KR101786210B1 - 코어쉘 구조의 이중기능 조영제 및 그 사용방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 안전성이 우수하고 이완성이 좋으며, 한번에 여러 가지 질병의 진단이 가능한 조영제를 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 상자성체인 가돌리늄(Gd)을 주성분으로 하되, 여기에 다른 희토류를 도핑 한 조영제를 제공하여 희토류의 조합을 통해 서로 다른 파장 대역의 빛에 대해 반응하게 하고, 이에 따라 특정 질병의 진단을 할 수 있는 특이물질을 조영제에 부착하도록 조합함으로써 조영제를 투여한 환자가 한번에 여러 가지 질병의 진단을 받을 수 있게 하였다.
또한, 본 발명은, 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자 또는 희토류가 도핑 된 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하여 분산력 내지는 콜로이드 안정성을 향상시켜 진단성을 좋게 하였고, Gd의 독성을 좀 더 확실하게 방지하여 안전성을 높였다.

Description

코어쉘 구조의 이중기능 조영제 및 그 사용방법{Core-shell structured bifunctional contrast nanoagents and using method thereof}
본 발명은 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자를 기반으로 한 조영제 구조 및 그 사용방법에 관한 것이다.
MRI를 이용한 진단기술은 인체 내부의 종양이나 혈관, 장기, 근육, 뼈 등의 상태를 파악할 수 있게 한다. 단층 촬영과 같은 광 이미징을 이용한 진단 기술도 동일한 역할을 한다. 이러한 진단을 위해 조영제를 사용하고 있으며, 주사되거나 경구 투여되는 조영제는 가돌리늄(Gd)을 포함하고 있다. 가돌리늄(Gd)은 강자성체 내지 상자성체로 MRI 조영제로서 적합하며, 다수의 홀전자를 보유하고 있다. 조영제는 인체 투여시 진단하고자 하는 부위 전반에 잘 분산되어야 하며, 영상의 해상도를 위해 어느 정도 충분한 양이 투여될 필요가 있다.
그러나 가돌리늄(Gd)은 독성을 나타내기 때문에 독성을 방지할 수 있는 코팅제를 요한다. 이와 같은 독성을 방지하기 위한 코팅제로서 US2008/0003184A1은 유기물들을 제안하고 있다. 그러나 유기물들에 의한 가돌리늄(Gd)의 독성 차단효과는 그다지 좋지 못한 편이다. 가돌리늄(Gd)의 독성 차단 정도가 낮은 조영제는 인체에 다량 투입될 수 없으며, 안정성을 해하지 않는 한도 내에서 투여될 수 있기 때문에 결과적으로 조영제에 의한 진단 영상의 해상도가 낮아지는 문제가 있다. 또한, 유기물로 코팅된 조영제는 유기물간의 응집력으로 인해 잘 분산되지 못하는 문제도 지닌다.
대한민국 등록특허 10-1389062호는 실리카가 코팅된 금 나노입자에 가돌리늄(Gd) 나노입자를 결합시키고 여기에 친수성 폴리머를 코팅한 조영제를 제안한다. 이러한 구성은 좀 더 분산력을 높이고 이미징 시간을 늘린다고 하나 가돌리늄(Gd)의 독성 차단은 고려하지 않고 있다.
한편, 각종 질병의 진단을 위해 기능성 물질을 특이물질로 하여 조영제에 부착시킬 수 있다. 그에 따라 특정 질병, 예를 들면, 위 종양을 진단하기 위한 경우, 해당하는 특이물질이 조영제에 부착되어 환자에게 투여되고 MRI 또는 광학 이미징의 방법으로 영상 진단된다. 만일, 동일한 한 환자에게 위 종양 외에 심혈관내 염증이 있는지도 진단하고자 할 경우, 별개의 특이물질을 조영제에 부착하여 환자에게 투여하고 별도의 진단을 실시하게 된다. 여러 차례 조영제를 투여하고 진단 장비에 노출되어야 하는 환자의 불편을 덜어줄 수 있으려면 한번에 여러 가지 증상을 진단할 수 있는 방안이 나와야 할 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 한번에 여러 가지 질병의 진단이 가능한 조영제를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 조영제의 주성분인 가돌리늄(Gd)의 독성을 좀 더 확실하게 방지하면서 분산이 더 잘 될 수 있는 조영제를 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 상자성체인 가돌리늄(Gd)을 주성분으로 하되, 여기에 다른 희토류를 도핑 한 조영제를 제공하여 희토류의 조합을 통해 서로 다른 파장 대역의 빛에 대해 반응하게 하고, 이에 따라 특정 질병의 진단을 할 수 있는 특이물질을 조영제에 부착하도록 조합함으로써 조영제를 투여한 환자가 한번에 여러 가지 질병의 진단을 받을 수 있게 하였다.
또한, 본 발명은, Gd2O3 나노입자 또는 희토류가 도핑 된 Gd2O3 나노입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하여 분산력 및 콜로이드 안정성을 향상시켜 진단성을 좋게 하였고, Gd의 독성을 좀 더 확실하게 방지하여 안전성을 높였다.
상기에서, 조영제의 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류가 도핑 되어 형성된 조영제 코어의 크기는 50 내지 200nm이다.
상기에서, 조영제의 산화가돌리늄(Gd2O3)에 도핑 되는 희토류는 Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm 및 Ho 중 하나 이상을 혼합한 것일 수 있다.
상기에서, 상기 희토류 도핑으로 인해, 가시 영역의 형광색을 안정되게 형성할 수 있다.
상기에서, 도핑 원소인 희토류 원소의 다양한 조합을 통해 다양한 형광색을 발하게 할 수 있다.
상기에서, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드 껍질(SiO2 shell)의 두께는 매우 얇아 1 내지 20nm 정도이다.
상기에서, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질을 하나 이상 부착시킬 수 있다.
상기에서, 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질의 예로서, 항체, 효소, 단백질, 펩타이드, 글리코프로테인(glycoprotein), 지질(lipid), 뉴클레오티드(nucleotide), 엽산(folic acid), DEG(diethylene glycol), PEG(polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone, 구연산(citric acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 조영제는, 분자 상호작용, 세포 과정 및 인체 투여에 대한 연구를 위해 MRI와 광학 이미징을 위한 이중 기능 조영제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, Gd를 주성분으로 하는 조영제에 각종 희토류를 도핑하고 도핑할 희토류 종류를 조합함으로써 다양한 빛의 파장 대역별(빛의 색깔별)로 반응하는 조영제를 제공하여 특정 빛의 파장 대역에 대해 반응하는 조영제에 특정 질병 진단용 특이물질을 부착함으로써 환자가 여러 가지 질병의 진단을 한번에 받을 수 있게 하였다. 예를 들면, 두 가지 질병 유무를 진단하고자 하는 경우, 한쪽의 조영제에 제1 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 조합시켜 청색(예시임)에 반응하게 하고, 다른 한쪽의 조영제에 제2 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 다른 것으로 조합시켜 적색(예시임)에 반응하게 하면, 환자는 두 종류의 조영제를 한꺼번에 투여받아 진단을 받으며, 청색 빛에 대한 진단 영상과 적색 빛에 대한 진단 영상을 촬영하여 두 가지 질병을 모두 진단할 수 있게 한 것이다. 이는 환자 입장에서 매우 간편해진 진단이라 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 희토류 도핑 되고 실리콘옥사이드로 코팅된 조영제는 T1 강조된 이완율(relaxivity rate) R1=4.73으로, Gadovist, Gadobutrol, Dotarem, Magnevist, Omniscan, OptiMARK, ProHance, MultiHance, Primovist, 및 Eovist 등의 종래 상용화된 조영제의 것에 비해 더 강화되었다. 즉, 희토류 도핑으로 인해, 인체 투여시 조영제의 이완율이 높아 선명한 영상을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 실리콘 옥사이드(SiO2)로 산화가돌리늄(Gd2O3) 내지는 희토류가 도핑 된 산화가돌리늄(Gd2O3)을 코팅하였기 때문에 가돌리늄(Gd)의 독성을 좀 더 확실하게 차단함으로써 안전성을 높였고, 안전성이 높기 때문에 좀 더 충분한 양의 조영제를 투여할 수 있어 진단 영상의 해상도를 높여 진단의 정확성을 높였다.
즉, 본 발명에 따른 희토류 도핑 되고 실리콘옥사이드로 코팅된 조영제는 생체적합성면에서 종래 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 없는 것에 비해 2배 이상 우수하다.
또한, 희토류로 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2)는 콜로이드 안정성과 분산성을 좋게 한다.
또한, 희토류로 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 진단을 위한 다양한 기능성 물질을 부착할 수 있어 진단에 편리성을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따라 희토류가 도핑된 조영제가 희토류 도핑 물질에 따라 나타내는 다양한 색상을 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른, 희토류가 도핑 되고 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제의 이완율이 기존의 것에 비해 더 향상된 것을 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른, 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제가 가돌리늄(Gd)의 독성을 좀 더 확실하게 차단할 수 있다는 것을 보여주는 실험 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른, 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제가 콜로이드 안정성이 우수하며 코팅면에 진단용 특이물질을 부착할 수 있다는 것을 설명하는 조영제 현미경 사진이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 첨부도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명의 조영제는 상자성체인 가돌리늄(Gd)을 주성분으로 하되, 여기에 다른 희토류를 도핑 하여 희토류의 조합을 통해 여러 가지 파장 대역의 빛에 대해 반응할 수 있게 할 수 있다. 상자성체인 가돌리늄(Gd)은 MRI 진단의 조영제로 사용될 수 있게 하며, 도핑 된 희토류들은 형광체로서 특정 파장 대역의 빛을 비추면 해당 대역의 형광을 발산시켜 광학적 이미징을 통한 진단이 가능하게 된다. 따라서 본 발명의 조영제는 MRI와 광학 이미징 두 가지 진단에 모두 적용될 수 있다. 상기에서, 상자성체는 다른 원소로 대체될 수도 있다.
또한, 상기에서, 조영제의 산화가돌리늄(Gd2O3)에 도핑 되는 희토류는 Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm 및 Ho 중 하나 이상을 혼합한 것일 수 있다. 여기서, 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류가 도핑 된 조영제 코어의 크기는 대략 50 내지 200nm인 것이 바람직하다. 희토류 도핑으로 인해, 조영제에 의한 진단 영상은 가시 영역의 형광색을 안정되게 형성할 수 있으며, 도핑 원소인 희토류 원소의 다양한 조합을 통해 다양한 형광색을 발하게 할 수 있다.
예를 들면, 산화가돌리늄(Gd2O3)에 Tb과 Eu을 혼합 도핑 하여, 도 1에서와 같이 백색광, 청색광, 녹색광, 적색광을 조사하면, 형광체가 도핑 된 조영제는 조사된 빛의 파장 대역의 형광색을 발한다. 따라서 희토류를 도핑 한 조영제에 특이물질을 달리 부착하여 인체에 투여하고 특정 파장 대역의 빛을 조사하면 형광으로 인해 해상도가 높은 진단 영상을 얻을 수 있다.
한편, 후술 되는 바와 같이 상자성체인 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류가 도핑 된 조영제를 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅한 다음 여기에 각종 특이물질 또는 생체적합성 물질을 부착시킬 수 있다. 그에 따라 특정 형광신호를 발하는 희토류를 조합하여 도핑하고 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 특정 특이물질을 부착시킨 조영제를 종류별로 제작하여 투여하면 진단 대상에 대해 해당하는 도핑 물질의 형광신호 발광이 가능한 빛을 조사함으로써 목적하는 진단 영상을 얻을 수 있다.
예를 들면, 두 가지 질병 유무를 진단하고자 하는 경우, 한쪽의 조영제에 제1 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 조합시켜 청색(예시임)에 반응하게 하고, 다른 한쪽의 조영제에 제2 질병 진단용 특이물질을 부착시킴과 동시에 해당 조영제에 도핑 된 희토류를 다른 것으로 조합시켜 적색(예시임)에 반응하게 하면, 환자는 두 종류의 조영제를 한꺼번에 투여받아 진단을 받으며, 청색 빛에 대한 진단 영상과 적색 빛에 대한 진단 영상이 촬영되어 두 가지 질병을 모두 높은 해상도로 진단할 수 있게 한 것이다. 이는 환자 입장에서 매우 간편해진 진단이라 할 수 있다.
<희토류 도핑 실시예>
상자성체인 산화가돌리늄(Gd2O3)에 희토류를 도핑하는 구체예로서 Tb3 +와 Eu3 +를 동시에 도핑하는 방법을 설명하면 다음과 같다.
Gd 질화물(nitrate)와 Tb 질화물(nitrate) 및 Eu 질화물(nitrate)을 수용액(H2O 40ml에 상기 질화물 0.001mol을 혼합)으로 제조하여 전기로(다른 가열 수단으로 대체가능함)에서 70 내지 100℃, 바람직하게는 90℃에서 1 내지 2시간, 바람직하게는 1.5시간 가열하여 건조된 침전물을 합성한다. 다음, 합성된 침전물을 대기 중에서 소성 하여 산화물 입자를 얻는다. 산화물은 Tb3 +와 Eu3 +가 동시 도핑 되고 호스트물질로 산화가돌리늄(Gd2O3)을 포함한다. 이러한 희토류 도핑으로 인해 조영제의 이완성(Relaxivity)이 향상된다.
또한, 본 발명은, 상자성체인 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자 또는 희토류가 도핑 된 산화가돌리늄(Gd2O3) 나노입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하여 분산력 내지는 콜로이드 안전성을 향상시 진단성을 좋게 하였고, Gd의 독성을 좀 더 확실하게 방지하여 안전성을 높였다.
상기에서, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드 껍질(SiO2 shell)의 두께는 1 내지 20nm 정도로 하는 것이 바람직하다.
<실리콘 옥사이드(SiO2) 코팅 실시예>
실리콘 옥사이드(SiO2) 코팅은 다음과 같이 실시될 수 있다.
상기에서 제조된 산화물, 즉, Tb3 +와 Eu3 +가 동시 도핑되고 호스트물질로 산화가돌리늄(Gd2O3)을 포함한 산화물 입자 10mg을 시클로헥산과 에탄올(cyclohexane/ethanol)을 45:5ml로 혼합한 혼합물을 수분 내지 10분 정도 교반 한다.
여기에 수산화 암모늄(ammonium hydroxide) 0.4ml를 혼합하여 투명용액을 만든다. 0.1ml의 TEOS를 첨가하여 수시간, 바람직하게는 4시간 정도 교반시켜가며 반응을 지속시킨다.
양적인 수치는 비율을 동일하게 유지하면서 변경될 수 있다.
제조된 나노프로우브를 원심분리로 수집하고 탈이온화된 초순수로 12시간 정도 투석하여 반응되지 않은 생산물을 제거한다. 결과물인 코어쉘 나노프로우브들은 대기 중에서 400 내지 600℃, 바람직하게는 500℃에서 1 내지 2시간, 바람직하게는 1 시간 정도 소성 한다. 이와 같이하여 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅된 조영제를 얻는다.
실리콘 옥사이드(SiO2)가 코팅된 본 발명의 조영제에 대해 농도에 따른 이완율을 도 2에서 도시하며, 작은 박스에 조영제가 고농도일수록 이미지가 선명하게 나타난 것을 보였다.
이완율은 R1=4.73으로, Gadovist, Gadobutrol, Dotarem, Magnevist, Omniscan, OptiMARK, ProHance, MultiHance, Primovist, 및 Eovist 등의 종래 상용화된 조영제의 것에 비해 더 강화되었다.
또한, 본 발명에 따른 희토류 도핑 되고 실리콘옥사이드로 코팅된 조영제는 생체적합성면에서 종래 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질(shell)이 없는 것에 비해 2배 이상 우수하다. 즉, 도 3에서 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 없는 조영제와 본 발명에 따라 실리콘 옥사이드 껍질이 있는 조영제를 세포에 동일한 양으로 투여한 결과를 보여준다. 조영제 농도가 500ppm이 되면, 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 없는 조영제가 투여된 세포의 생존율은 20%로 매우 낮아지나, 본 발명에 따른 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질이 있는 조영제를 투여한 세포의 생존율은 85% 정도로 가돌리늄에 의한 독성이 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질에 의해 매우 잘 차단되고 있음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조영제의 안전성은 매우 우수하다고 할 수 있다.
도 4는 실리콘 옥사이드(SiO2)가 코팅된 조영제의 콜로이드 안정성을 보여주는 사진으로, 이와 더불어 실리콘 옥사이드(SiO2) 껍질에 진단용 물질과 같은 기능성 물질을 부착할 수 있음을 시사한다.
한편, 희토류가 도핑 된 나노스케일의 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 둘러싼 실리콘 옥사이드(SiO2) 표면에 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질을 하나 이상 부착시킬 수 있다.
상기에서, 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질의 예로서, 항체, 효소, 단백질, 펩타이드, 글리코프로테인(glycoprotein), 지질(lipid), 뉴클레오티드(nucleotide), 엽산(folic acid), DEG(diethylene glycol), PEG(polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone, 구연산(citric acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기와 같은 물질을 조영제의 실리콘 옥사이드 표면에 부착하여, 분자 상호작용, 세포 진행 과정, 또는 인체 투여에 따른 진단 연구를 위해 MRI와 광학 이미징을 위한 이중 기능 조영제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조영제를 이용하여 한번에 여러 가지 진단을 실시할 수 있다.
희토류 중 Eu(3가 이온)은 적색, Tb는 녹색, Tm은 청색으로 발광하며, 여기에 다른 희토류들을 혼합하여 형광색을 강화할 수 있다. 그에 따라 상자성체 가돌리늄(Gd)에 Eu를 도핑하고 실리콘 옥사이드 코팅을 한 다음, 실리콘 옥사이드 표면에 제1 진단용 물질을 부착시킨 제1 조영제를 만든다. 또한, 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)에 Tm을 도핑하고 실리콘 옥사이드 코팅을 한 다음, 실리콘 옥사이드 표면에 제2 진단용 물질을 부착시킨 제2 조영제를 만든다. 두 가지 질병 또는 두 군데 부위에 진단을 받고자 하는 환자에게 제1 조영제와 제2 조영제를 함께 투여하고 광 이미징을 실행하면 해당 부위에서 각각 적색과 청색이 형광발광 되어 영상 이미지를 통해 확인될 수 있다.
이와 같은 본 발명에 따른 조영제에 의한 진단 방법은 사람과 동물, 각종 세포 등의 비파괴 검사 등에 모두 적용될 수 있다.
이와 같이 하여 안전하고 효율이 좋은 조영제와 그에 따른 편리한 사용방법을 구현할 수 있다.
본 발명의 권리는 위에서 설명된 실시예에 한정되지 않고 청구범위에 기재된 바에 의해 정의되며, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 청구범위에 기재된 권리범위 내에서 다양한 변형과 개작을 할 수 있다는 것은 자명하다.
도면 부호 없음.

Claims (7)

  1. 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)에, 빛을 받으면 특정 파장 대역의 빛을 발광하는 형광체인 희토류로서 Eu, Tb, Dy, Tm, Yb, Er, Ce, Nd, Sm 및 Ho 중 둘 이상이 동시 도핑 되고,
    둘 이상의 희토류가 도핑 된 상자성체 산화가돌리늄(Gd2O3)을 코어로 하고 상기 코어를 실리콘 옥사이드(SiO2)로 코팅하여 코어쉘 구조를 갖고,
    실리콘 옥사이드(SiO2) 쉘(shell)의 표면에 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질을 하나 이상 부착시켜 동시에 두 가지 이상의 질병 또는 두 군데 이상의 부위에 진단을 받을 수 있는 것을 특징으로 하는 조영제.
  2. Gd 질화물(nitrate)과 Tb 질화물(nitrate) 및 Eu 질화물(nitrate)을 물에 녹여 수용액으로 만드는 단계;
    상기 수용액을 70 내지 100℃에서 가열하여 건조된 침전물을 합성하는 단계;
    합성된 침전물을 대기 중에서 소성하여 Tb3+와 Eu3+가 동시 도핑 되고 호스트물질로 산화가돌리늄(Gd2O3)을 포함한 산화물 입자를 얻는 단계; 및
    상기 산화물 입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 조영제 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 산화물 입자를 실리콘옥사이드(SiO2)로 코팅하는 단계는,
    상기 산화물 입자를 시클로헥산과 에탄올(cyclohexane/ethanol)을 혼합하여 혼합물을 교반 하고,
    수산화 암모늄(ammonium hydroxide)을 혼합하여 투명용액을 만들고,
    TEOS를 첨가하여 교반하며 반응시켜 제조된 나노프로우브를 원심분리로 수집하고 탈이온화된 초순수로 투석하여 반응되지 않은 생산물을 제거하고,
    결과물인 코어쉘 나노프로우브를 대기 중에서 400 내지 600℃로 소성하는 것을 포함하는 조영제 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 특이물질 또는 생체적합성을 갖는 물질은, 항체, 효소, 단백질, 펩타이드, 글리코프로테인(glycoprotein), 지질(lipid), 뉴클레오티드(nucleotide), 엽산(folic acid), DEG(diethylene glycol), PEG(polyethylene glycol), polyvinylpyrrolidone, 구연산(citric acid), 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 스테아르산(stearic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid) 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조영제.
  5. 제1항에 있어서, 희토류가 도핑 된 상자성체 코어의 크기는 50 내지 200nm이고, 실리콘 옥사이드(SiO2) 쉘(shell)의 두께는 1 내지 20nm인 것을 특징으로 하는 조영제.

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