JPH06157343A - ある種の疾病の予防および治療用医薬を製造するためのカリクレインインヒビターの使用 - Google Patents

ある種の疾病の予防および治療用医薬を製造するためのカリクレインインヒビターの使用

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JPH06157343A
JPH06157343A JP5207334A JP20733493A JPH06157343A JP H06157343 A JPH06157343 A JP H06157343A JP 5207334 A JP5207334 A JP 5207334A JP 20733493 A JP20733493 A JP 20733493A JP H06157343 A JPH06157343 A JP H06157343A
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ベルント・アイゼレ
Ulrich Dr Delvos
ウルリヒ・デルフオス
Andreas Dr Jessel
アンドレーアス・イエセル
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 重度の火傷または熱傷、多発外傷、体外循環
条件下での手術における、またはサイトカイン類、内生
的メジエーター、および遺伝子工学により製造されたメ
ジエーターハイブリッドおよび生長因子を使用する際の
毛管溢血症候群（全身性管外溢血）および循環ショック
（不応性低血圧）、または治療的または予防的に適用さ
れた骨髄移植における毛管溢血症候群および肝臓の静脈
開塞症の予防および治療用医薬を製造するためのＣ１−
イナクチベーターの使用が記載されている。 【効果】 上記障害の治療および予防に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、重度の火傷または熱傷、多発外
傷（polytrauma）、体外循環条件下での手術における、
またはサイトカイン類、内生的メジエーター（mediato
r）、および遺伝子工学により製造されたメジエーター
ハイブリッドおよび生長因子を使用する際の毛管溢血症
候群（全身性管外溢血）および循環ショック（不応性低
血圧）、または治療的または予防的に適用された骨髄移
植における毛管溢血症候群および肝臓の静脈開塞症の予
防および治療用医薬を製造するためのＣ１−イナクチベ
ーター（inactivator）の使用に関する。
【０００２】カリクレイン系を構成する多くのプロテア
ーゼおよび中間生成物は、初期活性化の後逐次血管活性
キニン（例えばブラジキニン）を成形するに到る。沢定
的な量は、タンバク質加水分解活性のあるカリクレイン
の量である。
【０００３】カリクレイン系の活性化は損傷のメカニズ
ムの直接作用の結果としても生じるが急性期反応の過程
で多分さらなるプロテアーゼ系の介入を伴ったＣ−反応
性タンバク質の生成によっても間接的に生じる。
【０００４】しかしながら、病理生理学的事象のさらな
る過程は、基礎となるトリガーメカニズムとは独立し
て、生物のカリクレイン形成能力、および生成カリクレ
インの蛋白分解活性を十分な分解または抑制によって十
分な程度にコントロールする能力に依存している。
【０００５】生体内条件下におけるカリクレイン系の最
も重要な生理学的レギュレーターはＣ１−イナクチベー
ターである。それは活性化プロテアーゼカリクレインと
の相互作用およびその抑制により系の中心部に作用す
る。
【０００６】カリクレイン系の活性化は、多くの疾病の
過程のほか、治療および／または予防的医原性処置の過
程においてもみられる。これらの活性化過程には通常、
関与する因子、特にインヒビターの消費が伴う。
【０００７】急性期反応の結果としてＣ１−イナクチベ
ーターの過剰生産が認められるものの、その抑制能はカ
リクレイン系の活性化をコントロールするのに十分では
ない。
【０００８】重度火傷患者におけるショックおよび全身
性浮腫発生の病因は次のとおりである：熱傷害が急性期
反応およびカリクレイン系の（間接的および／または直
接的）活性化を招く。生体のインヒビターの潜在能力
（ポテンシャル）が使いはたされると、有毒性中間生成
物（例えばカリクレイン）の活性化は抑制されずそして
その遊離がコントロールされず、同じく潜在的に有害な
最終生成物（キニン、例にブラジキニン）の活性化も抑
制されずそしてその遊離もコントロールされない結果が
生じる。このことは、とりわけ、熱傷害患者においては
（カリクレインおよびブラジキニン形成の尺度として
の）基質“プレカリクレイン”が熱傷の重度の関数とし
て減少するということが知られているがこのことからも
支持される。前記物質は血管内皮に直接作用する潜在能
力を有している。しかしながら、二次的メカニズム（例
えばＮＯ〔酸化窒素〕、ｃＧＭＰ〔サイクリックグアノ
シンモノホスフェート〕）の活性化の結果として、それ
らは内皮細胞壁または内皮それ自体に間接損傷を招くこ
とがある。内皮への有害な作用の病理形態学的結果は、
血管系からの溢血および／または血管収縮神経刺激に対
する血管筋組織応答の低下である。患者の臨床症状は全
身性浮腫および不応性低血圧（循環系ショック）であ
る。
【０００９】病原論的には、前述の物質は血管内皮に直
接作用する潜在能力を有している。しかしながら、二次
的メカニズム（例えばＮＯ、ｃＧＭＰ）の活性化の結果
として、それらは内皮細胞壁または内皮それ自体に間接
損傷を招くことがある。内皮への有害な作用の病理形態
学的結果は、血管系からの溢血および／または血管収縮
神経刺激に対する血管筋組織応答の低化である。患者の
臨床症状は全身性浮腫および不応性低血圧（循環ショッ
ク）である。
【００１０】多発外傷患者におけるショック発生の病因
は次のとおりである：外傷それ自体または結果的に生じ
る体内の傷害（不安定骨折、壊死組織）が急性期反応お
よびカリクレイン系の（間接的および／または直接的）
活性化を招く。生体のインヒビターの潜在能力が使いは
たされると、この系の活性化が抑制されなくなると共
に、有害性中間生成物（例えばカリクレイン）のほか同
じく潜在的に有害な最終生成物（キニン、特にブラジキ
ニン）の遊離がコントロールされなくなる。これらの物
質は、血管内皮に直接作用する潜在能力を有している。
しかしながら二次的メカニズム（例えばＮＯ、ｃＧＭ
Ｐ）の活性化の結果として、それらは内皮細胞壁または
内皮それ自体に間接的傷害を招くことがある。多発外傷
患者の診断検査においては、（カリクレインおよびブラ
ジキニンの形成の尺度としての）基質“プレカリクレイ
ン”が減少することがわかっている。その減少度は傷害
の重篤度と相関する。内皮に対する有害な作用の病理形
態学的結果は、血管系からの溢血であるが、特に、血管
収縮神経刺激に対する血管筋組織応答の低下である。患
者の主な臨床症状は不応性低血圧（循環ショック）であ
る。
【００１１】治療的にまたは予防的に適用された骨髄移
植後の状態にある患者におけるショックおよび全身性浮
腫発生の病因は次のとおりである：剥離前処理（ablati
ve pretreatment）（化学療法および／または放射線療
法）がそれ自体で、あるいは次いで行われる骨髄移植と
協働して急性期反応およびカリクレイン系の（間接的お
よび／または直接的）活性化を招く。生体のインヒビタ
ーの潜在能力が使いはたされると、この系の活性化が抑
制されなくなると共に、有毒性中間生成物（例えばカリ
クレイン）のほか同じく潜在的に有害な最終生成物（キ
ニン、特にブラジキニン）の遊離がコントロールされな
くなる。これらの物質は血管内皮に直接作用する潜在能
力を有する。しかしながら二次的メカニズム（例えばＮ
Ｏ、ｃＧＭＰ）の活性化の結果として、それらは内皮細
胞壁または内皮それ自体に間接的傷害を招くこともあ
る。内皮に対する有害作用の病理形態学的結果は、血管
系からの溢血および／または血管収縮神経刺激に対する
と血管筋組織応答の低下である。患者の臨床状態は、い
わゆる“静脈閉塞症”全身性浮腫および不応性低血圧
（循環ショック）および／または一以上の臓器系の進行
性機能障害である。
【００１２】人間で診断研究から、生命をおびやかす合
併症（全身性浮腫および／または循環ショック）の発生
が、カリクレイン系の調節障害のある活性化の症状と関
連していることがわかっている。合併症のない間隔に
は、検査室パラメータの正常化が伴う。
【００１３】体外循環条件（気泡型または膜型酸素供給
器）下に手術を受ける患者におけるショックおよび全身
性浮腫発生の病因は次のとおりである：血液と異物表面
との接触、またはその酸素供給器の酸素気泡との相互作
用が急性期反応およびカリクレイン系の（間接的および
／または直接的）活性化を招く。生体のインヒビターの
潜在能力が使いはたされると、この系の活性化が抑制さ
れなくなると共に、有毒性中間生成物（例えばカリクレ
イン）のほか同じく潜在的に有害な最終生成物（キニ
ン、特にブラジキニン）の遊離がコントロールされなく
なる。これらの物質は血管内皮に直接作用する潜在能力
を有する。しかしながら、二次的メカニズム（例えばＮ
Ｏ、ｃＧＭＰ）の結果として、それらは内皮細胞壁また
は内皮それ自体に間接的傷害を招くこともある。内皮に
対する有害な作用の病理形態学的結果は、血管系からの
溢血および／または血管収縮神経刺激に対する血管筋組
織応答の低下である。患者の手術時（peri-operative）
および手術後（post-operative)の臨床症状は全身性浮
腫および／または不応性低血圧（循環ショック）および
／または心拍出量の低下である。
【００１４】サイトカイン類、内生的メジエーター、遺
伝子工学により製造されたメジエーターハイブリッドお
よび生長因子が個々に、相互に組み合わせて、または他
の治療的または予防的措置と組み合わせて治療的に使用
される過程で投与されている患者におけるショックおよ
び全身性浮腫発生の病因は次のとおりである：これら前
述の物質を個々に、相互に組み合わせてまたは他の治療
的または予防的措置と組み合わせて投与すると、急性期
反応およびカリクレイン系の（間接的および／または直
接的）活性化が生じる。生体のインヒビターの潜在能力
が使いはたされると、この系の活性化が抑制されなくな
ると共に、有毒性中間生成物（例えばカリクレイン）の
ほか同じく潜在的に有害な最終生成物（キニン、特にブ
ラジキニン）の遊離がコントロールされなくなる。
【００１５】これらの物質の病原的潜在能力は、血管内
皮に直接作用することが可能であることにある。しかし
ながら二次的メカニズム（例えばＮＯ、ｃＧＭＰ）の活
性化の結果として、それらは内皮細胞壁または内皮それ
自体に間接的傷害を招くこともある。しかしながら、さ
らに、前記サイトカイン類、内生的メジエーターおよび
生長因子（例えばインターロイキン−１β、腫瘍壊死因
子およびインターフェロン類）の中には直接内皮に対し
て傷害作用を有するものもある。しかしながら、直接傷
害作用を有するサイトカイン類の生産または活性化の増
大を誘導するという間接作用を有するものもある。サイ
トカイン類、内生的メジエーターおよび生長因子の一部
については、内皮傷害の厳密な病理学的メカニズムはま
だ解明できていない。内皮に対する傷害作用の病理形態
学的結果は血管系からの溢血および／または血管収縮神
経刺激に対する血管筋組織応答の低下である。患者の臨
床症状は全身性浮腫および不応性低血圧（循環ショッ
ク）である。
【００１６】したがって、重度火傷、急性（壊死性）膵
炎、多発外傷、治療的または予防的に適用された骨髄移
植、体外循環条件下の手術、さらにサイトカイン類、内
生的メジエーターおよび遺伝子工学により製造されたメ
ジエーターハイブリッドおよび生長因子の治療的または
予防的使用は、共通して、随伴症状として全身性浮腫お
よび不応性低血圧（循環ショック）を有している。前記
症状はしばしばカリクレイン系の活性化後にみられる。
【００１７】我々は今般、体外循環下にある患者におい
て、Ｃ１−イナクチベーターの投与が、全身性浮腫、不
応性低血圧（循環ショック）、臓器系の進行性機能障害
および心拍出量低下にプラスの作用を有していることを
見出した。
【００１８】従って本発明は、重度の火傷または熱傷、
多発外傷、体外循環条件下での手術における、またはサ
イトカイン類、内生的メジエーター、および遺伝子工学
により製造されたメジエーターハイブリッドおよび生長
因子を使用する際の毛管溢血症候群（全身性管外溢血）
および循環ショック（不応性低血圧）、または治療的ま
たは予防的に適用された骨髄移植における毛管溢血症候
群および肝臓の静脈開塞症の予防および治療用医薬を製
造するためのＣ１−イナクチベーターの使用に関する。
【００１９】Ｃ１−イナクチベーターを用いることがで
き、そしてそれは、当業者に知られた方法で血漿から、
好ましくは精製物として調製することができる。
【００２０】Ｃ１−イナクチベーターは、投与前に溶解
されそして好ましくは静脈内注射されるパイロジェン不
含凍結乾燥物としての医薬として知られている。１単位
のＣ１−イナクチベーター濃縮物は１mlのプールされた
ヒトクエン酸塩血漿の活性に相当する（したがって１単
位（Ｕ）は６Levy ＆ Lepow単位に相当する）。
【００２１】遺伝子工学によって発現されそして精製さ
れたＣ１−イナクチベーターも医薬の製造に用いること
ができる。
【００２２】本医薬は、静脈内（ボーラス（bolus）で
または注入（infusion）で）、筋肉内または皮下投与用
として調製できる。
【００２３】本医薬は、１〜５,０００Ｕ／kg体重（Ｂ
Ｗ）／日、好ましくは５〜１,０００Ｕ／kg ＢＷ／日の
Ｃ１−イナクチベーターを含有する。
【００２４】成人には、１〜３００,０００Ｕ／日、好
ましくは５０〜６０,０００Ｕ／日の用量のＣ１−イナ
クチベーターを有する固体医薬を調製することもでき
る。
【００２５】Ｃ１−イナクチベーターは、個別に、また
は他の薬学的物質と組み合わせて使用できる。特に薬学
的助剤と組み合わせれば経口または直腸投与用剤形の製
造も可能である。
【００２６】本発明による医薬の臨床的使用例：熱傷害
（火傷、熱傷）過程で全身性浮腫および不応性低血圧
（循環ショック）を示した患者に高用量のＣ１−イナク
チベーター濃縮物を静脈内投与すると、不応性低血圧の
消失（breaking）のほか全身性浮腫の改善をみた。使用
した治療用投与スキームは次のとおりとした：
【００２７】 初期 ５,０００ ＵのＣ１−イナクチベー
ター（i.v.） １２時間後 ２,５００ ＵのＣ１−イナクチベー
ター（i.v.） さらに１２時間後 １,５００ ＵのＣ１−イナクチベー
ター（i.v.） さらに１２時間後 １,０００ ＵのＣ１−イナクチベー
ター（i.v.）
【００２８】多発外傷患者にＣ１−イナクチベーター濃
縮物を用いると絶望的循環状態が矯正された。使用した
治療スキームは様々であったが、１,０００から６,００
０ＵのＣ１−イナクチベーター濃縮物（i.v.）の範囲で
変動させ、そして一般に、１２時間間隔で反復投与し
た。
【００２９】治療的または予防的に適用された骨髄移植
患者では、２名の患者にＣ１−イナクチベーター濃縮物
をi.v.で用いた。用量スキームは次のとおりとした： 初期 ６０ Ｕ／kg ＢＷ １２時間後： ３０ Ｕ／kg ＢＷ １２時間後： ３０ Ｕ／kg ＢＷ １２時間後： １５ Ｕ／kg ＢＷ １２時間後： １５ Ｕ／kg ＢＷ １２時間後： １５ Ｕ／kg ＢＷ １２時間後： １５ Ｕ／kg ＢＷ
【００３０】これらの患者においては、全身性浮腫、
“静脈閉塞症の始まりおよび（一例においては）腎不全
の始まりも成功裡に治療することが可能であった。
【００３１】体外循環条件下に手術を受けている患者で
は、全部で５６名の患者にＣ１−イナクチベーター濃縮
物をi.v.投与した。５５名の患者においては、これは
“バイパス手術”適用における臨床試験の過程で行わ
れ、新生児患者１名においては、これはいわゆる大動脈
と肺動脈の転位手術中、治療的“オフラベル（off labe
l）”使用の過程で行われた。結果は次のとおりであっ
た：
【００３２】バイパス手術の過程でＣ１−イナクチベー
ター濃縮物投与を受けた大人患者の場合、手術前に心拍
出量が低下していた患者においては、これを手術時およ
び手術後の過程で際立って改善することができた。
【００３３】新生児では手術後の過程で全身性浮腫が生
じた。Ｃ１−イナクチベーター濃縮物を用いてこれを成
功裡にコントロールすることができ、そしてそれは消失
した。
フロントページの続き (72)発明者 ウルリヒ・デルフオス ドイツ連邦共和国デー−6300ギーセン．ア イゼナヘルシユトラーセ２ (72)発明者 アンドレーアス・イエセル ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. アム・シユツプラツ12

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 重度の火傷または熱傷、多発外傷、体外
    循環条件下での手術における、またはサイトカイン類、
    内生的メジエーター、および遺伝子工学により製造され
    たメジエーターハイブリッドおよび生長因子を使用する
    際の毛管溢血症候群（全身性管外溢血）および循環ショ
    ック（不応性低血圧）、または治療的または予防的に適
    用された骨髄移植における毛管溢血症候群および肝臓の
    静脈開塞症の予防および治療用医薬を製造するためのＣ
    １−イナクチベーターの使用。
  2. 【請求項２】 １〜５,０００Ｕ／kg ＢＷ／日、好まし
    くは５〜１,０００Ｕ／kg ＢＷ／日のＣ１−イナクチベ
    ーターを含有する組成物が調製される請求項１記載の使
    用。
  3. 【請求項３】 １〜３００,０００Ｕ／ＢＷ／日、好ま
    しくは５０〜６０,０００Ｕ／ＢＷ／日のＣ１イナクチ
    ベーターを含有する固体組成物が調製される請求項１記
    載の使用。
  4. 【請求項４】 静脈内、筋肉内および皮下使用のための
    組成物が、好ましくは薬学的助剤と組み合わせて、調製
    される請求項１記載の使用。
  5. 【請求項５】 経口または直腸使用のための組成物が調
    製される請求項４記載の使用。
JP5207334A 1992-08-24 1993-08-23 ある種の疾病の予防および治療用医薬を製造するためのカリクレインインヒビターの使用 Pending JPH06157343A (ja)

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DE4227762A DE4227762A1 (de) 1992-08-24 1992-08-24 Verwendung eines Kallikrein-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie bestimmter Krankheiten

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US (1) US5939389A (ja)
EP (1) EP0586909A3 (ja)
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KR (1) KR100290753B1 (ja)
AU (1) AU671287B2 (ja)
CA (1) CA2104636C (ja)
DE (2) DE4227762A1 (ja)
IL (1) IL106776A0 (ja)
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