、また所望の場合、それらの全血、血漿また
は血清試料中の定量についての1工程同時測定に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術】抗体または抗原の存在または不在につい
ての血液試料の分析は、HIV感染、肝炎、ライム疾患
等の疾患、TORCH(「Toxoplasmosi
s、Rubella、Cytomegaloviru
s、Herpes」の頭文字)概要データを含む出生前
概要データ、ならびに他の感染性疾患概要データの診断
において使用されている。現在、このような血液学的診
断は、標準的間接蛍光免疫アッセイによりしばしば行わ
れている。標準的間接蛍光免疫アッセイにおいて、検出
されるべき結合相手である抗原が、最初にスライドグラ
ス、濾紙等の固体支持媒体に固定化される。次いで患者
からの血清試料が、該固定化抗原との接触下に、存在す
る場合に相手の抗体が該固定化抗原に結合するために充
分な時間をもってインキュベートされる。次いで該支持
体表面を洗浄して、全ての未結合抗体を除去する。次
に、ヒト免疫(抗体)グロブリンに対する標識抗体を含
有する試薬を支持体表面に接触させ、標識物質と固定化
抗原に結合したであろう痕跡量の患者抗体とを連結させ
るために充分な時間インキュベートする。次いで過剰量
の試薬を洗浄除去し、支持体表面を何れかの標識が存在
するか否か試験する。調製された試料の試験は、可視的
に、または分光測定的もしくは蛍光測定的に行われる。
前述の方法は、洗浄および分析技術を含む複数の試料操
作工程を必要とし、従って労力集約的であり、かつ時間
がかかるものであることが理解されるであろう。前述の
方法は、1試験あたり1種のみの抗原特異的抗体の存在
または不在を検出することができるが、更に試験するこ
となく特定のIgGまたはIgMを区別することができ
ず、また複数の抗原および/または抗体を同時に検出す
ることもできない。
ての血液試料の分析は、HIV感染、肝炎、ライム疾患
等の疾患、TORCH(「Toxoplasmosi
s、Rubella、Cytomegaloviru
s、Herpes」の頭文字)概要データを含む出生前
概要データ、ならびに他の感染性疾患概要データの診断
において使用されている。現在、このような血液学的診
断は、標準的間接蛍光免疫アッセイによりしばしば行わ
れている。標準的間接蛍光免疫アッセイにおいて、検出
されるべき結合相手である抗原が、最初にスライドグラ
ス、濾紙等の固体支持媒体に固定化される。次いで患者
からの血清試料が、該固定化抗原との接触下に、存在す
る場合に相手の抗体が該固定化抗原に結合するために充
分な時間をもってインキュベートされる。次いで該支持
体表面を洗浄して、全ての未結合抗体を除去する。次
に、ヒト免疫(抗体)グロブリンに対する標識抗体を含
有する試薬を支持体表面に接触させ、標識物質と固定化
抗原に結合したであろう痕跡量の患者抗体とを連結させ
るために充分な時間インキュベートする。次いで過剰量
の試薬を洗浄除去し、支持体表面を何れかの標識が存在
するか否か試験する。調製された試料の試験は、可視的
に、または分光測定的もしくは蛍光測定的に行われる。
前述の方法は、洗浄および分析技術を含む複数の試料操
作工程を必要とし、従って労力集約的であり、かつ時間
がかかるものであることが理解されるであろう。前述の
方法は、1試験あたり1種のみの抗原特異的抗体の存在
または不在を検出することができるが、更に試験するこ
となく特定のIgGまたはIgMを区別することができ
ず、また複数の抗原および/または抗体を同時に検出す
ることもできない。
【0003】発明の開示 1991年10月4日出願の同時係属中のUSSN07
/770,875は、異なるバンドの比重を有するマイ
クロビーズ(以下、密度マーカーと称す)の密度測定的
分配バンドを形成することによる、差分的血球計数を行
うための方法および用具を開示している。この発明は、
全血、血清または血漿試料中の、1種以上の結合性生物
学的粒子の活性対の何れかの相手成分の存在または不在
を、迅速かつ容易に行うための方法および用具に関する
ものである。そのような検出可能な対の例は:TSH/
抗THS複合体;T4/抗T4複合体;Rubella
抗体/抗Rubella抗体;HIV抗体/HIV抗原
であり、これらの全ては、TSH、T4、Rubell
a抗体およびHIV抗体が標的分析対象物である場合で
ある。該方法は、試験管内に数種の試薬を含む血液試料
を遠心分離し、外苑新聞利口邸の結果を観測するのみで
遠心チューブ内にて行われる。測定は、医師または技術
者を血液試料に曝すことなく行われうる。
/770,875は、異なるバンドの比重を有するマイ
クロビーズ(以下、密度マーカーと称す)の密度測定的
分配バンドを形成することによる、差分的血球計数を行
うための方法および用具を開示している。この発明は、
全血、血清または血漿試料中の、1種以上の結合性生物
学的粒子の活性対の何れかの相手成分の存在または不在
を、迅速かつ容易に行うための方法および用具に関する
ものである。そのような検出可能な対の例は:TSH/
抗THS複合体;T4/抗T4複合体;Rubella
抗体/抗Rubella抗体;HIV抗体/HIV抗原
であり、これらの全ては、TSH、T4、Rubell
a抗体およびHIV抗体が標的分析対象物である場合で
ある。該方法は、試験管内に数種の試薬を含む血液試料
を遠心分離し、外苑新聞利口邸の結果を観測するのみで
遠心チューブ内にて行われる。測定は、医師または技術
者を血液試料に曝すことなく行われうる。
【0004】全血試料を入れた試験管を遠心分離する
と、赤血球は試験管底部に連続的密度勾配層を形成し、
最も密度の高い赤血球が底面に赤血球層を形成する。血
液試料を、前述した異なる比重のビーズの群、または異
なる比重のリポソームを含む試験管内で遠心分離する
と、ビーズまたはリポソームは凝縮する赤血球層中に間
隔を置いて明らかに視認可能なマーカーリングを形成す
る。遠心用試験管は、試験管底部に固定されるか、また
は自由に動きうる円柱状のプラスチック挿入物を含んで
もよく、また該挿入物は、可動的な場合には遠心分離さ
れた血液試料中に赤血球層を通して沈降するような比重
を有する。該挿入物は、赤血球が占めうる試験管内の利
用可能な空間を制限し、従って、遠心分離された赤血球
層中に形成されるマーカーリング間の距離を増大させ、
またビーズまたはリポソームを、それらのシグナルが赤
血球により消去されることが無く、見ることができ容易
に検出可能な試験管周辺部に移動させる。
と、赤血球は試験管底部に連続的密度勾配層を形成し、
最も密度の高い赤血球が底面に赤血球層を形成する。血
液試料を、前述した異なる比重のビーズの群、または異
なる比重のリポソームを含む試験管内で遠心分離する
と、ビーズまたはリポソームは凝縮する赤血球層中に間
隔を置いて明らかに視認可能なマーカーリングを形成す
る。遠心用試験管は、試験管底部に固定されるか、また
は自由に動きうる円柱状のプラスチック挿入物を含んで
もよく、また該挿入物は、可動的な場合には遠心分離さ
れた血液試料中に赤血球層を通して沈降するような比重
を有する。該挿入物は、赤血球が占めうる試験管内の利
用可能な空間を制限し、従って、遠心分離された赤血球
層中に形成されるマーカーリング間の距離を増大させ、
またビーズまたはリポソームを、それらのシグナルが赤
血球により消去されることが無く、見ることができ容易
に検出可能な試験管周辺部に移動させる。
【0005】本発明の方法の実施において、ビーズまた
はリポソームは、抗原もしくは抗体、または補体もしく
は結合相手(「標的分析対象物」と称されてもよい)が
患者の血液中に存在するであろう他の生物学的活性物質
と結合されるであろう。生物学的に活性な対の例は、酵
素およびそれらの基質;ヌクレオチドおよびそれらの相
補的ヌクレオチド;チロイド結合グロブリン(TGB)
およびチロキシン等の天然に存在する蛋白質結合体;
「固有因子」およびビタミンB12;ならびにRNA−
DNAハイブリッドに選択的に結合する特異的抗体等で
あって、StollarおよびRashtchianに
より文献「ImmunochemicalApproa
ches to Gene Prove Assay
s」、Analytical Biochemistr
y 1987;161、387−394に記述されてい
る。
はリポソームは、抗原もしくは抗体、または補体もしく
は結合相手(「標的分析対象物」と称されてもよい)が
患者の血液中に存在するであろう他の生物学的活性物質
と結合されるであろう。生物学的に活性な対の例は、酵
素およびそれらの基質;ヌクレオチドおよびそれらの相
補的ヌクレオチド;チロイド結合グロブリン(TGB)
およびチロキシン等の天然に存在する蛋白質結合体;
「固有因子」およびビタミンB12;ならびにRNA−
DNAハイブリッドに選択的に結合する特異的抗体等で
あって、StollarおよびRashtchianに
より文献「ImmunochemicalApproa
ches to Gene Prove Assay
s」、Analytical Biochemistr
y 1987;161、387−394に記述されてい
る。
【0006】1種のみであってもよい各密度マーカー群
は、血液または他の生物学的試料中に存在するであろう
標的分析対象物に特異的な結合粒子に固定化されるであ
ろう。該試料は、密度マーカー/結合粒子群を許容すべ
く試験管に添加され、試料中に存在するいずれの標的分
析対象物もが密度マーカー上のそれらの相補的相手と対
生成するために十分に混合される。
は、血液または他の生物学的試料中に存在するであろう
標的分析対象物に特異的な結合粒子に固定化されるであ
ろう。該試料は、密度マーカー/結合粒子群を許容すべ
く試験管に添加され、試料中に存在するいずれの標的分
析対象物もが密度マーカー上のそれらの相補的相手と対
生成するために十分に混合される。
【0007】本発明の方法を使用して結合対が生成され
る場合には、結合工程完了後に密度マーカー上の全てに
特異的な(かつ試料への添加前に試験管内にあってもよ
い)標識または目印を付けた「抗−抗原−抗体複合体」
抗体(AAAC抗体)が密度マーカー上に結合する。こ
のAAAC抗体は、試験管内に乾燥被覆されていてもよ
く、または例えばRobert A.およびSteph
en C.Wardlawに1992年2月11日に認
められた米国特許第5,086,784号に記載されて
いるように脱気された試験管内に液体形態で存在しても
よい。
る場合には、結合工程完了後に密度マーカー上の全てに
特異的な(かつ試料への添加前に試験管内にあってもよ
い)標識または目印を付けた「抗−抗原−抗体複合体」
抗体(AAAC抗体)が密度マーカー上に結合する。こ
のAAAC抗体は、試験管内に乾燥被覆されていてもよ
く、または例えばRobert A.およびSteph
en C.Wardlawに1992年2月11日に認
められた米国特許第5,086,784号に記載されて
いるように脱気された試験管内に液体形態で存在しても
よい。
【0008】この型の抗体は、Becton Dick
inson and Company,San Jos
e,CaliforniaのImmunocytome
try System Divisionによって作成
されている。全ての抗原/抗体対に特異的である代わり
に標識AAAC抗体は免疫グロブリン亜群(IgGまた
はIgM抗体/抗原複合体)に対して特異的であっても
よい。同様に、所望の場合分析対象物はRNAまたはD
NAであり、そして試験管は、StollarおよびR
ashtchianにより記述されているようにRNA
−DNA対に投句医的であるかまたは結合する標識抗体
を含んでもよい。
inson and Company,San Jos
e,CaliforniaのImmunocytome
try System Divisionによって作成
されている。全ての抗原/抗体対に特異的である代わり
に標識AAAC抗体は免疫グロブリン亜群(IgGまた
はIgM抗体/抗原複合体)に対して特異的であっても
よい。同様に、所望の場合分析対象物はRNAまたはD
NAであり、そして試験管は、StollarおよびR
ashtchianにより記述されているようにRNA
−DNA対に投句医的であるかまたは結合する標識抗体
を含んでもよい。
【0009】標識は、リポソームにカプセル化された色
素、または蛍光色素であってよく、あるいは放射能エネ
ルギー放射物であってもよい。標識は検出可能でなけれ
ばならず、好ましくは定量可能なものである。標識抗体
は、その上に形成された対を有する全ての密度マーカー
に結合する。試料は遠心分離されて、密度マーカーが試
験管内で分離されたバンドまたはリングに密度測定的に
分離される。次いで、異なる密度マーカーが、存在する
場合にどのバンドが検出可能な量の標識を有するか測定
するために試験管内にて試験され、また、適切な場合に
は標識の量が測定される。主に使用される標識は、FI
TC等の蛍光分子であろう。
素、または蛍光色素であってよく、あるいは放射能エネ
ルギー放射物であってもよい。標識は検出可能でなけれ
ばならず、好ましくは定量可能なものである。標識抗体
は、その上に形成された対を有する全ての密度マーカー
に結合する。試料は遠心分離されて、密度マーカーが試
験管内で分離されたバンドまたはリングに密度測定的に
分離される。次いで、異なる密度マーカーが、存在する
場合にどのバンドが検出可能な量の標識を有するか測定
するために試験管内にて試験され、また、適切な場合に
は標識の量が測定される。主に使用される標識は、FI
TC等の蛍光分子であろう。
【0010】所望により、異なる密度のビーズは、異な
る固有の色を持つことができ、これによって、(2つ以
上のバンドがある場合)異なる色のバンドは異なる標的
分析対象物を示す。異なる色の密度マーカーが使用され
る場合、試験管内の標識バンドの色がどの結合分析対象
物が試料中に存在するかを示し、また試験管内に入れた
密度マーカーのバンドが標識を伴わないことを示す場合
に、どの分析対象物が存在しないかを示すであろう。着
色密度マーカーを使用しない場合には、試験管内の標識
バンドの位置が、どの分析対象物が試料中に存在し、あ
るいは存在しないかを示すであろう。当然ではあるがこ
の情報は、試料提供者の健康についての診断を許容す
る。
る固有の色を持つことができ、これによって、(2つ以
上のバンドがある場合)異なる色のバンドは異なる標的
分析対象物を示す。異なる色の密度マーカーが使用され
る場合、試験管内の標識バンドの色がどの結合分析対象
物が試料中に存在するかを示し、また試験管内に入れた
密度マーカーのバンドが標識を伴わないことを示す場合
に、どの分析対象物が存在しないかを示すであろう。着
色密度マーカーを使用しない場合には、試験管内の標識
バンドの位置が、どの分析対象物が試料中に存在し、あ
るいは存在しないかを示すであろう。当然ではあるがこ
の情報は、試料提供者の健康についての診断を許容す
る。
【0011】従って、本発明の目的は、試料中の特定の
分析対象物の存在または不在を測定するための改良され
た分析方法を提供することである。
分析対象物の存在または不在を測定するための改良され
た分析方法を提供することである。
【0012】更なる目的は、分析が透明な試料用試験管
内にて密度測定的に行われるものとして記述される特徴
を有する改良技術を提供することである。
内にて密度測定的に行われるものとして記述される特徴
を有する改良技術を提供することである。
【0013】本発明の更に他の目的は、分析が抗体およ
び/または抗原に結合される異なる比重のビーズを使用
することにより行われ、而して複数のアッセイが一つの
試験管内にて一度に行われうるものとして記述される特
徴を有する改良技術を提供することである。
び/または抗原に結合される異なる比重のビーズを使用
することにより行われ、而して複数のアッセイが一つの
試験管内にて一度に行われうるものとして記述される特
徴を有する改良技術を提供することである。
【0014】本発明の別の目的は、分析が試料中に目立
たされた抗体/抗原対を形成することによって行われる
ものとして記述される特徴を有する改良技術を提供する
ことである。
たされた抗体/抗原対を形成することによって行われる
ものとして記述される特徴を有する改良技術を提供する
ことである。
【0015】これらの、および他の目的ならびに優位点
は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な記述を、
添付した図面と組み合わせることにより更に明らかにな
るであろう。
は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な記述を、
添付した図面と組み合わせることにより更に明らかにな
るであろう。
【0016】図面の記述 図1は、本発明の方法の実施に適用される遠心用試験管
の側面図である。図2は、遠心された全血試料が入った
図1の試験管の図であり、本発明の性質を特に示すため
に赤血球細胞層を誇張または拡大してある。図3は、本
発明の実施に適用される遠心用試験管の第2の実施態様
の縦断面図である。
の側面図である。図2は、遠心された全血試料が入った
図1の試験管の図であり、本発明の性質を特に示すため
に赤血球細胞層を誇張または拡大してある。図3は、本
発明の実施に適用される遠心用試験管の第2の実施態様
の縦断面図である。
【0017】最良の態様の詳細な記述 図1および図2を参照すると、まず図1には試験管2が
示され、これはガラスのキャピラリーチューブまたは他
の透明試験管であってよく、これにはプラスチック製の
浮きまたは挿入物4が入れられてもよい。この挿入物4
は、試験管2を血液試料を入れて遠心分離した場合に、
赤血球細胞を通して試験管2の底部6に達するような比
重を有している。異なる比重を有する抗体および/また
は抗原−結合プラスチックビーズの同類群は、試験管2
内のクランプ5に配置されてよい。プラスチックキャッ
プ10は、試験管2の底部6を封止している。ビーズの
各群の比重は、最も軽い赤血球、即ち最も若い赤血球の
比重よりも大きいであろう。
示され、これはガラスのキャピラリーチューブまたは他
の透明試験管であってよく、これにはプラスチック製の
浮きまたは挿入物4が入れられてもよい。この挿入物4
は、試験管2を血液試料を入れて遠心分離した場合に、
赤血球細胞を通して試験管2の底部6に達するような比
重を有している。異なる比重を有する抗体および/また
は抗原−結合プラスチックビーズの同類群は、試験管2
内のクランプ5に配置されてよい。プラスチックキャッ
プ10は、試験管2の底部6を封止している。ビーズの
各群の比重は、最も軽い赤血球、即ち最も若い赤血球の
比重よりも大きいであろう。
【0018】血液試料は試験管2内に注入され、適当な
インキュベート期間の後、挿入物4およびビーズ5と共
にその中で遠心分離される。ビーズクランプ5は、イン
キュベート期間において血液試料中に分散し、遠心分離
工程の間に図2に示されるように赤血球層内に線状に形
成される明確なバンドを与え、一方浮き4は赤血球Rを
通して安定化する。試験管2は、前述したように標識A
AAC抗体も含むであろう。
インキュベート期間の後、挿入物4およびビーズ5と共
にその中で遠心分離される。ビーズクランプ5は、イン
キュベート期間において血液試料中に分散し、遠心分離
工程の間に図2に示されるように赤血球層内に線状に形
成される明確なバンドを与え、一方浮き4は赤血球Rを
通して安定化する。試験管2は、前述したように標識A
AAC抗体も含むであろう。
【0019】白血球細胞Wは、赤血球/白血球界面Iの
上方のバンドに層を形成する。密度マーカービーズのバ
ンドBは、赤血球細胞層内に密度測定的に層を形成す
る。バンドBの試験は、蛍光体標識が標識されたバンド
においてのみ検出可能であることから、どのバンドBが
標識されているかを示すであろう。
上方のバンドに層を形成する。密度マーカービーズのバ
ンドBは、赤血球細胞層内に密度測定的に層を形成す
る。バンドBの試験は、蛍光体標識が標識されたバンド
においてのみ検出可能であることから、どのバンドBが
標識されているかを示すであろう。
【0020】図3は、本発明の実施に使用され得る遠心
用試験管の別の形態を示す。試験管12は、拡大された
開口端部14を有する複合的漏斗状孔部および制限され
た封鎖端部16を有する。孔部は、遠心分離された血液
試料中の赤血球細胞Rが孔部の制限部16内に位置し、
白血球および血漿のほとんどの部分が拡大部14に留ま
るような大きさをもっている。標識密度マーカーバンド
Bは、遠心分離された赤血球層に分散している。該試験
管12は、透明のガラスまたはプラスチック材料から形
成されている。図3に示される実施態様は、浮き孔性物
を使用しないことが分かるであろう。
用試験管の別の形態を示す。試験管12は、拡大された
開口端部14を有する複合的漏斗状孔部および制限され
た封鎖端部16を有する。孔部は、遠心分離された血液
試料中の赤血球細胞Rが孔部の制限部16内に位置し、
白血球および血漿のほとんどの部分が拡大部14に留ま
るような大きさをもっている。標識密度マーカーバンド
Bは、遠心分離された赤血球層に分散している。該試験
管12は、透明のガラスまたはプラスチック材料から形
成されている。図3に示される実施態様は、浮き孔性物
を使用しないことが分かるであろう。
【0021】図2および図3から、密度マーカーバンド
は、それぞれが他のバンドBの妨害無しに蛍光について
アッセイされ得る程度に、また以下に示すように定量さ
え可能な程度に十分に間隔を置いて離れている。血液試
料をアッセイする場合に、赤血球細胞の性質、即ち遠心
分離されると血漿を排除して凝集するという事実は、試
験管内の実質的に全ての未結合標識AAAC抗体が最終
的に血漿層中にあり、そしてこの方法を妨害しないるこ
とを確実なものとする。
は、それぞれが他のバンドBの妨害無しに蛍光について
アッセイされ得る程度に、また以下に示すように定量さ
え可能な程度に十分に間隔を置いて離れている。血液試
料をアッセイする場合に、赤血球細胞の性質、即ち遠心
分離されると血漿を排除して凝集するという事実は、試
験管内の実質的に全ての未結合標識AAAC抗体が最終
的に血漿層中にあり、そしてこの方法を妨害しないるこ
とを確実なものとする。
【0022】試料中の標的分析対象物を定量するための
本発明の使用の一般例は、以下の通りである。医師は、
アッセイされる生物学的液体の既知体積試料中に見い出
されることが期待される標的分析対象物の分子数または
単位数のおよその範囲を、文献から特定するであろう。
例えば、ライム疾患に感染するかまたは曝露された患者
においては、血液1ミリリットルあたり多くとも50ラ
イム分析対象物単位が予想されるとしよう。医師は、試
料とされる血液試料1ミリリットルあたり、少なくとも
100単位の密度マーカー/抗原/抗体対、および少な
くともミリリットルあたりに100の標識AAAC抗体
を容器中に加えるであろう。試料中には、それに見い出
されることが期待される分析対象物単位の最大数に比べ
過剰量の結合部位および標識粒子が存在するため、ライ
ムビーズバンド由来の放射の程度または強度は、試料中
に実際に存在するライム分析対象物の数に比例するであ
ろう。かくして、血液中のライム分析対象物が、放射強
度の測定によっておよそ定量される。該定量方法の重要
点は、試料中に見い出されることが期待される分析対象
物単位の最大数に比べて、試料中に機能的の過剰量の結
合部位および標識抗体を与えることにある。存在する分
析対象物の量と、密度マーカー−AAAC抗体対に最終
的に結合する分析対象物の量との間に数学的関係が存在
する場合には、分析対象物より少ないモル量の結合−A
AAC抗体が存在する場合でも分析対象物の定量が可能
であろう。
本発明の使用の一般例は、以下の通りである。医師は、
アッセイされる生物学的液体の既知体積試料中に見い出
されることが期待される標的分析対象物の分子数または
単位数のおよその範囲を、文献から特定するであろう。
例えば、ライム疾患に感染するかまたは曝露された患者
においては、血液1ミリリットルあたり多くとも50ラ
イム分析対象物単位が予想されるとしよう。医師は、試
料とされる血液試料1ミリリットルあたり、少なくとも
100単位の密度マーカー/抗原/抗体対、および少な
くともミリリットルあたりに100の標識AAAC抗体
を容器中に加えるであろう。試料中には、それに見い出
されることが期待される分析対象物単位の最大数に比べ
過剰量の結合部位および標識粒子が存在するため、ライ
ムビーズバンド由来の放射の程度または強度は、試料中
に実際に存在するライム分析対象物の数に比例するであ
ろう。かくして、血液中のライム分析対象物が、放射強
度の測定によっておよそ定量される。該定量方法の重要
点は、試料中に見い出されることが期待される分析対象
物単位の最大数に比べて、試料中に機能的の過剰量の結
合部位および標識抗体を与えることにある。存在する分
析対象物の量と、密度マーカー−AAAC抗体対に最終
的に結合する分析対象物の量との間に数学的関係が存在
する場合には、分析対象物より少ないモル量の結合−A
AAC抗体が存在する場合でも分析対象物の定量が可能
であろう。
【0023】実験室において血清または血漿試料の使用
が望まれる場合、あるいは多くの密度のものが分離され
なければならない場合のように更に予測可能な密度勾配
が要求される場合には、図3に示す試験管の小径部分
に、所望の密度勾配を有するゲル化フィコール等の安定
な物質をあらかじめ充填しておくことができる。この密
度勾配物質は、固有のバンドを分離することに加え、遠
心分離工程の間に未結合AAAC抗体を結合層から洗浄
除去する作用をする。
が望まれる場合、あるいは多くの密度のものが分離され
なければならない場合のように更に予測可能な密度勾配
が要求される場合には、図3に示す試験管の小径部分
に、所望の密度勾配を有するゲル化フィコール等の安定
な物質をあらかじめ充填しておくことができる。この密
度勾配物質は、固有のバンドを分離することに加え、遠
心分離工程の間に未結合AAAC抗体を結合層から洗浄
除去する作用をする。
【0024】本発明を血液診断と関連させて記述した
が、本発明が、他の生物学的液体中に見い出される高度
に特異的な相補対の存在または不在についての他の生物
学的液体の診断にも適用可能であることは認識されるで
あろう。血漿を分析する場合のように、全血以外の生物
学的液体をアッセイする場合には、遠心分離工程は上述
したようにフィコールゲル等の生物学的液体の水性相と
混合せず、バンドの密度分析的分離を可能とする密度勾
配液体中で行われ、密度マーカーの該勾配液体による同
時的洗浄にて、全ての未結合標識のバンドからの分離を
確実なものとする。このことは、標識バンドの定量につ
いて未結合標識の妨害を除去する。全血が試験される場
合、および非細胞液体がゲル化フィコール中で試験され
る場合に、遠心分離工程の間に起こる標識細胞からの未
結合標識の固有の洗浄は、先行技術において必要とされ
た別途の洗浄工程を除去し、また未結合標識が該方法の
精度を阻害することを防ぐ。この特徴的な洗浄は、本発
明の操作性に対して重要な寄与をするものである。
が、本発明が、他の生物学的液体中に見い出される高度
に特異的な相補対の存在または不在についての他の生物
学的液体の診断にも適用可能であることは認識されるで
あろう。血漿を分析する場合のように、全血以外の生物
学的液体をアッセイする場合には、遠心分離工程は上述
したようにフィコールゲル等の生物学的液体の水性相と
混合せず、バンドの密度分析的分離を可能とする密度勾
配液体中で行われ、密度マーカーの該勾配液体による同
時的洗浄にて、全ての未結合標識のバンドからの分離を
確実なものとする。このことは、標識バンドの定量につ
いて未結合標識の妨害を除去する。全血が試験される場
合、および非細胞液体がゲル化フィコール中で試験され
る場合に、遠心分離工程の間に起こる標識細胞からの未
結合標識の固有の洗浄は、先行技術において必要とされ
た別途の洗浄工程を除去し、また未結合標識が該方法の
精度を阻害することを防ぐ。この特徴的な洗浄は、本発
明の操作性に対して重要な寄与をするものである。
【0025】本発明の開示された実施態様の多くの変更
および改変が、本発明の概念を離れることなく行われ得
ることから、添付される特許請求の範囲により要求され
ること以外に本発明を限定することを意図するものでは
ない。
および改変が、本発明の概念を離れることなく行われ得
ることから、添付される特許請求の範囲により要求され
ること以外に本発明を限定することを意図するものでは
ない。
【図1】 図1は、本発明の方法の実施に適用される遠
心用試験管の側面図である。
心用試験管の側面図である。
【図2】 図2は、遠心された全血試料が入った図1の
試験管の図であり、本発明の性質を特に示すために赤血
球細胞層を誇張または拡大してある。
試験管の図であり、本発明の性質を特に示すために赤血
球細胞層を誇張または拡大してある。
【図3】 図3は、本発明の実施に適用される遠心用試
験管の第2の実施態様の縦断面図である。
験管の第2の実施態様の縦断面図である。
フロントページの続き (71)出願人 591149920 ベクトン ディキンソン アンド カンパ ニー アメリカ合衆国 ニュージャージー州,フ ランクリン レイクス,ワン ベクトン ドライブ (番地なし) (72)発明者 ロバート エイ. レビン アメリカ合衆国 コネチカット州,ギルフ ォード,ピルグリム レーン 31 (72)発明者 スチーブン シー. ワードロウ アメリカ合衆国 コネチカット州,オール ド セイブルック,ノース コウブ ロー ド 191 (72)発明者 レオン ダブリュ. エム. エム. タ ースタッペン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 パロ アルト,コロラド プレース 1048 (72)発明者 ディーサー ジェイ. レックテンウォル ド アメリカ合衆国 カリフォルニア州 クパ ーチノ,アルカザー アベニュー 21910 (72)発明者 トーマス メルコリノ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 ス トックトン,ランバートビル ヘッドクォ ーターズ ロード 121
Claims (10)
- 【請求項1】 透明試験管内の生物学的液体試料中の予
想される標的分析対象物の検出方法であって、 a)試料に、あらかじめ定められた比重を有する密度マ
ーカーの一群を添加し、ここにおいて前記群の各密度マ
ーカーは、予想される標的分析対象物に特異的な密度マ
ーカー対を形成するための結合性物質と結合され; b)試料に標識対−結合抗体を添加し; c)密度マーカー/標識対−結合抗体試料混合物をイン
キュベートし; d)密度マーカーを、試験管中にて少なくとも一つの明
瞭なバンドに密度測定的に凝集させ;および e)該バンドが標識対−結合抗体の存在を示すか否か、
従って標的分析対象物の存在を測定することを含んでな
る生物学的液体試料中の予想される標的分析対象物の検
出方法。 - 【請求項2】 試料に密度マーカーの異なる群を添加す
ることにより透明試験管内の生物学的液体試料中の1種
以上の異なる標的分析対象を検出することができ、試料
中に予想される各標的分析対象物に対して密度マーカー
の1群が存在し、密度マーカーの各群は、他の密度マー
カーの群とは異なる比重を有し、かつ各群の密度マーカ
ーは標的分析対象物の一つに対して特異的な結合物質に
結合され、これによって、各々の異なる密度マーカー/
結合物質対の群が異なる一つの予想される標的分析対象
物に特異的である請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 未結合標識対−結合抗体を、密度測定的
分離工程の間に密度マーカーから除去する工程を更に含
む請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 液体試料が全血であり、密度マーカーが
最も軽量の赤血球の比重より大きい比重を有する請求項
3に記載の方法。 - 【請求項5】 前記除去工程が、全血試料の赤血球の遠
心分離により行われる請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 生物学的液体試料の標的分析対象物の存
在もしくは不存在についての遠心分離的分析に使用され
る用具であって、 a)液体試料を受容するための孔部を有する透明試験
管; b)前記試験管孔部にて局所的締め付けをする手段; c)前記試験管内の標的分析対象物−特異的抗体および
/または抗原−結合密度マーカーの一定量;ならびに d)前記試験管内の試料の遠心分離の間に該密度マーカ
ーが沈降する、前記試験管内の密度勾配層を形成する手
段、を有してなる分析用具。 - 【請求項7】 前記試験管内に、操作可能な量の標識抗
−抗原−抗体複合体(AAAC)抗体を更に含み、前記
AAAC抗体が前記密度マーカー上に形成される何れか
の抗体/抗原/分析対象物対に特異的であり、かつ前記
密度マーカーが前記対を検出可能に目立たせることがで
きる請求項6に記載の分析用具。 - 【請求項8】 該抗体および/または抗原−結合密度マ
ーカーならびに標識AAAC抗体が、試料中に見い出さ
れると予測される標的分析対象物の単位の量を越える量
をもって、該試料中の標的分析対象物を定量するために
充分な範囲で試験管内に存在する請求項7に記載の分析
用具。 - 【請求項9】 該抗体および/または抗原−結合密度マ
ーカーならびに標識AAAC抗体の量が、標的分析対象
物の予想される量の少なくとも2倍である請求項8に記
載の分析用具。 - 【請求項10】 生物学的液体試料の免疫グロブリンサ
ブグループの存在もしくは不存在についての遠心分離的
分析に使用される用具であって、 a)液体試料を受容するための孔部を有する透明試験
管; b)前記試験管孔部にて局所的締め付けをする手段; c)前記試験管内の免疫グロブリン−特異的抗体および
/または抗原−結合密度マーカーの一定量; d)前記試験管内の、操作可能な量の標識抗−抗原−抗
体複合体(AAAC)抗体であって、前記AAAC抗体
が前記密度マーカー上に形成される免疫グロブリン抗体
−抗原複合体に特異的であり、かつ前記複合体を検出可
能に目立たせるように操作することができ;ならびに e)前記試験管内の試料の遠心分離の間に該密度マーカ
ーが沈降する、前記試験管内の密度勾配層を形成する手
段、を有してなる分析用具。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/969,379 US5342790A (en) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | Apparatus for indirect fluorescent assay of blood samples |
US969379 | 1992-10-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06281651A true JPH06281651A (ja) | 1994-10-07 |
JP2679945B2 JP2679945B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=25515489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5272591A Expired - Fee Related JP2679945B2 (ja) | 1992-10-30 | 1993-10-29 | 血液試料の間接蛍光アッセイ |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5342790A (ja) |
EP (1) | EP0595641B1 (ja) |
JP (1) | JP2679945B2 (ja) |
CN (1) | CN1088310A (ja) |
AT (1) | ATE197993T1 (ja) |
AU (1) | AU668212B2 (ja) |
CA (1) | CA2109461A1 (ja) |
DE (1) | DE69329726T2 (ja) |
ES (1) | ES2152243T3 (ja) |
FI (1) | FI934804A (ja) |
NO (1) | NO933919L (ja) |
TW (1) | TW297094B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5840502A (en) * | 1994-08-31 | 1998-11-24 | Activated Cell Therapy, Inc. | Methods for enriching specific cell-types by density gradient centrifugation |
US5577513A (en) * | 1994-08-31 | 1996-11-26 | Activated Cell Therapy, Inc. | Centrifugation syringe, system and method |
US5663051A (en) * | 1994-08-31 | 1997-09-02 | Activated Cell Therapy, Inc. | Separation apparatus and method |
US5648223A (en) * | 1994-08-31 | 1997-07-15 | Activated Cell Therapy, Inc. | Methods for enriching breast tumor cells |
AUPN214095A0 (en) * | 1995-04-03 | 1995-04-27 | Australian Water Technologies Pty Ltd | Method for detecting microorganisms using flow cytometry |
US6143247A (en) * | 1996-12-20 | 2000-11-07 | Gamera Bioscience Inc. | Affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid |
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AU9233698A (en) * | 1997-11-22 | 1999-06-17 | Robert A. Levine | Method for the detection, identification, enumeration and confirmation of circulating cancer cells and/or hematologic progenitor cells in whole blood |
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