JPH06218271A - 磁気反応性物質を含む粒子及びその製造方法 - Google Patents

磁気反応性物質を含む粒子及びその製造方法

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JPH06218271A
JPH06218271A JP5278122A JP27812293A JPH06218271A JP H06218271 A JPH06218271 A JP H06218271A JP 5278122 A JP5278122 A JP 5278122A JP 27812293 A JP27812293 A JP 27812293A JP H06218271 A JPH06218271 A JP H06218271A
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Joseph S Yudelson
エス．ユデルソン ジョセフ
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 分画工程を必要とせずに約２〜約１０ｎｍと
いう粒径分布が非常に狭い、磁気反応性物質と分散剤と
を含む粒子及びその調製方法を提供する。 【構成】 本法は、磁気反応性物質と分散剤とを混合し
て混合物を形成する工程と、その第一の混合物と塩基と
を、磁気反応性物質−分散剤粒子を形成させるに適当な
時間及び条件下で接触させる工程とを含む。好ましい実
施態様では、磁気反応性物質はマグネタイトであり、分
散剤はデキストランであり、そして塩基は水酸化アンモ
ニウムである。また本発明は、生理学的に許容できるキ
ャリヤーに懸濁または分散させたこれら粒子のコントラ
スト有効量を動物に投与して、その動物のＮＭＲ画像を
発生させる診断方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）
画像化に有用な、磁気モーメントを有する粒子を含有す
る診断用薬と、その製造方法とに関する。本発明はさら
に、医薬組成物にこのような診断用薬を使用することに
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】現在、
商業的に用いられているＮＭＲ造影剤は常磁性である。
それらは、遷移金属（例、マンガン）、ランタニド系列
の元素（例、ガドリニウム）または安定な有機ラジカル
からなる。最近、磁気モーメントを有する粒子は、非粒
状物質の有効濃度の百万分の一未満の濃度で有効である
ために、非常に興味がもたれている。Ｒｅｎｓｈａｗら
の磁気共鳴イメージング（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏ
ｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ）４：３５１〜３５７（１
９８６）を参照されたい。
【０００３】さらに、これらの非粒状試薬は、様々な組
織においてプロトンのスピン−格子緩和時間（Ｔ1 ）及
びスピン−スピン緩和時間（Ｔ2 ）の両方に影響を与え
るが、磁性酸化鉄のような粒状物質は主にＴ2 緩和時間
を短縮する。Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎらの磁気共鳴イメージ
ング（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａ
ｇｉｎｇ）６：６４７〜６５３（１９８８）を参照され
たい。
【０００４】腫瘍組織ではなく正常組織のＴ2 緩和速度
を向上したことに関する報告がいくつかある。Ｔ2 重み
つきイメージシークエンスを使用することによって、非
常に低濃度の粒状造影剤で腫瘍組織とその周辺の正常組
織との間に良好なコントラストを得ることができる。Ｍ
ａｇｉｎらのＭａｇｎｅｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０：１〜１６（１９９１）；Ｗ
ｅｉｓｓｌｅｄｅｒらのＲａｄｉｏｌｏｇｙ １６２：
４９４〜４９８（１９９０）；ＳａｉｎｉらのＲａｄｉ
ｏｌｏｇｙ １６７：２１１〜２１６（１９８７）；Ｈ
ａｈｎらのＲａｄｉｏｌｏｇｙ １６４：３７〜４１
（１９８７）を参照のこと。
【０００５】磁気粒状物の大きさは、組織による吸収の
選択性において非常に重要な役割を演じる。磁気粒子の
直径が０．０３〜１ミクロン（またはそれ以上）の範囲
にあると、それらは脾臓及び肝臓の単核食細胞系（ＭＰ
Ｓ）によって血液から取り除かれ、またその他の組織に
は粒子はまったく認められない。Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ
らのＲａｄｉｏｌｏｇｙ １７５：４８９〜４９３（１
９９０）を参照のこと。粒子の大きさが０．０１ミクロ
ン（１０ナノメートル、ｎｍ）以下の範囲にまで低下す
ると、粒子は肝臓や脾臓のＭＰＳには吸収されず、循環
系における寿命が延び、こうしてリンパ腺、骨髄及びそ
の他の器官によって吸収される。
【０００６】現在の磁気粒子の製造方法では、磁気粒子
の粒径範囲が幅広い反応生成物が製造される。いわゆる
超微小粒径は、その反応混合物を分画することによって
得られる。この方法には、高速遠心分離法や、ゲルクロ
マトグラフィーカラムの使用が含まれる。米国特許第
５，０５５，２８８号明細書を参照のこと。このような
分画法で得られる所望の生成物の収率は非常に低いもの
となる。
【０００７】Ｍｏｌｄａｙらは、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅ
ｔｈ．５２：３５３〜３６７（１９８２）で、１５ｎｍ
の電子高密度コアを有する粒径範囲３０〜４０ｎｍの粒
子の製法について記載している。Ｍｏｌｄａｙは、米国
特許第５，０５５，２８８号明細書の方法と同様に、遠
心分離法及びゲル濾過クロマトグラフィーをして、得ら
れた粒子を分画及び精製している。磁気共鳴画像化（Ｍ
ＲＩ）用の小さなマグネタイト粒子を製造するその他の
技法は、デキストランの使用においてＭｏｌｄａｙの方
法に従うが、但しリポソーム系を採用している。米国特
許第５，０８８，４９９号明細書を参照のこと。
【０００８】米国特許第４，９６５，００７号明細書
は、磁気分離のためのゼラチン−アラビアゴム系コアセ
ルベートによって封入されたマグネタイトについて記載
している。この材料は、封入系によって課される生理学
的制限のためにＭＲＩには適さない。
【０００９】米国特許第４，９８５，２３３号明細書
は、粒状高分子生成物によって担持された常磁性化合物
を含む診断用薬を投与する診断法について記載してい
る。一つの実施態様において、カルボキシメチルゲルビ
ーズをＦｅＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏの存在下で膨潤させ、乾燥
させ、そしてＮａＯＨの存在下で再度膨潤させている。
得られる粒子の大きさは４０〜１６０ミクロンの範囲で
ある。
【００１０】Ｃａｒｂｏｍａｔｒｉｘ ＡＢの国際特許
出願公開第８９０３−６７５−Ａ号明細書は、炭水化物
ポリマー、塩化第二鉄、塩化第一鉄及びＮａＯＨを混合
することによって超常磁性粒子を製造する方法について
記載している。得られる粒子の大きさは０．３５〜１．
２２ミクロンの範囲であるといわれている。
【００１１】磁気共鳴造影剤用のマグネタイト（Ｆｅ2
Ｏ3 ）を製造するための文献に記載されている方法は、
どれも磁気粒子の粒径範囲が幅広くなってしまう。ＭＲ
Ｉ用には、磁気微結晶の大きさは約１０ｎｍよりも小さ
いことが好ましく、それらは高速遠心分離法やゲルクロ
マトグラフィー法で反応混合物を分画することによって
得られている。
【００１２】本発明は、分画工程を必要とせずに約２〜
約１０ｎｍという非常に狭い粒径分布が得られる、磁気
反応性物質と分散剤とを含む粒子の新規調製方法につい
て記載する。この方法は、高収率を可能にする。
【００１３】
【課題を解決するための手段及び作用】本発明は、磁気
反応性物質と分散剤とを含む粒子であって、該粒子の粒
径範囲が約２〜約１０ｎｍである粒子に関する。この粒
径範囲は約２〜約５ｎｍであることが好ましい。
【００１４】本発明はまた、磁気反応性物質と分散剤と
を混合して混合物を形成する工程と、その第一の混合物
と塩基とを、磁気反応性物質−分散剤粒子を形成させる
に適当な時間及び条件下で接触させる工程とを含む、こ
のような粒子の製造方法にも関する。好ましい実施態様
では、磁気反応性物質はマグネタイトであり、分散剤は
デキストランであり、そして塩基は水酸化アンモニウム
である。さらに好ましい実施態様では、混合物をゲル相
に懸濁させる。好ましいゲル相は、ゼラチンまたはポリ
ビニルアルコールによって形成される。接触工程は、気
相、液相またはゲル相で行うことができる。
【００１５】さらに本発明は、生理学的に許容できるキ
ャリヤーに懸濁または分散させたこれら粒子の造影有効
量を動物に投与して、その動物のＮＭＲ画像を発生させ
る診断方法にも関する。
【００１６】本発明は、磁気反応性物質と分散剤とを含
む粒径範囲が約２〜約１０ｎｍの粒子に関する。これら
の粒子は、ＮＭＲ画像形成における診断用薬として特に
有用である。
【００１７】本発明はまた、鉄塩のような磁気反応性物
質とデキストランのような分散剤との混合物に水酸化ア
ンモニウムのような塩基を添加して、直径範囲が約２〜
約１０ｎｍの粒子を得る方法にも関する。酸化鉄生成物
が形成するので、反応帯域において水酸化物濃度が局部
的に過剰にならないように水酸化物を添加する必要があ
る。アルカリ金属水酸化物を用いる場合、鉄塩−デキス
トラン混合物をゲル相中に懸濁させ、そのゲル中に水酸
化物を拡散させることによって、水酸化物を添加するこ
とができる。水酸化アンモニウムのような揮発性の水酸
化物の場合には、鉄塩−デキストランの溶液と接触させ
た気相から添加することができる。
【００１８】本明細書で用いる用語「粒径」は、当業者
にはよく知られている従来の粒径測定技法、例えば沈降
場流動分画法（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｉｅｌ
ｄｆｌｏｗ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、光子相関
分光光度法（ｐｈｏｔｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓ
ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）またはディスク遠心分離法に
よって測定した数平均粒径をさす。本明細書で用いる用
語「約２〜約１０ｎｍの粒径範囲」は、上記の技法で測
定した場合に粒子の９０％以上が約２ｎｍ〜約１０ｎｍ
の重量平均粒径を示すことを意味する。好ましくは粒子
の９５％以上、より好ましくは粒子の９９％以上が約２
ｎｍ〜約１０ｎｍの粒径を示す。
【００１９】本発明の組成物中に存在する磁気反応性物
質の量は、反応の安定性、温度、ｐＨ、等をはじめとす
るいくつかの因子に依存する。磁気反応性物質の好まし
い濃度（重量／体積）は約０．５〜約２０％、より好ま
しくは１〜８％である。
【００２０】磁気反応性物質は、鉄、ニッケルまたはコ
バルトの金属酸化物であることができる。本発明におい
て特に有用な磁気粒子はマグネタイト（Ｆｅ3 Ｏ4 ）で
ある。この物質は、第一鉄塩と第二鉄塩との混合物へア
ルカリを添加することによって調製される。
【００２１】マグネタイトの製法を以下の化学方程式
（１）で記述する。 Ｆｅ（ＩＩ）＋２Ｆｅ（ＩＩＩ）＋８（ＯＨ）−−−＞ Ｆｅ3 Ｏ4 （１） 水酸化物源（ＯＨ）として働く塩基は、無機塩基（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモ
ニウム）であっても、また有機塩基（例、水酸化テトラ
アルキルアンモニウム）であってもよい。
【００２２】分散剤を反応の際に存在させることが典型
的である。好ましい分散剤はデキストランである。その
他の分散剤の例として、水溶性多糖類、例えばグルカン
類（例、スターチ、アミロース、アミロペクチン（その
高分子デキストリンを含む）、グリコーゲン、デキスト
ラン及びプルラン）、フルクタン類（例、イヌリン及び
レバン）、並びにその他の植物、微生物または動物由来
の生理学的に許容できる多糖類が挙げられる。別の例
は、グルコースの重合によって得られるいわゆるポリグ
ルコースである。他の例には、炭水化物または糖アルコ
ール（例、マンニトールやソルビトール）を少なくとも
１種の二官能性架橋剤（例、エピクロロヒドリンまたは
ジエポキシドもしくは対応するハロゲンヒドリン）で架
橋することによって得られる高分子生成物が含まれる。
このような生成物の一例は、スクロースをエピクロロヒ
ドリンで架橋して得られたＦｉｃｏｌｌ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＡＢ，Ｕｐｐ
ｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）である（スウェーデン国特許
出願公告第２０９ ０１８号及び米国特許第３，３０
０，４７４号明細書を参照のこと）。
【００２３】分散剤の最適量は、例えば、選ばれた特定
の磁気反応性物質、ミセルを形成する場合には分散剤の
臨界ミセル濃度、安定剤の親水性−親油性バランス（Ｈ
ＬＢ）、安定剤の融点、その水溶解度、安定剤水溶液の
表面張力、等に依存しうる。分散剤は、治療薬や診断薬
の表面積１平方メートル当たり約０．１〜１０ｍｇの量
で存在させることが好ましい。分散剤は、全乾燥粒子重
量に対して０．１〜９０重量％、好ましくは１〜７５重
量％、より好ましくは１０〜６０重量％、また最も好ま
しくは１０〜３０重量％の量で存在させることができ
る。
【００２４】デキストランは、最初は経口鉄補助用に記
載されている。ＲｉｃｋｅｔｔｓらのＮａｔｕｒｅ ２
０８：２３７（１９６５）を参照のこと。それを磁気共
鳴画像形成用のマグネタイト粒子を安定化するために使
用したことについては、１９７８年のＯｈｇｕｓｈｉら
のＪ．Ｍａｇ．Ｒｅｓｏｎ．２９：５９９〜６０１（１
９７８）に初めて記載されている。
【００２５】実際には、鉄塩／デキストラン混合物に水
酸化物が添加される。Ｋｒｏｎｉｃｋら（Ｊ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈ．１２：７３〜８０
（１９８６）は、この添加を逆にし、過剰のアルカリに
鉄塩−デキストラン溶液を添加している。米国特許第
５，１０２，６５２号明細書は、鉄塩溶液をアルカリ−
デキストランに添加する方法について記載している。
【００２６】添加すべき塩基量は、溶液のｐＨ、分散剤
の性質、磁気反応性物質の性質、等をはじめとするいく
つかの因子に依存する。好ましい塩基量は、懸濁液のｐ
Ｈを約８〜１１に上昇させるに十分な量である。
【００２７】一つの実施態様においては、磁気反応性物
質−分散剤混合物をゲル相に懸濁させる。本明細書で用
いる用語「ゲル相」は、ゼリー状物質を形成する、半固
体中に液体を含むコロイド懸濁液である。ゲル相の形成
に有用なゲル化剤の例には、豚皮ゼラチン、牛皮ゼラチ
ン、植物ゼラチン（例、カラギーナン）、アガロース、
ポリアクリルアミド及びポリビニルアルコールが含まれ
る。好ましいゲル化剤は豚皮ゼラチンとポリビニルアル
コールである。
【００２８】本発明の方法に有用なゲル化剤量は、溶液
のｐＨ、用いる分散剤、用いる磁気反応性物質、ゲル化
相との接触の状態、等をはじめとするいくつかの因子に
依存する。好ましい実施態様では、ゲル化剤濃度（重量
／体積）は約１〜約１０％である。
【００２９】液相にある磁気反応性物質−分散剤混合物
と塩基との接触は、液／液または気／液の相互作用とす
ることができる。液／液相互作用で接触させる場合に
は、磁気反応性物質−分散剤混合物と塩基とを混合によ
って接触させる。気／液相互作用で接触させる場合に
は、磁気反応性物質−分散剤混合物と、水酸化アンモニ
ウムのような揮発性塩基の気相またはメチルアミンもし
くはエチルアミンのような揮発性アミンの気相とを接触
させる。
【００３０】ゲル相中に分散している磁気反応性物質−
分散剤混合物と塩基との接触は、液／ゲルまたは気／ゲ
ルの相互作用とすることができる。液／ゲル相互作用で
接触させる場合には、ゲル化した磁気反応性物質−分散
剤混合物の上に塩基を塗布する。気／ゲル相互作用で接
触させる場合には、ゲル化した磁気反応性物質−分散剤
混合物と、水酸化アンモニウムのような揮発性塩基の気
相またはメチルアミンもしくはエチルアミンのような揮
発性アミンの気相とを接触させる。
【００３１】別の実施態様では、本発明は、これらの磁
気反応性物質−分散剤粒子を造影有効量で動物に投与す
ることから構成される診断方法に関する。
【００３２】粒子の造影有効量は、磁気共鳴画像形成で
組織を可視化するのに必要な量である。特定の被写体に
おいて造影有効量を決める手段は、当業者には周知であ
るように、用いる磁気反応性物質の性質、画像化される
被写体の質量、磁気共鳴画像化装置の感度、等に依存す
る。
【００３３】これら粒子の投与後、投与された粒子が被
写体全体に分布して動物組織へ取り込まれるのに十分な
時間、被写体動物を維持する。典型的には、約２０分〜
約９０分、好ましくは約２０分〜約６０分で十分であ
る。
【００３４】磁気共鳴画像化装置で組織を画像化するこ
とによって粒子を可視化する。粒子の可視化は、市販の
磁気画像化装置、例えばＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒ
ｉｃ１．５ Ｔ Ｓｉｇｍａ画像化装置〔1H共鳴周波数
６３．９メガヘルツ（ＭＨｚ）〕を用いて達成できる。
市販の磁気共鳴画像化装置は、典型的には、用いる磁場
強度によって特徴付けられ、最大電流の磁場強度は２．
０テスラ、最小電流の磁場強度は０．２テスラである。
【００３５】一定の磁場強度では、検出される核は各々
特徴的な周波数を有する。例えば、磁場強度１．０テス
ラでは、水素の共鳴周波数は４２．５７ＭＨｚであり、
リンの共鳴周波数は１７．２４ＭＨｚであり、またナト
リウム−２３の共鳴周波数は１１．２６ＭＨｚである。
【００３６】キャリヤーまたは希釈剤は、粒子を投与す
るのに有用な物質であって、組成物のその他の成分と適
合し、その受容体に有害とならないという意味で「薬理
学的に許容できる」ことが必要である。こうして、本明
細書で用いる用語「生理学的に許容できる」及び「「薬
理学的に許容できる」は、相互に交換して使用すること
ができ、動物に投与した場合に、アレルギー反応や不都
合な反応、例えば胃の不調、めまい、等を生ぜしめるこ
とのない分子全体及び組成物をさす。生理学的に許容で
きるキャリヤーは、投与にとって望ましい製法や所期の
投与経路に依存して、様々な形態をとることができる。
【００３７】有用な組成物の一例として、本発明の粒子
を、無菌懸濁液または溶液といった液体組成物で利用す
ること、あるいは適当な防腐剤を含有する等張性調製物
として利用することができる。本発明の目的に特によく
適合するのは、水性の注射可能な等張性及び無菌のサリ
ン溶液またはグルコース溶液から構成される注射可能な
媒体である。
【００３８】また、リポソームの形態で剤を投与しても
よい。当該技術分野では知られているように、一般にリ
ポソームはリン脂質またはその他の脂肪物質から誘導さ
れる。リポソームは、水性媒体中に分散しているモノラ
メラまたはマルチラメラ水和液晶によって形成される。
リポソームを形成することができる、無毒性の、生理学
的に許容できる代謝可能ないずれの脂質を使用してもよ
い。リポソームの形態にある本発明の組成物は、剤の他
に、安定剤、防腐剤、付形剤、等を含有することができ
る。好ましい脂質は、天然及び合成両方の、リン脂質及
びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００３９】リポソームの形成方法は当該技術分野では
知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編のＭｅｔｈ
ｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４版、
第３３頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）等を参照のこと。
【００４０】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに例示するた
めのものであり、本明細書及び特許請求の範囲を限定す
るものではない。
【００４１】実施例１ 米国特許第４，７７０，１８３号及び同第４，８２７，
９４５号（ＡＭＩ）明細書並びに上記引用文献中のＪｏ
ｓｅｐｈｓｏｎらの方法に従い、マグネタイト−デキス
トラン粒子を製造した。これらの方法は、強塩基を使用
して鉄塩とデキストランとの混合物からなる反応混合物
中に滴定する方法である。反応終了後、生成物を遠心分
離し、そしてゲルカラムで分画する。本実施例では水酸
化ナトリウムを使用する。水酸化ナトリウムの代わりに
水酸化アンモニウムを使用する同様の合成によって同様
の結果が得られたが、遠心分離で分離したマグネタイト
の量は少なかった。
【００４２】（１）３．８グラム（ｇ）のＦｅＣｌ3 ・
６Ｈ2 Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より購
入）と、１．４グラムのＦｅＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社より購入）と、１０グラ
ムのデキストラン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ）とを、７５ミリリットル（ｍｌ）の
水にマグネチックスターラー棒で攪拌しながら溶解し
た。
【００４３】（２）激しく攪拌しながら、８０ｍｌの１
規定（１Ｎ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を３０分
間にわたり添加した。塩基の添加と共に、溶液の色が黒
から褐色へ、そして緑色へと変化した。溶液の最終ｐＨ
は約１１．５であった。
【００４４】（３）次いで、工程（２）で得られた溶液
を攪拌しながら８０℃に加熱すると、その温度で溶液は
暗褐色であった。この時点で、１０℃未満へ急速に冷却
しながら５Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を用いて溶液のｐＨを急速
に７まで低下させた。マグネチックスターラー棒表面に
かなりの量の黒いマグネタイトが存在した。
【００４５】（４）次いで、工程（３）で得られた懸濁
液を、ＤｕＰｏｎｔ Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ−５Ｂ冷却
式超高速遠心分離機で５℃、１３，５００ｒｐｍにおい
て１時間遠心分離した。遠心分離管の底にかなりの量の
黒いマグネタイトが集められた。
【００４６】（５）分離管から集められた上澄液を、
０．２ミクロンのＮａｌｇｅｎｅフィルターに通した。
フィルターは灰色になり、粒子径が０．２ミクロンより
も大きな少量の画分が遠心分離では懸濁液中に残ったま
まであることを示している。
【００４７】（６）上記の試料２０ｍｌを、溶離液とし
てトリス緩衝液（３．０７５ｇのトリス塩基、６．２５
ｇのＮａＣｌ、２４ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ、１リットルへ
希釈）を使用し、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ４Ｂ（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ）を充填したカラム（直径５ｃｍ、長さ
４０ｃｍ）で分画した。流速は４ｍｌ／分とし、褐色の
画分がカラムの上部に残った。フラクションコレクター
中に得られた全体積は９０ｍｌであった。
【００４８】（７）工程（６）で得られた生成物の中央
部の５０ｍｌを、分子量カットオフ６０００〜８０００
ダルトンの透析膜を用いて、同じ緩衝液中で透析した。
透析は５℃で行った。
【００４９】（８）２４時間後、物質を透析袋から取り
出し、そしてＹＭ１０Ｄｉａｆｌｏフィルター（分子量
カットオフ１０，０００ダルトン）及び１平方インチ当
たり２５ポンドのアルゴンガスを使用して、Ａｍｉｃｏ
ｎ透析濾過（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）セル内で濃
縮した。精製した懸濁液は５℃で保存し、粒径及び磁気
特性の評価に備えた。
【００５０】実施例２ この実施例では、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ法〔Ｋｒｏｎｉｃｋら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈ．１２：７３〜８０（１９８６）〕
に従いマグネタイト粒子を調製した。この方法では、実
施例１と同じ原料成分を使用するが、混合の順序を逆に
してある。ここでは、鉄塩−デキストラン溶液混合物を
水酸化ナトリウムの高温溶液に素早く添加した。
【００５１】（１）ＦｅＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏ（０．１８
ｇ）と、ＦｅＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏ（０．１４ｇ）と、デキ
ストランＴ−１０（４ｇ）とが６０ｍｌの水に含まれて
いる溶液を、高温の水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌの
水に６．２ｇのＮａＯＨを含む）へ、マグネチックスタ
ーラー棒で攪拌しながら素早く添加した。
【００５２】（２）工程（１）で得られた溶液を５℃ま
で急速に冷却し、そして１３ｍｌの１２Ｎ ＨＣｌを添
加して、溶液の最終ｐＨを約７にした。
【００５３】（３）工程（２）で得られた懸濁液を実施
例１の工程（４）にあるように遠心分離した。相当量の
黒いマグネタイトが分離し、そしてその上澄液を０．２
ミクロンのフィルターに通過させると、それは灰色にな
ったので、懸濁液中に０．２ミクロンよりも大きな粒子
が存在していたことを示唆した。
【００５４】（４）実施例１にあるように工程（６〜
８）を使用して懸濁液をゲルカラムで分画した。その懸
濁液を５℃で保存した。
【００５５】実施例３ ５．４２％のＦｅＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏと２．００％のＦｅ
Ｃｌ2 ・４Ｈ2 Ｏとからなる溶液を調製した。この組成
物の第二鉄イオンと第一鉄イオンとのモル比率は２：１
であり、マグネタイトを形成する理論比率である。ま
た、これら２種の塩を予備混合して混合物を安定化させ
る。第二鉄溶液は静置すると不溶性沈殿物を形成する。
上記溶液７．０１ｍｌと２０％デキストラン（Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ、Ｔ１０）５０ｍｌとを混合し、その混合物
を０．２ミクロンのフィルターにかけて不溶性不純物を
すべて除去した。
【００５６】この混合物を含む１５０ｍｌのビーカーを
６００ｍｌのビーカー内に入れ、そしてこれら二つのビ
ーカーの間のスペースに６０ｍｌの濃水酸化アンモニウ
ムを入れた。系を外部雰囲気から閉鎖し、そしてマグネ
チックスターラーで攪拌した。１時間後、溶液の色は濃
いブルゴーニュ産ワインの色になり、また溶液のｐＨは
１０．４となった。溶液のｐＨを、濃ＨＣｌで７．０ま
で低下させた。
【００５７】実施例１及び２とは対照的に、マグネタイ
トがスターラー棒に付着した兆候はなく、また０．１ミ
クロンのＮａｌｇｅｎｅ（ナイロン）フィルターで濾過
しても残留物は得られなかった。
【００５８】２５ｐｓｉでアルゴンガスを使用した透析
濾過（Ａｍｉｃｏｎ、ＰＭ３０）によって過剰量のデキ
ストランを除去した。Ａｍｉｃｏｎセル内で残留物を水
で希釈し、そして濾液中のデキストラン量が０．２％未
満になる点まで透析濾過する方法によって濾過を４回実
施した。
【００５９】濾液中には（原子吸光分析では）鉄は実質
的に検出されなかったので、反応収率は実質的に１００
％であった。
【００６０】実施例４ この実施例は、上記の実施例１〜３で調製した粒子によ
って得られた粒径及び磁気共鳴のデータをまとめた結果
を提供する。
【００６１】表１は、上記実施例に従い調製したマグネ
タイト−デキストラン粒子の粒径、微結晶寸法及び磁気
共鳴緩和性を比較している。格子フリンジ画像化によっ
て測定される大きさは、吸収されたデキストランの量に
は依存しない基本的な微結晶の大きさである。実施例３
によって具体化される本発明の方法により、直径が最小
で且つ粒径分布が非常に狭い集団が得られる。レーザー
光散乱法によって測定される直径には、デキストランの
シェルの厚さが含まれ、それらはどれもほぼ同じであ
る。しかしながら、本発明によって製造される粒子の直
径は、狭い粒径分布を示す。実施例１及び２の方法で製
造した粒子の透過型電子顕微鏡写真は、粒子がひどく密
集したために解析が困難であった。しかしながら、本発
明の粒子は、凝集を示してはいるが、それでもなお良好
に分散していた。
【００６２】 表１ 粒径 微結晶の大きさ 緩和性 実施例 ＴＥＭ1 レーザーＬＳ2 格子フリンジ画像化 Ｒ2 ／Ｒ1 ｄ σ ｄ σ （ｎｍ） （ｎｍ） （ｎｍ） １ ５〜３０ ３２ １７．４ ８．１ ２．４ ４（文献）3 ２ ５〜２０ ３６ １２ ４．６ ０．６ ３．５ ３ ２〜１０ ３４ １．６ ４．１ ０．２５ ５．５
【００６３】ＭＲ ＭＳＲＴＳ：４０℃、０．４７テス
ラ（プロトンで２０ＭＨｚ）1 ＴＥＭ＝透過型電子顕微鏡2 ＬＡＳＥＲ ＬＳ＝レーザー光散乱3 Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎら（先に引用）、第６５１頁
【００６４】磁気共鳴緩和性の比率（Ｒ2 ／Ｒ1 ）は、
ネガ型画像化剤としての化合物の価値についての指標で
ある。本発明の組成物は大きなＲ2 値を有するが、これ
はこの組成物が優れたネガ型画像化剤であることを示唆
している。将来の市販材料（ＡＭＩ−２５、Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ社）は、７２ｎｍの平均粒
径で比率４を示す。
【００６５】実施例５ この実施例は、鉄塩を懸濁液で含有するゲルマトリック
スを使用して、アンモニア蒸気の代わりに強アルカリ塩
基溶液の使用を可能にすることを例示する。
【００６６】豚皮由来のゼラチンの１０％溶液（等電点
８．５）中に以下を混合した。鉄塩は、ゼラチンが液体
である温度４５℃において溶解した。
【００６７】１０ｍｌのゼラチン溶液に、０．０７６ｇ
の塩化第二鉄・６Ｈ2 Ｏ及び０．０２８ｇの塩化第一鉄
・４Ｈ2 Ｏを添加した。その溶液を試験管に入れ、室温
にまで冷却すると、固いゲルが形成した。その上に１０
ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液を積層し、そしてそれを一晩
冷蔵庫（４℃）に入れておいた。
【００６８】１８時間後、ゼラチンの初めの１２ｍｍの
部分が小さなマグネタイト粒子に特徴的な赤褐色に変化
していた。過剰のアルカリを固化ゼラチンの表面から洗
い流し、そしてゼラチンの温度を４５℃に上昇させてゼ
ラチンを溶解した。液体ゼラチンを１％ゼラチンにまで
希釈して、室温でも液体のままとさせ、そして０．２ミ
クロンのフィルターで濾過した。フィルターには残留物
はまったく残らなかった。
【００６９】実施例６ この実施例は実施例５と同様に実施したが、但しゼラチ
ンの代わりにポリビニルアルコール（ＰＶＡ：ＤｕＰｏ
ｎｔ Ｅｌｖａｎｏｌ ７１−３０）を使用した。
【００７０】鉄塩−ＰＶＡ混合物へ少量のホウ酸を添加
した。これにより、アルカリ添加時にＰＶＡがゲル化す
る。１０％水酸化ナトリウムを積層し、室温で一晩保存
した後、固化ゲルの上部１ｃｍの部分において赤褐色で
特徴付けられるマグネタイトが検出できた。固化ゲルに
希酢酸を混合することによってこのゲル系を液状化し、
それを０．２ミクロンのフィルターで濾過して大きな粒
子の存在について試験した。それはまったく検出されな
かった。
【００７１】上記の、特別な実施態様や実施例を含む明
細書は、本発明を例示することを意図するものであっ
て、これを限定するものとして解釈すべきではない。本
発明の真正なる精神及び範囲を逸脱することのないその
他の多くの改良や変更が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０１Ｇ 49/08 Ａ Ｈ０１Ｆ 1/113

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 磁気反応性物質及び分散剤を含む粒子で
    あって、該粒子の９０％以上が約２〜約１０ｎｍの粒径
    を示す粒子。
  2. 【請求項２】 前記磁気反応性物質がマグネタイトであ
    る、請求項１記載の粒子。
  3. 【請求項３】 前記分散剤がデキストランである、請求
    項１記載の粒子。
  4. 【請求項４】 前記粒子の９０％以上が約２〜約５ｎｍ
    の粒径を示す、請求項１記載の粒子。
  5. 【請求項５】 磁気反応性物質と分散剤とを混合して混
    合物を形成する工程、並びに前記混合物と塩基とを、磁
    気反応性物質−分散剤粒子を形成させるに適当な時間及
    び条件下で接触させる工程を含む、請求項１記載の粒子
    の製造方法。
  6. 【請求項６】 前記磁気反応性物質がマグネタイトであ
    る、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記分散剤がデキストランである、請求
    項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記粒子が約２〜約１０ｎｍの粒径を示
    す、請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記混合物をゲル相中に分散させる、請
    求項５記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ゲル相がゼラチンによって形成さ
    れている、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ゲル相がポリビニルアルコールに
    よって形成されている、請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】 生理学的に許容できるキャリヤーに懸
    濁または分散させた請求項１記載の粒子を造影有効量で
    動物に投与して、前記動物のＮＭＲ画像を発生させるこ
    とからなる診断方法。
JP5278122A 1992-12-02 1993-11-08 磁気反応性物質を含む粒子及びその製造方法 Pending JPH06218271A (ja)

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