JPH06100565A - カルバペネム誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式で示されるカルバペネム誘導体又はそ
の塩 〔式中， Ｒ^１：１乃至２個の水酸基，低級アルコキシ基，アミノ
基，モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 Ｒ^２：低級アルキル基 Ｙ：カルボキシル基又は薬学的に許容し得るそのエステ
ル Ｒ^３：下記に示す基 Ｒ^４：低級アルキル基， Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７：（置換）低級アルキル基 Ｒ^８：水素又は低級アルキル基を示す〕 【効果】 抗菌活性を有し，医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬，殊に抗菌剤として
有用な新規カルバペネム誘導体又はその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム化合物は，ペニシリン骨格
の硫黄原子が炭素原子に置換され，２位に不飽和結合を
有する化合物の総称である。この化合物はβ−ラクタマ
ーゼに比較的耐性を示す反面，腎臓における分解酵素デ
ヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ−１）に感受性がある点が
難点である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，優れた抗菌
活性を有するカルバペネム誘導体の提供を目的とするも
のである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は，グラム陽
性及び陰性の広範囲の菌に対し優れた抗菌活性を有する
とともに，生体内における感染防御作用が強力はカルバ
ペネム誘導体を提供すべく研究を重ねた結果，ペネム環
の２位に置換プロペニル基を有する化合物が，新規であ
り，しかも，グラム陽性及び陰性，殊に緑膿菌を含むグ
ラム陰性の広範囲の菌に対し，優れた抗菌活性を有する
ことを見出し本発明を完成した。即ち，本発明は下記一
般式（Ｉ）で示されるカルバペネム誘導体又はその塩で
ある。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：１乃至２個の水酸基，低級アルコキシ基，アミノ
基，モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 Ｒ² ：低級アルキル基 Ｙ：カルボキシル基又は薬学的に許容し得るそのエステ
ル Ｒ³ ：下記式で示される基

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中の基は以下の意味を有する。 Ａ環：窒素原子を１乃至４個有し，更に酸素原子若しく
は硫黄原子を有していてもよい置換されていてもよい飽
和若しくは不飽和の複素環 Ｂ環：窒素原子を１乃至４個有し、更に酸素原子もしく
は硫黄原子を有していてもよい置換されていてもよい飽
和複素環 Ｄ環：窒素原子を１乃至４個有し，更に酸素原子若しく
は硫黄原子を有していてもよい置換されていてもよい単
環若しくは二環式芳香族複素環 Ｒ⁴ ：低級アルキル基 Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ：同一又は異なりて置換されていても
よい低級アルキル基 Ｒ⁸ ：水素原子又は低級アルキル基） 波線：シス又はトランス体であることを意味する。以下
同様。）

【０００９】式（Ｉ）の記号の意味をさらに説明すると
次の通りである。本明細書の一般式の定義に置いて『低
級』なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分枝状の
炭素鎖を意味する。従って，『低級アルキル基』として
は 具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，
２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル
基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，３
−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，
２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，
１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチル
基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル基，
２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロピル
基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチル−
１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプロピ
ル基等が挙げられる。

【００１０】Ｒ¹ は，１乃至２個の水酸基，低級アルコ
キシ基，アミノ基，上記低級アルキル基で置換されたア
ミノ基であるモノ−もしくはジ−低級アルキル基又はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意
味する。具体的には，前記の低級アルキル基あるいはそ
の任意の位置に１〜２個の同一又は異なってもよい上記
置換基を有する低級アルキル基が挙げられる。置換基を
有する低級アルキル基の好ましい例としては，１−ヒド
ロキシエチル基，１−ヒドロキシプロピル基，１−メト
キシエチル基，１−メトキシプロピル基，１−エトキシ
エチル基，１−フロロエチル基，１−フロロ−１−メチ
ルエチル基，１−アミノエチル基又は１−（ジメチルア
ミノ）エチル基等が挙げられる。より好ましくは，（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル基である。

【００１１】Ｒ² は，水素原子又は上記の低級アルキル
基を意味し，より好ましくはメチル基が挙げられる。Ｒ
³ は以下の式で示される基を意味する。

【００１２】

【化５】

【００１３】の意味する窒素原子を１乃至４個有し，更
に酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい置換さ
れていてもよい複素環基としては，例えば，次のような
基が挙げられる。

【００１４】

【化６】

【００１５】

【化７】

【００１６】の意味する窒素原子１乃至４個を有し，更
に酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい置換さ
れていてもよい複素環基としては次のような基が挙げら
れる。

【００１７】

【化８】

【００１８】

【化９】

【００１９】の意味する窒素原子１乃至４個を有し，更
に酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい単環若
しくは二環式芳香族複素環基としては，次のような基が
挙げられる。

【００２０】

【化１０】

【００２１】ここでＲ⁵ ，Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の意味する置換
されていてもよい低級アルキル基における置換基として
は例えば，炭素数３〜６個のシクロアルキル基，アリー
ル（Ａｒｙｌ）基，アミノ基，モノ−又はジ−置換アミ
ノ基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，カルボキシ
基，低級アルコキシカルボニル基，アシル基，カルバモ
イル基，シアノ基，ニトロ基，Ｎ−低級アルキル置換カ
ルバモイル基，水酸基，，低級アルキルチオ基，スルホ
ニル基，低級アルキルスルホニル基，スルフィニル基又
は低級アルキルスルフィニル基等が，

【００２２】また，上記Ａ環，Ｂ環又はＤ環における置
換基としては，例えば，炭素数３〜６個のシクロアルキ
ル基，アリール（Ａｒｙｌ）基，アミノ基，モノ−又は
ジ−置換アミノ基，低級アルコキシ基，ハロゲン原子，
カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アシル
基，カルバモイル基，シアノ基，ニトロ基，Ｎ−低級ア
ルキル置換カルバモイル基，水酸基，低級アルキルチオ
基，スルホニル基，低級アルキルスルホニル基，スルフ
ィニル基又は低級アルキルスルフィニル基等及びこれら
の基で置換されていてもよい低級アルキル基，低級アル
ケニル基又は低級アルキニル基等が挙げられる。これら
の置換基は同一のもの又は異なったものが１乃至３個を
置換されていてもよい。又は低級アルキル基が隣接して
置換するときは相互に結合して炭素数３乃至６個の環を
形成してもよい。

【００２３】これらの置換基についてさらに具体的に説
明すると以下の通りである。「炭素数３〜６個のシクロ
アルキル基」としては，シクロプロピル基，シクロブチ
ル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等が，「ア
リール基」として例えばフェニル基又はナフチル基等が
挙げられる。「モノ−又はジ−置換アミノ基」として
は，低級アルキル基，アリール基，アラルキル基等から
選ばれる１乃至２個の置換基を有するアミノ基等が挙げ
られる。「低級アルコキシ基」として例えばメトキシ
基，エトキシ基，プロポキシ基又はブトキシ基等が挙げ
られる。「低級アルコキシカルボニル基」として例えば
メトキシカルボニル基，エトキシカカルボニル基，プロ
ポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基又は
ブトキシカルボニル基等が挙げられる。

【００２４】「アシル基」として例えばアセチル基，プ
ロピオニル基，ベンゾイル基等が挙げられる。「Ｎ−低
級アルキル置換カルバモイル基」としては例えばＮ−メ
チルカルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモイル基，Ｎ−
プロピルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル基又はＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等が挙げられ
る。

【００２５】「低級アルキルチオ基」として例えばメチ
ルチオ基，エチルチオ基，プロピルチオ基，イソプロピ
ルチオ基又はブチルチオ基等が挙げられる。「低級アル
キルスルホニル基」として例えばメチルスルホニル基，
エチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロ
ピルスルホニル基又はブチルスルホニル基等が挙げられ
る。

【００２６】「低級アルキルスルフィニル基」として例
えばメチルスルフィニル基，エチルスルフィニル基，ブ
チルスルフィニル基又はイソプロピルスルフィニル基等
が挙げられる。「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至
６個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり，具体的に
はビニル基，アリル基，１−プロペニル基，１−ブテニ
ル基，２−メチル−１−プロペニル基，２−メチルアリ
ル基，１−メチル−１−プロペニル基，１−メチルビニ
ル基，１−ペンテニル基，２−ペンテニル基，３−メチ
ル−１−ブテニル基，２−メチル−２−ブテニル基，１
−メチル−２−ブテニル基，１，２−ジメチル−１−プ
ロペニル基，１−エチル−１−プロペニル基，１−エチ
ル−２−プロペニル基，１−ヘキセニル基，１，１−ジ
メチル−２−ブテニル基，３，３−ジメチル−１−ブテ
ニル基，１−メチル−２−ペンテニル基等が挙げられ
る。

【００２７】「低級アルキニル基」は，炭素数が２乃至
６個の直鎖又は分岐のアルキニル基であって，エチニル
基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，１−ブチニ
ル基，２−ブチニル基，１−メチル−２−プロピニル
基，１−ペンチニル基，２−ペンチニル基，３−メチル
−１−ブチニル基，１−メチル−２−ブチニル基，１，
１−ジメチル−２−プロピニル基，１−ヘキシニル基，
２−ヘキシニル基等が挙げられる。これらのＲ³ の置換
基のうち，Ａ環としてはアミノ基で置換されたイミダゾ
ール環が，Ｂ環としてはピロリジン環が，Ｃ環としては
ピリジン環，ヒドロキシ低級アルキル基で置換されてい
てもよいイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環，イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリミジン環等が挙げられる。更に，
Ｙの意味する薬学的に許容し得るエステルとしては従
来，経口用セファロスポリンの分野で使われている代表
的な吸収性エステル残基−（ＤＯＲ）であり，このよう
な基（Ｒ）としては例えば，アセトキシメチル基

【００２８】

【化１１】

【００２９】ピバロイルオキシメチル基（Ｒ＝−ＣＨ₂
ＯＣＯＣ（ＣＨ₃ ）₃ ），−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル基

【００３０】

【化１２】

【００３１】等のアシルオキシアルキル基；エトキシカ
ルボニルオキシメチル基，α−エトキシカルボニルオキ
シエチル基のようなアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基；ジメチルアミノメチル基，ジエチルアミノエチル
基のようなジアルキルアミノアルキル基，フタリジル
基，ジメトキシフタリジル基のようなラクトン基等であ
る。

【００３２】本発明化合物は酸及び塩基と塩を形成す
る。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロ
ピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール
酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，
炭酸 ，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホ
ン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。

【００３３】また塩基との塩としては例えばナトリウ
ム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウ
ム等無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノー
ルアミン等の有機塩基，リジン，オルニチン等の塩基性
アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また本
発明化合物には不斉炭素原子及び二重結合が存在するた
め，光学異性体，ラセミ体，ジアステレオマー，シス，
トランス等の複数の異性体が存在する。本発明は，これ
らの異性体の分離したもの又は混合物を含む。更に本発
明化合物は，置換基の種類によっては，その分子内塩の
状態もとることができる。本発明のカルバペネム環にお
ける好ましい異性体は次式で示される，１Ｒ，５Ｓ及び
６Ｓの立体配置を有するものである。

【００３４】

【化１３】

【００３５】（製造法）以下に本発明化合物の製造法に
ついて説明する。 第１製法

【００３６】

【化１４】

【００３７】

【化１５】

【００３８】Ｒ⁹ は，ジフェニルホスホリル基，低級ア
ルキルスルホニル基，トリハロゲノメチルスホニル基を
Ｒ´ は，容易に除去し得るカルボキシル基の保護基を
Ｍ⁺ は金属陽イオンをＸは，ハロゲン原子，低級アルキ
ルスルホニルオキシ基又はトリハロゲノメチルスルホニ
ルオキシ基を意味する。以下同様）本発明化合物のう
ち，一般式（Ｉａ）で示される化合物は，上記反応式で
示される工程により得ることができる。

【００３９】第１工程 本製法の第１工程は式(II)で示される化合物にジフェニ
ルホスホリルクロリド等のリン酸エステル化剤又はスル
ホン酸エステル化剤を反応させる工程である。この反応
に用いられる溶媒としては，アセトン，メチルエチルケ
トン等のケトン類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，ジクロロメエタン，クロロホルム，アセトニトリル
あるいはこれらの混合溶媒であってもよい。また，本反
応では反応を促進するために塩基を添加することができ
る。この場合の塩としては，トリエチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン，ＤＢＵ，Ｎ−メチルモルホリ
ン，キヌクリジン等の有機塩基，水酸化カリウム，水酸
化ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基，ナトリウム
メトキシド等の金属アルコラート等である。反応温度
は，冷却下乃至室温下，好ましくは冷却下に設定され
る。

【００４０】第２工程 次に，得られた化合物（III）は，一般式(IV)で示され
る化合物と置換反応を行う。尚，化合物(III) は一旦単
離してもよいし，第１工程の反応を行ったのち単離せ
ず，化合物(IV)との反応を行ってもよい。本工程の溶媒
としては，好ましくは第１工程で述べた溶媒が用いられ
る。また，本工程は塩基の存在下に反応を行ってもよ
く，この場合の塩基としては第１工程で述べた塩基が挙
げられる。また，Ｍの意味する金属としては，リチウ
ム，カリウム，ナトリウム，銀等が挙げられる。本工程
で得られた化合物（Ｖ）は，次工程の原料化合物として
も使用できるが，自体抗菌活性を有する有用な化合物で
ある。 第３工程 更に化合物（Ｖ）は，本第３工程において，ｉ）リン酸
エステル化剤又はスルホン酸エステル化剤を反応させた
のち，ｉｉ）ｉ）において化合物（Ｖ）にリン酸エステ
ル化剤を反応させた場合には，ハロゲン供与体を反応さ
せることにより，化合物(VI)とする。リン酸エステル化
剤又はスルホン酸エステル化剤との反応は，第１工程で
述べた方法が適宜採用される。また，リン酸エステル化
剤と反応した場合には，ヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリ
ウム等のハロゲン化剤と反応させ，２−（３−ハロゲノ
−１−プロペニル）チオ基を有する化合物とした方が以
降の反応に好ましい結果を与える。

【００４１】第４工程 本製法の第４工程は，化合物(VI)に種々のアミン試薬と
置換反応させ，保護基を除去する工程である。アミン試
薬との置換反応は，例えばテトラヒドロフラン，アセト
ニトリル，ジオキサン，ジメチルスルホキシド，ジメチ
ルホルムアミド，メチレンクロライド，ジブリム，ジメ
トキシエタン等の反応に不活性な溶媒中，中間体(VI)に
対して適量乃至やや過剰量のアミン試薬を反応させて行
われる。

【００４２】次に，保護基の除去は，ｐ−ニトロベンジ
ル基，ベンジル基，ベンズヒドリル基等を有する場合，
これらの保護基の除去は化合物(VI)を１）亜鉛又は鉄を
使用する還元，２）液安還元又は３）パラジウム−炭素
又は水酸化パラジウム−炭素を用いる接触還元すること
によって行うことができる。上記１）の還元法は化合物
(VI)を緩衝液（必要に応じて不活性溶媒を添加する）中
に加え，次いで反応対応量もしくは過剰量の亜鉛を添加
し冷却下乃至加温下撹拌することにより行うことができ
る。２）の還元法は化合物(VI)を液体アンモニア中に加
え，次いで金属ナトリウム添加し撹拌することにより行
うことができる。また，３）の還元法はパラジウム−炭
素又は水酸化パラジウム−炭素のような触媒存在下，冷
却下乃至室温下に行うことができる。 第２製法

【００４３】

【化１６】

【００４４】本製法は，化合物(VII) に化合物(VIII)を
反応させ，その後保護基を除去する方法である。化合物
(VIII)との反応は，第１製法第２工程で用いた方法が適
宜採用され，保護基の除去も同第４工程で用いた方法が
採用される。 第３製法

【００４５】

【化１７】

【００４６】（式中，Ｒ¹⁰は３個のフェニル基，低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。以下同様
） 次ぎに本発明化合物（Ia）又はその塩は，化合物（IX）
又はその塩を分子内ｗｉｔｔｉｇ反応に付したのち，保
護基を除去することにより得ることができる。分子内
Ｗｉｔｔｉｇ反応は，ベンゼン，トルエン等の不活性溶
媒中，加熱下に行うことができる。また，保護基の除去
は，第１製法第４工程で述べた方法が採用される。尚，
上記化合物（IX）は，化合物（Ｘ）に

【００４７】

【化１８】

【００４８】を反応させることにより得ることができ
る。反応液から目的物質の単離，精製は，有機溶媒によ
る抽出，クロマトグラフィー，結晶化等を適宜組み合わ
せることによって行われる。

【００４９】

【発明の効果】本発明化合物は種々の抗グラム陰性菌及
び抗グラム陽性菌活性，殊に緑濃菌を含むグラム陰性の
広範囲の菌に対し，優れた抗菌活性を有する。更に，腎
における分解酵素デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ−１）
に安定であり，生物学的安定性が高い。

【００５０】一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化
に用いられる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調
剤される。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液
体の何れでもよく，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシ
ウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，
アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エ
チレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００５１】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与あるいは静注，筋注等の注
射剤，坐剤，経皮剤等による非経口投与の何れの形態で
あってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

【００５２】

【実施例】以上，本発明化合物及びその製造法について
説明したが，以下に実施例を掲記し，本発明化合物を更
に詳細に説明する。

【００５３】

【化１９】

【００５４】１）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペン
タン酸パラニトロベンジル５．０ｇをトルエン５５ｍｌ
に加え，アルゴン気流下９５℃にて，酢酸ロジウム(II)
二量体２ｍｇを加え，同温度にて２０分撹拌した後，ト
ルエンを減圧留去する。得られた粗パラニトロベンジル
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソカルバペ
ナム−３−カルボキシレートにアセトニトリル１００ｍ
ｌを加え，アルゴン気流下，−５℃にて，ジイソプロピ
ルエチルアミン２．３５ｍｌ，次いでジフェニルリン酸
クロリド２．８０ｍｌを加えて−５℃で２時間撹拌す
る。

【００５５】２）（Ｚ）−３−（トリフェニルメチルチ
オ）アリルアルコール７．７０ｇ，テトラヒドロフラン
１００ｍｌ，メタノール２５０ｍｌ及びピリジン２．１
ｇを加えた溶液に，１０ｍｌの水に溶かした硝酸銀５．
２ｇを徐々に加えて室温で９０分撹拌する。析出した沈
殿物を濾取し減圧乾燥した後，アセトニトリル２２０ｍ
ｌ及びヨウ化リチウム６．８４ｇを加えて３０分撹拌す
る。 ３）１）で得られた溶液中に２）で得られた溶液を０℃
で混合した後，１０℃で９０分撹拌する。溶媒を留去し
て得られた残留物に酢酸エチル及びｐＨ７．０の冷リン
酸緩衝液を加えた後，酢酸エチル層を水洗し，硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。

【００５６】溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルムーメタノ
ール（１０：１）で溶出し，パラニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−
１−プロペン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート３．３８ｇを得る。

【００５７】理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２４（３Ｈ，
ｄ），１．３４（３Ｈ，ｄ），３．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（４Ｈ，
ｍ），５．４０（２Ｈ，ＡＢｑ．），５．９２−６．４
４（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．２０（２
Ｈ，ｄ）

【００５８】

【化２０】

【００５９】４）３）で得られた化合物１００ｍｇをテ
トラヒドロフラン１５ｍｌ，ｐＨ７．０の０．０５Ｍ燐
酸緩衝液５ｍｌ及び１０％パラジウム炭素１００ｍｇを
加えて，室温で３時間水素添加する。触媒を濾過した溶
液に水１００ｍｌを加え，酢酸エチル５０ｍｌで洗浄
後，水層を５０ｍｌまで減圧濃縮し，ダイヤイオンＨＰ
−２０に吸着させる。水，次いで１０％アセトニトリル
−水にて溶出し，目的分画を集めて減圧濃縮した後，凍
結乾燥して，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−
３−ヒドロキシ−１−プロペン−１−イル］チオカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートのナトリウム塩
３２ｍｇを得る。

【００６０】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）；１．００（３
Ｈ，ｄ），１．１６（３Ｈ，ｄ），３．０６（１Ｈ，Ａ
Ｂｑ．），３．２６−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８−
４．３（４Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄｔ），６．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ） ＭＳ：３２２（Ｍ⁺ ＋１） 実施例２

【００６１】

【化２１】

【００６２】１）パラニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート２３７ｍｇをピリジン１．０ｍｌに溶かし，
氷冷下メタンスルホニルクロリド５１μｌを滴下した
後，室温にて２時間撹拌する。

【００６３】溶媒を減圧留去して得られた残留物にエー
テル５０ｍｌを加えて析出した粉末を濾取した後，減圧
乾燥してパラニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−［（Ｚ）−３−（ピリジン−１−イオ）−１−プ
ロペン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートの塩化物３９５ｍｇを得る。 理化学的性状 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７６ｃｍ^-1

【００６４】

【化２２】

【００６５】２）１）で得られた化合物３９０ｍｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌ，ｐＨ６．１の０．３５Ｍ燐
酸緩衝液２０ｍｌ及び亜鉛９００ｍｇを加えて，室温で
２時間撹拌する。濾過して得られた水溶液に水５０ｍｌ
を加えて酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した後，水層をアン
バーライトＩＲ１２０Ｂ（オルガノ社製）の樹脂カラム
クロマトグラフィーに付し，水２００ｍｌで溶出させ
る。溶液を５０ｍｌまで減圧濃縮した後，ダイヤイオン
ＨＰ−２０に吸着させ水，次いで１０％アセトン−水に
て溶出させ，目的分画を集めて減圧濃縮した後，凍結乾
燥して，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−３−
（ピリジン−１−イオ）−１−プロペン−１−イル］チ
オカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート７９ｍ
ｇを得る。

【００６６】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）；０．９９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ），３．３５（１
Ｈ，ｔ），３．９０（１Ｈ，ｔ），４．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ），５．２−５．４（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，
ｄｔ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），
８．１７（２Ｈ，ｔ），８．６０（１Ｈ，ｔ），９．０
５（２Ｈ，ｄ） ＭＳ：３６１（Ｍ⁺ ＋１） 実施例３

【００６７】

【化２３】

【００６８】１）パラニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート３２６ｍｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液に，
アルゴン気流下，−４０℃にて４−ジメチルアミノピリ
ジン０．１０ｇ及びジフェニル燐酸クロリド０．１６５
ｍｌを加え，−２０℃で１時間撹拌する。

【００６９】反応後，ジクロロメタン５０ｍｌを加え
て，冷水，冷炭酸水素ナトリウム水溶液，冷０．５Ｎ塩
酸水及び冷水の順に洗浄した後，無水硫酸マグネシウム
にて乾燥する。濾過後，溶媒を減圧留去して，パラニト
ロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−１−プロペン−１−
イル］チオカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト４５８ｍｇを得る。 理化学的性状 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０ｃｍ^-1

【００７０】

【化２４】

【００７１】２）１）で得られた化合物４５０ｍｇにア
セトニトリル９ｍｌ及びヨウ化ナトリウム１３５ｍｇを
加えて室温で４０分間撹拌した後，３−アミノピリジン
８５ｍｇを加えて更に室温で３０分間撹拌する。エーテ
ル８０ｍｌを加えて析出した沈澱物を濾取し，減圧乾燥
後２０％アセトニトリル水溶液１８０ｍｌに溶かし，ダ
イヤイオンＨＰ−２０に吸着させ，水，２０％アセトニ
トリル水，次いで４０％アセトニトリル水にて溶出さ
せ，目的分画を集めて減圧濃縮した後，凍結乾燥してパ
ラニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−
［（Ｚ）−３−（３−アミノピリジン−１−イオ）−１
−プロペン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートのヨウ化物１５４ｍｇを得る。

【００７２】理化学的性状 ＭＳ：５１１（Ｍ⁺ ）

【００７３】

【化２５】

【００７４】３）２）で得られた化合物１５０ｍｇにテ
トラヒドロフラン１０ｍｌ、ｐＨ６．１の０．３５Ｍ燐
酸緩衝１０ｍｌ及び亜鉛４００ｍｇを加えて、室温で７
０分間撹拌する。セライト濾過した溶液に水１００ｍｌ
を加えて、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄後、水層をアンバ
ーライトＩＲ１２０Ｂ樹脂カラムクロマトグラフィーに
付し、水１５０ｍｌで溶出させる。溶液を５０ｍｌまで
減圧濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０に吸着させ水、次
いで１０％アセトニトリル水にて溶出させ、目的分画を
集めて減圧濃縮し、凍結乾燥して、（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（Ｚ）−３−（３−アミノピリジン−１
−イオ）−１−プロペン−１−イル］チオカルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート６８ｍｇを得る。

【００７５】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；１．００（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３４（１
Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．０３（１Ｈ，
ｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄ），
５．９０（１Ｈ，ｄｔ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．
６５（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），８．０６
（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５６ｃｍ^-1 ＭＳ：３７６（Ｍ⁺＋１） 実施例４

【００７６】

【化２６】

【００７７】実施例３と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（Ｚ）−３−（１−メチルピロリジン−
１−イオ）−１−プロペン−１−イル］チオカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

【００７８】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；０．９８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），２．０９（４Ｈ，ｔ），２．９６（１
Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，
ｍ），３．３７−３．５２（５Ｈ，ｍ），３．８９（１
Ｈ，ｔ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，
ｄ），５．８７（１Ｈ，ＡＢｑ），７．０６（１Ｈ，
ｄ）， ＭＳ：３６７（Ｍ⁺＋１） 実施例５

【００７９】

【化２７】

【００８０】実施例３と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（Ｚ）−３−カルバモイルメチルエチル
メチルアンモニオ−１−プロペン−１−イル］チオカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレートを得る。

【００８１】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；１．００（３
Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），１．２７（３Ｈ，
ｔ），３．０５−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．３６（１
Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ），３．８９−４．２６
（６Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１
Ｈ，ｄ）， ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５８ｃｍ^-1 ＭＳ：３９８（Ｍ⁺＋１） 実施例６

【００８２】

【化２８】

【００８３】実施例３と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（Ｚ）−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］
ピリダジン−１−イオ）−１−プロペン−１−イル］チ
オカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートを得
る。

【００８４】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；１．００（３
Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，
ｄ），３．３６（１Ｈ，ｔ），３．９１（１Ｈ，ｔ），
４．０２（１Ｈ，ｄｄ），５．２１（１Ｈ，ｄ），５．
２７（１Ｈ，ｔ），５．８９（１Ｈ，ｑ），６．８７
（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．５３（１
Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，
ｄ），９．１０（１Ｈ，ｔ） ＭＳ：４０１（Ｍ⁺＋１） 実施例７

【００８５】

【化２９】

【００８６】実施例３と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−［（Ｚ）−３−（３−ヒドロキシメチルイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イオ）−１−プ
ロペン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレートを得る。

【００８７】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；０．９９（３
Ｈ，ｄ），１．１５（３Ｈ，ｄ），３．０５（１Ｈ，
ｄ），３．３７（１Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｔ），
３．９７（１Ｈ，ｄ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１
２（１Ｈ，ｄ），５．１８（１Ｈ，ｄ），５．９２（１
Ｈ，ｄｔ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，
ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ），
９．３４（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：４３１（Ｍ⁺＋１） 実施例８

【００８８】

【化３０】

【００８９】１）パラニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（Ｚ）−３−ジフェニルホスホロオキ
シ−１−プロペン−１−イル］チオカルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート７２１ｍｇにアセトニトリル
１３ｍｌ及びヨウ化ナトリウム２２４ｍｇを加えて室温
で４０分間撹拌する。析出した沈殿物を濾過して得た溶
液を減圧濃縮した後，ジメチルスルホキシド８ｍｌ及び
２−アミノイミダゾールのナトリウム塩１３６ｍｇを加
えて室温で３時間撹拌する。

【００９０】酢酸エチル２００ｍｌを加えて，冷水した
１０％塩化ナトリウム水１００ｍｌで３回洗浄し，硫酸
マグネシウムで乾燥した後，溶媒を留去して，パラニト
ロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−
３−（２−アミノイミダゾール−１−イル）−１−プロ
ペン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート４７０ｍｇを得る。 理化学的性状 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７２ｃｍ^-1 ＭＳ：５００（Ｍ⁺＋１）

【００９１】

【化３１】

【００９２】２）１）で得られた化合物１５７ｍｇテト
ラヒドロフラン６ｍｌ，ｐＨ６．１の燐酸緩衝液６ｍｌ
及び亜鉛５００ｍｇを加えて室温で３時間撹拌する。セ
ライト濾過して得られた溶液に，水１００ｍｌを加え酢
酸エチル５０ｍｌで洗浄した後，水層を，アンバーライ
トＩＲ１２０Ｂの樹脂カラムクロマトグラフィーに付
し，水１５０ｍｌで溶出させる。溶液を５０ｍｌまで減
圧濃縮し，ダイヤイオンＨＰ−２０に吸着させ水，次い
で１０％アセトニトリル水にて溶出させた目的分画を集
めて減圧濃縮し，凍結乾燥して（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
−２−［（Ｚ）−３−（２−アミノイミダゾール−１−
イル）−１−プロペン−１−イル］チオカルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートのナトリウム塩２５ｍｇ
を得る。

【００９３】理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐｍ）；１．００（３
Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），３．０６（１Ｈ，
ｄ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ），４．３５（１Ｈ，
ｍ），５．７５（１Ｈ，ｔ），６．３７（１Ｈ，ｓ），
６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５６ｃｍ^-1 ＭＳ：３８７（Ｍ⁺＋１）

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/435 9360−4Ｃ 31/445 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ 31/50 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ 31/535 9360−4Ｃ 31/54 9360−4Ｃ (72)発明者 横田 正樹 茨城県つくば市二の宮２ー５ー９ ルーミ ー筑波315 (72)発明者 新木 富雄 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波316 (72)発明者 山本 治 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波406 (72)発明者 鷲崎 清司 埼玉県上尾市富士見１−11−30

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で示されるカルバペネム誘導
   体又はその塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：１乃至２個の水酸基，低級アルコキシ基，アミノ
   基，モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はハロ
   ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 Ｒ² ：低級アルキル基 Ｙ：カルボキシル基又は薬学的に許容し得るそのエステ
   ル Ｒ³ ：下記式で示される基 【化２】 （式中の基は以下の意味を有する。 Ａ環：窒素原子を１乃至４個有し，更に酸素原子若しく
   は硫黄原子を有していてもよい置換されていてもよい飽
   和若しくは不飽和の複素環 Ｂ環：窒素原子を１乃至４個有し、更に酸素原子もしく
   は硫黄原子を有していてもよい置換されていてもよい飽
   和複素環 Ｄ環：窒素原子を１乃至４個有し，更に酸素原子若しく
   は硫黄原子を有していてもよい置換されていてもよい単
   環若しくは二環式芳香族複素環 Ｒ⁴ ：低級アルキル基 Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ：同一又は異なりて置換されていても
   よい低級アルキル基 Ｒ⁸ ：水素原子又は低級アルキル基） 波線：シス又はトランス体であることを意味する。）