JPH05271104A - リン酸、ホスホン酸またはカルボン酸誘導体のアルコール、水またはアンモニアとの反応方法および水性媒体でのペプチドエステルの鹸化方法 - Google Patents

リン酸、ホスホン酸またはカルボン酸誘導体のアルコール、水またはアンモニアとの反応方法および水性媒体でのペプチドエステルの鹸化方法

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JPH05271104A
JPH05271104A JP4186658A JP18665892A JPH05271104A JP H05271104 A JPH05271104 A JP H05271104A JP 4186658 A JP4186658 A JP 4186658A JP 18665892 A JP18665892 A JP 18665892A JP H05271104 A JPH05271104 A JP H05271104A
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carboxylic acid
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ミュラー トーマス
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コッテンハーン マティアス
Dieter Seebach
ゼーバッハ ディーター
Adrian Dr Thaler
ターラー アドリアン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 酸誘導体の鹸化、アンモノリシスまたはエス
テル転換およびポリマー結合分子の分離のための、特に
光学的活性および生体分子を使用することのできる穏か
な反応条件を有する系を提供する。 【構成】 リン酸、ホスホン酸またはカルボン酸エステ
ル又はアミドのアルコール、水またはＮＨ３との、Ｎ置
換・非核形成のアミジン塩基の存在下での反応方法にお
いて、反応を金属化合物の添加のもとに行う反応方法。
金属化合物としてハロゲン化物、過塩素酸塩、酢酸塩、
硫酸塩または炭酸塩、および水の遮断下でのアルコール
のアルコラートを用いる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リン酸−、ホスホン酸
−またはカルボン酸誘導体をアミジン塩基の存在下でア
ルコール、水またはアンモニアと反応させる方法、特に
カルボン酸−、ホスホン酸−またはリン酸誘導体の反
応、アンモノリシスまたは鹸化の方法およびポリマー担
体からのアミノ酸、ペプチドまたは核酸誘導体の分離に
関する。そのほか本発明はペプチドエステルを水性媒体
中で塩基としての金属化合物の存在下で鹸化する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】文献にはすでに上記記載の化合物の反応
または鹸化の種々の方法が記載されている。その際、例
えば強い酸性または塩基性の条件で、酵素で（Ｄ．Ｓｅ
ｅｈａｃｈ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９０、１０
２、１３６３）、チタン酸塩で（Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈ、
Ｂ．Ｗｅｉｄｍａｎｎ、Ｌ．Ｗｉｄｌｅｒ ｉｎ“Ｍｏ
ｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ”１９
８３）、ＫＦ／クラウンエーテルで（Ｂ．Ｌｅｊｃｚａ
ｋ、Ｐ．Ｋａｆａｒｓｋｉ、Ｊ．Ｓｚｅｗｃｚｙｋ、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８２、４１２）、イオン交換樹脂
で（Ｗ．Ｐｅｒｅｉｒａ、Ｖ．Ｃｌｏｓｅ、Ｗ．Ｐａｔ
ｔｏｎ、Ｂ．Ｈａｌｐｆｅｒｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９６９、３４、２０３２）またはジスタニックオ
キサンで（Ｊ．Ｏｔｅｒａ、Ｓ．Ｉｏｋａ、Ｈ．Ｎｏｚ
ａｋｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９、５４、４０
１３）作業される。さらにアミジン塩基ＤＢＶの溶液
（ヨーロッパ特許第０１１０６２９号、同第０１５０９
６２号明細書）またはポリマー結合させて（Ｔ．Ｉｓｈ
ｉｋａｗａ、Ｙ．Ｏｈｓｕｍｉ、Ｔ．Ｋａｗａｉ、Ｂｕ
ｌｌ．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９０、６３、８
１９）の使用のもとにエステル誘導体をエステル交換な
いしは鹸化する方法が記載されている。
【０００３】ヨーロッパ特許公開第０１１０６２９Ａ１
号明細書から、エステル交換のためにアミジン塩基を使
用することは公知である。アミジンはここでは一般にエ
ポキシドで助勢される。特に光学的に活性な生体分子の
反応の際に必要とするような、特に緩かな条件は、上記
明細書から読み取ることはできない。すべての実施例に
は、付加的な官能基または光学的活性を有しない簡単
な、安定な化合物が記載されている。
【０００４】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅ
ｉｎ Ｒｅｓ．３７、１９９１、４５１〜４５６からメ
タノール中で酢酸カルシウムを使用してのエステル交換
が公知である。基質として大体においてＣ−末端のグリ
シン基を有するペプチドのみを使用しているが、このよ
うなペプチドはラセミ化に対して非感受性である。Ｃ−
末端のアラニル基の使用の際は該反応はすべてに阻止さ
れている。そのほかにこの反応は全く独特な保護基を必
要とする。特に生体分子の一般に温和な反応方法は酢酸
カルシウムの使用では得られない。
【０００５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８（１９７
３）、１２２３〜１２２５からはカルボン酸メチルエス
テルのＤＢＵによる１６５℃で４８ｈを越える分離が公
知である。このような条件は一般のエステル分解のため
には強烈すぎる、このことは特に、エステル基に対しα
−位置に掌性中心を有する光学的活性エステル対して当
てはまる。
【０００６】カナダ国特許第１１４、１８６０１１（１
９９１）号明細書およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ２１（１９８０）、１１８１〜１１８４から
ＤＢＵまたはＤＢＮによるβ−消去が公知である。β−
消去の際に一般に通常およびここでもまた言及されるよ
うに、原理的には殆ど全ての塩基、例えば水酸化カリウ
ムも使用することができる。一般に使用できる温和な反
応条件は、該文献には記載されてない。
【０００７】酵素による方法を除外してすべてのこれま
でに挙げた方法は、一般に高温、極端なｐＨ−値および
／または長い反応時間を必要とする。例えば、別の官能
基を持つかまたは一つ以上の掌性Ｃ原子を有する敏感な
エステル誘導体、特にエステル官能基に対しα−位置に
掌性のＣ原子を有する化合物のためには、前述の方法の
たいていのものは反応条件に基づき不適当である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、酸誘導体の反応、特に鹸化、アンモノリシスまたは
エステル交換およびポリマー結合分子の分離のための、
特に光学的活性および生体分子、例えばペプチド、アミ
ノ酸または核酸を使用することのできるような温和な、
反応条件を有する方式を提供することであった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、アミジン塩基と金属化合物を組合せて使用すること
により、特に例えばメリフィルド−合成（Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅ）の際存在するようなポリ
マー結合の分子のエステル交換、鹸化または分離におい
て上記物質を一緒に使用することにより解決される。ペ
プチドエステルの鹸化の際には、ここでまたアミジン塩
基なしでも、単独ですでに水酸化リチウムで温和な条件
のもとで分離できることが明らかとなった。
【００１０】ところでおどろくべきことに、金属塩と組
合せてアミジン塩基を使用すると、前記の酸誘導体のエ
ステル交換、アンモノリシスまたは鹸化を、また敏感な
酸誘導体でも温和な条件、すなわち、低温および短い反
応時間のもとに有効に反応させることができる程に強度
に促進されることを見出した。
【００１１】こうして例えば、敏感なペプチドエステル
をＣ末端配置のアミノ酸のα−Ｃ原子でラセミ化するこ
となくエステル交換または鹸化することができる。その
際場合によっては、エステル官能基を含まない、保護さ
れた側鎖官能性が手つかずのまま残される。こうして、
例えばヘプタペプチドエステルをＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＤ
ＢＶ／ＬｉＢｒで短い反応時間で定量的にかつラセミ化
せずに鹸化することが可能であった。これに対して鹸化
は水性のＮａＯＨでは分解せずに、ラセミ化を生じた。
【００１２】さらに、おどろくべきことには本発明によ
る方法で、例えば、簡単にメチルエステルのようなエス
テルを、例えばメンチルエステルのような複雑なエステ
ルに変化させることが可能である。
【００１３】最新技術を使用して今日ではポリマー担体
上にペプチドおよびポリヌクレオチドが合成される（メ
リフィルド−合成）。その際ポリマー担体との結合はた
いていエステルまたはアミド結合である。担体物質から
の分離は屡々過酷な反応条件を必要とし、一般にペプチ
ドまたはポリヌクレオチドにおける場合により保護され
た官能基の全保護基の損失を生じる。それ故に一般に使
われている分離剤としてトリフルオロ酢酸／ＨＢｒ／Ｔ
ＭＳ−トリフルオロメタンスルホネート、ＨＦ／アニゾ
ール、ＮａＯＨ／ジオキサン／Ｈ2Ｏ2またはジメチルア
ミノエタノール／タリウムエタノーラートが使用され
る。これらの過酷な条件に対して、アミジン塩基／金属
および特にリチウム塩の反応剤組合せが特にポリマー担
体からのペプチドまたはポリヌクレオチドの結合の分解
にすぐれて適する。その際分離の際分解およびラセミ化
を生ぜずに選択的にペプチドまたはポリヌクレオチドの
相応する遊離の酸エステルまたはアミドを得ることがで
きる。
【００１４】分子中の場合によりほかの官能基の塩基に
安定でない保護基はその際そのまま残る。その際この方
法は特に敏感な分子の遊離のためならびに、さらに、長
いペプチド鎖にセグメント結合するために必要とするポ
リマー担体の保護されたペプチドセグメントの調製のた
めに適している。さらに特に有利であることは、敏感
な、ＨＦ，ＴＩＯＥＴ等のような一部危険な反応剤を省
くことができるということである。
【００１５】酸誘導体のエステル交換のためには、発明
による方法に従って通常は以下のように作業する。
【００１６】該エステルをアルコールで、場合により別
の溶剤、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2等を添加しながら溶
解または懸濁させる。アミジン塩基、例えば、０．０１
〜１０モル量、有利には０．２〜４モル量で使用するＤ
ＢＵまたはＤＢＮの添加および金属化合物、有利にはマ
グネシウムまたはセシウムおよび特に有利にはリチウム
の塩を０．１〜２０モル量、特に２〜１０モル量で添加
の後、−３０℃〜１２０℃で、有利には−２０℃〜６５
℃の温度で反応させる。ラセミ化を受けやすいエステル
の際は有利には−２０℃〜３０℃で短い（丁度必要とす
る）反応時間で反応させる。
【００１７】低級アルコールのエステルの複合アルコー
ルによるエステル交換の際には、遊離の低級アルコール
を反応中に蒸留により除去することは有利となる可能性
がある。
【００１８】酸誘導体の鹸化のためには、有利にはエス
テルを本発明による方法により通常以下のように作業す
る。
【００１９】酸誘導体を溶剤で、有利にはＴＨＦまたは
ジオキサンのようなエーテルを使用して、溶解または懸
濁させる。水（１＋、有利には１０〜１００倍モル
量）、アミジン塩基、例えば１〜１０モル量、有利には
１〜４モル量で使用するＤＢＵまたはＤＢＮおよび金属
化合物、有利にはリチウム、マグネシウムまたはセシウ
ムの塩を０．１〜２０モル量で、特に２〜１０モル量で
添加した後−２０℃〜６５℃の温度で反応させる。その
添加の順序は任意である。ラセミ化しやすい誘導体の際
は有利には−２０°〜３０℃で短い反応時間で反応させ
る。
【００２０】金属化合物としては、上記の方法の際には
ハロゲン化物、特に臭化物または塩化物、（特に鹸化の
際には）水酸化物、過塩素酸塩、酢酸塩、硫酸塩または
炭酸塩が有利である。またエステル交換またはアルコー
リシス反応の際金属化合物のアルコラートも適してい
る。
【００２１】カルボン酸エステル、有利にはアミノ酸ま
たはペプチドエステルのアンモノリシスのためにはエス
テルを極性の溶剤、特にＴＨＦまたは若干のジオキサン
（ＤＭＦ（３０容量％まで）を加えてもよい）中に溶解
または懸濁させる。アミジン塩基および金属化合物、有
利にはリチウム塩、パラジウム塩、銅（Ｉ）化合物、陰
イオンとしてハロゲン化物および過塩素酸塩が特に良く
適しているが、これらを加えＮＨ3を冷却しながら導入
する。特に適している金属化合物はＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ
Ｏ4、ＫＦ、ＣｕＣｌ、ＰｄＣｌ2で、この際これらの塩
を、特にＫＦを反応混合物中にＡｌ2Ｏ3で導入すること
ができる。
【００２２】アミジン塩基は基本構造式：
【００２３】
【化１】
【００２４】を有する有機化合物で、その際窒素原子の
自由原子価は水素および有利には（特に全部）炭素原子
と結合されている。炭素原子における自由原子価は有利
にはさらに炭素原子で結合されているが、例えばまたさ
らに窒素原子も可能である。
【００２５】アミジン塩基としては有利には非求核性第
三塩基を使用する。特に有利であるのは二環式の化合物
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−
エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。アミジン塩
基を通常では酸誘導体に対して０．０１〜１０モル量
で、最良の結果に至るためには０．２〜４モル量で使用
する。エステル鹸化の際には遊離の酸基が生じるから、
ここでアミジン塩基を、酸機能がさらに補助の塩基、有
利には例えばトリエチルアミンのような第三アミンによ
り除去されないときは、少なくともモル量で使用しなけ
ればならない。その際補助塩基を緩衝系に存在させるこ
ともできる。
【００２６】金属化合物、特に適しているリチウムおよ
びさらにマグネシウムまたはセシウム塩で通常０．１〜
２０モル量で使用する。特に有利であるのは、そのつど
該酸誘導体に対して、金属化合物の２〜１０モル量であ
る。
【００２７】また当該発明に至った研究の際に、若干の
場合にただ水酸化リチウムだけ、またはほかのリチウム
塩と塩基（従って反応溶液にはリチウムおよび水酸化イ
オンが存在する）をアミノ酸またはペプチドエステルの
鹸化のために使用することができることも明らかとなっ
た。この際鹸化すべき化合物に対し水酸化リチウムの
１．０〜２０モル量が適している。有利には水酸化リチ
ウムの２〜２０モル量が有利である。該水酸化リチウム
が緩衝系中にあるかないかは補助塩基を加えるときは、
またリチウム化合物０．１モル量だけでも使用すること
ができる。そのとき発生した遊離の酸は補助塩基および
緩衝系によって中和されるので、鹸化のための反応溶液
のアルカリ性は保持されたまま残る。
【００２８】
【実施例】以下の例によって本発明を詳細に説明する。
【００２９】カルボン酸エステル交換のための一般的方
法 Ａ：ＬｉＢｒ（５当量）および相応するカルボン酸エス
テル（１当量）を乾燥したアルゴンのもとに所望の無水
アルコールの適量で溶解または懸濁させる、その結果
０．２〜０．３Ｍの濃度を得る。新しく蒸留したＤＢＵ
（０．５当量）を加え、該溶液を室温で撹拌する。反応
経過を薄膜クロマトグラフィーまたはガスクロマトグラ
フィーを使用して追跡する。さらにもはや反応が起らな
くなったら直ちに、反応混合物を真空下に回転蒸発器で
濃縮し、飽和した水性ＮＨ4Ｃｌまたは１Ｎ ＨＣｌ溶
液で加水分解させる。該生成物をジエチルエーテルで２
回振り出し、合した有機フラクションを塩水で中性反応
まで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。真空で溶
剤を除去した後、該粗生成物を蒸留またはフラッシュク
ロマトグラフィーで精製する。
【００３０】Ｂ：高価なアルコールの際はＬｉＢｒ、相
応するメチルエステルおよびアルコールの化学量論的ま
たは僅かに化学量論より過剰の量（１〜２当量）をテト
ラヒドロフラン／塩化メチレンからなる混合物（３：１
ｖ／ｖ）でＡの方法に相当して溶解する。次いで該反応
混合物を乾燥したアルゴン下で環流で加熱し、放出され
たメタノールを、反応フラスコおよび逆流冷却器の間の
滴下漏斗または抽出器に配置されているモレキュラーシ
ーブ５Ａで捕捉する。反応の経過を方法Ａのもとのよう
に追跡し、処理も相応して行う。
【００３１】ペプチドエステルの処理のための一般的方
法。
【００３２】該反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌ（第
２の分液漏斗で酢酸エチル１５０ｍｌ）に加え、該抽出
物を次々に１Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌ、１ＮＨＣｌ ５
０ｍｌ、１Ｍ ＫＨＣＯ3１００ｍｌ、１Ｍ ＫＨＣＯ3
５０ｍｌおよび２回Ｈ2Ｏ５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4上で乾燥して真空中で蒸発させる。該残渣を文献時
間にわたって減圧のもとに乾燥する。
【００３３】例１ フエニル酢酸メチルエステルのフエニル酢酸エチルエス
テルへのエステル交換 方法Ａに相当してフエニル酢酸メチルエステル（４．５
１ｇ、３０ミリモル）およびＬｉＢｒ（１３．０３ｇ、
１５０ミリモル）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し
た。ＤＢＵ（２．２８ｇ、１５ミリモル）をこれに加え
該反応混合物を室温で１時間撹拌した。引き続いて加分
解し記載のように処理した。真空蒸留で純粋のフエニル
酢酸エチルエステル４．４０ｇ（理論収率９０％）を得
た。沸点６５．５〜６６℃／１ｍｍＨｇ。
【００３４】例２ フエニル酢酸メチルエステルのフエニル酢酸−（Ｒ）−
メチルエステルへのエステル交換 方法Ｂに相当してフエニル酢酸メチルエステル（７５１
ｍｇ、５ミリモル）、ＬｉＢｒ（２．１７ｇ、２５ミリ
モル）および（Ｒ）−（−）−メントール（７５１ｍ
ｇ、５ミリモル）をＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2（３：１ｖ／
ｖ、２０ｍｌ）に溶解した。ＤＢＵ（０．３７ｍｌ、
２．５ミリモル）をこれに加え該反応混合物を多数の時
間環流で煮沸した。薄膜クロマトグラム（ＳｉＯ2；ペ
ンタン／ジエチルエーテル４：１ｖ／ｖ）では環流での
２４時間煮沸後のエステル交換は完了してなかったこと
を示した。それにもかかわらず該反応混合物を加水分解
し処理した。フラツシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2；ペンタン／ジエチルエーテル４：１ｖ／ｖ）は主
として1Ｈ−ＮＭＲで純粋の油としてフエニル酢酸−
（Ｒ）−メンチルエステル６９１ｍｇ（収率５０％）を
示した。
【００３５】例３ フエニル酢酸メチルエチルのフエニル酢酸−２−トリメ
チルシリルエチルエステルへのエステル交換 方法Ｂに相当してフエニル酢酸メチルエステル（７５１
ｎｇ、５ミリモル）を２−トリメチルシリルエタノール
（１．１８ｇ、１．４３ｍｌ、１０ミリモル）でＴＨＦ
／ＣＨ2Ｃｌ2（３：１ｖ／ｖ、２０ｍｌ）中で環流でエ
ステル交換した。環流８時間の後、該反応混合物を加水
分解し処理した。ＧＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲにおいて定量
的収率で得られた粗生成物は実質的に純粋（ＧＣで≧９
９％）であった。
【００３６】例４ Ｒ−（４ＲＳ，５ＳＲ）−５−イソプロピル−２−オキ
サゾーリジノン−４−カルボン酸エチルエステル（３
ｂ）の調製 Ｒ−（４ＳＲ，５ＲＳ，８ＳＲ）−１−アザ−３，７−
ジオキサ−４−（２′−プロピル）−８−（ｔ−ブチ
ル）−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−２，６−ジ
オン（３０２ｍｇ、１．２５ミリモル）およびＬｉＢｒ
（５４３ｍｇ、６．２５ミリモル）をエタノール（３０
ｍｌ）に溶解した。ＤＢＵ（０．３７ｍｌ、２．５ミリ
モル）をこれに加え得られた溶液を室温で２時間撹拌し
た。酸性の加水分解および通常の処理の後フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル
４：１ｖ／ｖ）で無色の、粘性油として３ｂの１９２ｍ
ｇ（収率７６％）を得た。
【００３７】例５ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＥｔの調製 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＭｅ（７０１ｍｇ、２ミリ
モル）およびＬｉＢｒ（８６９ｍｇ、１０ミリモル）を
エタノール（１０ｍｌ）に溶解した後ＤＢＵ（１５０μ
ｌ，１ミリモル）を室温でこれに加えた。６分間後その
反応溶液を１ＮＨＣｌ（３ｍｌ）で処理し上述のように
処理した。
【００３８】収率：７００ｍｇ（９６％）出発生成物２
％（1Ｈ−ＮＭＲ）およびＤ−Ａｌａの成分４％（Ｇ
Ｃ）を有する。
【００３９】例６ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＣＨＭｅ2の調製 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＭｅ（７０１ｍｇ、２ミリ
モル）およびＬｉＢｒ（８６９ｍｇ、１０ミリモル）を
イソプロパノール（１０ｍｌに溶解させた後、−１０℃
でＤＢＵ（１５０μｌ、１ミリモル）を加えた。この温
度で４４時間を越える撹拌の後該反応混合物を希釈した
ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３ｍｌ）で処理し上述のよ
うに処理した。
【００４０】収率：６６４ｍｇ（８８％）出発生成物４
％（1Ｈ−ＮＭＲ）およびＤ−Ａｌａの成分４％（Ｇ
Ｃ）を有する。
【００４１】例７ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2（７ｄ）
の調製 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＭｅ（７０１ｍｇ、２ミリ
モル）およびＬｉＢｒ（８６９ｍｇ、１０ミリモル）を
アクリルアルコール（１０ｍｌ）に溶解した後０℃でＤ
ＢＵ（１５０μｌ、１ミリモル）を加えた。撹拌０℃で
６時間の後、該反応混合物を希釈したＨＣｌ／ジエチル
エーテル（３ｍｌ）と混合し上述のように処理した。
【００４２】収率：出発生成物３％（1Ｈ−ＮＭＲ）お
よびＤ−Ａｌａの成分５％（ＧＣ）を有するうすく褐色
がかった７ｄ６８６ｍｇ（９１％）。
【００４３】例８ ペプチド−樹脂−アルコーリシス、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（１５ｂ） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（ＰＳ−Ｐ
ａｍ−樹脂）（１５ａ）（３００ｍｇ、０．１６８ミリ
モルペプリド）を０．２８Ｍ ＬｉＢｒ／メタノール溶
液（ＬｉＢｒ４８７ｍｇ／メタノール２０ｍｌ）３ｍｌ
に懸濁し室温で１５分を越える撹拌の後ＤＢＵ（５０μ
ｌ、０．３４ミリモル）を加えた。室温で４時間を越え
る撹拌の後該反応混合物を濾過し、該樹脂を酢酸エチル
（〜１０ｍｌ）で洗浄し、１ＮＨＣｌ（〜１０ｍｌ）で
処理し酢酸エチル（〜１０ｍｌ）で２回抽出した。合し
た有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶剤の
蒸発および真空で乾燥の後、Ｄ−Ｖａｌ成分１％（Ｇ
Ｃ）で少しく汚染された１５ｂ７８ｍｇを得た。さらに
フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中メ
タノール５％）により精製し高真空で２４時間の乾燥融
点７１〜７２℃を有する１５ｂの白色粉末６６ｍｇ（８
３％）を生じた。
【００４４】例９ ペプチド−樹脂−分離、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｙ−Ｖａｌ−ＯＨ（１５ｂ）の調製 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−（ＰＳ−Ｐ
ａｍ−樹脂）（１５ａ）（１５０ｍｇ、０．０９３ミリ
モルペプチド）をＬｉＢｒ（４０ｍｇ、０．４６ミリモ
ル）のＴＨＦ（１．８ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中
の溶液に懸濁し室温で１５分を越える撹拌の後、ＤＢＵ
（７μｌ、０．０４７ミリモル）を加えた。室温で４時
間の撹拌の後該反応混合物を濾過し、該樹脂を酢酸エチ
ル（〜１０ｍｌ）で洗浄し、１ＮＨＣｌ（〜１０ｍｌ）
で処理し酢酸エチル（〜１０ｍｌ）で２回抽出した。合
した有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し溶液を放
出した後高真空で乾燥した。得られた生成物（８１ｍ
ｇ）はＤ−Ｖａｌ成分１％（ＧＣ）で僅かに汚染されて
いた。該収率を粗生成物にアセトニトリルを内部標準と
して1Ｈ−ＮＭＲを使用して決定した。３４ｍｇ（８１
％）。粗生成物のＣＨ2Ｎ2によるエステル化は1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルで１５ｂのそれに相応する生成物となっ
た。
【００４５】例１０ ペプチド−樹脂−アルコーリシス、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（１６ｂ） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（ＰＳ−Ｐ
ａｍ−樹脂）（１６ａ）（１５０ｍｇ、０．０８４ミリ
モルペプチド）をＬｉＢｒ（３６ｍｇ、０．４１ミリモ
ル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に懸濁させた後０℃で１
５分の撹拌の後ＤＢＵ（６．３μｌ、０．０４２ミリモ
ル）を加えた。０℃で８時間撹拌後反応混合物を濾過
し、該樹脂を酢酸エチル（約１０ｍｌ）で洗浄し、１Ｎ
ＨＣｌ（約１０ｍｌ）で処理し上記（半分の溶剤量）の
ように処理した。Ｄ−Ｐｈｅ成分２％（ＧＣ）を有する
１６ｂの無色の油６４ｍｇを得た。１６ｂの含有量を粗
生成物に内部標準としてアセトニトリルで1Ｈ−ＮＭＲ
を使用してつきとめた。３８ｍｇ（８６％）。さらにフ
ラシュクロマトグラフィー（１０％ｖ／ｖＭｅＯＨ／ジ
エチルエーテル）で精製して高真空で２４時間乾燥後１
６ｂの白色粉末の３６ｍｇ（８２％）が生じた。
【００４６】例１１ ペプチド−樹脂−分離、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌ
ｙ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１６ｃ）の調製 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−（Ｐｓ−Ｐ
ａｍ−樹脂）（１６ａ）（１５０ｍｇ、０．０８４ミリ
モルペプチド）をＬｉＢｒ（３６ｍｇ、０．４１ミリモ
ル）のＴＨＦ／１０％ｖ／ｖＨ2Ｏ（２ｍｌ）溶液に分
散させた後室温で１５分撹拌した後ＤＢＵ（６．３μ
ｌ、０．０４２ミリモル）を加えた。室温で４時間撹拌
の後該反応混合物を濾過し、該樹脂を酢酸エチル（約１
０ｍｌ）で洗浄し、１ＮＨＣｌ（約１０ｍｌ）で処理し
酢酸エチル（約１０ｍｌ）で２回抽出した。上述のよう
に処理した後Ｄ−Ｐｈｅ成分２％（ＧＣ）で汚染された
１６ｃ９６ｍｇを単離した。１６ｃの成分を粗生成物品
についてアセトニトリルを内部標準とした1Ｈ−ＮＭＲ
により４０ｍｇ（９３％）に決定した。粗生成品のＣＨ
2Ｎ2によるエステル化により１６ｂに相応する1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルが生じた。
【００４７】例１２ Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−ＯＭｅをＴＨ
Ｆ１５ｍｌに懸濁させ、該懸濁体を水１ｍｌおよびＬｉ
ＯＨ１１．２ｍｇ（０．４６８ミリモル）の水１ｍｌの
溶液と混合し該反応混合物を室温で４時間撹拌した。そ
の後でＨＰＬＣによればもはや抽出物は存在しなかっ
た。該反応溶液を１Ｎ塩酸でＰＨ４にし、ＴＨＦを真空
で除去し、残渣を水１５ｍｌで希釈し吸引濾過した。該
生成物をアセトニトリル３０ｍｌと８０℃で加熱蒸解
し、新たに吸引濾過し乾燥した。最後にＨＰＬＣにより
純度９８．５％を有するＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐ−Ｃ
ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ
−Ｌｅｕ−ＯＨ ２２０ｍｇ（９０％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルではメチルエステルの信号は３．６ｐ
ｐｍではもはや存在せず、そのほかに該スペクトルはこ
れに依存してない方法で製造されたＡｃ−Ｄ−Ｎａｌ−
Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−ＯＨの比較スペクトルに相応し
た。ＧＣ−ラセマートテストはロイシン（Ｄ−Ｌｅｕ
０．５％）の著しいラセミ化を示さなかった。
【００４８】例１３ アンモノリシス、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＨ2の調
製 乾燥したＴＨＦ３０ｍｌにＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｏ
Ｍｅ３００ｍｇ（０．８６ミリモル）および２７４ｍｇ
（２．６ミリモル、３当量）を溶解しならびにＡｌ2Ｏ3
にＫＦ４００ｍｇ（≒２．２ミリモルＦ-）を懸濁させ
た。
【００４９】０℃で乾燥したＮＨ3ガスを貫流させた。
２４時間後さらに抽出物を消耗した。1Ｈ−ＮＭＲはエ
ステル成分約１０％を示した：ＤＣでは副生成物を確認
できなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/08 8018−4Ｈ 5/10 ＺＮＡ 8018−4Ｈ (72)発明者 マティアス コッテンハーン ドイツ連邦共和国 ハーナウ ７ シュタ インハイマーフォアシュタット 25 (72)発明者 ディーター ゼーバッハ スイス国 チューリッヒ オレリシュトラ ーセ ３ (72)発明者 アドリアン ターラー スイス国 シュタインハウゼン ノイドル フシュトラーセ 12ベー

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 リン酸、ホスホン酸またはカルボン酸誘
    導体のアルコール、水またはＮＨ3とのアミジン塩基の
    存在下での反応方法において、該反応を金属化合物の添
    加のもとに行うことを特徴とするリン酸、ホスホン酸ま
    たはカルボン酸誘導体のアルコール、水またはアンモニ
    アとの反応方法。
  2. 【請求項２】 該誘導体がエステルまたはアミドである
    請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 該方法を追加の溶剤の存在下で行う請求
    項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 金属化合物としてハロゲン化物、過塩素
    酸塩、酢酸塩、硫酸塩または炭酸塩、および水の遮断下
    でのアルコールのアルコラートを使用する請求項１から
    ３までのいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 アミジン塩基としてＮ−置換の、非核形
    成のアミジン塩基を使用する請求項１から４までのいず
    れか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 該誘導体がポリマーに結合したペプチ
    ド、アミノ酸または核酸である請求項１から５までのい
    ずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 該アミジン塩基を０．０１〜１０モル量
    で使用する請求項１から６までのいずれか１項記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 カルボン酸エステルを少なくとも当量の
    アルコールの存在下で反応させて、このアルコールのエ
    ステルにする請求項１から７までのいずれか１項記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 該反応を水と行い、遊離酸への鹸化であ
    り、かつアミジン塩基またはほかの補助塩基を少なくと
    もモル量で使用する請求項１から７までのいずれか１項
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 該反応がアンモノリシスであり、カル
    ボン酸エステルを極性溶剤で反応させる、その際該カル
    ボン酸エステルを少なくとも当量のＮＨ3の存在で反応
    させてアミドにする請求項１から７までのいずれか１項
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 リチウム塩、パラジウム塩および／ま
    たは銅（Ｉ）化合物ならびにハロゲン化物の存在下でお
    よびテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド中で反
    応させる請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 リチウム塩、パラジウム塩および／ま
    たはアルカリ塩および場合により別のアルカリ金属塩の
    存在下でならびにフッ化物およびほかのハロゲン化物お
    よび／または過塩素酸塩の存在下で反応させる請求項１
    ０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 水性媒体中で金属化合物の存在下での
    ペプチドエステルの鹸化方法において、塩基としてＬｉ
    +および水酸化物を少なくとも０．１モルの量で、およ
    び発生する遊離の酸の補償のために、場合により補助塩
    基または緩衝系を使用することを特徴とする、水性媒体
    でのペプチドエステルの鹸化方法。
  14. 【請求項１４】 金属化合物を０．１〜２０モル量で使
    用する請求項１から１３のいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 該方法を−２０°〜＋１２０℃の範囲
    内の温度で行う請求項１から１４までのいずれか１項記
    載の方法。
JP4186658A 1991-07-15 1992-07-14 リン酸、ホスホン酸またはカルボン酸誘導体のアルコール、水またはアンモニアとの反応方法および水性媒体でのペプチドエステルの鹸化方法 Pending JPH05271104A (ja)

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