JPH0534345B2

JPH0534345B2 -

Info

Publication number: JPH0534345B2
Application number: JP58168474A
Authority: JP
Inventors: Birendora Munshi Meyanku
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1982-09-16
Filing date: 1983-09-14
Publication date: 1993-05-21
Also published as: US4427681A; NZ205019A; AU1748683A; JPS5974134A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、注入可能な液体にたやすく転換でき
るチキソトロープ組成物に関する。更に詳しく
は、注入可能な液体にたやすく転化でき、非常に
望ましい粘度性状を特徴とする二酸化チタン含有
チキソトロープ組成物に関する。従来の技術・発明が解決しようとする課題過去に咳用シロツプ、鎮咳剤、及びのどのいた
みの薬は注入可能な液体として入手できた。しか
し、このようなシロツプ及び薬剤中に存在する種
種の活性成分の作用の性質のため、このような生
成物を粘度増加させたゲルとし、咽頭や粘膜に被
覆し、それによつて活性成分が刺激される領域と
いつそう密な接触を保たせることが非常に望まし
いと思われる。一方をゲル、他方を注入可能な液
体といて二つの別個の生成物をつくる必要をさけ
るように、注入可能な液体にたやすく転化できる
ゲル生成物を提供するのも非常に望ましいことが
認められる。また、このような容易に転換できる
生成物が、正常な使用条件下すなわち使用者によ
り製品が手で振とうされること、或は分配ノズル
を通るときの適当量の剪断力などのもとでチキソ
トロープゲルから注入可能な液体へたやすく転換
できる型式のものであるのが非常に望ましい。更
に、チキソトロープゲル生成物が生成物中のすべ
ての不溶成分、特に不透明剤の二酸化チタンを適
切に懸濁させるのが望ましい。課題を解決する手段本発明に従つて、不透明剤として二酸化チタン
を使用し注入可能な液体へたやすく転換できるチ
キソトロープゲルである組成物類が、微結晶セル
ロール約89部とナトリウムカルボキシメチルセル
ロース11部の混合物であるアビセルRC−591微結
晶セルロースを懸濁剤として使用することによつ
て提供できることが今や発見された。更に詳しくは、活性成分とその他任意付加的に
存在しうる非活性成分を含有し、不透明剤として
二酸化チタンを使用し、手で穏やかに振とうを加
えると注入可能な液体にたやすく転換でいるチキ
ソトロープゲルである水性薬学組成物類は、本発
明に従つて、アゼヒルRC−591微結晶セルロース
を懸濁剤として使用して提供される。不透明剤として二酸化チタンを含有し、生成物
を手で穏やかに振とうすると注入可能な液体にた
やすく転化できるチキソトロープ水性薬学組成物
は、アビセルRC−591微結晶セルロースによつて
提供されることが予想外に発見された。その一方
で、調査された他のすべての懸濁剤は、このよう
な特性をもつた満足な生成物を提供できなかつ
た。本発明のチキソトロープ生成物は室温で約6000
ないし約8000cpsの初期粘度を特徴としており、
穏やかな力で生成物を約５秒間に手で振とうする
と（７〜10回くらい振る）、生成物は約300ないし
約800cpsの粘度をもつ注入可能な液体に転換され
る。本発明のチキソトロープ生成物は、アビセル
RC−591懸濁剤約１％にないし約３％（重量／容
量）、二酸化チタン約0.01％ないし約0.5％（重
量／容量）及び最も好ましくは水約40％（重量／
容量）からなる。本発明の賦形剤組成物は咳用シロツプ、咽喉痛
鎮咳薬処方剤用に特に適しているが、他の任意の
適当な活性成分に対して注入可能な液体にたやす
く転化できるチキソトロープゲル処方剤をつくり
たい場合にも、そのような活性成分と共にこのよ
うな賦形剤組成物を使用できることが認められよ
う。しかし、本発明の賦形剤組成物類はこのよう
な特性の咳用シロツプ、咽喉痛み及び鎮咳製品を
提供するのに特に有用である。本発明処方剤中に
使用できる多くの活性成分のたんなる例として、
例えばデキストロメトルフアン臭化水素酸炎、ガ
イフエネシン、フエニルプロパノールアミン塩酸
塩その他塩類、シユードエフエドリン塩酸塩その
他塩類、クロルフエンイルアミンりんご酸塩、ド
キシルアミンこはく酸塩、アセトアミノフエン、
エフエドリン硫酸塩、クロフエジアノール、コデ
イン硫酸塩、フエニルエフリン塩酸塩、ジフエン
ハイドラミン塩酸塩、ブロムフエンイルアミンり
んご酸塩、フエノール、メントール、コリンサリ
チル酸塩、サリチル酸ナトリウム等、及びニレ樹
皮、ゼラチン、グリセンリン及びペクチン等のよ
うな粘滑剤をあげることができる。本発明組成物類に使用される懸濁剤はアビセル
RC−591である。これはFMCコーポレーシヨン
食品医薬品製品部門（19601ペンシルバニア州フ
イラデルフイア）の販売による市販の微結晶セル
ロースであり、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース約11％と配合された微結晶セルロースゲル
約89％のコロイド型を乾燥したものと言われ、こ
の製品は水に容易に分散される。これは水、有機
溶媒及び希酸に不溶である。希アルカリに部分的
に溶ける。その化学・物理的仕様は次のとおりで
ある。乾燥による損失は出荷時に６％未満。重金
属10ppm未満。1.2％溶液の粘度65±１％。粒度
60メツシユのふるいで保持されるのは0.1％未満。
325メツシユのふるいで保持されるのは20％未満。
平均粒度約28ミクロン。そのかさ比重はゆるい詰
め方では約37ポンド／立方フイート、きつい詰め
方では約52ポンド／立方フイートである。この比
重1.55、灰分約２％、水中２％分散液のPHは６〜
８。この製品はFMCコーポレーシヨンの広報Ｌ
−318「アビセルRCCL微結晶セルロース」にもつ
と詳細に記載されている。本発明の特性をもつ生成物を得るためにその他
多くの懸濁剤が試みられたが、アビセルRC−591
を除いてこのような生成物を提供するものはなか
つた。本発明の賦形剤組成物の特性をもつ生成物
を得よう試みるなかで試験された他の多くの懸濁
剤のうち、例えば寒天、種々のアルギネート類、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシポリメ
チレン、カラギーナン、コロイド状二酸化シリコ
ン、コーンスターチ、流動生殿粉、ゼラチン、グ
アーゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキス
トリン、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチ
レングリコール8000、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルプロリドン、トラガカントゴム及びキサ
ンタゴムの名をあげることができる。これらの材
料のほとんどは、過度の粘度に達するまで二酸化
チタンを満足に懸濁せず、しかも穏やかな力で約
５秒間生成物を手で振とうするだけで注入可能な
液体にたやすく転換できるようなチキソトロープ
ゲル処方剤を提供できなかつた。本発明組成物に使用されるアビセルRC−591懸
濁剤の量は、全組成物に基づいて約１％ないし約
３％、好ましくは約１％ないし約２％、最も好ま
しくは1.5％（重量／容量）である。本発明組成
物類に使用される二酸化チタン不透明剤の量は、
全組成物に基づいて約0.01％ないし約0.5％、好
ましくは約0.025％ないし約0.1％、好ましくは約
0.1％（重量／容量）である。本発明組成物中の
水の量は、アビセルRC−591、二酸化チタン、活
性成分及びその他任意の非活性成分の全重量及び
容積によつて広範囲に変わるが、概して組成物の
含水量は約30％ないし約60％、好ましくは約35％
ないし約50％の範囲にあり、最も好ましくは約40
％（重量／容量）である。上記のように、本発明組成物類は、緩衝剤、香
料、着色剤、甘味料、防腐剤、可溶化剤、等のよ
うな任意の適当な任意的に存在することもできる
成分を、これらの薬剤に対して知られた量で含有
できる。本発明のチキソトロープ賦形剤組成物類は妥当
な長期の貯蔵寿命、受け入れられない程度までゲ
ル化しないこと、固体が沈降して不均質な分散生
成物を形成しないこと、以上を特長としている。
そのうえ、本発明の生成物は市販の咳用及び咽喉
痛用製剤より咽喉痛を軽減するのによく効き、し
かもより早期に改良された鎮咳効果を提供する。本発明の賦形剤組成物類は広範囲の活性成分と
共に使用でき、静置状態でチキソトロピー性であ
るが５秒ほど穏やかな力で振とうさせると注入可
能な液体にたやすく転化できるような水性薬学組
成物を形成するが、本発明な咳用及び咽喉痛用薬
剤型の例示的な処方剤によつて示されている。但
し、その他の微候に対して他の処方剤も本発明に
従つて調製できることが認められよう。本発明の水性賦形剤組成物類は、懸濁剤を水に
加えて混合し、続いて激しくかきまぜながら混合
物に二酸化チタンを加えることによつて容易につ
くられる。本発明の例示的組成物類として、例えば次の組
成物類があげられる。実施例１咳・咽喉痛用液体処方剤成分投与量30ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 15.0mg アセトアミノフエン 650.0mg 砂糖 15.3ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 3750.mg くえん酸ナトリウム水和物 156.6mg 無水くえん酸 101.4mg 安息香酸ナトリウム 30.0mg ソルビトール溶液 600.0mg グリセリン 600mg 二酸化チタン 30.0mg プロピレングリコール 3.6ｇアルコール（95％） 3.0ml（無水）香料 10.35mg メントール 36.0mg 着色剤 0.72mg 精製した水全量30.0mlにする量実施例２咳・咽喉痛用の液体処方剤成分投与量30ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 10.0mg アセトアミノフエン 480.0mg 砂糖 15.3ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 375.0mg くえん酸ナトリウム水和物 156.6mg 無水くえん酸 101.4mg 安息香酸ナトリウム 30.0mg サツカリンナトリウム 12.0mg ソルビトール溶液 600.0mg グリセリン 600.0mg 二酸化チタン 30.0mg プロピレングリコール 4.5ｇアルコール（95％） 2.25ml（無水）香料 0.0375ml メントール 12.0mg 着色剤 0.60mg 精製した水全量30.0mgにする量実施例３咽喉被覆咳用処方剤成分投与量15ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 30.0mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg くえん酸ナトリウム水和物 78.3mg 無水くえん酸 50.7mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 1.8ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 37.5μ メントール 12.0ml 着色剤 3.0mg 精製した水全量15.0mlにする量実施例４咽喉被覆咳用薬処方剤成分投与量15ml当りの量ガイフエネシン 200.0mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg くえん酸ナトリウム水和物 78.3mg 無水くえん酸 50.7mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 1.8ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 15.0μ メントール 12.0mg 着色剤 3.75mg 精製した水全量15.0mlにする量実施例５咽喉被覆咳用薬処方剤成分投与量15ml当りの量ガイフエネシン 200.0mg フエニルプロパノールアミンHCl 37.5mg デキストロメトルフアンHBr 20.5mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg くえん酸ナトリウム水和物 300.0mg 無水くえん酸 3.5mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 1.8ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 15.0μ メントール 12.0mg 着色剤 1.53mg 精製した水全量15.0mlにする量実施例６咽喉被覆咳用薬処方剤成分投与量15ml当りの量フエニルプロパノールアミンCHl 37.5mg デキストロメトルフアンHBr 20.0mg ドキシルアミンこはく酸塩 7.5mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg くえん酸ナトリウム水和物 300.0mg 無水くえん酸 3.5mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ゾルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 1.8ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 37.5μ メントール 12.0mg 着色剤 0.3mg 精製した水 15.0mlにする量実施例７咽喉被覆咳用薬処方剤成分投与量15ml当りの量ガイフエネシン 200.0mg フエニルプロパノールアミンHCl 25.0mg デキストロメトルフアンHBr 20.5mg 微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg くえん酸ナトリウム水和物 300.0mg 無水くえん酸 3.5mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 2.25ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 25.5μ メントール 18.0mg 着色料 3.0mg 砂糖 10.2ｇ精製した水 15.0mlにする量実施例８咽喉被覆咳用薬処方剤成分投与量15ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 15.0mg ドキシルアミンこはく酸塩 7.5mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg くえん酸ナトリウム水和物 78.3mg 無水くえん酸 15.0mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 2.25ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）メントール 11.25mg 香料 8.0mg 着色剤 0.054mg 精製した水 15.0mlにする量本発明組成物類の特異な、非常に望ましい性状
を、実施例１処方剤の組成物について下表に示す
性状から例示する。組成物の調製後、組成物を室
温と45℃で貯蔵し、粘度及び二酸化チタンの沈降
に対して検査を行なつた。粘度測定は、ブルツク
フイールド粘度計モデルLVT、スピンドル≠２
円筒型を25℃、3rpmで使用し、４流体オンスび
んに試料100mlを入れて行なつた。びんを穏やか
な力で手で約５秒間振とうする前後に粘度値を測
定した。

【表】本処方剤は振とう前粘度と振とう後粘度との非
常に望ましい粘度比を与え、しかも静置状態で水
性チキソトロープ組成物であるが穏やかな振とう
を加えると注入可能な液体に転換でき、二酸化チ
タン不透明剤を過度に沈降させずに順調に懸濁さ
せた。鎮咳比較試験鎮咳剤15ml対蔗糖溶液15ml対水性偽薬の３様の
クロスオーバー比較を行つた。手順呼吸系に問題ない18才以上の90人（女69人、男
21人）を選択する。各日のベースラインの咳の数
は５％クエン酸エロゾル（CAA）挑戦（粘膜刺
激を誘発）１分間中に10〜15の範囲であることが
要求される。投薬レギメンは各被験者が鎮咳剤、水性偽薬、
蔗糖溶液各15mlを飲み込むが、この処置の５、
15、30、及び45分後にクエン酸エロゾル挑戦を繰
返す。この手順を１週間間隔で別々の日の３日に
受ける。投与物の投与順序はランダム化されてい
る。効果すべての３様の処置ともベースラインと比較し
て咳を減少させた。鎮咳剤は、すべての時点で、
そして全般的に蔗糖又は水性偽薬よりも有為に
（ｐ＜0.01）良好であつた。蔗糖溶液は５分、15
分に於いて、そして全般的に（ｐ＜0.01）ベース
ライン及び偽薬よりも鎮咳に有為に良好であり、
30分では水性偽薬よりもわずかに良好であつた
（ｐ0.10）

Claims

【特許請求の範囲】１水と、(a)約11重量％のナトリウムカルボキシ
メチルセルロースと配合された約89重量％の微結
晶セルロースゲルからなる懸濁剤約１ないし約３
％（重量／容量）及び(b)約0.01％ないし約0.5％
（重量／容量）の二酸化チタンとを含んでいる、
水性薬剤用賦形剤を含む組成物であつて、静置状
態ではチキソトロープゲルであるが、約５秒穏や
かに撹拌して注入可能な液体にたやすく転換して
投与する薬剤組成物。２懸濁剤が約１％ないし約２％（重量／容量）
の量で存在し、二酸化チタンが約0.025％ないし
約0.1％（重量／容量）の量で存在する、特許請
求の範囲第１項の組成物。３懸濁剤が約1.5％（重量／容量）の量で存在
し、二酸化チタンが約0.1％（重量／容量）の量
で存在する、特許請求の範囲第２項の組成物。４静置状態の25℃測定で約6000ないし8000cps
の粘度をもち、約５秒ほど穏やかに振とう後、25
℃で約300ないし約800cpsの粘度をもつ特許請求
の範囲第１項の組成物。５静置状態の25℃測定で約6000ないし約
8000cpsの粘度をもち、約５秒ほど穏やかに振と
う後、25℃で約300ないし約800cpsの粘度をもつ
特許請求の範囲第２項の組成物。６静置状態の25℃測定で約6000ないし約
8000cpsの粘度をもち、約５秒ほど穏やかに振と
う後、25℃で約300ないし約800cpsの粘度をもつ
特許請求の範囲第３項の組成物。７咳用／咽喉痛用の液体組成物である、特許請
求の範囲第１項の組成物。８喉被咳用薬である、特許請求の範囲第１項の
組成物。９次の組成からなる特許請求の範囲第１項の組
成物。成分投与量15ml当りの量デキストロメトロフアンHBr 15.0mg アセトアミノフエン 650.0mg 砂糖 15.3ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 375.0mg クエン酸ナトリウム水和物 156.4mg 無水クエン酸 101.4mg 安息香酸ナトリウム 30.0mg ソルビトール溶液 600.0mg グリセリン 600.0mg 二酸化チタン 30.0mg プロピレングリコール 3.6ｇアルコール（95％） 3.0ml（無水）香料 10.35mg メントール 36.0mg 着色剤 0.72mg 純水全量30.0mlにする量１０次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量グアイフエンシン 200.0mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg クエン酸ナトリウム水和物 78.3mg 無水クエン酸 50.7mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 1.8mg アルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 15.0μ メントール 12.0mg 着色剤 3.75mg 純水全量15.0mlにする量１１次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 10.0mg アセトアミノフエン 480.0mg 砂糖 15.3ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 375.0mg クエン酸ナトリウム水和物 156.6mg 無水クエン酸 101.4mg 安息香酸ナトリウム 30.0mg サツカリンナトリウム 12.0mg ソルビトール溶液 600.0mg グリセリン 600.0mg 二酸化チタン 30.0mg プロピレングリコール 4.5ｇアルコール（95％） 2.25ml（無水）香料 0.0375ml メントール 12.0mg 着色剤 0.60mg 純水全量30.0mlにする量１２次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 30.0mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg クエン酸ナトリウム水和物 78.3mg 無水クエン酸 50.7mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 1.8ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 37.5μ メントール 12.0mg 着色剤 3.0mg 純水全量15.0mlにする量１３次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量ガイフエネシン 200.0mg フエニルプロパノールアミンHCl 37.5mg デキストロメトルフアンHBr 20.0mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリムウCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg クエン酸ナトリウム水和物 300.0mg 無水クエン酸 3.5mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 18.0ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 15.0μ メントール 12.0mg 着色剤 1.53mg 純水全量15.0mlにする量１４次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量フエニルプロパノールアミンHCl 37.5mg デキストロメトルフアンHBr 20.0mg ドキシルアミンサクシネート 7.5mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg クエン酸ナトリウム水和物 300.0mg 無水クエン酸 3.5mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 18.0ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 37.5μ メントール 12.0mg 着色剤 0.3mg 純水全量15.0mlにする量１５次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量デキストロメトルフアンHBr 15.0mg ドキシルアミンサクシネート 7.5mg 砂糖 7.65ｇ微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg クエン酸ナトリウム水和物 78.3mg 無水クエン酸 15.0mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 2.25ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 11.25mg メントール 8.0mg 着色剤 0.054mg 純水全量15.0mlにする量１６次の組成からなる特許請求の範囲第１項の
組成物。成分投与量15ml当りの量ガイフエネシン 200.0mg フエニルプロパノールアミンHCl 25.0mg デキストロメトルフアンHBr 20.0mg 微結晶セルロース及びナトリウムCMC（アビセル
RC−591、FMC） 187.5mg クエン酸ナトリウム水和物 300.0mg 無水クエン酸 3.5mg 安息香酸ナトリウム 15.0mg ソルビトール溶液 300.0mg グリセリン 300.0mg 二酸化チタン 15.0mg プロピレングリコール 2.25ｇアルコール（95％） 1.5ml（無水）香料 25.5μ メントール 18.0mg 着色剤 3.0mg 砂糖 10.2ｇ純水全量15.0mlにする量