JP2000044599A - Ｈｉｖ感染阻止のための修飾ｃ１エステラ―ゼインヒビタ― - Google Patents
Ｈｉｖ感染阻止のための修飾ｃ１エステラ―ゼインヒビタ―Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＨＩＶ感染阻止のための修飾Ｃ１エステラー
ゼインヒビター。 【解決手段】 この修飾Ｃ１エステラーゼインヒビター
は、ＨＩＶの表面には結合するが、ヒトの細胞膜には結
合しないものであって、インビボ及びインビトロにおい
てＨＩＶ感染を阻止するために用いることができる。
ゼインヒビター。 【解決手段】 この修飾Ｃ１エステラーゼインヒビター
は、ＨＩＶの表面には結合するが、ヒトの細胞膜には結
合しないものであって、インビボ及びインビトロにおい
てＨＩＶ感染を阻止するために用いることができる。
Description
【０００１】本発明は、インビボまたはインビトロでヒ
ト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の阻止に用いること
ができる修飾Ｃ１エステラーゼインヒビターに関する。
ト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の阻止に用いること
ができる修飾Ｃ１エステラーゼインヒビターに関する。
【０００２】生物液体、特に血液、血漿又は血清からＨ
ＩＶを除去することは、あらゆる医学目的に対するこれ
らの危険性の無い使用のために重要な必須要件であるこ
とが知られている。それ故、生物液体からＨＩＶの除去
を達成するのに使用される多くの方法が提案されてい
る。従って、特定のエチレンイミンオリゴマーで処理す
ることによってＨＩＶを生物液体から除去し得る又は不
活化し得る方法が、国際特許出願ＷＯ９７／０７６７４
において提案されている。この場合、血液の他の構成成
分、特に細胞成分、特に赤血球がこのタイプの治療によ
って損傷を受けず、且つＨＩＶの除去を簡単な方法で及
び短い時間で実施して、経済的に正当な方法において十
分多量な精製血液を得られることが重要である。
ＩＶを除去することは、あらゆる医学目的に対するこれ
らの危険性の無い使用のために重要な必須要件であるこ
とが知られている。それ故、生物液体からＨＩＶの除去
を達成するのに使用される多くの方法が提案されてい
る。従って、特定のエチレンイミンオリゴマーで処理す
ることによってＨＩＶを生物液体から除去し得る又は不
活化し得る方法が、国際特許出願ＷＯ９７／０７６７４
において提案されている。この場合、血液の他の構成成
分、特に細胞成分、特に赤血球がこのタイプの治療によ
って損傷を受けず、且つＨＩＶの除去を簡単な方法で及
び短い時間で実施して、経済的に正当な方法において十
分多量な精製血液を得られることが重要である。
【０００３】また、Ｃ１インヒビターを含浸させた物質
を通す濾過によって、生物液体からＨＩＶを吸着的に除
去することが既に提案されている。
を通す濾過によって、生物液体からＨＩＶを吸着的に除
去することが既に提案されている。
【０００４】Ｃ１インヒビターは、別名Ｃ１エステラー
ゼインヒビターと呼れる血液中に存在するタンパク質で
あり、そして、補体系及び接触系の古典的経路の主要な
インヒビターである。Ｃ１インヒビターは、XII因子及
びカリクレインの活性化型を阻害することができる（Sc
hapira M.等，1985年，Complement 2: 111；Davis A.
E.，1988年，Ann Rev Immunol 6: 595；Sim R.B.等，19
79年，FEBS Lett 97: 111；De Agostini A.等，1984
年，J Clin Invest 73: 1542；Pixley R.A.等，1985
年，J Biol Chem 260: 1723；Schapira M.等，1982年，
J Clin Invest 69: 462；Van der Graaf F.等，1983
年，J Clin Invest 71: 149；Harpel P.C.等，1975年，
J Clin Invest 55: 593）。従って、Ｃ１インヒビター
は、２つの血漿カスケード、即ち補体系及び接触系の活
性を調節して生物的活性ペプチドを生成する。それ故、
Ｃ１インヒビターは炎症系の重要な調節因子でもある。
その上、Ｃ１インヒビターは、活性化したXI因子を阻害
する（Meijers J.C.M.等，1988年，Biochemistry 27: 9
59；Wuillemin W.A.等，1995年，Blood 85: 1517）。こ
れから、Ｃ１インヒビターは凝固インヒビターと考える
ことができる。組織プラスミノゲン活性化因子及びプラ
スミンもまたＣ１インヒビターによってある程度まで阻
害されるが、これが主要な機能ではない（Harpel P.C.
等，1975年，J Clin Invest 55: 149；Booth N.A.等，1
987年，Blood 69: 1600）。
ゼインヒビターと呼れる血液中に存在するタンパク質で
あり、そして、補体系及び接触系の古典的経路の主要な
インヒビターである。Ｃ１インヒビターは、XII因子及
びカリクレインの活性化型を阻害することができる（Sc
hapira M.等，1985年，Complement 2: 111；Davis A.
E.，1988年，Ann Rev Immunol 6: 595；Sim R.B.等，19
79年，FEBS Lett 97: 111；De Agostini A.等，1984
年，J Clin Invest 73: 1542；Pixley R.A.等，1985
年，J Biol Chem 260: 1723；Schapira M.等，1982年，
J Clin Invest 69: 462；Van der Graaf F.等，1983
年，J Clin Invest 71: 149；Harpel P.C.等，1975年，
J Clin Invest 55: 593）。従って、Ｃ１インヒビター
は、２つの血漿カスケード、即ち補体系及び接触系の活
性を調節して生物的活性ペプチドを生成する。それ故、
Ｃ１インヒビターは炎症系の重要な調節因子でもある。
その上、Ｃ１インヒビターは、活性化したXI因子を阻害
する（Meijers J.C.M.等，1988年，Biochemistry 27: 9
59；Wuillemin W.A.等，1995年，Blood 85: 1517）。こ
れから、Ｃ１インヒビターは凝固インヒビターと考える
ことができる。組織プラスミノゲン活性化因子及びプラ
スミンもまたＣ１インヒビターによってある程度まで阻
害されるが、これが主要な機能ではない（Harpel P.C.
等，1975年，J Clin Invest 55: 149；Booth N.A.等，1
987年，Blood 69: 1600）。
【０００５】Ｃ１インヒビターは、血漿から精製によっ
て多量に得て、臨床的用途、特に、遺伝的に関連するＣ
１インヒビターの欠損に起因する疾患である遺伝性血管
性水腫の治療に使用される。更に、Ｃ１インヒビターを
投与することによって良好な治療結果が達成されたこと
が、全身性炎症については国際特許出願ＷＯ９２／２２
３２０（ジェネンテック社）に、重症の火傷、膵炎、骨
髄移植、サイトカイン治療において及び体外血液循環の
使用中については DE−A−4227762（Behringwerke AG)
に既に記載されている。
て多量に得て、臨床的用途、特に、遺伝的に関連するＣ
１インヒビターの欠損に起因する疾患である遺伝性血管
性水腫の治療に使用される。更に、Ｃ１インヒビターを
投与することによって良好な治療結果が達成されたこと
が、全身性炎症については国際特許出願ＷＯ９２／２２
３２０（ジェネンテック社）に、重症の火傷、膵炎、骨
髄移植、サイトカイン治療において及び体外血液循環の
使用中については DE−A−4227762（Behringwerke AG)
に既に記載されている。
【０００６】Ｃ１インヒビターをコードする完全なゲノ
ムＤＮＡ及びｃＤＮＡは既にクローン化されている（Bo
ck S.C.等，1986年，Biochemistry 25: 4292；Carter
P.E.等，1988年，Eur J Biochem 173: 163）。反応中心
のＰ１及びＰ３及び／又はＰ５位においてアミノ酸の突
然変異を有する組換えＣ１インヒビターの種々の変異
体、及び遺伝性血管性水腫の患者から単離された変異体
が、組換え体として既に調製されている（Eldering E.
等，1988年，J Biol Chem 263: 11776；ElderingE.等，
1993年，J Biol Chem 267: 7013；Eldering E.等，1993
年，J Clin Invest 91: 1035；米国特許第5,622,930
号；Davis A.E.等，1992年，Nature Genetics1: 354；E
ldering E.等，1995年，J Biol Chem 270: 2579；Verpy
等，1995年，J Clin Invest 95: 350）。
ムＤＮＡ及びｃＤＮＡは既にクローン化されている（Bo
ck S.C.等，1986年，Biochemistry 25: 4292；Carter
P.E.等，1988年，Eur J Biochem 173: 163）。反応中心
のＰ１及びＰ３及び／又はＰ５位においてアミノ酸の突
然変異を有する組換えＣ１インヒビターの種々の変異
体、及び遺伝性血管性水腫の患者から単離された変異体
が、組換え体として既に調製されている（Eldering E.
等，1988年，J Biol Chem 263: 11776；ElderingE.等，
1993年，J Biol Chem 267: 7013；Eldering E.等，1993
年，J Clin Invest 91: 1035；米国特許第5,622,930
号；Davis A.E.等，1992年，Nature Genetics1: 354；E
ldering E.等，1995年，J Biol Chem 270: 2579；Verpy
等，1995年，J Clin Invest 95: 350）。
【０００７】Ｃ１インヒビターは、セルパイン（serpin
e）と称されるセリンプロテイナーゼインヒビターの大
ファミリーに属する（Travis J.等，1983年，Ann Rev B
iochem 52: 655；Carrel R.W.等，1985年，Trends Bioc
h Sci 10: 20）。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で
は、Ｃ１インヒビターは約１０５ｋＤの分子量を示す。
その血漿中の濃度は約２７０mg／リットルである（Scha
pira M.等，1985年，Complement 2: 111；Nuijens J.H.
等，1989年，J Clin Invest 84: 443)。Ｃ１インヒビタ
ーは、その血漿中のレベルを併発症を伴わない感染及び
他の炎症にて２倍まで上昇させ得るタンパク質である
（Kalter E.S.等，1985年，J Infect Dis 151: 1019)。
炎症においてＣ１インヒビターの生成の増加は、おそら
く、急性反応中の補体系及び接触系の血管内活性化の悪
影響から身体を保護する。
e）と称されるセリンプロテイナーゼインヒビターの大
ファミリーに属する（Travis J.等，1983年，Ann Rev B
iochem 52: 655；Carrel R.W.等，1985年，Trends Bioc
h Sci 10: 20）。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で
は、Ｃ１インヒビターは約１０５ｋＤの分子量を示す。
その血漿中の濃度は約２７０mg／リットルである（Scha
pira M.等，1985年，Complement 2: 111；Nuijens J.H.
等，1989年，J Clin Invest 84: 443)。Ｃ１インヒビタ
ーは、その血漿中のレベルを併発症を伴わない感染及び
他の炎症にて２倍まで上昇させ得るタンパク質である
（Kalter E.S.等，1985年，J Infect Dis 151: 1019)。
炎症においてＣ１インヒビターの生成の増加は、おそら
く、急性反応中の補体系及び接触系の血管内活性化の悪
影響から身体を保護する。
【０００８】セルパインは、阻害すべきプロテイナーゼ
と二分子複合体を形成することによってインヒビターと
して反応を示す。これらの複合体において、プロテイナ
ーゼの活性中心は、セルパインの活性中心によって結合
されており、従って不活性である（Travis J.等，1983
年，Ann Rev Biochem 52: 655）。セルパインは、特定
のプロテイナーゼと特に反応し、この特異性は反応中心
のアミノ酸配列によって決定される。
と二分子複合体を形成することによってインヒビターと
して反応を示す。これらの複合体において、プロテイナ
ーゼの活性中心は、セルパインの活性中心によって結合
されており、従って不活性である（Travis J.等，1983
年，Ann Rev Biochem 52: 655）。セルパインは、特定
のプロテイナーゼと特に反応し、この特異性は反応中心
のアミノ酸配列によって決定される。
【０００９】本発明は、ＨＩＶ感染がＣ１インヒビター
の投与によって阻止され得るという知見から出発する。
の投与によって阻止され得るという知見から出発する。
【００１０】周知のように、ＨＩＶ感染の第１段階は、
その表面にＣＤ４レセプターを有する免疫系のヘルパー
Ｔリンパ球（ＴH細胞）において、ＨＩＶの表面タンパ
ク質と相互作用を開始することよりなる。ＣＤ４に対す
る抗体は、インビトロでＴH細胞のＨＩＶ感染を阻止す
る。遊離のＣＤ４タンパク質の過剰量によってさえイン
ビトロで感染率は低下する。両方の処置は明らかに感染
を阻止するが、ウィルスを破壊しない。同様に、ＨＩＶ
の表面タンパク質とＴH細胞のＣＤ４レセプターとの間
の直接の相互作用は、本発明により、ＨＩＶがＣ１イン
ヒビターへ結合することによって抑制される。
その表面にＣＤ４レセプターを有する免疫系のヘルパー
Ｔリンパ球（ＴH細胞）において、ＨＩＶの表面タンパ
ク質と相互作用を開始することよりなる。ＣＤ４に対す
る抗体は、インビトロでＴH細胞のＨＩＶ感染を阻止す
る。遊離のＣＤ４タンパク質の過剰量によってさえイン
ビトロで感染率は低下する。両方の処置は明らかに感染
を阻止するが、ウィルスを破壊しない。同様に、ＨＩＶ
の表面タンパク質とＴH細胞のＣＤ４レセプターとの間
の直接の相互作用は、本発明により、ＨＩＶがＣ１イン
ヒビターへ結合することによって抑制される。
【００１１】しかしながら、ヒトＣ１インヒビターは、
ＨＩＶのコートタンパク質と高い親和性を有するばかり
でなく、リンパ球の表面タンパク質とも高い親和性を有
する。Ｃ１インヒビターによって、架橋の様な結合がス
ペーサーの様式でＨＩＶとＴ H細胞との間で生成される
可能性がある。しかし、ＨＩＶ感染は、驚くべきことに
これによって減少させることができない。
ＨＩＶのコートタンパク質と高い親和性を有するばかり
でなく、リンパ球の表面タンパク質とも高い親和性を有
する。Ｃ１インヒビターによって、架橋の様な結合がス
ペーサーの様式でＨＩＶとＴ H細胞との間で生成される
可能性がある。しかし、ＨＩＶ感染は、驚くべきことに
これによって減少させることができない。
【００１２】しかしながら、ＨＩＶのコートタンパク質
に対して高い結合親和性を有するが、一方、ヒトの細胞
膜とは結合しない、修飾Ｃ１エステラーゼインヒビター
を使用すると、これを達成することができる。
に対して高い結合親和性を有するが、一方、ヒトの細胞
膜とは結合しない、修飾Ｃ１エステラーゼインヒビター
を使用すると、これを達成することができる。
【００１３】修飾Ｃ１エステラーゼインヒビターは、異
なる起源から入手可能である。従って、ウシ又は他の哺
乳類の血液から得られたＣ１エステラーゼインヒビター
はヒトの細胞膜に対して、特にヒトＴH細胞のＣＤ４レ
セプターに対して親和性を示さない。しかし、ＨＩＶの
表面タンパク質（ｇｐ１２０及びｇｐ４１）に対するこ
れらの親和性は、ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの
親和性と比較することができる。その結果、動物のＣ１
エステラーゼインヒビターはＨＩＶ表面タンパク質と結
合することができるが、そのＣ１インヒビターがＴH細
胞の表面と接着しないために、ＨＩＶがヒトＣＤ４レセ
プターと接触するのを防止する。
なる起源から入手可能である。従って、ウシ又は他の哺
乳類の血液から得られたＣ１エステラーゼインヒビター
はヒトの細胞膜に対して、特にヒトＴH細胞のＣＤ４レ
セプターに対して親和性を示さない。しかし、ＨＩＶの
表面タンパク質（ｇｐ１２０及びｇｐ４１）に対するこ
れらの親和性は、ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの
親和性と比較することができる。その結果、動物のＣ１
エステラーゼインヒビターはＨＩＶ表面タンパク質と結
合することができるが、そのＣ１インヒビターがＴH細
胞の表面と接着しないために、ＨＩＶがヒトＣＤ４レセ
プターと接触するのを防止する。
【００１４】しかし、遺伝子工学の手段によって、ヒト
Ｃ１インヒビターの修飾変異体を調製することも可能で
ある。ヒトＣ１インヒビターの正確なアミノ酸配列及び
このヒトＣ１インヒビターをコードするＤＮＡ配列は、
Bock等，Biochemistry 25:第4292〜4301頁，1986年及び
Davis等，PNAS 83: 第3161〜3165頁，1986年に記載され
ている。Ｃ１エステラーゼインヒビターの生物的活性の
ある変異体は、国際特許出願ＷＯ９１／０６６５０から
公知である。これらの変異体は、組換え発現法によって
調製することができ、Ｃ１エステラーゼインヒビターを
コードするＤＮＡは、ヌクレオチドの特異的欠損、挿入
又は置換を有する。
Ｃ１インヒビターの修飾変異体を調製することも可能で
ある。ヒトＣ１インヒビターの正確なアミノ酸配列及び
このヒトＣ１インヒビターをコードするＤＮＡ配列は、
Bock等，Biochemistry 25:第4292〜4301頁，1986年及び
Davis等，PNAS 83: 第3161〜3165頁，1986年に記載され
ている。Ｃ１エステラーゼインヒビターの生物的活性の
ある変異体は、国際特許出願ＷＯ９１／０６６５０から
公知である。これらの変異体は、組換え発現法によって
調製することができ、Ｃ１エステラーゼインヒビターを
コードするＤＮＡは、ヌクレオチドの特異的欠損、挿入
又は置換を有する。
【００１５】基本的には、リンパ球に結合しないすべて
の非−ヒトＣ１エステラーゼインヒビターを、ＨＩＶ感
染の阻止に用いることができる。これらは、天然の材料
から単離した動物Ｃ１エステラーゼインヒビターか又は
組換えによって調製された動物Ｃ１エステラーゼインヒ
ビターのいずれかである。更に、Ｔ−ヘルパー細胞のＣ
Ｄ４レセプターに対する結合能が無い、組換えによって
修飾されたヒトＣ１エステラーゼインヒビターは、ＨＩ
Ｖ感染を阻止することができる。このため、ＣＤ４レセ
プターに対する結合を引き起こすＣ１インヒビターのア
ミノ酸配列の修飾が必要であるが、これはそれ自体公知
である組換え法によって実施することができ、そして、
特に国際特許出願ＷＯ９２／２２３２０に記載されてい
る。
の非−ヒトＣ１エステラーゼインヒビターを、ＨＩＶ感
染の阻止に用いることができる。これらは、天然の材料
から単離した動物Ｃ１エステラーゼインヒビターか又は
組換えによって調製された動物Ｃ１エステラーゼインヒ
ビターのいずれかである。更に、Ｔ−ヘルパー細胞のＣ
Ｄ４レセプターに対する結合能が無い、組換えによって
修飾されたヒトＣ１エステラーゼインヒビターは、ＨＩ
Ｖ感染を阻止することができる。このため、ＣＤ４レセ
プターに対する結合を引き起こすＣ１インヒビターのア
ミノ酸配列の修飾が必要であるが、これはそれ自体公知
である組換え法によって実施することができ、そして、
特に国際特許出願ＷＯ９２／２２３２０に記載されてい
る。
【００１６】上述の非−ヒトＣ１エステラーゼインヒビ
ター及び組換えによって修飾されたヒトＣ１エステラー
ゼインヒビターは、便宜上、非経口的に、且つ治療作用
に対して十分な量で投与される。一般的には、これら
は、生理食塩水溶液、リンガー液又は注射の目的に適す
る他の賦形剤にて患者に投与される。
ター及び組換えによって修飾されたヒトＣ１エステラー
ゼインヒビターは、便宜上、非経口的に、且つ治療作用
に対して十分な量で投与される。一般的には、これら
は、生理食塩水溶液、リンガー液又は注射の目的に適す
る他の賦形剤にて患者に投与される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イュルゲン・レーミシュ ドイツ連邦共和国デー−35041マルブルク. ツムアイゼンベルク８
Claims (6)
- 【請求項１】 ＨＩＶの表面タンパク質に結合するが、
ヒトの細胞膜とは結合しない修飾Ｃ１エステラーゼイン
ヒビター。 - 【請求項２】 動物由来である請求項１記載のＣ１エス
テラーゼインヒビター。 - 【請求項３】 組換え体由来である請求項１記載のＣ１
エステラーゼインヒビター。 - 【請求項４】 ＨＩＶに結合するが、ヒトの細胞膜とは
結合しない修飾Ｃ１エステラーゼインヒビターと接触さ
せることを包含するＨＩＶ感染の阻止方法。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれかに記載のＣ１エ
ステラーゼインヒビターを治療上有効量で含む医薬組成
物。 - 【請求項６】 インビボまたはインビトロでＨＩＶ感染
を阻止するのに用いる、請求項１〜３のいずれかに記載
のＣ１エステラーゼインヒビターの使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19829014:4 | 1998-06-30 | ||
| DE19829014A DE19829014A1 (de) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | Modifizierter C1-Esterase-Inhibitor zur Blockierung der Infektiosität von HIV |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000044599A true JP2000044599A (ja) | 2000-02-15 |
Family
ID=7872412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11182805A Pending JP2000044599A (ja) | 1998-06-30 | 1999-06-29 | Ｈｉｖ感染阻止のための修飾ｃ１エステラ―ゼインヒビタ― |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969017A1 (ja) |
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