KR101389062B1 - 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자 및 이를 포함하는 ct/mri 이중 모드 조영제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 실리카 코팅된 금 나노입자와 가돌리늄 나노입자가 결합하여 형성된 금-가돌리늄 나노입자 상에 친수성 폴리머가 코팅된 것을 특징으로 하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자 및 이를 포함하는 조영제에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 실리카와 폴리머로 각각 코팅되어 코어-쉘 구조를 갖는 금-가돌리늄 나노입자를 이용하여 나노입자가 가지는 응집성을 줄이고 수용성을 증가시킨 조영제를 제조할 수 있다. 특히 금-가돌리늄 나노입자를 함께 포함함으로써 CT/MR 바이모달 이미징 프로브로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자 및 이를 포함하는 CT/MRI 이중 모드 조영제 {Polymer-silica coated Au-Gd nanoparticles and CT/MRI bimodal contrast agent}
본 발명은 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 실리카 코팅된 금 나노입자와 가돌리늄 나노입자가 결합하여 형성된 금-가돌리늄 나노입자 상에 친수성 폴리머가 코팅된 것을 특징으로 하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자 및 이를 포함하는 조영제에 관한 것이다.
PET/MRI, PET/CT, SPECT/CT, 및 CT/MRI와 같은 교차 다중 이미지 영상을 사용하기 위한 조영제의 개발은 최근 관심이 높아지는 연구 분야이다. 예들 들어, CT와 MRI 이미징 영상은 각 영상의 단점을 보완하는데 사용되어 왔으며, CT와 MRI에 동시에 작용하는 듀얼 조영제는 다양한 질병의 진단에 유용하게 사용된다 (C. Alric et al. J. Am . Chem . Soc. 130, 5908 (2008)).
X-선 컴퓨터 단층촬영(CT)은 사용빈도 및 비용 면에서 병원에서 가장 광범위하게 사용되는 이미징 영상 중 하나이다. 현재 CT용 조영제는 대부분 X-선을 흡수하는데 효과적인 요오드화 소분자(iodinated small molecules)에 기반하고 있다 (W. Krause. Adv . Drug Delivery Rev. 37, 159 (1999)). 그러나 요오드화 조영제의 심각한 단점 중 하나는 신장에 의한 빠른 제거율(clearance)로 인하여 매우 짧은 이미징 시간을 나타낸다는 것이다. 그에 반해, 금 나노입자(gold nanoparticles, AuNPs)는 오요드 보다 훨씬 높은 X-선 흡수계수(absorption coefficient)(100 keV에서 각각 5.16 및 1.94 cm2/g)를 가지고 있다 (O. Rabin et al. Nat . Mater. 5, 118 (2006)). 또한, AuNPs는 요오드-기반 CT 조영제에 대한 적절한 대체제로 사용될 수 있도록 매우 높은 표면적-체적 비, 높은 안정성, 크기 조절성(size tunability) 및 생체적합성과 같은 많은 매력적인 특징들을 가지고 있다 (R. Popovtzer et al. Nano Lett. 8, 4593 (2008)).
현재 무수히 많은 공지의 Gd-킬레이트 기반 MRI 조영제(CAs)가 있음에도, 가돌리늄 나노입자(gadolinium nanoparticles, GdNPs)는 혈액-풀 조영제(blood-pool contrast agents, BPCAs) 또는 기관/종양 타겟팅 MRI CAs와 같은 신규 MRI CAs의 개발에 새롭고 다른 접근법을 제시한다. 이러한 GdNPs-기반 CAs에 대한 최근 관심은 R1 agent로 작용하는 그들의 능력 뿐만 아니라 현재 사용되는 Gd-킬레이트(Gd-chelates)와 그들의 관계에서 찾을 수 있다. 또한 Gd-킬레이트가 생체 내에서 낮은 감수성과 짧은 체류시간(retention time)을 나타내는 사실로부터 동기부여가 될 수도 있다. GdNPs-기반 CAs는 생체 내에서 개선된 체류시간을 갖는 Gd-킬레이트 보다 현저히 높은 이완율(relaxivities)을 나타낸다 (S.B. Yu, A.D. Watson. Chem . Rev. 99, 2353 (1999); P. Carevan. Chem . Soc. Rev. 35, 512 (2006)). 따라서 적절히 변형시킬 경우, 이론적으로 GdNPs는 높은 다기능성을 갖는 MRI CAs로 새롭게 진입할 수 있다.
본 발명은 새로운 클래스의 CT/MR 바이모달(bimodal) 조영제에 대한 가능성이 있는 후보로서 Au@SiO2@Gd@PEG로 제조된 Au@Gd 코어쉘(core-shell) 나노입자를 제시한다. 그들의 합성과정, 특징, 그리고 자기적 성질 및 X-선 특성은 본 명세서에 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 골드와 가돌리늄 나노입자를 함께 포함하면서 이들을 실리카와 폴리머로 코팅함으로써 수용성 및 조영 효과를 향상시키고 CT와 MRI의 두 가지 진단 영상을 관찰하는 것이 가능한 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자 및 이를 포함하는 CT/MRI 이중 모드 조영제를 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 실리카 코팅된 금 나노입자와 가돌리늄 나노입자가 결합하여 형성된 금-가돌리늄 나노입자 상에 친수성 폴리머가 코팅된 것을 특징으로 하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 제공한다.
상기 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자는 금(Au)과 가돌리늄(Gd) 나노입자를 각각 실리카와 폴리머로 코팅함으로써 이들이 가지는 응집성을 줄여 수용성을 증가시키는 효과를 나타낸다. 특히 금과 가돌리늄을 나노입자 형태로 포함하고 있어 한 가지 나노입자만 사용한 경우 보다 높은 조영 효과를 가짐으로써 새로운 형태의 조영제로서 응용이 가능하다.
본 발명에서, 상기 친수성 폴리머는 조영 효과를 나타내는 나노입자들이 갖는 응집성을 감소시키고 수용성을 증가시키기 위해 사용되는 것으로서, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 알부민, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌이민, 히아루론산, 하이드록시에틸메타아크릴레이트(HEMA), 메타아크릭 에시드(MAA) 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이 적당하다. PEG를 사용하는 경우 COOH-PEG-COOH 형태로 사용할 수도 있다.
본 발명의 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자(Au@SiO2@Gd@PEG)는 도 1에 개시된 합성과정에 따라 제조될 수 있다. 도 1에 개시된 합성 과정은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
상기 ‘Au@SiO2@Gd@PEG’의 표기는 보통 나노입자 연구분야에서 주로 볼 수 있는 표기방식으로, 예를 들어 Au@SiO2라고 표기하는 경우는 골드 나노입자의 표면에 실리카를 코팅하였다는 의미로 사용된다. 또한 Au@SiO2@Gd@PEG의 경우는 가장 안쪽에 골드 나노입자가 있고 실리카, 가돌리늄 나노입자, 폴리머를 사용해 차례대로 코팅하였음을 의미한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 CT/MRI 이중 모드 조영제를 제공한다.
본 발명에서, 상기 ‘금-가돌리늄 나노입자’는 core-shell 구조를 갖는다. 이는 골드 나노입자를 중심으로 실리카를 코팅하고 그 위를 다시 가돌리늄 나노입자를 사용하여 코팅을 하는 입자로 구성되어 있는데 가돌리늄 나노입자가 표면에 최대한 많은 양이 수식되도록 했을 때 적은 입자만으로도 CT와 MRI의 높은 효과를 볼 수 있도록 하기에 가장 좋은 형태를 찾은 것이 core-shell 구조였기에 나노입자 구조를 그렇게 디자인 한 것이다.
이러한 Au@Gd core-shell 구조로 인하여, 종래 Au 나노입자에 Gd를 리간드 형태로 수식한 구조로서 MR 효과를 보기 위해 Gd를 맞추어 줄 때 많은 양의 Au 나노입자가 들어가야 하는 단점을 해소할 수 있다. 본 발명과 같이 Au 표면에 Gd를 나노입자 core-shell 구조로 코팅할 경우는 리간드 형태의 Gd일 때보다 적은 양의 Au 나노입자로도 이중 모드 조영이 가능하게 된다.
본 발명의 조영제에 포함되는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자는, CT/MR 이중모드 영상 프로브(bimodal imaging probe)로서 가능성을 시험하기 위해, MRI 자기이완율(relaxivity) 측정 및 CT 팬텀 실험(phantom study)을 수행하였으며, 그 결과 종래 상업적으로 판매되고 있는 Omniscan 보다 4-5배 높은 R1 이완율을 나타내었으며 (표 1 참조), Ultravist과 Omniscan 보다 더 밝은 이미지를 나타내었으며 (도 4의 A). 또한 CT 이미지는 이러한 전통적인 요오드 기반 CT 프로브를 포함하는 조영제들과 비교하여 우수한 조영 효과를 나타내었다 (도 5 참조).
본 발명의 CT/MRI 이중 모드 조영제는 혈관조영술(angiography), 요로조영술(urography), 체강(body cavities)의 불투명화(opacification) 등에 사용될 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 비경구 제형은 바람직하게는 본 발명의 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 포함하는 멸균 수용액 또는 현탁액을 포함하며, 약학적 수용액 또는 현탁액의 다양한 제조기술이 당업계에 공지되어 있다. 상기 용액은 또한 약학적으로 허용되는 완충제, 안정제, 항산화제 및 염화나트륨과 같은 전해질을 포함할 수 있다. 비경구 제형은 직접 주사되거나 대용량의 비경구 제형과 혼합될 수 있다.
경구 투여용 제형은 매우 다양할 수 있으며, 이는 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 그러한 제형은 진단적 유효량의 본 발명에 따른 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 포함하는 수용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 경구 제형은 선택적으로 완충제, 계면활성제, 보조제(adjuvant), 요변성제(thixotropic agent) 등을 포함할 수 있다. 또한 경구 투여용 제형은 향미료 및 기타 관능성을 증가시키기 위한 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 CT/MRI 이중 모드 조영제는 MRI 또는 CT 영상의 목적하는 조영 효과 증강을 달성하는데 유효한 양으로 투여된다. 그러한 투여량은 이완율(relaxivity) 정도, 영상 절차의 대상인 기관 또는 조직, 사용되는 MRI 또는 CT 영상 장치 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 상기 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 조영제로서 사용하기 위한 투여 농도는 1 mM 내지 10 M이 될 수 있다.
본 발명의 CT/MRI 이중 모드 조영제는, CT 또는 MRI 검사에서 통상적인 방식으로 사용된다. 예를 들어, 상기 조영제를 포유동물에 전신적으로 또는 영상화되는 기관 또는 조직에 국부적으로, 적절한 시각화를 제공하는데 충분한 양으로 투여한 다음, 포유동물을 X-선 촬영할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자의 제조방법을 제공한다:
a) 물에 HAuCl4를 녹인 수용액에 구연산나트륨 수용액을 첨가한 후 가열하고 교반하여 금 콜로이드 용액(gold colloidal solution)을 제조하는 단계;
b) 상기 금 콜로이드 용액을 이소프로판올에 분산시키고 수용성 암모니아, 테트라에틸 오쏘실리케이트(TEOS)를 첨가하여 실리카 코팅된 금 나노입자를 제조하는 단계;
c) 상기 실리카 코팅된 금 나노입자를 물과 이소프로판올 혼합물에 분산시키고 수성 폴리비닐피로리돈, 가돌리늄 나이트레이트 및 요소를 첨가하는 단계;
d) 상기 혼합물을 교반, 냉각 및 원심분리하여 금-가돌리늄 나노입자를 분리하는 단계; 및
e) 상기 금-가돌리늄 나노입자를 물에 재분산시키고 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 첨가하여 폴리머와 실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 제조하는 단계.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 나노입자를 이용한 CT와 MRI 조영제에 있어서, 나노입자가 가지는 응집성을 줄이고 수용성을 증가시켜 효과적인 이미지 영상을 얻을 수 있는 폴리머와 실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자넌, CT/MR 바이모달 이미징 프로브로서 매우 유용하게 사용될 수 있다. 기존의 상업적인 조영제 제품과 비교하여 높은 이완율을 나타내며 CT 이미지의 강도에 있어서도 높은 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 폴리머와 실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자(Au@SiO2@Gd@PEG)를 제조하는 합성 과정을 설명한 도면이다.
도 2는 (A) AuNPs, (B) Au@SiO2, (C) Au@SiO2@Gd, 및 (D) Au@SiO2@Gd@PEG의 TEM 이미지이다. 스케일 바는 (A) 20 nm, (B-C) 100 nm이다.
도 3은 Au@SiO2의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 (A) Au@SiO2@Gd@PEG의 R1과 R1 지도, 그리고 1.5T와 293 K에서 측정된 [Gd]의 기능으로서 1/T1과 1/T2의 플롯(linear plots)이다.
도 5는 Au@SiO2@Gd@PEG, Omniscan 및 Ultravist의 CT 팬텀(70 kVp, 0.4 mA, 200 ms) 이미지와 HU(Housefield) 스케일을 나타낸다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 실리카 코팅된 금-나노입자 제조
용매는 표준 방법에 따라 정제하고 증류하였다. 골드 클로라이드 트리하이드레이트(Gold cloride trihydrate, HAuCl4·3H2O), 테트라에틸 오쏘실리케이트(tetraethyl orthosilicate, TEOS), 가돌리늄 나이트레이트(gadolinium nitrate, Gd(NO3)3·6H2O)), 요소(urea), 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP), 폴리(에틸렌글리콜) 비스(카복시메틸) 에테르(poly(ethylene glycol) bis(carboxymethyl) ether, COOH-PEG-COOH)는 Aldrich사로부터 구입하였으며 다른 설명이 없는 한 받은 대로 사용하였다.
구연산-캡핑(Citrate-capped) 금 나노입자는 최소한의 변형으로 문헌에 따라 제조하였다 (S.R. Hall et al. Mann . Langmuir. 16, 1454 (2000)). 구체적으로, 구연산-금 나노입자는 초기에 다음과 같이 제조하였다. 물에 HAuCl4를 녹인 수용액(95 mL, 1 mM)을 130℃에서 교반하고 구연산나트륨 수용액(sodium citrate, 5 mL, 34 mM)을 신속하게 첨가한 후 10분간 끓였다. 그런 다음, 히팅 맨틀(heating mantle)을 제거하고 10분간 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물의 색은 수분내로 딥 와인-레드(deep wine-red)로 변하였고 그 이후에 골드 콜로이달 수용액(gold colloidal solution)을 냉각시키고 교반하여 여과에 의해 AuNPs를 얻었다 (H.K. Kim et al. J. Mater. Chem. 54, 5411 (2010)).
AuNPs에 대한 실리카 코팅은 Stober의 방법에 따라 수행하였다 (Y. Lu, et al. Nano let. 7, 785 (2002)). 즉, 이소프로판올(isopropanol, 20 mL)에 잘 분산된 골드 콜로이달 수용액(6 mL), 수용성 암모니아(aqueous ammonia, 30 wt%, 0.5 mL), 테트라에틸 오쏘실리케이트(2.4 mL)를 연속해서 첨가하였다. 불투명한 옅은 보라색 수용액을 1시간 동안 교반한 다음, Au@SiO2 나노입자를 원심분리(4000 rpm)로 모으고 탈이온수로 여러 번 세척하였다.
실시예 2. 화합물 4의 Au@Gd 코어쉘(core-shell) 나노입자 제조
Au@SiO2가 분산되어 있는 물과 이소프로판올 1:1 혼합물(800 mL)에 수성 PVP 용액(100 mL, 1 mM), Gd(NO3)3 (45.0 mg), 요소 (3.0 g), HNO3 (for pH 5)을 연속해서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 환류 조건하에서 교반한 후 용액을 냉각하고 원심분리(rpm = 8000 for 20 min)에 의해 연보라색의 분말로서 Au@SiO2@Gd를 분리하였다. 이것을 물(20 mL)에 재-분산시키고 PEG (400.0 mg)을 첨가하여 밤새 교반하였다 (S.Y. Kim, C.F. Zukoski. Langmuir. 27, 5211 (2011)). 반응물을 아세톤(200 mL)에 부어 침전시키고 원심분리(rpm = 6000 for 10 min)하여 화합물 4 (40.0 mg)를 분리하였다. 최종 생성물의 정제는 물에 분산시킨 다음 아세톤에 침전시키는 것을 반복함으로써 수행되었다.
실험예 . Au@SiO 2 @Gd@PEG의 특성
Au@SiO2@Gd@PEG 샘플에 대한 구조적, 형태학적 정보를 얻기 위해 TEM(transmission electron microscopy)을 사용하였다. 수용성의 각 샘플 용액 한 방울을 구리탄소그리드(copper carbon grid, 200 mesh)에 떨어뜨리고 실온에서 건조하였다. 상기 샘플은 120 kV로 작동하는 TEM(Hitachi H-7600)에서 관찰하였다. XRD 데이터는 40 kV, 30 mA에서 Cu-Kα 방사능(λ=1.5405 )이 채용된 X-선 회절분석기(Phillps X-PERT X-ray diffractometer)로 측정하였다. 회절 패턴은 step 당 1초의 어카운팅 시간(accounting time)으로 10.01과 99.99°사이의 2θ 범위에 걸쳐 수행되었다. CT(X-선 컴퓨터 단층촬영)는 다중검출 CT 시스템을 이용하여 400 μA, 70 kVp으로 수행하였다. Au@SiO2@Gd@PEG는 특정 농도 (582 mM)로, iopromide-150 (Ultravist150 mg mL-1, Bayer Healthcare Pharmaceuticals)과 gadodiamide (Omniscan287 mg mL-1, GE Healthcare)는 서로 다른 농도 (20 mM, 50 mM, 100 mM, 250 mM, 500 mM, 1 M)로 2 ml 바이얼에 준비하고 주문 제작된 홀더에 놓았다. T1과 T2 측정은 293 K, 1.5 T (64 MHz)에서 가변의 반전시간(variable inversion time)으로 반전회복법(inversion recovery method)을 이용하여 수행하였다. 그런 다음, 이완율(relaxivities)은 mM 당 이완시간의 역으로 계산하였다. 계산된 이완시간 (T1과 T2) 및 이완율 (R1과 R2)로 최종적으로 이미지-작업하여 각각 이완시간 지도 및 이완율 지도를 만들었다.
실험결과. Au@SiO 2 @Gd@PEG의 형성 및 특성 확인
화합물 4로 명명된 Au@Gd 코어 쉘 나노입자의 합성 과정은 도 1에 설명되어 있다. 상기 합성 과정은 초기에 구연산-코팅된 금 나노입자(화합물 1)의 기본 조건하 TEOS 이소프로판올과의 반응으로부터 실리카-코팅된 골드 코어(Au@SiO2)의 형성(화합물 2)을 포함한다.
도 2의 B에 나타난 바와 같이, TEM은 분리되고(discrete) 단일 크기를 갖는 Au@SiO2를 보여준다. 도 2의 B는 입자들이 잘 분산되고 서로 떨어져 있음을 나타낸다. 평균 직경은 약 100 nm이다. PVP 존재 하에서 가돌리늄 나이트레이트와 Au@SiO2의 계속되는 반응은 평균 직경 200 nm를 갖는 코어-쉘 나노입자 Au@SiO2@Gd를 형성하게 하였다 (도 2의 C). 마지막으로, 생체 내 응용의 목적으로, 이들 입자를 PEG로 추가 코팅하여 화합물 4를 제조하였다 (도 2의 D).
개별 나노시스템의 형성 및 형태학은 다양한 분광분석 기술로 확인할 수 있다. 예들 들면, 도 3과 같이, Au@SiO2의 XRD 패턴은 특징적인 피크 (111), (200), (220), (311) 및 (222)를 갖는 AuNPs의 전형적인 결정 특성을 나타낸다 (Joint Committee on Powder Diffraction Standards (JCPDS) Card No. 04-0784 (2002)). 또한 20°에서 30°의 2θ degree의 피크는 비정형 실리카(amorphous silica)가 존재함을 의미한다.
CT/MR 바이오달 영상 프로브(bimodal imaging probe)로서 화합물 4의 가능성을 시험하기 위해, X-선 흡수 및 MRI 팬텀 실험(phantom study)를 수행하였다. 표 1은 비교 목적으로 1 mM 농도 및 293 K에서 Omniscan와 함께 화합물 4의 이완 시간(T1, T2) 및 이완율 (R1, R2)을 개시한 것이다 (J.A. Park et al. Med . Chem . Lett. 18, 6135 (2008)).
T 1 (mM-1 s-1) R 1 (mM-1 s-1) T 2 (mM-1 s-1) R 2 (mM-1 s-1)
Omniscan
4 		306.73±0.15
70.93±11.72		 3.30±0.02
13.38±2.21		 267.29±4.53
63.25±0.51		 3.70±0.06
15.51±0.13
상기 표 1은 화합물 4가 Omniscan 보다 4-5배 높은 R1 이완율(= 13.01 mM-1 s-1)을 나타냄을 보여준다. 높은 이완율(relaxivity)을 갖는 조영제는 상대적으로 적은 양을 투여해도 높은 조영증강효과를 나타내기 때문에, 이완율은 조영제의 고효율성을 증명해주는 인자이다.
도 4는 가돌리늄 농도(concentration)의 기능으로서 화합물 4의 R1과 R2 지도(maps) 및 R1과 R2 이완율의 플롯(plots)을 나타낸다. R1과 R2 지도는 가돌리늄 농도 1 mM에서 가장 밝게 나타나고, 화합물 4는 Ultravist과 Omniscan 보다 더 밝은 이미지를 나타낸다 (도 4의 A). 화합물 4의 CT 이미지는 본 발명의 시스템이 강력한 X-선 흡수도를 갖는 골드 코어를 포함한다는 점에서 전통적인 요오드 기반 CT 프로브를 포함한 다른 조영제들 중 예상대로 가장 높은 강도를 나타낸다 (도 5).

Claims (5)

  1. 실리카 코팅된 금 나노입자와 가돌리늄 나노입자가 결합하여 형성된 금-가돌리늄 나노입자 상에 친수성 폴리머가 코팅된 것을 특징으로 하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 폴리머는 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 따른 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 CT/MRI 이중 모드 조영제.
  4. 제 3항에 있어서, 수용액 또는 현탁액의 제형을 가지는 것을 특징으로 하는 CT/MRI 이중 모드 조영제.
  5. 하기 단계들을 포함하는 폴리머-실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자의 제조방법:
    a) 물에 HAuCl4를 녹인 수용액에 구연산나트륨 수용액을 첨가한 후 가열하고 교반하여 금 콜로이드 용액(gold colloidal solution)을 제조하는 단계;
    b) 상기 금 콜로이드 용액을 이소프로판올에 분산시키고 수용성 암모니아, 테트라에틸 오쏘실리케이트(TEOS)를 첨가하여 실리카 코팅된 금 나노입자를 제조하는 단계;
    c) 상기 실리카 코팅된 금 나노입자를 물과 이소프로판올 혼합물에 분산시키고 수성 폴리비닐피로리돈, 가돌리늄 나이트레이트 및 요소를 첨가하는 단계;
    d) 상기 혼합물을 교반, 냉각 및 원심분리하여 금-가돌리늄 나노입자를 분리하는 단계; 및
    e) 상기 금-가돌리늄 나노입자를 물에 재분산시키고 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 첨가하여 폴리머와 실리카 코팅된 금-가돌리늄 나노입자를 제조하는 단계.
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