HUT69399A - Small magnetite-dextran particles with magnetic properties and process for production of them - Google Patents

Small magnetite-dextran particles with magnetic properties and process for production of them Download PDF

Info

Publication number
HUT69399A
HUT69399A HU9303415A HU9303415A HUT69399A HU T69399 A HUT69399 A HU T69399A HU 9303415 A HU9303415 A HU 9303415A HU 9303415 A HU9303415 A HU 9303415A HU T69399 A HUT69399 A HU T69399A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
particles
dispersant
magnetic material
dextran
magnetic
Prior art date
Application number
HU9303415A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303415D0 (en
Inventor
Joseph S Yudelson
Original Assignee
Eastman Kodak Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eastman Kodak Co filed Critical Eastman Kodak Co
Publication of HU9303415D0 publication Critical patent/HU9303415D0/hu
Publication of HUT69399A publication Critical patent/HUT69399A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1803—Semi-solid preparations, e.g. ointments, gels, hydrogels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y25/00—Nanomagnetism, e.g. magnetoimpedance, anisotropic magnetoresistance, giant magnetoresistance or tunneling magnetoresistance
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/0036—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties showing low dimensional magnetism, i.e. spin rearrangements due to a restriction of dimensions, e.g. showing giant magnetoresistivity
    • H01F1/0045—Zero dimensional, e.g. nanoparticles, soft nanoparticles for medical/biological use
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/0036—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties showing low dimensional magnetism, i.e. spin rearrangements due to a restriction of dimensions, e.g. showing giant magnetoresistivity
    • H01F1/0045—Zero dimensional, e.g. nanoparticles, soft nanoparticles for medical/biological use
    • H01F1/0054—Coated nanoparticles, e.g. nanoparticles coated with organic surfactant

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Hard Magnetic Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya egy diagnosztikai anyag, amely mágneses momentummal rendelkező részecskékből áll, és amely diagnoztikai anyag felhasználható a magmágneses rezonanciás (NMR) képalkotásokhoz, a találmány tárgya továbbá a diagnosztikai anyag elkészítésének módszere. A találmány foglalkozik továbbá ezeknek a diagnosztikai reagenseknek haználatával gyógyászati kompozíciókban.
Jelenleg, a kereskedelemben használatos NMR kontrasztanyagok paramágnesesek. Átmeneti elemekből (mint például a mangán), a lantanida sorozat elemeiből (mint példul a gadolinium) vagy stabil szerves szabad gyökökből állnak. Legújabban a mgáneses momentummal rendelkező részecskéknek nagy figyelmet szentelnek, mivel a nem-szemcsés anyagok hatékony koncentrációjához képest kevesebb mint egy milliomod rész szükséges belőlük azonos hatás elérésére [Renshaw és munkatársai, Magnetic Resonance Imaging 4:351-357 (1986)].
Az említett nem-szemcsés részecskék befolyásolják különböző szövetekben a protonok spin-rács (T-jJ és spin-spin (T2) relaxációs idejét, míg a szemcsés anyagok, így a vasoxidok elsődlegesen csökkentik a T2 relaxációs időt [Josephson és munkatársai, Magnetic Resonance Imaging 6: 647-653 (1988)].
Számos közlemény megemlíti, hogy a tumoros szövetekkel szemben a normál szövetekben a T2 relaxációs idő nő. A T2 súlyozott ábrázolási szekvenciával jó kontraszt nyerhető a tumoros és azt körülvevő egészséges szövetek között, ha a szemcsés kontrasztanyagot nagyon kis mennyiségben alkalmazzuk, lásd például Magin és munkatársai, Magnetic Imaging in Medicine · · · ·«
9 «49 49« 99 • · · · «« · «
20: 1-16 (1991); Weissleder és munkatársai, Radiology 162: 494498 (1990); Saini és munkatársai, Radiology 167: 211-216 (1987) ; Id. 217-222; Hahn és munkatársai, Radiology 164; 37-41 (1987) közleményeket.
A mágneses részecskék mérete nagyon fontos szerepet játszik a szövet kontrasztanyag abszorpciójának szelektivitásában. Ha a mágneses részecskék átmérője a 0,03 és 1 mikron tartományba esik, vagy ennél nagyobb, a részecskék a véráramból gyorsan eltűnnek a máj és a lép mononukleáris fagocita rendszere (MPS) révén és emiatt más szövetekben nem találhatók [Weissleder és munkatársai, Radiology 175: 489-493 (1990)]. Amint a részecskék mérete lecsökken 0,01 mikron (10 nanométer, nm) méretre, vagy ez alá, a máj és a lép MPS rendszere nem abszorbeálja a részecskéket, és így a nyirokcsomók, a csontvelő és más szervek felveszik.
A mágneses részecskék előállítására szolgáló jelenlegi módszerek olyan terméket adnak, amelyben a mágneses részecskék mérete széles tartományban változhat. Az úgynevezett ultra kis részecskék a reakcióelegy frakcionálásával nyerhetők. Ez magában foglal egy nagysebességű centrifugálást és gélkromatográfiás-oszlop használatát az 5 055 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Azonban, ez a frakcionálás a kívánt terméket csak nagyon kis kitermeléssel állítja elő.
Moldax és munkatársai, J. Immun. Meth. 52: 353-367 (1982), közleményükben leírják olyan részecskék előállítását, amelyek a 30-40 nm-es tartományba esnek és amelyeknek egy 15 nm-es • * · w ·· • V *·· ····» ···* « · V· elektronsűrű magja van. Molday centrifugálást és gélszűréses kromatográfiát alkalmazott frakcionálásra és a keletkezett részecskéket az 5 055 288 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszerhez hasonlóan tisztította. A mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) céljára szolgáló kis mágneses részecskék előállítására vonatkozó egyéb eljárások Molday módszerét követik a dextrán használatában, kivételt képez az 5 088 499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő, liposzomán alapuló eljárás.
A 4 965 007 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan módszert ismertet, amelyben a mágneses elválasztáshoz a magnetitet zselatin-gumiarábikum koncentrátummal kapszulába zárták. Az említett anyag MRI céljára nem volt alkalmas a kapszulákba zárt rendszerek korlátozott fiziológiai használhatósága miatt.
A 4 985 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan diagnosztikai eljárást ismertet, amelyben a diagnosztikai anyag egy szemcsés makromolekuláris hordozóra felvitt paramágneses vegyület. Ennek egyik megvalósítási módja szerint karboxi-metil-gél gyöngyöket duzzasztanak FeC13’6H2O jelenlétében, majd szárítják és ismét duzzasztják NaOH jelenlétében. A keletkező részecskék mérete a 40 - 160 mikronos tartományba esik.
A 8903-675 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerint (Carbomatrix AB) a szuperparamágneses részecskék készítéséhez szénhidrát-polimert, vas(III)-kloridot, vas(II)-klóridőt és NaOH-t elegyítenek. A keletkező részecskék a 0,35 - 1,22 · · 44 ι» ··· ·ν« ν· ·*· 9 9 «· • ν ··*· mikronos tartományba esnek.
A mágneses rezonanciás kontrasztanyagként használt magnetit (Fe2O3) előállítására vonatkozó irodalmakban a mágneses részecskék méretének széles skáláját írják le. MRI céljára, előnyös, ha a mágneses kristályok mérete kisebb mint 10 nm, ezt a reakcióelegy frakcionálásával érik el, amely eljárás nagysebességű centrifugálást és gélkromatográfiát alkalmaz.
A jelen találmány tárgya a részecskék szintézisének új módszere, amely jó kitermelést biztosít és magában foglal egy mágneses anyagot, valamint egy diszpergálószert, és az eljárásban nagyon szűk méreteloszlás jön létre anélkül, hogy frakcionáló műveleteket kellene végezni.
Azt tapasztaltuk, hogy az új eljárással olyan részecskék nyerhetők, amelyek mágneses anyagot, valamint diszpergálószert tartalmaznak, és amelyekben a részecskék legalább 90 %-a mintegy 2 és mintegy 10 nm közötti, előnyösen a részecskeméret mintegy 2 és mintegy 5 nm között van. Ezek a részecskék már felhasználhatók NMR képalkotáshoz diagnosztikai anyagként.
A jelen találmány tárgya továbbá egy eljárás az ismertetett részecskék előállítására, amely szerint a mágneses anyagot diszpergálószerrel elegyítjük, és a kapott első keveréket adott időtartam alatt, megfelelő körülmények között egy bázissal elegyítjük, és így mágneses anyag-diszpergálószer részecskéket hozunk létre. A mágneses anyag előnyösen magnetit, a diszpergálószer előnyösen dextrán és a bázis előnyösen ammónium-hidroxid. A keveréket előnyösen gélfázisban szuszpendáljuk.
Előnyös gélfázis készíthető zselatinnal vagy polivinil-alkohollal. Az elegyítés gáz-, folyadék- vagy gélfázisban végezhető.
A jelen találmány további tárgya egy diagnosztikai eljárás, amelynél az ismertetett részecskéket fiziológiailag elfogadható vivőanyagban szuszpendáljuk vagy diszpergáljuk és a kontraszthatás eléréséhez szükséges mennyiségben emlősöknek adagoljuk és így az emlősök NMR képalkotását megvalósítjuk.
A találmány tárgyát képezik olyan részecskék, amelyenek részecskemérete mintegy 2 és mintegy 10 nm közötti, és mágneses anyagot, valamint diszpergálószert tartalmaznak.
A találmány további tárgya eljárás, amelyben egy bázist, például ammónium-hidroxidot, egy mágneses anyagnak, például egy vas-sónak, és egy diszpergálószernek, például dextránnak az elegyébe adunk és így állítjuk elő a kívánt átmérőjű részecskéket.
A hidroxid mennyiségét célszerűen úgy választjuk meg, hogy a reakciózónában a helyi hidroxid-koncentráció ne legyen feleslegben a létrejött vas-oxid termékhez képest. Alkálifém-hidroxidoknál ez úgy valósítható meg, hogy a vas-só-dextrán keveréket a gélfázisban szuszpendáljuk és hagyjuk, hogy a hidroxid a gélbe diffundáljón. Illékony hidroxidok esetében, mint például ammónium-hidroxidnál, az addíció gáz-fázison keresztül történik, amely kontaktusban van a vas-só dextrán tartalmú oldattal.
A leírásban eddig használt részecskeméret kifejezés az irodalomból már jól ismert, és hagyományos részecskemérési technikákkal, mint például az ülepedési erőtéren át való frakcionálással, foton-korrelációs spektroszkópiával vagy tárcsás centrifugálással meghatározott közepes részecskeméretet jelent. A részecskeméret-tartomány mintegy 2 nm és mintegy 10 nm közötti kifejezés azt jelenti, hogy a részecskék legalább 90 %-ának a mérete mintegy 2 nm és mintegy 10 nm közötti az előbb ismertetett technikákkal mérve. Előnyös, ha legalább a részecskék 95 %-ának, különösen előnyös, ha a részecskék 99 %ának a részecskemérete mintegy 2 nm és mintegy 10 nm közötti tartományban van.
A jelen találmányban a mágneses anyag mennyisége különböző faktoroktól függ, például a stabilitástól, hőmérséklettől, a reakció pH-értékétől és hasonlóktól. A mágneses anyag előnyös koncentrációja mintegy 0,5 % és mintegy 20 % (tömeg/térfogat) közötti, koncentrációja különösen mintegy 1 % és mintegy 8 % közötti.
A mágneses anyag lehet a vas, nikkel vagy kobalt oxidja. A jelen találmány szerint mágneses részecskeként főleg a magnetitet (Fe3O4) használjuk. Ezt úgy készítjük, hogy a vas(II)és vas(III)-sók keverékéhez alkálifém-hidroxidot adunk. A magnetit készítését a következő egyenlettel írjuk le (1): Fe(II) + 2Fe (III) + 8(OH-) ------> Fe3O4 (1)
A bázis, ami hidroxid (OH-) forrásként szolgál, lehet vagy szervetlen (pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hidroxid), vagy szerves (tetra-alkil-ammónium-hidroxid).
A reakció során jellemző a diszpergálószer jelenléte. Elő nyös diszpergálószer a dextrán. További diszpergálószerek például a vízben oldódó poliszacharidok, így a glükánok, keményítő, amilóz, amilopektin (ennek makromolekuláris dextrinjei), glükogén, dextrán és pullulán, fruktánok, például az inulin és leván és más növényi mikrobiológiai vagy állati eredetű, fiziológiailag elfogadható poliszacharidok. Ugyancsak alkalmazhatók az úgynevezett poliglükózok, amelyeket a glükóz polimerizációjával állítunk elő. A makromolekuláris termékekre további példák: a szénhidrátoknak vagy cukor-alkoholoknak (pl. mannit és szorbit) legalább egy bifunkcionális térhálósítószerrel, pl. epiklórhidrinnel vagy diepoxidokkal vagy megfelelő halogén-hidrinekkel előállított térhálósított terméke. Az említettekre példa a Ficoll termék (Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sweden), amelyet szukróz epiklórhidrinnel való térhálósítási reakciójával állíthatunk elő (209 018 számú svéd szabadalmi leírás és 3 300 474 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) .
A diszpergálószer optimális mennyisége több tényezőtől függ: például a kiválasztott mágneses anyagtól, a diszpergálószer kritikus micella-koncentrációjától, a stabilizálószer hidrofil-lipofil egyensúlyától (HLB), a stabilizálószer olvadáspontjától, vízoldhatóságától, a stabilizálószer vizes oldatának felületi feszültségétől, stb. A diszpergálószer a terápiás vagy diagnosztikai szer felületén előnyösen mintegy 0,1 - 10 mg/m2 mennyiségben van jelen. A diszpergálószer mennyisége a száraz részecskék össztömegére számítva előnyösen 1 - 75 %, különösen előnyösen 10-60 %, és még előnyösebben 109
-30 %.
A dextránt, mint orális vaskiegészítő alkalmazását először Ricketts és munkatársai, Natúré 208: 237 (1965) írták le. A mágneses rezonanciás képalkotásban alkalmazott mágneses részecskék stabilizálásánál való használatát először 1978-ban Ohgushi és munkatársai, J. Mag. Reson. 29: 599-601 (1978) írták le.
A gyakorlatban a vas-só/dextrán keverékhez adjuk a hidroxidot. Kronick és munkatársai, J. Biochem. Biophys. Meth. 12: 73-80 (1986) ennek ellenkezőjét írták le, vagyis, a vas-só/ dextrán oldatot adták alkálifém-hidroxid feleslegéhez. Az 5 102 652. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetett olyan eljárást, amelyben vas-só-oldatot adtak alkálifém/dextrán elegyhez.
A reakcióelegyhez adott bázis mennyisége is számos tényezőtől függ: az oldat pH-értékétől, a diszpergálószer természetétől, a mágneses anyag természetétől és hasonlóktól. Előnyös a bázisnak az a mennyisége, amely elegendő ahhoz, hogy a szuszpenzió pH-értékét mintegy 8 és mintegy 11 érték közé emelje.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint a mágneses anyag/diszpergálószer keveréket gélfázisban szuszpendáljuk. Az említett gélfázis egy félszilárd anyagban lévő folyadék kolloid szuszpenziója, ami zselészerű anyagot eredményez. Gélképzésre alkalmas anyagok például a sertésbőr zselatin, marhabőr zselatin, növényi zselatin (pl. a carragén), agaróz, poliakril-amid és a polivinil-alkohol. Előnyös gélképző anyagok a sertésbőr zselatin és a polivinil-alkohol.
A találmány szerint alkalmazható gélképző-szer megválasztását számos tényező befolyásolja, például az oldat pH-értéke, az alkalmazott diszpergálószer, az alkalmazott mágneses anyag, a gélfázissal való érintkeztetés módja és hasonlók. A gélképző-szer koncentrációja mintegy 1 % és mintegy 10 % (tömeg/térfogat%) közötti.
A mágneses anyag/diszpergálószer keverék érintkeztetése a bázissal folyékony fázisban lehet folyadék/folyadék vagy gáz/folyadék kölcsönhatás. Ha az érintkezés folyadék/folyadék kölcsönhatás, a mágneses anyag/diszpergálószer keverékhez a bázist hozzákeverjük. Ha az érintkezés gáz/folyadék kölcsönhatás, a mágneses anyag/diszpergálószer keveréket egy illékony bázis, mint például az ammónium-hidroxid vagy egy illékony amin, mint például a metil- vagy etil-amin gázfázisával érintkeztetjük.
A gélfázisban szuszpendált mágneses anyag/diszpergálószer keverék bázissal való érintkeztetése lehet folyadék/gél vagy gáz/gél kölcsönhatás. Ha az érintkeztetés folyadék/gél interakció, a gél állapotú mágneses anyag/diszpergálószer keveréket egy illékony bázis, mint például az ammónium-hidroxid vagy egy illékony amin, mint például metil- vagy etil-amin gázfázisával érintkeztetjük.
A diagnosztikai eljárásnál a részecskéket emlősöknek adagoljuk olyan mennyiségben, hogy a kontraszthatást elérjük, ami azt jelenti, hogy az említett mennyiség elegendő a szövet láthatóvá tételére mágneses rezonanciás képalkotáshoz. A kontraszthatáshoz elegendő mennyiség meghatározása, mint az irodalomban már ismert, több tényezőtől függ, így az alkalmazott mágneses anyag természetétől, az ábrázolandó tárgy tömegétől, a mágneses rezonanciás képalkotási rendszer érzékenységétől és hasonlóktól.
Az említett részecskék beadása után elegendő időtartamú várakozásra van szükség ahhoz, hogy a beadott részecskék a szervezetben eloszolva a vizsgálandó emlős szöveteibe belépjenek. Elegendő időtartam mintegy 20 perctől mintegy 90 percig tart, előnyösen mintegy 20 perctől mintegy 60 percig tart.
A részecskéket a mágneses rezonanciás képalkotási rendszerrel a szövetek ábrázolása által tesszük láthatóvá. A részecskék láthatóvá tételét a kereskedelemben kapható mágneses képalkotási rendszerekkel, mint például a Generál Electric
1,5 T Sigma képalkotási rendszerrel (^H rezonancia frekvencia 63,9 MHz) kísérhetjük nyomon. A kereskedelmi forgalomban lévő mágneses rezonanciás képalkotási rendszereket az alkalmazott mágneses térerősséggel szokták jellemezni, 2,0 Tesla térerősséget mint maximumot és 0,2 Tesla térerősséget mint mimimumot említik.
Egy adott térerősségnél minden egyes detektált maghoz jellemző frekvencia tartozik. Például 1,0 Tesla értékű térerősségnél a hidrogén rezonancia frekvenciája 42,57 MHz; foszfor 31 rezonancia frekvenciája 17,24 MHz; és nátrium rezonancia frekvenciája 11,26 MHz.
A részecskék beadására használt vivőanyagnak és oldószernek farmakológiailag elfogadhatónak kell lennie, olyan
- 12 értelemben, hogy a kompozíció többi alkotóelemével kompatibilisnek kell lennie és nem lehet ártalmas a befogadó szervezet számára. így az említett fiziológiailag elfogadható és farmakológiailag elfogadható kifejezések egymással felcserélhetőek és azt jelentik, hogy az ismertetett molekulák és kompozíciók nem okozhatnak allergiás vagy hasonló kellemetlen reakciókat, mint például gyomorzavarokat, szédülést és hasonlókat emlősöknek való beadáskor. A fiziológiailag elviselhető vivőanyag kiválasztása attól függ, hogy a beadáshoz milyen előállítási módra van szükség és attól, hogy mi a tervezett beadási mód.
Jól alkalmazható készítmény például az, amelyhez a találmány szerinti részecskéket folyadék formában alkalmazzuk. Ilyenek például a steril szuszpenziók vagy oldatok, vagy a megfelelő tartósítószert tartalmazó izotóniás készítmények. Különösen jól alkalmazható az olyan injekciós készítmény, ahol vizes injektálható izotóniás vagy steril sóoldatot vagy glükózoldatot használunk.
A részecskéket liposzóma formájában is adhatjuk. Mint ismeretes az irodalomból, a liposzómák általában foszfolipidekből vagy más lipid anyagokból készülnek. A liposzómák monovagy multi-lamelláris hidratált folyadékkristályok, amelyek a vizes közegben diszperz állapotban vannak. Bármely nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható és métábólizáIható lipid alkalmas liposzóma előállítására. A találmány szerinti liposzóma stabilizálószereket, tartósítószereket, kötőanyagokat és hasonlókat tartalmazhat, amelyeket a hatóanyaghoz kell adni. Előnyö• ·
- 13 sen alkalmazható lipidek a foszfolipidek; a természetes és szintetikus foszfatidil-kolinok (lecitinek).
Liposzóma előállítási eljárások ismertek az irodalomból, például Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, XIV. kötet, Academic Press, New York, N.Y., (1976), 33. oldal.
A következő példákkal részletesen ismertetjük találmányunkat, célunk a jobb illusztrálás és nem a találmány korlátozása.
1. példa
Magnetit-dextrán részecskéket állítunk elő a 4 770 183 és
827 945 (AMI) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és Josephson és munkatársai előzőekben idézett cikke szerint. Az ismertetett eljárásokban erős bázist alkalmaznak, amelyet a vas-sókat és a dextránt tartalmazó reakcióelegybe titrálnak. A reakció lezajlása után a terméket centrifugáljuk és gél-oszlopon frakciónáljuk. A jelen példában nátrium-hidroxidot alklamazunk. A nátrium-hidroxid helyett ammónium-hidroxidot is alkalmazhatunk, a szintézisben hasonló eredményeket kapunk, habár a centrifugálással elkülönített magnetit mennyisége kevesebb.
(i) 3,8 g FeC13.6H2O-t, 1,4 g FeCl2.4H2O-t (mindkettőt az Aldrich Chemical Company-tól szereztük be) és 10 g dextránt (Pharmacia Fine Chemicals terméke) 75 ml vízben oldunk mágneses keverő alkalmazásával.
(ii) 80 ml 1 n NaOH-t adunk 30 perc alatt erőteljes keverés alkalmazásával az (i) szerinti oldathoz. A bázis adagolása során az oldat színe feketéből először barnává, majd • · · · · · • · ·····« ·· ···« ·· · · zölddé változik. Az oldat végső pH-értéke körülbelül 11,5.
(iii) Ezután az (ii) szerinti oldatot - keverés közben 80 °C hőmérsékletre melegítjük, amely ponton az oldat sötétbarna színű lesz. Ekkor az oldat pH-értékét gyorsan, 5 n HC1oldattal 10 °C hőmérsékletre való gyors hűtés közben 7 értékre állítjuk be. Ekkor a mágneses keverőn már észrevehető mennyiségű fekete magnetit van jelen.
(iv) Az (iii) lépés szerinti szuszpenziót 1 órán keresztül, 5 °C hőmérsékleten, 13 500 ford/perc alkalmazásával, DuPont Sorvall RC-5B hűtött, nagysebességű centrifugával centrifugáljuk. A centrifugacső alján észrevehető mennyiségű fekete magnetit gyűlik össze.
(v) A csövekből a felülúszó folyadékokat összegyűjtjük, és 0,2 μ-os Nalgene szűrőn bocsátjuk keresztül. A szűrő szürke színe azt mutatja, hogy a centrifuga egy 0,2 μ-nál nagyobb átmérőjű kis frakciót nem centrifugál le, és ez szuszpenzió formájában a felülúszóban marad.
(vi) Az (v) lépés szerinti folyadékból 20 ml-es mintát Sepharose, CL4B-vel (Pharmacia) töltött oszlopon (5 cm átmérőjű, 40 cm hosszú) frakcionálunk, eluensként Tris-puffert (3,075 g, Tris-bázis, 6,25 g NaCl, 24 ml 1 n HC1 hígítva 1 literre) alkalmazunk. Az átfolyási sebesség 4 ml/perc. Barna frakció marad az oszlop felső részén. A frakcionáló kollektorban 90 ml össztérfogatot nyerünk.
(vii) A (vi) lépés szerinti terméknek a középső 50 ml-ét ugyanabban a Tris-pufferben, 6000-8000 dalton molekulatömegnek megfelelő dialízis-membrán alkalmazásával dializáljuk. A
- 15 dialízist 5 °C hőmérsékleten végezzük.
(viii) 24 óra elteltével az anyagot a dializáló membránból eltávolítjuk, és Amicon diaszűrő cellában, YM10 Diaflo szűrő (10 000 dalton molekulatömegnek megfelelő) és 170 kPa-s (25 psi) argon gáz alkalmazásával bepároljuk. A tisztított szuszpenziót 5 °C hőmérsékleten tároljuk, amely most már kész a részecskeméret szerinti és mágneses jellemzésre.
2. példa
Ebben a példában a magnetit részecskéket a Franklin Intézet eljárása [Kronick és munkatársai, J. Biochem. Biophys. Meth. 12: 73-80 (1986)] szerint készítjük. Ugyanazokat az alkotóelemeket használjuk, mint az 1. példában, csak fordított sorrendben keverjük őket össze. A vas-só-dextrán oldat keveréket adjuk gyorsan a nátrium-hidroxid forró oldatához.
(i) 60 ml össztérfogatú vizes oldatot, amely FeCl3’6H2O-t (0,18 g), FeCl2*4H2O-t (0,14 g) és dextrán Τ-10-t (4 g) tartalmaz, nagyon gyorsan forró (80 °C) nátrium-hidroxid-oldathoz (6,2 g NaOH 60 ml vízben) öntünk állandó keverés közben, amit mágneses keverő alkalmazásával biztosítunk.
(ii) Az (i) lépés szerinti oldatot gyorsan 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 13 ml 12 n HCl-oldatot öntünk hozzá úgy, hogy az oldat végső pH-értéke körülbelül 7 legyen.
(iii) Az (ii) lépés szerinti szuszpenziót az 1. példa (iv) lépése szerinti módon centrifugáljuk. Jelentős mennyiségű fekete magnetit válik el. A felülúszót 0,2 μ-os szűrőn bocsátjuk keresztül, amelynek szürkévé váló színe mutatja, hogy a szuszpenzióban 0,2 μ-nál nagyobb részecskék is voltak jelen.
« * · • ·· « (iv) A szuszpenziót gél-oszlopon frakciónáljuk, majd az 1. példa (vi-viii) lépéseit alkalmazzuk. A szuszpenziót 5 °C hőmérsékleten tároljuk.
3. példa
6,42 % FeC13*6H2O-t és 2,00 % FeC^^I^O-t tartalmazó oldatot készítünk. Ebben a kompozícióban a ferri-ion:ferro-ion aránya 2:1, ez a sztöchiometrikus arány a magnetit előállításához. A két só előzetes összekeverése a keveréknek stabilitást ad. Állás közben a ferro-oldatok oldhatatlan csapadékot adnak. Az ismertetett oldat 7,01 ml-ét 50 ml 20 %-os dextránnal (Pharmacia, T-10) keverjük, majd 0,2 μ-os szűrőn bocsátjuk át az oldhatatlan szennyezés eltávolítására.
Ezt a keveréket 150 ml-es csőröspohárba öntjük, majd ezt egy 600 ml-es csőröspohárba helyezzük, a két pohár közötti térbe 60 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot öntünk. A rendszert a külső levegőtől elzárjuk, és mágneses keverővei keverjük. 1 óra elteltével az oldat sötét burgundi szinű lesz, és pH-értéke 10,4. Tömény HCl-oldat hozzáadásával a pH-értéket 7,0-ra csökkentjük.
Sem a keverőedényben, sem az alkalmazott 0,1 μ-os Nalgene (nylon) szűrőn semmi jele nincs magnetit kicsapódásnak, szemben az 1. és 2. példákban leírtakkal.
A dextránfelesleget diaszűréssel (Amicon, PM 30) távolítjuk el 170 kPa-s (25 psi) argongáz alkalmazásával. Négyszer szűrjük az oldatot úgy, hogy az Amicon cellában lévő maradékot vízzel hígítjuk és a diaszűrést addig folytatjuk, amíg a szűrlet dextrántartalma 0,2 % alá nem csökken.
Mivel a szűrletben gyakortlatilag vas nem található (Atomabszorpciós analízis alkalmazása), a reakció 100 %-os kitermeléssel megy végbe.
4. példa
Ebben a példában az 1-3. példákban előállított részecskéknél mért és mágneses rezonancia adatokat összegezzük.
Az 1. táblázatban az előző példák szerinti magnetit/ dextrán részecskék méretét, kristálydimenzióit és a mágnesesrezonancia-relaxációs értékeit hasonlítjuk össze. A kristályrács-diffrakciós képalkotással meghatározott méretek alapján megállapíthatjuk, hogy az alapvető kristályméretek az abszorbeált dextrán mennyiségétől függetlenek. A találmány szerinti 3. példában leírt eljárással nagyon szűk méreteloszlású és a legkisebb átmérőjű populációt nyerjük. A lézer-fény-szóródással meghatározott átmérők, amelyek a dextránváz vastagságát is tartalmazzák, gyakorlatilag azonosak. A találmány szerinti részecskék átmérői azonban egy szűk méreteloszlást mutatnak. Az
1. és 2. példák szerinti eljárásokkal előállított részecskékre vonatkozó transzmissziós-elektron-mikrográffal kapott eredményeket nehéz értelmezni, mivel erős részecskeösszetapadás volt tapasztalható. A találmány szerinti részecskék azonban, még ha mutatnak is aggregációt, még nagyon könnyen diszpergálhatók.
• ··
• ·
1. táblázat
Példa TEM1 LASER LS2 Kristályméret Relaxáció
Kristályrész-Diffrakciós R2/Ri
-Képalkotás
d δ d δ
(nm) (nm) (nm)
1. 5-30 32 17,4 8,1 2,4 4
(Lit.)3
2. 5-20 36 12 4,6 0,6 3,5
3. 2-10 34 1,6 4,1 0,25 5,5
MR MSRTS: 40 °C hőmérséklet, 0,47 Tesla (protonokra 20 MHz)
Item = Transzmissziós-Elektron-Mikroszkópia 2LASER LS = (LASER-Light-Scattering) = lézer-fény-szóródás 3Josephson és munkatársai, op. cit. 651.
A mágneses rezonancia relaxivitási hányados (R2/Ri) a vegyületre, mint negatív leképező szerre vonatkozó jellemző érték. A találmány szerinti kompozíciónak nagy R2 értéke van, ami azt mutatja, hogy kitűnő negatív leképző szer. A jövő kereskedelmi termékének (AMI-25, Advanced Magnetics Inc.) a hányadosa 4, ami egy 72 nm-es közepes részecskeméretre vonatkozik.
5. példa
Ebben a példában a vas-sókat szuszpenzióban tartalmazó gél-mátrix alkalmazását mutatjuk be, amelynél ammóniagőz helyett erős alkálifém bázis oldatot használunk.
A következőkben disznóbőrből származó 10 %-os zselatinoldatot (izoelektromos pontja: 8,5) alkalmazunk. A vas-sókat 45 °C hőmérsékleten oldjuk, amelynél a zselatin folyékony
- 19 haIma zá11apotú.
ml zselatin-oldathoz 0,076 g FeC13*6H2O-t és 0,028 g FeC12*4H2O-t adunk. Az oldatot kémcsőbe öntjük és szobahőmérsékletre hűtjük, amelynél merev gél keletkezik. 10 %-os NaOHoldatot rétegezünk a tetejére és hűtőszekrénybe (4 °C hőmérséklet) tesszük egy éjszakára.
óra elteltével, a zselatin első 12 mm-e kis magnetit részecskékre jellemző, jellegzetes vörös-barna színű. A híg felesleget a megszilárdult zselatin felületéről lemossuk és a zselatin hőmérsékletét 45 °C-ra emeljük, amelynél a zselatin megolvad. A folyékony zselatint 1 %-os oldat eléréséig hígítjuk, úgy, hogy az oldat szobahőmérsékleten is folyékony maradjon, majd 0,2 μ-os szűrőn szűrjük. A szűrőn maradék nem található.
6. példa
Ez a példa hasonló az 5. példához, azzal az eltéréssel, hogy a zselatin helyett polivinil-alkoholt (PVA, DuPont Elvanol 71-30) alkalmazunk.
A vas-só-PVA keverékhez kis mennyiségű bórsavat adunk. Ez segíti a PVA gélállapotúvá válását, majd alkálifém lúgot adunk hozzá. 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot rétegzünk a gél tetejére, és egy éjszakán át, szobahőmérsékleten tároljuk. A magnetit jelenlétét nyilvánvalóvá teszi a megszilárdult gél felső 1 cm-ében megfigyelhető jellegzetes vörös-barna szín. Ezt a gél-rendszert úgy tesszük folyékonnyá, hogy a megszilárdult gélt összekeverjük hígított ecetsavval és a nagyobb részecskék jelenlétét 0,2 μ-os szűrőn történő keresztülbocsátással vizsgáljuk. Nagyobb részecskék jelenlétét nem észleltük.

Claims (9)

1. Mágneses anyagot és diszpergálószert tartalmazó részecskék, azzal jellemezve, hogy a részecskék legalább 90 % ának a szemcsemérete mintegy 2 nm és mintegy 10 nm között van.
2. Az 1. igénypont szerinti részecskék, azzal jellemezve, hogy a mágneses anyag magnetit.
3. Az 1. igénypont szerinti részecskék, azzal jellemezve, hogy a diszpergálószer dextrán.
4. Az 1. igénypont szerinti részecskék, azzal jellemezve, hogy a részecskék legalább 90 %-ának a szemcsemérete mintegy 2 nm és mintegy 5 nm között van.
5. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti részecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy mágneses anyagot egy diszpergálószerrel összekeverünk, majd a kapott keveréket adott időtartamig és megfelelő körülmények között egy bázissal érintkeztetjük, és így mágneses anyag/diszpergálószer részecskéket állítunk elő.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első keveréket gélfázisban szuszpendáljuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gélfázist zselatinból készítjük.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gélfázist polivinil-alkoholból készítjük.
9. Diagnosztikai eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1-től
4-ig terjedő bármely igénypont szerinti részecskéket fiziológiailag elviselhető vivőanyagban szuszpendáljuk vagy diszper- 21 • ·» ·· ·» • ♦ · · · · • * ······ ·« ««·· · · · · gáljuk és a kontraszthatás eléréséhez szükséges mennyiségben emlősöknek adagoljuk és így az emlősök NMR képalkotását valósítjuk meg.
HU9303415A 1992-12-02 1993-12-02 Small magnetite-dextran particles with magnetic properties and process for production of them HUT69399A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/984,611 US5349957A (en) 1992-12-02 1992-12-02 Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9303415D0 HU9303415D0 (en) 1994-03-28
HUT69399A true HUT69399A (en) 1995-09-28

Family

ID=25530702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303415A HUT69399A (en) 1992-12-02 1993-12-02 Small magnetite-dextran particles with magnetic properties and process for production of them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5349957A (hu)
EP (1) EP0600529A3 (hu)
JP (1) JPH06218271A (hu)
KR (1) KR940013542A (hu)
AU (1) AU4747193A (hu)
CA (1) CA2107280A1 (hu)
CZ (1) CZ260193A3 (hu)
FI (1) FI935302A (hu)
HU (1) HUT69399A (hu)
IL (1) IL107617A0 (hu)
MX (1) MX9306009A (hu)
NO (1) NO934270L (hu)
NZ (1) NZ248701A (hu)
SK (1) SK135093A3 (hu)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59403734D1 (de) * 1993-03-17 1997-09-18 Silica Gel Gmbh Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
DE69332120T2 (de) * 1993-08-12 2003-02-27 Advanced Magnetics, Inc. Verwendung von mit polysacchariden überzogenen superparamagnetischen oxid-kolloiden
DE4428851C2 (de) * 1994-08-04 2000-05-04 Diagnostikforschung Inst Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie
DE69633222T2 (de) * 1995-02-24 2005-09-08 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
ATE291439T1 (de) 1996-01-10 2005-04-15 Amersham Health As Kontrastmittel
GB9600427D0 (en) * 1996-01-10 1996-03-13 Nycomed Imaging As Contrast media
US5855868A (en) * 1996-04-01 1999-01-05 Nycomed Imaging As Method of T1 -weighted resonance imaging of RES organs
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
DE69909090T2 (de) * 1998-05-26 2004-05-19 Bar-Ilan University Keimbildung und wachstum von metalloxid-nanopartikeln und verwendung
US6315709B1 (en) * 1998-08-07 2001-11-13 Stereotaxis, Inc. Magnetic vascular defect treatment system
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
CA2653839A1 (en) 1998-11-02 2000-05-11 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
DE19921088C2 (de) * 1999-04-30 2003-08-07 Magforce Applic Gmbh Stent zur Offenhaltung gangartiger Strukturen
US7169618B2 (en) * 2000-06-28 2007-01-30 Skold Technology Magnetic particles and methods of producing coated magnetic particles
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
DE60203506T2 (de) * 2001-06-22 2006-02-16 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
WO2003024425A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate insulin formulations
DK1443912T3 (da) 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
EP1450863A4 (en) * 2001-11-07 2009-01-07 Imcor Pharmaceutical Company PROCESS FOR IMAGING VESSELS WITH NANOTEHTIC CONTAINERS
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
DK1471887T3 (da) 2002-02-04 2010-06-07 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikelkompositioner der har lysozym som overfladestabiliseringsmiddel
CA2479735C (en) * 2002-03-20 2011-05-17 Elan Pharma International Ltd. Fast dissolving dosage forms having reduced friability
KR100626096B1 (ko) * 2002-03-26 2006-09-21 카운실 오브 사이언티픽 엔드 인더스트리얼 리서치 생체모방 루트에 의한 나노사이즈 산화철의 제조 방법
US20030185757A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Mayk Kresse Iron-containing nanoparticles with double coating and their use in diagnosis and therapy
WO2003082213A2 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Imcor Pharmaceutical Company Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
US7462366B2 (en) * 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US6800271B2 (en) * 2002-04-01 2004-10-05 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of nanosized iron oxide by biomimetic route
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
AU2003230885A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
DE60325718D1 (de) * 2002-05-06 2009-02-26 Elan Pharma Int Ltd Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU2003241477A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
CA2492488A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd. Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
ATE487470T1 (de) * 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
WO2004043440A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
WO2004058216A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-15 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
CA2513064C (en) * 2003-01-31 2009-11-10 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US20100297252A1 (en) * 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
JP2007501683A (ja) * 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
US7723311B2 (en) * 2003-06-18 2010-05-25 Nanobiomagnetics, Inc. Delivery of bioactive substances to target cells
US7344491B1 (en) 2003-11-26 2008-03-18 Nanobiomagnetics, Inc. Method and apparatus for improving hearing
US8651113B2 (en) * 2003-06-18 2014-02-18 Swr&D Inc. Magnetically responsive nanoparticle therapeutic constructs and methods of making and using
EP1651189B1 (en) * 2003-08-08 2008-12-03 Elan Pharma International Limited Novel metaxalone compositions
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
ES2366646T3 (es) * 2003-11-05 2011-10-24 Elan Pharma International Limited Composiciones en forma de nanopartículas que tienen un péptido como estabilizante superficial.
FR2861994A1 (fr) * 2003-11-12 2005-05-13 Guerbet Sa Nouvel agent de diagnostic pour l'irm dans les pathologies impliquant des proteinases
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7311861B2 (en) 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
BRPI0518187A (pt) * 2004-11-16 2008-11-04 Elan Pharma Int Ltd formulações de olanzapina em nanopartìcula injetáveis
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
US8425550B2 (en) 2004-12-01 2013-04-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
EA013741B1 (ru) * 2004-12-15 2010-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Дисперсии наночастиц такролимуса с повышенными растворимостью в воде и биодоступностью, способы их приготовления и применения
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
BRPI0606434A2 (pt) * 2005-01-06 2009-06-30 Elan Pharma Int Ltd formulações de candesartana nanoparticulada
KR100637275B1 (ko) 2005-01-28 2006-10-23 한국지질자원연구원 초음파를 이용하여 제조된 ｍｒｉ 조영제에 사용되는산화철 나노분말 및 그 제조방법과 이를 이용한 ｍｒｉ조영제의 제조방법과 그 ｍｒｉ 조영제
EP2353590A1 (en) 2005-02-15 2011-08-10 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
WO2006099121A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
EP1863450A1 (en) * 2005-03-16 2007-12-12 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
MX2007011772A (es) * 2005-03-23 2007-12-05 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de antihistaminico y corticosteroide de materia en nanoparticulas.
EP1871345B1 (en) * 2005-04-12 2012-08-01 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate erlotinib formulations
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
WO2006110802A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
CA2607494A1 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
AU2006255177A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate imatinib mesylate formulations
KR20080017065A (ko) * 2005-06-03 2008-02-25 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 아세트아미노펜 제제
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
EP1954253A4 (en) 2005-06-08 2011-07-27 Elan Pharma Int Ltd NANOTEILIC AND CONTROLLED RELEASED COMPOSITIONS WITH CEFDITORS
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
BRPI0611626A2 (pt) * 2005-06-13 2010-09-21 Elan Pharma Int Ltd formulações da combinação de nanopartìculas de clopidogrel e aspirina
WO2006138421A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate azelnidipine formulations
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
US20070015719A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
US20070104792A1 (en) * 2005-09-13 2007-05-10 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
CA2622758A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
US8007509B2 (en) 2005-10-12 2011-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coil assemblies, components and methods
US8152839B2 (en) 2005-12-19 2012-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic coils
US8101197B2 (en) 2005-12-19 2012-01-24 Stryker Corporation Forming coils
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
PT2077731E (pt) * 2006-01-17 2011-09-19 Philip Morris Prod Componentes de cigarro contendo partículas de catalisador encapsuladas e métodos para a sua produção e utilização
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
MX2008015275A (es) * 2006-05-30 2009-02-06 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
JP2009543797A (ja) * 2006-07-10 2009-12-10 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ソラフェニブ製剤
US8414927B2 (en) 2006-11-03 2013-04-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Cross-linked polymer particles
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
WO2009117401A2 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Elan Pharama International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
JP6072539B2 (ja) 2009-05-27 2017-02-01 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド ナノ粒子活性物質組成物におけるフレーク状凝集の軽減
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5913521B2 (ja) * 1975-06-19 1984-03-30 メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法
US4735796A (en) * 1983-12-08 1988-04-05 Gordon Robert T Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
US4975282A (en) * 1985-06-26 1990-12-04 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
US4795698A (en) * 1985-10-04 1989-01-03 Immunicon Corporation Magnetic-polymer particles
US4827945A (en) * 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US5219554A (en) * 1986-07-03 1993-06-15 Advanced Magnetics, Inc. Hydrated biodegradable superparamagnetic metal oxides
US5055288A (en) * 1987-06-26 1991-10-08 Advanced Magnetics, Inc. Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
JP2726520B2 (ja) * 1989-10-20 1998-03-11 名糖産業株式会社 有機磁性複合体

Also Published As

Publication number Publication date
IL107617A0 (en) 1994-02-27
FI935302A (fi) 1994-06-03
MX9306009A (es) 1995-01-31
HU9303415D0 (en) 1994-03-28
NZ248701A (en) 1995-09-26
NO934270L (no) 1994-06-03
SK135093A3 (en) 1994-09-07
KR940013542A (ko) 1994-07-15
AU4747193A (en) 1994-06-16
US5349957A (en) 1994-09-27
NO934270D0 (no) 1993-11-25
CA2107280A1 (en) 1994-06-03
FI935302A0 (fi) 1993-11-29
EP0600529A2 (en) 1994-06-08
JPH06218271A (ja) 1994-08-09
CZ260193A3 (en) 1994-08-17
EP0600529A3 (en) 1995-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT69399A (en) Small magnetite-dextran particles with magnetic properties and process for production of them
US5069216A (en) Silanized biodegradable super paramagnetic metal oxides as contrast agents for imaging the gastrointestinal tract
US4827945A (en) Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
US4951675A (en) Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
JP4280304B2 (ja) 造影剤
US5219554A (en) Hydrated biodegradable superparamagnetic metal oxides
EP0502814B1 (en) Compositions for increasing the image contrast in imaging of the digestive tract of patients
US5344640A (en) Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging
JP3337075B2 (ja) 小粒子径水溶性カルボキシ多糖−磁性酸化鉄複合体
ES2657051T3 (es) Eritrocitos que contienen medios de contraste para imagen por resonancia magnética
EP0517740B1 (en) Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
EP0186616A1 (de) Magnetische Partikel für die Diagnostik
EP2922577B1 (en) Superparamagnetic iron oxide nanoparticles with ultra-thin polymer layers
CA2328698A1 (en) Hyaluronan-based imaging agents
EP2796153A1 (en) Iron oxide nanocomposite, magnetic resonance imaging t2 contrast medium comprising same, and method for manufacturing same
AU7776591A (en) Contrast medium, process for its preparation and application to imagery
Wu et al. Facile one-pot synthesis of different surfactant-functionalized water-soluble Fe 3 O 4 nanoparticles as magnetic resonance imaging contrast agents for melanoma tumors
KR101389062B1 (ko) 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자 및 이를 포함하는 ct/mri 이중 모드 조영제
RU2778928C1 (ru) Нанокомпозиты на основе гадолинийсодержащих соединений для диагностики, терапии и тераностики онкологических заболеваний головного мозга и способы их получения
CN112891566A (zh) 一种纳米材料及其制备方法和包含其的造影剂

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: EASTMAN KODAK CO., US

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NANOSYSTEMS L.L.C., US

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee