JPH05500616A - 細胞培養装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞培養装置 この発明は、連続的な大量細胞培養装置あるいはバイオリアクター、特に上記培 養産物の製造を改善せしめる装置に関する。

現在いくつかの細胞培養方法及び装置が知られている。

細胞は、例えば適切なプラスチックあるいはガラス（皿状あるいは管状）のよう な滑らかな表面上で培養される。このような培養では実質的な細胞の成長は望め ず大量の栄養分を特徴とする 特に、米国特許第３８８３３９３号（ＵＳＡ）、同第３９９７３９６号（ＭＯＮ ＳＡＮＴＯＣｏ、）、同第４０８７３２７号、同第４２０１８４５号（ＭＯＮＳ ＡＮＴＯＣｏ、）。

同第４２２０７２５号（ＵＳＡ）及び同第４３９１９１２号には、細胞か中空の 繊維上あるいはその付近で培養される装置について記載されている。

上記特許第４２０１８４５号（ＭＯＮＳＡＮＴＯＣｏ、）には、特に培養室から なる細胞培養装置（リアクター）についての記載がある、すなわち該細胞培養室 においては培地が分配されるための微孔質膜と、細胞が該培養室から外への拡散 を防ぐバリアーとして機能する微孔質膜との間に、気体を供給するための中空の 繊維の層かはさまれている。その際の培地はその繊維の面の上方及び横方向に流 れる。

しかしながら、この装置には多くの欠点がある。特に培地を分配させるための膜 が正面から来る衝撃によって目詰まりをおこし、それによって培地の流速に局所 的な不均等が生じ、かつ栄養分の分配も不均等となる危険性がある。

これらの装置や、特にＭＯＮＳＡＮＴＯ社の装置においては、細胞に対する培地 は、繊維の表面全体に均一に分配されない。

このことは不均一の原因となり、装置内の位置により細胞の代謝を制御するのか 困難で、また、装置の大きさを決定するのが、特に工業生産の場合において困難 となる。

そこで従来の装置よりもより実際的な要求に応え、特に長期間にわたって５．１ ０”／ｃｍ’以上の高い細胞濃度に保持される培養物から、連続的にしかも大量 に、上記の目詰まりを生じることなくすなわち全細胞培養スペースを流れる栄養 分の速度を低下することなく培養産物をつくることができ、工業的規模により適 した大きな細胞培養スペースを用いることができるバイオリアクターあるいは細 胞培養装置を提供するのがこの出願人の目的である。

この発明は、細胞を液体培地に含有さす細胞培養スペースからなり、上記空間か 、新鮮な栄養培地を透過する第一の壁と、気体流動体を透過する第二の壁と、使 用済の栄養培地を透過する第三の壁との３つの壁て限定されており、かつ装置の 中を液体が循環する手段からなるタイプの、特に代謝産物の産生のだめの細胞培 養装置またはバイオリアクターにおいて、第一の壁か、上記新鮮な栄養培地を補 給する手段を育する閉鎖循環回路中で、流入口マニホールドと流出口マニホール ドの間に平行に取付けられた、新鮮な栄養培地を透過しつるチューブのシートか らなり、及び新鮮な培地か壁を通過するときより数倍速い流速で、チューブの端 から端まで各チューブを通過することを特徴とする装置あるいはバイオリアクタ ーに関する。

この発明の用語において、新鮮な培地とは、細胞か必要とし、その成長のために 供給された、栄養豊富な培地という意味て理解される。

使用ずみ培地とは上記の細胞により排出された代謝産物を含む、栄養分の乏しい 培地という意味で理解される。

この装置のひとつの特性によれば各チューブを通過する培地の流速か約１　ｄｍ ／ｓの速度に相当し、その流速によって新しい培地は各チューブの壁を接線ろ過 （ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）される。

この装置の別の特性によれば、該チューブは堅固で、その直径は約１ａｎてあり 、そのチューブの壁には栄養素の分子、特に１５０ＫＤａ以上の分子量をもつ分 子か通過てきるだけの直径の孔かおいており、壁をはさんで圧力か２００ミリバ ール程低下する。

これらのチューブは滅菌できるという利点をもち、最大で約１０％をかきまわす たけで栄養素を均一に分布させることかできる。

さらにこの装置の別の特性によれば、環状回路は循環流速対横向きの流速の比か 好ましい値で、かつ毛管圧を克服できるように算出された適切な圧力下に保持さ れる。

この装置の別の特性によれば、第２の壁は細胞のガス交換のために一組／数組の 毛細管のサブセットをチューブのシートの一方及び／あるいは他方の上に均一に 分配し、気体か透過しうる壁をもつ、はぼ等間隔に配置された毛細管のセットか らなる。

上記の毛細管のサブセットは簡単で、例えば単層の形でもよい。あるいは、互い に平行な毛細管か重なってできた毛細管の層から形成され、その一層の毛細管が 、二つの隣り合った毛細管の間隔に対して直角に延伸していてもよい。

この発明の装置によって培養てきるのは特に微生物、原核生物、原核生物あるい は植物の細胞である。それらの細胞を修飾して支持台に固定してもよい。

上記の毛細管を通って気体（空気、酸素、窒素、−酸化炭素、二酸化炭素など） か細胞培養スペース内に均一に拡散される。

この特性の好ましい構成によれば、上記毛細管は約１ｍｍの直径の中空の繊維で 、疎水性の壁をもつ。

気体、特に酸素の分布領域か広がると拡散距離は減少し、それにより機械的圧力 なしにより強く、より均一に酸素化が行われ、細胞か産生ずる二酸化炭素の排出 とともに細胞の生存能力かかなり改善される。

意外にも、有孔性チューブの液源ろ過による供給方法によって目づまりの問題を 避けることかでき、培養スペース内に培地か確実に均一に分布できる。それによ って全細胞のより多くの生産性と均一性かもたらされる。

さらに、チューブを用いて栄養分を供給することによりバイオリアクター全体の 流体力学を単純化し、制御することかてる。

また、気体を通す網目状の繊維を用いることによって、大きな細胞培養スペース 内の細胞培養液に酸素を直接送ることかでき、それによ、って栄養供給、酸素添 加、細胞培養産物の抽出をそわそれ別々に制御できるようになる。

この装置の別の特性によれば、第３の壁は、使用ずみ培地を除去する間、細胞を 含有せしめることを補訂するために細胞培養スペースの各下流の壁を形成する少 なくとも１つの微細な篩からなる。

この特性を生かしたひとつの好ましい構成によれば、上記の微細な篩は、毛細管 セットの少なくとも各下流のフリーな面を覆っている。

また、この特性を生かした別の好ましい構成によれば、上記第３の壁は直径１〜 １０μｍの孔を有し、生体膜と金属膜から有利に選択される有孔膜である。

この発明の装置の別の有利な特性によれば、毛細管の向きはチューブのシーＩ・ の平面に対して平行である。

この特性のひとつの好ましい構成によれば、毛細管はチューブと平行である。

この構造のひとつの好ましい様式によれば、上記の毛細管は、チューブ間の自由 な細胞培養スペースにも分配されている。

この発明装置の別の有利な特性によれば、チューブのシートと各毛細管のセット またはサブセットはこの装置の第３の壁となっている微細な篩とよく似た微細な 篩によってへだてられている。

この発明装置の別の有利な特性によれば、上記装置は、チューブノートの１側面 に位置する１つの毛細管セットと、少なくとも１つの下流あるいは流出口の微細 な篩からなる片面モジュールを形成する。

この発明装置のさらに別の特性によれば、その装置にはチューブのシートの各側 面に沿って走行している少なくとも２つの毛細管のサブセットからなり、また、 各毛細管のサブセットを覆う下流あるいは流出口側に少なくともひとつの微細な 篩を有する側面または対称モジュールを形成する。

この発明装置の別の有利な特性によれば、この装置は、少なくとも二層を重ねた 対称モジユール、流出口の空間、及び適切なら省いてもよい中間の微細な篩から なる。

また上記の装置は、少なくとも２一つのチューブシートか通過し、丑記チューブ に平行な毛細管で充填される端部微細篩とチューブとの間のスペースからなる閉 鎖容器からなる。

この発明による装置は、培地に対して、互いに流入口及び流出口となる、少なく とも２枚のチューブシートを通過させ、及び培地のための流出口のチューブか微 細な篩の性質を有するチューブ間の空間か上記チューブと平行な毛細管で充填さ れている閉鎖容器からなる。

この発明によるバイオリアクターは、多くの問題を解決することかできる。

細胞：　生産性向上、細胞培養スペースの容積の有効利用：損傷の危険性低下。

酸素拡散距離の低下と、栄養供給か均一化することによって細胞の生存能力と細 胞濃度か上昇し、該細胞濃度かより均一化する。

培養した細胞または自由細胞の可能性。

栄養素：細胞濃度が上昇による血清の必要量の減少、それに伴うコスト減少； 栄養再循環のための環状回路： 接線ろ過の応用によりチューブの供給側に起こる目づまりの危険性抑制。

産生：　この発明による装置は、大きさを推定する能力が要求される工業的応用 に特に適しているという利点を育する。

上記の構成に加えて、この発明は付属の図面を参照して次の記載から明らかな他 の構成も含有する。

図１は、この発明によるバイオリアクターの模式図である。

図２は、チューブに対して直角に切ったときのバイオリアクターの模式図である 。

図３は、図２の線３−３で切断したときの該バイオリアクターの切断面の模式図 である。

図４は、図２の線４−４で切断したときの供給ゾーンの断面図である。

図５８から５ｇはいずれもこの発明のバイオリアクターの種々具体例を模式的に 示している。

しかしながら、これらの図及び対応する説明の部はこの発明の詳細な説明するた めのものでこれによりこの発明が限定されるものではない。

まず図１から４を参照してこの発明によるバイオリアクターの具体例を説明する 。

図１はこの発明のバイオリアクターの模式図であり、そのバイオリアクターは、 細胞培養スペースＸによって区切られたハウジングＤ中の次のものから構成され る：第１の微細な篩Ｍ、、これはスペースＸの中に細胞を閉じこめることを保証 にするが、回収可能な使用ずみ培地は通過させる。

毛細管Ｃの第１サブセツト、これはガス状流動体の通過を保証にし、篩Ｍ、と互 いに平行なチューブＴのシートとの間に配置され、新鮮な栄養培地を、細胞に行 きわたるように保証する。

第２の微細な篩Ｍ２、これはスペースＸＩ：ｍ胞を閉じ込めることを保証し、該 スペースの反対側の端に位置しており、第２の毛細管Ｃのサブセットは篩Ｍ２と チューブＴのシートの間に配置される。

チューブＴは、２つのマニホールド４２と４３（図４）の間に平行に組立てられ 、それらのマニホールドは新鮮な栄養培地を供給するための流入口ノズル２０（ ［ＮＩ）、ノズル４゜（図４）、及び回収される新鮮な栄養培地のための流出口 ノズル１１　（図１）、ノズル４１　（図４）を含む閉鎖循環回路の中に供給さ れ、これらのノズルは一緒に連結し、ライン１６（図１）を形成する。

使用ずみ培地用の流出ロバイブ１２１及び１２□　（図１及び図３）は、篩Ｍ１ とＭ２の下流にあって、それらの篩とハウジングＤの間にたまった使用ずみ培地 を抽出することかできる。

気体流動体（図２）のための流入手段Ｇｅと流出手段Ｃ，ｓは、それぞれ毛細管 Ｃに通ずる供給装置４５及び毛細管に通ずる排出装置４６につながっている。

図１に示す具体例においてニ 一同一平面上にある毛細管ＣはチューブＴに対して垂直で、チューブＴシートの 両側の２組のサブセットの間に配列されている、及び、 ｍ：の装置は、新鮮な培地の循環のためのライン１６と関連して、上記培地を圧 力下に置くための手段１４．１５からなる。

圧力下に流入口１０と流出口１１との間でチューブＴ内を循環する新鮮な培地は 、ライン１４に連結している貯蔵槽１３から供給されて循環回路の中を連続的に 循環している。これは、細胞培養スペースＸ内のチューブＴによる上記新鮮培地 の接線ろ過を確実にすることができる。

この発明装置の有利な具体例において、手段１４は圧力を低下させるための絞り 弁によって、また手段１５はポンプによって作られている。

別に、この発明によるバイオリアクターは、［ｉ？Ｉには示されないか、次のよ うな手段からなっていてもよいニー気体の流入口Ｇｅの下流に位置しうる無菌フ ィルター、一温度調節手段と連結しつる細胞培養空間Ｘ、−適切な貯蔵槽と連結 しつる新鮮な培地のための再循環回路（ノズル１０及び１１）並びに使用済培地 のための排出パイプ（手段１２□及び１２２）。

このようなバイオリアクターは次のように作動する。

ハウジングＤを滅菌し、温度、ｐＨ１酸素濃度、及び血清を加えた後の適切な培 地の流速を調整したのち、適量の細胞を細胞培養スペースＸに接種し、新鮮な培 地を供給手段４０を通じてマニホールド４２（図４）に注入する。その際の新鮮 な培地中の栄養分の濃度及び上記に特定したパラメーター（濃度、ｐＨ１酸素濃 度）を毎日測定する。新鮮な培地は、上記チューブの壁を通して新鮮な培地の接 線ろ過を保証する速度でチューブＴを通して流れ、従って新鮮な培地は、細胞培 養スペースＸ内にある接種細胞に均一に供給されることを保証する。マニホール ド４３を介して流出口４１て回収された、使用されなかった培地は、ライン１６ に連結の貯蔵槽１３から補給され、圧力下の循環回路内で連続的に再循環されて 、再度細胞に供給される。

その部分においては使用後の培地は細胞により産生された代謝産物と共に、流出 ロバイブ１２□と１２．（図３）を通じて回収され、続いて適当な方法により処 理される。

同時に、その細胞には気体の流入口Ｇｅ（ＩＮ２）から末端の微細な篩で区切ら れ、チューブＴから離れているスペース内に均一に分布している毛細管Ｃを介し て酸素が供給される。

その毛細管は毛細管内側から細胞に向けて気体を拡散するか、上記毛細管の中へ の気体の拡散には抵抗する。気体流出口Ｇｓは、未使用の酸素と培養中の細胞に より産出した二酸化炭素とを排気することができる。

このようなバイオリアクターは、容積を２００ａｎ’〜ＩＯＡに変化することか でき、数ケ月にわたって連続的に培養を行うことかできる。

上記のバイオリアクターの好ましいが限定されない具体例において。

細胞培養スペースＸは、高さ２５−で、２５０Ｘ４００闘の２つの微細な篩（Ｍ 、とＭ２．　図１）で区切られている。

新鮮な培地を供給するためのチューブＴは、直径か約１ａｎで、堅固で、１５０ ＫＤａ以上の分子量の栄養素の分子か通過し得る孔を有する。この具体例では、 限定を意味するものではないか、これらのチューブは高感度層で覆われた圧縮グ ラファイトてできており、その孔の直径を測定することができ、予め滅菌してお き、新鮮な培地がチューブＴの壁を通る時、２００ミリバ一ル以上の圧力低下か 起こるため、圧力をかけて新鮮な培地を入れる。

気体の流動体を供給するための毛細管Ｃは、細胞培養スペースＸの中に規則的に 配置した複数の中空の有孔性繊維の形であり、その直径は具体例に示すように２ ．６−であって、該チューブＴの両側に位置し、チューブＴの平面に対しては平 行で、上記平面内のチューブＴに対しては垂直である。

限定を意味しない具体例により、ハウジングＤの滅菌後、１ｇ０１塁のモノクロ ーナル抗体を産生ずる２、　１０’ＶＯ２０８系統のネズミのハイブリドーマの 有効量／ｒｎｌを接種する。この場合の実験条件は次のとおりである： 細胞成長のためのｐＨ７，２；抗体産生のためのｐＨ７，０５；酸素分解の濃度 約４０％：温度３７°Ｃ次に新鮮な培地を流入口ノズル４０を介しマニホールド ４２（図４）内に注入する。その新鮮な培地は、例えばグルコース（残留濃度は 常に０．８ｇ＃’以上）、グルタミン（２〜４％）、アミノ酸（バイオリアクタ ー内では１％’）　、ＲＰＭＩ　１６４０培地（乳酸塩濃度が１８Ｍ以上であれ ば再循環速度は低下する）、及び１０％ウシ胎児の血清を含有する。このウシ胎 児血清濃度は２０〜２５日で２％以下にまで低下してしまう。グルコースと乳酸 塩濃度は毎日測定され、グルタミン、アミノ酸及びｐＨは規則的に測定される。

この培地はチューブＴを通って流れ、その速度は約１０μｍ／ｓで、上記チュー ブの壁による接線ろ過及び細胞培養スペースＸ内に存在する細胞に均一に供給さ れることを保証する。

チューブ内の流速は約］　ｄｍ／ｓで、圧力はチューブ壁を通る流速に対する循 環速度か望ましい比（例えば１０１）を与えるように選択されるのが望ましい。

使用ずみ培地は流出口１２．と１２２で回収され、具体例に示されるように特に 上記のハイブリトーマにより産出されたモノクローナル抗体を含有している。

次に図５ａ〜５ｇに示される具体例について述べる。

図５ａは、チューブＴのシートを封入したハウジングＤカ）らなる、この発明の バイオリアクターの１つの具体例を示す。チューブＴのシートと微細な篩Ｍとの 間には、同一面内にチューブＴに対して垂直に配置された一組の毛細管かある。

それ（＝よってその面上に「片面モジュール」か形成される。

図５ｂはこの発明における「二面モジュール」あるし）は対称モジュールのため のバイオリアクターの他の具体例を示す、すなわちこのバイオリアクターはチュ ーブＴのシートの各側面（こ沿って並ぶ二組の毛細管Ｃのサブセ・ブト、２つの 末端の微細な篩Ｍ、とＭ２、及びそれぞれか２つの微細な篩Ｍ、とＭ２によく似 ていて、チューブＴのシーＩ・からそれぞれの毛細管Ｃのサブセットを分離する ２つの微細な篩Ｍ°、とＭ′２からなる。

膜Ｍ’＋とＭ′２は、細胞を培養スペース内の酸素分布の均一な部分（毛細管の 近く）に閉じ込め、管の目づまりを避けることができる。

図５０は、この発明によるバイオリアクターの具体例を示しており、その具体例 においては、２つの篩Ｍ１とＭ２の間（こ２つの対称モジュールか重ねられてい る。また上記）くイ第１ノアクターは毛細管Ｃの第１サブセツト、微細な篩Ｍ’ ＋、チューブ゛Ｔのシート、微細な篩Ｍ’２、毛細管Ｃの第２サブセ・ノＦ・、 微細な篩Ｍ１ｍ、中間の流出スペース及び上記に記載の他の対称モジュールから なる。

図５ｄは、図５０に示したいくつかの対称モジュールシカ）つみ重ねからなる具 体例を示して、中間の流出スペースは省かれている。

上の図５ａから５ｄにおいては、毛細管ＣはチューブＴの平面内のチューブＴに 対して垂直であるのに対し、下の図５ｅから５ｇではチューブと毛細管は平行で ある。

図５ｅは二面あるいは対称モジュールを模式的に示す。それは、微細な篩Ｍ１と Ｍ２の間て、チューブＴのシートから離れたスペースの全体にわたって充填する 一組の毛細管Ｃからなる。

図５ｆはチューブＴ、　Ｔ”の数シートか閉鎖容器Ｅを貫通している具体例を模 式的に示したものである。そのチューブＴのソートは、新しい培地が再循環する ための閉鎖回路の中に含有されている。

チューブＴ′は、微細な篩Ｍと同じ特性を備えているためこ閉鎖容器Ｅは、チュ ーブＴとＴ゛の間に細胞培養スペースＸの全体を充填し、チューブＴ、　Ｔ’と 平行な１組の毛細管Ｃからなる。

流入口５０と流出口５１はチューブＴと連結し、流出口５２はチューブＴ′と連 結している。

図５ｇは、閉鎖回路の中を新鮮な栄養豊富な培地が循環しているチューブＴ、、 Ｔ２．Ｔ、、Ｔ、の数シートが閉鎖容器Ｅを貫通し、その容器は上記チューブと 平行な１組の毛細管Ｃて充填され、かつ２つの末端の微細な篩Ｍ、とＭ、からな る具体例を示図５ｆと５ｇに示し、すべての変形についても言えることであるが 、チューブＴのシート及びシート類には新鮮な培地か、毛細管Ｃには適切な気体 か供給される。

上の記載から明らかなように、この発明はこれらの具体例及びさらにはっきりと 記載された適用の桟作に限定されるものては決してない。反対に、この発明の構 成あるいは範囲を越えない限りにおいて、当業者によって予想されうる全ての変 形が含まれる。

受 ム 腎 吟′＃！：Ｉ１４ 培養産物の製造改善のための細胞培養装置ま几は連続的大量バイオリアクターか 、細胞を液体培地中に含有けしめる細胞培養スペース（Ｘ）からなる。このスペ ースは、新鮮な栄養培地のための第１の壁、気体流動体のための第２の壁、使用 済の栄養培地のための第３の壁の、選択的透過性を存する少なくと５３つの壁に より区切られている。

この装置は液体の循環手段を備えていて、第１の壁が新鮮な栄養培地を透過しう る壁を備え几チューブ（Ｔ）の一層からすることを特徴とする。このチューブは 閉Ｎｉ循環回路（１０，１＋、１６）において流入口マニホールド（４２）と流 出口マニホールド（４３）との間に平行に取付けられ、新ｕｔ栄養培地を供給す る手段（１０：４０）を含（Ｊｏ各チューブ末端間の新鮮な培地の流速は、その 壁を通過する速変より数倍大きい。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも３つの壁が選択的透過性を有し、新鮮な栄養培地のための第１の 壁、気体流動体のための第２の壁、使用済の栄養培地のための第３の壁の３つの 壁により限定され、細胞を液体培地に含有せしめる細胞培養スペース（Ｘ）及び 上記装置内の流動体の循環手段からなるタイプであって、新鮮な栄養培地を透過 しうる第１の壁がチューブ（Ｔ）のシートからなり、上記チューブは、新鮮な栄 養培地供給手段（１０，４０）を有する閉鎖循環回路（１０，１１，１６）中で 流入マニホールド（４２）と流出マニホールド（４３）との間で平行に配置され 、及び新鮮な培地が、その壁を通過する速度の数倍速い流速で端から端まで、上 記の各チューブを通過することを特徴とする代謝産物産生用細胞培養装置または バイオリアクター。
2. ２．各チューブ（Ｔ）を通過する培地の流速が約１ｄｍ／ｓの流速に対応し、新 鮮な培地の上記チューブの壁による接線ろ過を保証することを特徴とする請求項 １に記載の装置。
3. ３．上記チューブ（Ｔ）が堅固で、約１ｃｍの直径を有し、その壁は栄養素分子 を通過しうる直径の孔を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の装置。
4. ４．環状回路（１０，１１，１６）が、循環流速対横向きの流速の望ましい比に なるようにかつ毛管圧を克服できるように算出された適切な圧力下に保持されて いることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の装置。
5. ５．ガスを透過しうる第２の壁が毛細管（Ｃ）の１セットからなり、その毛細管 がチューブシート（Ｔ）の片側または他側上に、細胞のガス交換のために均一な 分配をした１／数サブセットを形成するように略等間隔に配置されていることを 特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の装置。
6. ６．上記毛細管のサブセットが簡単で、例えば単層の形でありうることを特徴と する請求項５に記載の装置。
7. ７．上記毛細管のサブセットが、それ自身互いに平行な毛細管の重なった層から 成り、その毛細管の一層は該毛細管の二つの隣り合った層の間隔に対して直角に 延伸していることを特徴とする請求項５に記載の装置。
8. ８．上記毛細管が約１ｍｍの直径の中空の繊維で、かつ疎水性の壁をもつことを 特徴とする請求項５に記載の装置。
9. ９．第３の壁が、使用ずみ培地を除去する間、細胞を含有せしめておくことを保 証するために、細胞培養スペースの各下流の壁を形成している少なくともひとつ の微細な篩からなることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１つに記載装置。
10. １０．上記の微細な篩（Ｍ）が少なくとも毛細管セットの各下流の自由面を覆う ことを特徴とする請求項５〜８のいずれか１つに記載の装置。
11. １１．上記の第３の壁が１〜１０μｍの直径の有孔膜であることを特徴とする請 求項１〜１０のいずれか１つに記載の装置。
12. １２．毛細管（Ｃ）の向きがチューブ（Ｔ）シートの面に平行であることを特徴 とする請求項１〜１１のいずれか１つに記載の装置。
13. １３．毛細管（Ｃ）がチューブ（Ｔ）に平行であることを特徴とする請求項１２ に記載の装置。
14. １４．上記毛細管（Ｃ）が、チューブ（Ｔ）間の自由な細胞スペース中にも分布 していることを特徴とする請求項１３に記載の装置。
15. １５．チューブ（Ｔ）シートと毛細管（Ｃ）のセットまたはサブセットとが上記 装置の第３の壁を形成する微細な篩（Ｍ）と類似の微細な篩（Ｍ′１，Ｍ′２） により隔てられていることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１つに記載の 装置。
16. １６．チューブ（Ｔ）シートの片面に位置する毛細管（Ｃ）の１つのセット、及 び少なくとも１つの下流（または流出口）の微細な篩（Ｍ）とからなる片面モジ ュールを形成することを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１つに記載の装置 。
17. １７．チューブ（Ｔ）シートの各面に沿ってそれぞれ走行する少なくとも２つの 毛細管（Ｃ）サブセット及び各毛細管（Ｃ）サブセットを覆っている少なくとも ひとつの、下流（あるいは流出口）の微細な篩（Ｍ１，Ｍ２）からなる二面ある いは対称モジュールを形成することを特徴とする請求項１〜１５のいずれ１つに 記載の装置。
18. １８．少なくとも２つの重なり合った対称モジュールと流出口スペースと、適切 なら省いてもよい中間微細な篩とからなることを特徴とする請求項１７の装置。
19. １９．少なくとも２組のチューブ（Ｔ，Ｔ′）シートの２セットを貫通させ、か つ交互に流入口と流出口の壁を形成し、その内部のチューブ間のスペースには微 細な篩（Ｍ）の特性を有するチューブ（Ｔ′）と平行な毛細管（Ｃ）とで充填さ れている閉鎖容器（Ｅ）を含むことを特徴とする請求項１７の装置。
20. ２０．少なくとも２組のチューブ（Ｔ）シート層の２セットを貫通させ、チュー ブと平行な毛細管（Ｃ）で充填されている閉鎖容器（Ｅ）からなることを特徴と する請求項１７に記載の装置。