JPH05221987A - 置換ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は農薬、医薬等の中間原料として有用
な２−クロロ−５−クロロメチルピリジン、２−クロロ
−５−ジクロロメチルピリジン、２−クロロ−５−メチ
ルピリジンなどの置換ピリジン誘導体の製造方法を提供
する。 【構成】 ２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジン
などを含む置換トリクロロメチルピリジン誘導体を、プ
ロトン供与体及び還元剤を用いて還元することを特徴と
する２−クロロ−５−クロロメチルピリジン、２−クロ
ロ−５−ジクロロメチルピリジン、２−クロロ−５−メ
チルピリジンなどの置換ピリジン誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬、医薬等の中間原
料として有用な後記一般式（ＩＩ）で表わされる置換ピ
リジン誘導体、例えば２−クロロ−５−クロロメチルピ
リジン（以下ＣＣＭＰと略す）、２−クロロ−５−ジク
ロロメチルピリジン（以下ＣＤＣＰと略す）などの製造
方法に関するものである。 一般式（ＩＩ）

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は水素原子、ハロゲン原子又はアル
キル基である）。

【０００４】

【従来技術】前記一般式（ＩＩ）で表わされる置換ピリ
ジン誘導体の製造方法について従来数多くの提案があ
る。例えば、ＣＣＭＰの製造方法としては、特開昭６３
−６８５６５号、同２−２１２４７５号、同２−２１８
６６６号の各公報で提案され、又ＣＤＣＰの製造方法と
しては、特開昭５４−１１５３８１号、特開昭５５−４
３０１７号、特開平３−５８９７２号、米国特許第４４
９７９５５号の各公報で提案されているが、これらの方
法は収率が低かったり、反応工程が長かったり、生成し
た副生物の分離が困難であったりして工業的実施に種々
の問題点があるので、望ましい製造方法の出現が希求さ
れている。

【０００５】

【発明の開示】本発明者等は、ＣＣＭＰ、ＣＤＣＰを含
む前記一般式（ＩＩ）で表わされる置換ピリジン誘導体
の製造方法について種々検討したところ、比較的に安価
に得られる後記一般式（Ｉ）で表わされる置換トリクロ
ロメチルピリジン誘導体を、プロトン供与体及び還元剤
を用いて還元する方法において、適宜条件を選ぶことに
より選択的にＣＣＭＰ，ＣＤＣＰなどを含む前記一般式
（ＩＩ）で表わされる置換ピリジン誘導体のそれぞれの
化合物が得られるという知見を得て本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化１】

【０００７】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は水素
原子、ハロゲン原子又はアルキル基である）で表わされ
る置換トリクロロメチルピリジン誘導体を、プロトン供
与体及び還元剤を用いて還元することを特徴とする、一
般式（ＩＩ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４は前述の通りである）で表わされる
置換ピリジン誘導体の製造方法である。

【００１０】前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＲ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^４に含まれるハロゲン原子としては、
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられ、
アルキル基としては、炭素数１〜６のもの、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基などが挙げられ、これらの各基は直鎖又は枝
分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。

【００１１】本発明の製造方法の出発原料である前記一
般式（Ｉ）で表わされる置換トリクロロメチルピリジン
誘導体としては、例えば２，３又は４−トリクロロメチ
ルピリジンなどのトリクロロメチルピリジン類；５−ク
ロロ−２−トリクロロメチルピリジン、２−クロロ−３
−トリクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−トリク
ロロメチルピリジン、２又は３−クロロ−５−トリクロ
ロメチルピリジン、２−クロロ−６−トリクロロメチル
ピリジン、３，５−ジクロロ−２−トリクロロメチルピ
リジン、２，５−ジクロロ−３−トリクロロメチルピリ
ジン、２，６−ジクロロ−３−トリクロロメチルピリジ
ン、２，６−ジクロロ−４−トリクロロメチルピリジ
ン、２，３−ジクロロ−５−トリクロロメチルピリジ
ン、２，３−ジブロモ−５−トリクロロメチルピリジ
ン、２−フルオロ−５−トリクロロメチルピリジン、
２，３，６−トリクロロ−５−トリクロロメチルピリジ
ンなどのハロゲン置換トリクロロメチルピリジン類；３
又は４−メチル−２−トリクロロメチルピリジン、２−
メチル−６−トリクロロメチルピリジンなどのアルキル
置換トリクロロメチルピリジン類などが挙げられ、これ
らの誘導体は、従来の公知の方法、例えば特開昭５５−
２２６１７号、同５５−７６８６０号、同５６−１１５
７７６号、同５８−１７７９７３号、特公昭６１−３０
６６５号、同６１−３４４１４号、同６１−３５１８１
号、特公平１−３６４６７号、同２−４９３０４号、米
国特許第２，６７６，８８０号、同第３，１３５，５９
４号などの公報類、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（ＪＯＣ）２３巻７６５−７６７頁（１９
５８）、同３０巻、４号、１２４９−１２５０頁（１９
６５）などの文献類に記載の方法、これらの方法の組合
せ又はこれらの方法に準じて容易に製造することができ
る。また、本発明の製造方法によって得られる化合物、
すなわち前記一般式（ＩＩ）で表わされる置換ピリジン
誘導体としては、例えば２，３又は４−ジクロロメチル
ピリジンなどのジクロロメチルピリジン類；２，３又は
４−クロロメチルピリジンなどのクロロメチルピリジン
類；５−クロロ−２−ジクロロメチルピリジン、２−ク
ロロ−３−ジクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−
ジクロロメチルピリジン、２又は３−クロロ−５−ジク
ロロメチルピリジン、２−クロロ−６−ジクロロメチル
ピリジン、３，５−ジクロロ−２−ジクロロメチルピリ
ジン、２，５−ジクロロ−３−ジクロロメチルピリジ
ン、２，６−ジクロロ−３−ジクロロメチルピリジン、
２，６−ジクロロ−４−ジクロロメチルピリジン、２，
３−ジクロロ−５−ジクロロメチルピリジン、２−フル
オロ−５−ジクロロメチルピリジン、２，３−ジブロモ
−５−ジクロロメチルピリジン、２，３，６−トリクロ
ロ−５−ジクロロメチルピリジンなどのハロゲン置換ジ
クロロメチルピリジン類；５−クロロ−２−クロロメチ
ルピリジン、２−クロロ−３−クロロメチルピリジン、
２−クロロ−４−クロロメチルピリジン、２又は３−ク
ロロ−５−クロロメチルピリジン、２−クロロ−６−ク
ロロメチルピリジン、３，５−ジクロロ−２−クロロメ
チルピリジン、２，５−ジクロロ−３−クロロメチルピ
リジン、２，６−ジクロロ−３−クロロメチルピリジ
ン、２，６−ジクロロ−４−クロロメチルピリジン、
２，３−ジクロロ−５−クロロメチルピリジン、２−フ
ルオロ−５−クロロメチルピリジン、２，３−ジブロモ
−５−クロロメチルピリジン、２，３，６−トリクロロ
−５−クロロメチルピリジンなどのハロゲン置換クロロ
メチルピリジン類；５−クロロ−２−メチルピリジン、
２−クロロ−３−メチルピリジン、２−クロロ−４−メ
チルピリジン、２又は３−クロロ−５−メチルピリジ
ン、２−クロロ−６−メチルピリジン、３，５−ジクロ
ロ−２−メチルピリジン、２，５−ジクロロ−３−メチ
ルピリジン、２，６−ジクロロ−３−メチルピリジン、
２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン、２，３−ジク
ロロ−５−メチルピリジン、２−フルオロ−５−メチル
ピリジン、２，３−ジブロモ−５−メチルピリジン、
２，３，６−トリクロロ−５−メチルピリジンなどのハ
ロゲン置換メチルピリジン類；２−ジクロロメチル−３
−又は４−メチルピリジン、６−ジクロロメチル−２−
メチルピリジンなどのアルキル置換ジクロロメチルピリ
ジン類；２−クロロメチル−３−又は４−メチルピリジ
ン、６−クロロメチル−２−メチルピリジンなどのアル
キル置換クロロメチルピリジン類；２，３−、２，４−
又は２，６−ジメチルピリジンなどのアルキル置換メチ
ルピリジン類などが挙げられる。

【００１２】本発明の製造方法で使用されるプロトン供
与体としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有
機酸；塩酸、硫酸などの無機酸；メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類；水などが挙げられ、還元剤とし
ては亜鉛、錫、鉄、銅等の金属；塩化錫（ＩＩ）、硫酸
鉄（ＩＩ）、三塩化チタン等の金属塩などが挙げられ
る。また、還元剤の内の金属の形状は適宜望ましいもの
が選択されるが、例えば粉末状、砂状、削状、顆粒状、
粒状、華状、板状、棒状のものなどが挙げられる。

【００１３】本発明の製造方法において、原料物質であ
る置換トリクロロメチルピリジン誘導体に対するプロト
ン供与体及び還元剤の使用量は一概に規定できないが、
普通、プロトン供与体が１〜２０当量、還元剤が１〜２
０当量である。目的物により異なるのでそれぞれの目的
物別に説明する。まず目的物がジクロロメチルピリジン
類（一般式（ＩＩ）においてｍが１の場合）である場
合、プロトン供与体が１〜１０当量、望ましくは１〜３
当量であり、還元剤が１〜１０当量、望ましくは１〜３
当量であり、次に目的物がクロロメチルピリジン類（一
般式（ＩＩ）においてｍが２の場合）である場合、プロ
トン供与体が２〜１５当量、望ましくは２〜４当量であ
り、還元剤が２〜１５当量、望ましくは２〜４当量であ
り、更に目的物がメチルピリジン類（一般式（ＩＩ）に
おいてｍが３の場合）である場合、プロトン供与体が３
〜２０当量、望ましくは３〜６当量であり、還元剤が３
〜２０当量、望ましくは３〜６当量である。プロトン供
与体或は還元剤が前記した範囲を大きく逸脱すると、純
度が低くなったり、コストが高くなったりして望ましく
ない。

【００１４】本発明の製造方法は所望により溶媒の存在
下で行なわれる。所望により使用される溶媒としては、
反応を阻害しないものであれば、いずれのものでもよい
が、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サンなどのエーテル類；ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢
酸エチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れ、それらの使用量は、原料物質である置換トリクロロ
メチルピリジン誘導体１モルに対して０〜５０リット
ル、望ましくは０．１〜１０リットルである。溶媒が前
記した範囲を大きく超えると、コストが高くなり、望ま
しくない。

【００１５】本発明の製造方法における反応温度は通常
−７８°〜＋２００℃、望ましくは−２０°〜＋１００
℃であり、反応時間は０．１〜５０時間、望ましくは
０．５〜２０時間である。また、本発明における原料物
質、プロトン供与体及び還元剤の添加方法は、適宜、分
割、一括などの種々の方法が採用されるが、なかでもプ
ロトン供与体或は還元剤を分割添加することが望まし
い。

【００１６】以上のようにして得られる目的物は、蒸
留、再結晶、晶析、クロマトグラフィー等により容易に
単離できる。

【００１７】

【実施例】以下に本発明の実施例を記載するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

【００１８】実施例１ ２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジン２．３１ｇ
（０．０１モル）を濃塩酸１５ｍｌに溶解させた後錫粉
末２．８５ｇ（２．４当量）を添加し、室温で３０分
間、さらに７０℃で５０分間攪拌下に反応させた。反応
終了後、反応生成物を水１００ｍｌ中へ投入し、エーテ
ル１００ｍｌで３回抽出した。その後抽出層を芒硝で乾
燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）にて精製し
て融点３７〜３８℃の２−クロロ−５−クロロメチルピ
リジン０．４９ｇを得た。 ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３のδ値） ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ）

【００１９】実施例２ 濃硫酸３０．７ｇ（３当量）をメタノール４００ｍｌに
加えた後２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジン４
６．２ｇ（０．２モル）を添加し、よく攪拌して均一溶
液とした。その後、亜鉛粉末３１．４ｇ（２．４当量）
を１０〜２５℃で３時間１５分を要し１２回にわたって
分割添加しながら反応させ、添加終了後さらに室温で４
０分間攪拌下に反応させた。反応終了後、反応生成物か
らメタノールを減圧留去し、水２００ｍｌ及び塩化メチ
レン２００ｍｌを投入して分液した。その後水層を塩化
メチレン１００ｍｌで２回抽出し、抽出層を芒硝４６．
２ｇで乾燥した。塩化メチレンを留去後、減圧蒸留し
て、２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの白色結晶
２１．４７ｇを得た（ガスクロマトグラフィーによる純
度８５．０％）。

【００２０】実施例３ ２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジン２．３１ｇ
（０．０１モル）、亜鉛粉末１．５７ｇ（２．４当量）
及びメタノール２０ｍｌの混合液中に酢酸３．０ｇ（５
当量）を２０〜３３℃で１５分間を要し滴下しながら反
応させ、滴下終了後同温度で３０分間攪拌下に反応させ
た。反応終了後、反応生成物を水１００ｍｌ中ヘ投入
し、塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出し、水１００ｍ
ｌで洗浄した。その後抽出層を芒硝で乾燥し、塩化メチ
レンを留去して２−クロロ−５−クロロメチルピリジン
１．４６ｇ（ガスクロマトグラフィーによる純度６９
％）を得た。

【００２１】実施例４〜１３ 前記実施例１〜３に準じて行なわれる実施例４〜１３を
第１表に記載する。

【００２２】

【表１】

【００２３】前記第１表中、実施例４〜１０は、還元剤
を最後に添加する方法であり、実施例１１〜１３は、プ
ロトン供与体を最後に添加又は滴下する方法である。ま
た、実施例１１は、プロトン供与体を一括添加し、実施
例１２及び１３はプロトン供与体を約１５分間かけて滴
下処理したものである。前記第１表中、ＣＣＭＰの生成
率は、ガスクロマトグラフィーによる測定値である。但
し、〔 〕内はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる単離収率である。前記第１表中、ＣＴＣは、２−ク
ロロ−５−トリクロロメチルピリジンの略である。

【００２４】実施例１４ ２，６−ジクロロ−３−トリクロロメチルピリジン３
９．９ｇのメタノール溶液３００ｍｌ懸濁液に濃硫酸２
３．０ｇを加え、室温で亜鉛粉末１９．６８ｇを２．５
時間を要し、６回にわたって分割添加しながら反応さ
せ、添加終了後、さらに室温で２時間攪拌下に反応させ
た。反応終了後、反応生成物を水３００ｍｌ中に投入
し、塩化メチレン３００ｍｌで３回抽出し、抽出層を芒
硝で乾燥した。塩化メチレンを留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３０：１）にて精製して、融点７９〜８３℃の
２，６−ジクロロ−３−クロロメチルピリジン１６．１
６ｇを得た。

【００２５】実施例１５ ２，３−ジクロロ−５−トリクロロメチルピリジン９．
８７ｇのメタノール溶液７５ｍｌに濃硫酸５．６９ｇを
滴下した。氷浴中５〜３０℃で亜鉛粉末６．１ｇを１．
５時間を要し、５回にわたって分割添加しながら反応さ
せ、添加終了後、さらに室温で１時間攪拌下に反応させ
た。反応終了後、反応生成物を水１２０ｍｌ中に投入
し、塩化メチレン２００ｍｌで３回抽出し、抽出層を芒
硝で乾燥した。塩化メチレンを留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１５：１）により精製して２，３−ジクロロ−
５−クロロメチルピリジン４．６５ｇを得た。

【００２６】実施例１６ ２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジン２．３１ｇ
（０．０１モル）を酢酸８ｍｌに溶解させた後、塩化錫
（ＩＩ）・二水和物０．６７ｇを添加し、室温で３時間
反応させた。その後、塩化錫（ＩＩ）・二水和物４．７
５ｇをさらに添加し、７０℃で２．５時間攪拌下に反応
させた。反応終了後、反応生成物を水１００ｍｌ中に投
入し、エーテル１００ｍｌで３回抽出し、抽出層を芒硝
で乾燥し、エーテルを留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１３：１）にて精製して融点６０．５〜６３℃の２−ク
ロロ−５−ジクロロメチルピリジン０．４０ｇを得た。

【００２７】実施例１７ 濃硫酸１３．３ｇ（１．３当量）をメタノール２００ｍ
ｌに加えた後２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジ
ン２３．１ｇ（０．１モル）を添加し、よく攪拌して均
一溶液とした。その後、亜鉛粉末７．８５ｇ（１．２当
量）を−５°〜＋４℃で１時間を要し、１２回にわたっ
て分割添加しながら反応させ、添加終了後、さらに室温
で１５分間攪拌下に反応させた。反応終了後、水３００
ｍｌ及び塩化メチレン３００ｍｌを投入して分液した。
その後、水層を塩化メチレン２００ｍｌで２回抽出し、
抽出層を芒硝で乾燥した。塩化メチレンを留去後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝１５：１）により精製して２−クロ
ロ−５−ジクロロメチルピリジン１５．６９ｇを得た。

【００２８】実施例１８〜２５ 前記実施例１６及び１７に準じて行なわれる実施例１８
〜２５を第２表に記載する。

【００２９】

【表２】

【００３０】前記第２表中、ＣＤＣＰの生成率は、ガス
クロマトグラフィーによる測定値である。但し、〔 〕
内はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離収
率である。前記第２表中、ＣＴＣは２−クロロ−５−ト
リクロロメチルピリジンの略である。

【００３１】実施例２６ ２−クロロ−５−トリクロロメチルピリジン２．３１
ｇ、濃塩酸４．５ｇ及びアセトン２５ｍｌを混合した溶
液中に三塩化チタンの２５％水溶液４．５ｇを２０〜３
０℃で加えて反応させた後、同温度で１時間攪拌下に反
応させた。反応終了後、反応生成物を水１００ｍｌ中に
投入し、塩化メチレン１００ｍｌで抽出し、ガスクロマ
トグラフィーにより２−クロロ−５−メチルピリジンが
８４．４％生成しているのが判明した。

【００３２】実施例２７及び２８ 前記実施例２６に準じて行なわれる実施例２７及び２８
を第３表に記載する。

【００３３】

【表３】

【００３４】前記第３表中、２−クロロ−５−メチルピ
リジンの生成率は、ガスクロマトグラフィーによる測定
値である。前記第３表中、ＣＴＣは２−クロロ−５−ト
リクロロメチルピリジンの略である。

【００３５】

【発明の効果】本発明の製造方法によって得られる一般
式（ＩＩ）で表わされる置換ピリジン誘導体は、農薬、
医薬の中間原料として有用である。例えばこの中でＣＣ
ＭＰは特開昭６２−８１３８２号、同６４−７０４６８
号、ＥＰ公開３０２３４６号、同２１０６４７号、同３
７５９０７号、同３８３０９１号、同３７６２７９号、
同３０２３８９号、同３６６０８５号の各公報に開示さ
れている殺虫剤の有効成分化合物の製造に利用でき、ま
たＣＤＣＰは特開昭６０−２１８３８６号、特開平３−
５８９７２号の各公報に開示されている殺虫剤の有効成
分化合物の製造に利用できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は水素原子、ハロゲ
   ン原子又はアルキル基である）で表わされる置換トリク
   ロロメチルピリジン誘導体を、プロトン供与体及び還元
   剤を用いて還元することを特徴とする、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及
   びＲ^４は前述の通りである）で表わされる置換ピリジン
   誘導体の製造方法。