JPH05505405A - アメトカインを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アメトカインを含有する医薬組成物 この発明は、医薬組成物、より特別には局所麻酔に作用な組成物に関する。

アメトカイン（２−ジメチルアミノエチル　ｐ−ブチルアミノベンゾエート）は 、経皮麻酔するために局所製剤で使用される。水性ゲルの形態であるアメトカイ ン塩基を含有する局所経皮麻酔組成物がイギリス特許第２１６３９５６号に開示 されている。

アメトカイン塩基は水にわずかしか溶解しないか、水中分散液は代表的にはｐＨ ８〜１１を育し、これらｐＨ条件下では、高い加水分解率を示すであろう。酸を 添加して塩を作ることによって、アメトカインを安定化させることが提案されて きており、塩酸塩のような塩類は、ｐＨ３〜４で最大の安定性を示すことが証明 されてきた。しかしなから、保存量定性のためのアメトカイン塩の使用は、使用 者に、アメトカイン遊離塩基の使用によって生じる利点をもたらさない。

我々は、水和したアメトカイン塩基が、経皮麻酔使用に適する保存安定なゲル製 剤の中に製剤できることを見出しｒこ。

この発明によれば、アメトカイン、水性ゲル化剤および組成物の１〜３０重量％ の量の医薬的に受容な塩からなり、組成物のｐＨか少なくともｐＨ７，０である 経皮麻酔に適する医薬組成物か提供される。

この発明は、アメトカインとゲル化剤および組成物の１〜３０重量％の量の医薬 的に受容な塩を混合し、混合物のｐＨを少なくとも７．０に維持することからな る、このような麻酔組成物の調製方法を提供する。

使用する塩の濃度は、たとえば緩衝化されたｐＨ７，０〜１０．０に調節すると き、２５％から１００％の間で、育意にアメトカイン塩基の水に対する溶解度を 減少するであろう濃度である。一般に、１〜３０％の塩濃度かこの基準に添うで あろう。塩濃度は、少なくとも５％重量／重量か適切であろう。通常、塩濃度は およそ２５％重量／重量を超過する必要はない。従って、塩は、５〜２５％の量 で入っているのか適切であり、およそ１０％より低いのかより適切であろう。代 表的に、塩濃度はおよそ５％であろう。

この発明の組成物は、ｐＨ７，０もしくはそれ以上のｐＨ値を有するてあろう。

適切な緩衝剤の使用によって、この範囲内のｐＨ値になるであろう。ｐＨ範囲は 、１０より低いのが適切であり、ｐＨ７，５〜８．５の範囲内であるのが、より 適切であろう。

ｐＨ範囲は７．４〜８．４であるのかより適切であり、およそｐＨ７，７である のか好ましいであろう。この発明の実施において使用できる緩衝剤は、この目的 において公知であるもののいずれでもよい。この発明で使用する適切な緩衝剤に は、リン酸塩、ホウ酸塩およびクエン酸−リン酸塩緩衝液のような無機および１ ！ｒ機の緩衝剤が含まれる。

アメトカインは、一般に総組酸物の１重量％以上の量で水和した遊離塩基として 組成物中に入っている。通常、１０％重量／重量以上の量ではアメトカインの効 果の増強か期待されないので、一般にアメトカインの量は、１０％重量／重量を 超過する必要はない。アメトカイン濃度は、１−１ｏ％重量／重量であるのか適 切であり、２〜６％重ｊｌ／重量かより適切であろう。代表的に、アメトカイン 濃度はおよそ４％であろう。

この発明の組成物に使用するゲル化剤は、従来使用され、使用するｐＨ条件下で 安定であるそれらのいずれでもよい。ゲル化剤は、その予定された用途に適切な 流動学的性質を有すべきである。従って、それは保存上その物理的結合性を維持 するのに充分高いが、それを適切なディスペンサー容器に充填し、使用する場合 にディスペンサー容器から排出させ、すぐに皮膚に塗り広げるのに充分低い剪断 依存粘性を育するべきである。適切なゲル化剤には、メチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、カルボマー頚およびキサンタンガムのような池の医薬的 に受容な増粘剤か含まれる。

この発明の組成物に使用する塩類は、水溶性でありかつ中性またはｐＨ７，０も しくはそれ以上のｐＨに緩衝化できることか必要である。塩類は、有機もしくは 無機アニオン類を含有するであろう。適切な無機イオン須には、硫酸塩、ホウ酸 塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩もしくはハロゲン化物か含まれる。適切な有機ア ニオン類には、酢酸塩およびくえん酸塩か含まれるであろう。塩カチオンは、ア ルカリもしくはアルカリ土類金属または鉄であってもよい。この発明に使用する 適切な塩類には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、池のハロゲン化物および硫酸 マグネシウムか含まれる。

この発明の組成物の調製において、アメトカインを直接遊離塩基の形態で使用し てもよい。また、遊離塩基を、ゲル製剤の中で塩酸塩のようなアメトカイン塩と 水酸化ナトリウムのような適切な塩基を混合することによって、その場で生じさ せてもよい。いくらかの塩か、アメトカイン塩と塩基の間の反応の結果として形 成され、それは、処方中の塩濃度に寄与するであろう。ゲル製剤において緩衝剤 として使用する塩類もまた、この発明のゲル製剤中の総塩濃度に寄与するであろ う。

この発明の組成物は、無菌状態で調整され、包装されてもよい。また、適切な抗 微生物剤を、防腐剤として処方中に混合してもよい。

この発明の組成物は、ディスペンサー容器、適切にはチューブの中に包装される のか適切であろう。同様に、ディスペンサー容器は、供給単位を、麻酔剤の投与 量にあわせており、たとえば組成物が、その量か１単位の投与量に等しい量でチ ューブの中に包装されていることがあげられる。

また組成物は、その皮膚に面する表面上に、この発明による組成物の皮膚接触層 を育する皮膚適合性の裏打層からなるドレッシングの形態であってもよい。

適切には、麻酔剤組成物の皮膚接触層が適合性の本体層の繰向に挿入され、皮膚 に面する表面の自由領域か接着剤層を有する接着性ドレツシングの形態であって もよい。麻酔剤層か裏打層の全ての線内に挿入され、接着剤層によって取り囲ま れているのが好ましい。

この発明の組成物は、水和したアメトカイン塩基の融点（３２”Ｃ）以下の温度 で保存するのか望ましい。組成物は、５°Ｃ以上の温度で保存するのか適切であ り、この発明の組成物は、５〜３０°Ｃの温度で保存するのがより適切であろう 。この発明の組成物は、５〜１５°Ｃの温度で保存するのか適切であろう。

この発明の組成物は、比較的高い保存温度でもアメトカインの分解か少ない、よ い保存安定性を示すことか示された。

この発明の組成物は、局所麻酔を誘発するために皮膚に直接適用してもよい。

この発明を以下の実施例によって例証するであろう。

実施例１ ３つの製剤を以下のようにｍ製した。

アメトカイノ塩基（％重量／重量）４．０　４．０　４．０ヒドロキノエチルセ ルロース（％　重量７重１）　１．５　１．５　１．０塩化±）ｌＩ７ム（％重 量／重量）　−−２４，０脱イオン　水（％重量／重量）　計１００となる　計 １００となる　計１００となる十分量　十分量　十分量 ｐＨ９，４７，６（緩衝されている）９．４製剤３はこの発明の実施例である。

他の製剤は対照である。

それから、各々の製剤の試料を、それぞれ５°Ｃ１１２°Ｃおよび２５°Ｃて９ 週間ねかぜ、その後アメトカインのｐ−アミノチ密、香酸ブチルへの分解率を決 定するために、高速液体クロマトグラフィーを使用して分析した。結果を以下の 表に示す。

製剤　％分解 １　９．４　１．１　１．９３　７．９７２　７．６　０．７６　０．９０　４ ．６８３　９．４　０．３８　０．２８　０．３２上記結果から、この発明によ るアメトカイン水和組成物の安定性か、高いｐＨ（ｉｉで得られることか理解さ れるであろう。

実施例２ 経皮麻酔に適するゲル組成物を、以下のものを混合することによって調製した。

アメトカイン塩酸塩　４．５５％　重量／重量水酸化ナトリウム　０．６０５％ 　重量／重量塩化ナトリウム　５．０％　重量／重量キサンタンガム　１．０％ 　重量／重量脱イオン水°　計１００％となる十分量１ゲルのｐＨをｐＨ７，６ に緩衝化するために、緩衝剤か含まれている。

製剤化したゲルは、十分な史定性と流動学的性質を示した。

実施例３ アメトカイン塩酸塩から誘導された他のアメトカイン組成物を、以下の処方に従 って調製した。

組成物の重１％ アメトカイン′塩酸塩　４．６　４．６　４．６　４．６水酸化テトリウム　１ ．３　１．３　１．３　１．３塩化ｔト１功ム　５．０　５．０　１０．０　１ ０．０キサンタンガム　１．０　２．０　１．０　２．０リ　ン酸　ｌ　カリウ ム　２．９　２．９　２．９　２．９脱イオン水　計１００となる　計１００と なる　計１００となる　計１００と１６十分量　十分量　十分量　十分量 ｐＨ７，６７，５７，５７，７ 分解％　３．１　２．９　１．９　１．９それから、各々の組成物を２５°Ｃで ９週間ねかせておき、実施例１に記載したように分解生成物を分析し、あわせて 上に示した。

さらにこれらの結果は、５％の塩化ナトリウムを含有する製剤ＡおよびＢかおよ そ３％分解したことに比べて、１０％の塩化ナトリウムを含有する製剤Ｃおよび Ｄかアメトカインの１．９％のみの分解を示したことにより、塩化ナトリウムの 含有効果を明らかに示している。

１％から２％へのキサンタンガムの濃度変化は分解率を変化させず、それは、製 剤の粘性かアメトカインの分解率に影響を及ぼさないことを示している。

実施例４ ゲル組成物Ａ〜■を以下の表に示されている処方に従って調製し、２５°Ｃて９ 週間の保存安定性試験を行った。

組成物へを除いて、製剤をｐＨ調節する（処方Ｂ−Ｄ）かもしくはおよそｐＨ７ ，５に緩衝化した。化学的安定性を、実施例１に記載したように、ｐ−アミノ安 ９、香酸ブチルへの分解を測定することによって決定した。

組成物Ｄ−Ｇはこの発明の実施例であるか、組成物Ａ−Ｃ１Ｈδよび■は対照目 的のために含まれている。

参照　ＡＢＣＤＥＦＧＨ［ アメトカイン塩基　４．０　４．０　４．０　４．０　４．０　４．０　４．０ 　２．０アメト力イン塩酸塩　２．３ 水酸化ナトリウム　０．５　０．７ ＨＥＣ”　１．５　１．５　１．５　１．５キサン゛タン′ガム　１．０　１． ０　１．０　１．０　１．ＯＴＨＭＡ”　２．０　２．０ 硫酸７グネノウム　２０．０ 酢酸ナトリウム　２０．０ 塩化ｔト１功ム　０．５　５．０　１０．０リ　ン酸　１　カリウム　２．０　 ２．９　２．９ｐＥ（９，１７，５７，５７，５７，５７，５７，０７，６７， ６％分解　７．５　７．８　７．２　４．０　２．０　０．８　１．９　９．５ 　８．９°　ヒドロキシエチルセルロース −トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン製剤Ａ−Ｄは、ｐＨ調節の効果およ びイギリス特許明細書第２１６３９５６号（製剤Ａに対応する）に例示されてい るゲル組成物に対する塩の含有効果を試験するために立案された。分解率に関す るデータは、ｐＨ７，５に調節することおよび０．５％濃度で塩を含有すること によっては分解率は減少しないか、５％濃度（製剤Ｄ）で塩を存在させることに より、アメトカインの分解の程度か有意に減少したことを示している。

製剤ＥおよびＦは、塩化ナトリウム以外の塩類、すなわちそれぞれ硫酸マグネシ ウムおよび酢酸ナトリウムの存在で分解の程度が著しく減少したことを示す、こ の発明の実施例である。

そして製剤ＥδよびＧは、およそｐＨ７，５にあわせるためにリン酸塩緩衝液の かわりに有機緩衝液（トリス緩衝液）を使用した例証である。さらに、トリス緩 衝液を使用して緩衝化され、１０％の塩化ナトリウムを含有する製剤Ｇの分解率 と、１０％の塩化ナトリウムを含有するが、リン酸塩緩衝液を使用して緩衝化さ れている実施例２の製剤Ｃの分解率との比較は、緩衝液の性質か、アメトカイン の分解率に実際的効果をもたらさないことを示している。従って、ｐＨと塩の存 在が、この発明によるアメトカインの分解率を減少するための重大な要因である ことか示された。

製剤ＨおよびＩは、始めからアメトカイン塩基を用いる効果またはその製剤中で 、アメトカイン塩酸塩を水酸化ナトリウムで中和することによりその場で塩基を 生じさせる効果を例証するために、アメトカイン塩基の終濃度が２％となるよう 調製した。後記の製剤で生じた少量の塩化ナトリウム（およそ０．５％）は、ア メトカインの分解率に対して有意な効果を育さないことか示された。

要　約　書 アメトカインと組成物の１〜３０重量％の量で入っている医薬的に受容な塩から なり、その組成物が少なくともｐＨ７，０を育する局所麻酔のための保存安定な 組成物。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アメトカイン、水性ゲル化剤および組成物の１〜３０重量％の量の医薬的に 受容な塩からなり、組成物のｐＨが少なくともｐＨ７．０である経皮麻酔に適す る医薬組成物。 ２．塩カチオンが、アルカリもしくはアルカリ土類金属である請求項１に記載の 組成物。 ３．塩アニオンが、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩もしくはクエ ン酸塩からなる請求項１または２に記載の組成物。 ４，塩が、組物の５〜２５重量％の量で入っている請求項１〜３のいずれか１つ に記載の組成物。 ５．塩成分の少なくとも１部分が、アメトカインの酸添加塩と塩基の反応から誘 導される請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成物。 ６．酸添加塩が塩酸塩であり、塩基が水酸化ナトリウムである請求項５に記載の 組成物。 ７．塩成分の１部分が、緩衝剤によって供給される請求項１〜６のいずれか１つ に記載の組成物。 ８．ｐＨが、およそｐＨ７．７に維持されている請求項１〜７のいずれか１つに 記載の組成物。 ９．ゲル化剤が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー もしくはキサンタンガムからなる請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物。 １０．遊離塩基として計算して、少なくとも１重量％のアメトカインからなる請 求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。 １１．遊離塩基として計算して、１０重量％以下のアメトカインからなる請求項 １〜１０のいずれかに記載の組成物。 １２．アメトカインとゲル化剤および医薬的に受容な塩を混合し、混合物のｐＨ を少なくともｐＨ７．０に維持することからなる上記請求項のいずれかに記載の 経皮麻酔組成物の調製方法。 １３．混合物が、アメトカイン酸添加塩と塩基からなる請求項１２に記載の方法 。 １４．滅菌され、包装された形態で、請求項１２もしくは１３によって生産され たような請求項１〜１１のいずれか１つに記載の経皮組成物。 １５．ディスペンサー容器に包装されている請求項１４に記載の組成物。 １６．ディスペンサー容器がチューブである請求項１５に記載の組成物。 １７．包装された形態が、その皮膚に面する表面上に請求項１〜１１のいずれか １つに記載の麻酔剤組成物の皮膚接触層を有する皮膚適合性の裏打層からなる請 求項１６に記載の組成物。 １８．麻酔剤層が裏打層の縁内に挿入され、麻酔剤層を装着しない裏打層の皮膚 に面する表面が接着剤層を有する請求項１７に記載の組成物。