JPH0521108B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物
の真菌感染の治療に有用でありかつ農場用殺菌剤
として有用である新規ビス−トリアゾール誘導体
に関する。 本発明によれば、式（）： （式中、ＲはＦ、Cl、Br、Ｉ、CF₃、C₁−C₄ア
ルキル基およびC₁−C₄アルコキシ基から独立し
て選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよいフエニル基であるから、あるいはＲは５−
クロルピリド−２−イル基であり、；Ｘは−OH、
−Ｆ、−Clまたは−Brである） で表わされる化合物、Ｘが−OHである該化合物
のＯ−エステルまたはＯ−エーテル類、もしくは
薬学的または農業的に受容できるこれらの化合物
の塩が提供される。 C₃およびC₄のアルキル基ならびにアルコキシ
基は直鎖または分枝鎖でありうる。 本発明はまた式（）の化合物、そのＯ−エス
テルまたはＯ−エーテル、もしくは薬学的に受容
できるその塩を薬学的に受容できる希釈剤または
担体と共に含有してなる医薬組成物を提供する。 本発明はさらに医療において使用するための、
特にヒトを含む動物の真菌感染を治療するための
式（）の化合物、そのＯ−エステルまたはＯ−
エーテル、もしくは薬学的に受容できるその塩を
提供する。 本発明はさらに式（）化合物、そのＯ−エス
テルまたＯ−エーテル、もしくは農業上受容でき
るその塩を農業上受容できる希釈剤または担体と
共に含有してなる、農業（園芸を含む）において
使用するための抗菌組成物を提供する。 本発明はさらに有効量の式（）の化合物、そ
のＯ−エステルまたはＯ−エーテル、もしくは適
宜に薬学的または農業的に受容できるその塩を用
いて、真菌に感染したヒトを含む動物、植物また
は種子、もしくは該植物または種子の生育場所を
処理することからなる前記動物、植物または種子
の処理方法を提供する。 Ｒが前記の置換されていてもよいフエニル基で
ある場合、それは１〜３個の置換基好ましくは１
個または２個の置換基で置換されたフエニル基で
あるのがよく、各置換基はＦ、Cl、Br、Ｉおよ
びCF₃から独立して選択され、最適にはＦおよび
Clから選択される。Ｒで表わされる好適な基は４
−フルオルフエニル、４−クロルフエニル、４−
ブロムフエニル、４−ヨードフエニル、４−トリ
フルオルメチルフエニル、２−クロルフエニル、
２，４−ジクロルフエニル、２，４−ジフルオル
フエニル、２−クロル−４−フルオルフエニル、
２−フルオル−４−クロルフエニル、２，５−ジ
フルオルフエニル、２，４，６−トリフルオルフ
エニル、４−ブロム−２，５−ジフルオルフエニ
ルおよび５−クロルピリド−２−イル基である。
Ｒで表わされる最適な基は２，４−ジフルオルフ
エニル、２，４−ジクロルフエニル、４−フルオ
ルフエニルおよび４−クロルフエニル基である。 Ｘは−OHであるのが好ましい。 代表的なＯ−エステル類はC₂−C₄アルカノイ
ル（例えばアセチル）およびベンゾイルエステル
である。ベンゾイルエステルのフエニル環は、例
えば１個または２個のC₁−C₄アルキル基または
ハロ基で置換することができる。代表的なＯ−エ
ーテル類はC₁−C₄アルキル、C₂−C₄アルケニル、
フエニル−（C₁−C₄アルキル）およびフエニルエ
ーテルである。前記フエニル基もまた、例えば１
個または２個のC₁−C₄アルキル基もしくはハロ
基で環置換することができる。 Ｘが−OHである式（）化合物は次の反応式
に従つて製造できる。 代表的反応では、エポキシド（）、１，２，
４−トリアゾールおよび無水炭酸カリウムをジメ
チルホルムアミドのような適当な溶媒中例えば40
〜120℃で反応が完了するまで（通常１〜16時間）
一緒に加熱する。次に生成物（Ａ）を慣用方法
で単離しかつ精製する。 １，２，４−トリアゾールの塩基塩を使用する
場合には、アルカリ金属塩例えばナトリウムまた
はカリウム塩を使用するのが好ましい。 中間体（）の製造方法には幾通りかの方法が
ある。これらの方法を次に図式的に例示する。 工程(b)および(c)において、ジメチルオキソスル
ホニウムメチリドをその場で生成させるために、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水酸化
ナトリウム水溶液／セトリミド（Cetrimide）を
用いることができる。 工程(a)および(c)を経て中間体（）を得ること
が好適である。 工程(a)は塩化メチレン中ケトン（）含有溶液
に“18−クラウン−６−エーテル”（１，４，７，
10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン）
および水酸化カリウム（少なくとも２当量）を加
えることにより有利に実施される。 上記クラウンエーテル（Crown ether）は非極
性溶媒の塩化メチレン中に水酸化カリウムを可溶
化する。２、３分攪拌後１，２−ジブロムエタン
を加え、この反応混合物を室温で約24時間以内攪
拌する。その後ケトン（）を慣用方法で単離、
精製する。 工程(a)はまた溶媒としてジメチルスルホキシド
を使つてクラウンエーテルの不存在下に実施でき
るが、これは一般にあまり満足のゆく方法ではな
い。 工程(c)は慣用方法で実施することができる。代
表的には、ケトン（）、ヨウ化トリメチスルフ
ホキソニウム、セトリミドおよび水酸化ナトリウ
ム水溶液を１，１，１−トリクロルエタンのよう
な適当な有機溶媒中、好ましくは還流下で、反応
が完了するまで（一般に24時間以内）一緒に加熱
する。その後慣用方法でオキシラン（）回収す
る。 工程(b)は工程(a)の別法であるが、より複雑な反
応経路である。代表的な実験の細部は製造例１の
パート(B)〜(D)に示す。 式（）の出発物質は既知化合物であるが、あ
るいは従来技術と類似した方法で製造できる（例
えば英国特許第1512918、1533705および1533706
号、ならびに欧州特許出願公開44605、61051およ
び69442号の各明細書を参照されたい）。 式（）の出発物質は本出願人らの欧州特許出
願第84301670.0号に開示されている。それらは一
般に次のような慣用方法で製造できる。 本発明はまた式（）、（）、（）および
（）の新規中間体を包含する。 ＸがＦ、ClまたBrである式（）の化合物は
Ｘが−OHである対応化合物をハロゲン化するこ
とにより製造できる。 上記ハロゲン化は慣用方法に従つて、例えば
SOCl₂、SOBr₂または三フツ化ジエチルアミノ硫
黄（Et₂NSF₃）を使つて有利に実施される（欧州
特許出願公開第96569号を参照されたい）。 塩化チオニルまたは臭化チオニルを用いる一般
方法において、乾燥アセトニトリルのような適当
な有機溶媒中のヒドロキシ含有ビス−トリアゾー
ル（Ａ）は０℃から還流温度までの温度で、場
合により塩基（例えばイミダゾール）の存在下
に、塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応させ
る。その後ハロ含有生成物を慣用方法で単離、精
製する。 三フツ化ジエチルアミノ硫黄を用いる反応は一
般に約０℃から室温までの温度で、好適には溶媒
としての塩化メチレンで実施される。この生成物
も慣用方法で単離、精製できる。 Ｏ−エステル類およびＯ−エーテル類は一般に
式（）の化合物〔Ｘ＝−OH〕のアルカリ金属
塩を適当なクロル−またはブロム−化合物（例え
ば塩化アルカノイルまたはベンゾイル、もしくは
塩化または臭化アルキル、アルケニル、ベンジル
またはフエニル）と反応させることにより慣用的
に製造できる。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は無毒性の酸付加塩を形成する強酸（例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタンスルホ
ン酸）から作られたものである。この種の塩はま
た農業用としても有用である。 これらの塩は、例えばおおむね等モル量ずつの
遊離塩基と所望の酸とを含む溶液を混合すること
によつて慣用方法で得ることができ、目的とする
塩はそれが不溶性である場合には過により、あ
るいは溶媒の蒸発により回収される。 式（）の化合物それらのＯ−エステルおよび
Ｏ−エーテル、ならびにそれらの薬学的に受容で
きる塩は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物におい
て真菌感染を克服するのに有用である。たとえば
これらはヒトにおいて特にカンジダ属
（Candida）、トリコフイトン属
（Trichophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）、またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）の菌種により起こる局所性
真菌感染、あるいはカンジダ・アルビカンス（C.
albicans）により起こる粘膜感染（たとえば口腔
カンジダ症および膣カンジダ症）の治療に有用で
ある。またこれらをたとえばカンジダ・アルビカ
ンス、クリプトコツカス・ネオフオルマンス
（Cryptococcus neoformans）、アスペルギル
ス・フラブス（Aspergillus flavus）、アスペル
ギス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、
コクシジオイデス属（Coccidi−oides）、パラコ
クシジオイデス（Paracocci−dioides）、ヒスプ
ラズマ属（Histoplasma）またはブラストミセス
属（Blastomyces）の菌により起こる全身性真菌
感染の治療にも用いることができる。 本化合物の抗菌活性のインビトロ評価は、適切
な培地中において、特定の微生物の発育を阻害す
る被験化合物の最低発育阻止濃度（m.i.c.）を測
定することにより行うことができる。実際には、
被験化合物を特定の濃度で含有する一連の寒天平
板にたとえばカンジダ・アルビカンスの標準培養
物を接種し、次いで各平板を37℃で48時間培養す
る。次いで平板を上記真菌の生育の有無につき調
べ、適宜なm.i.c.値を記録する。この種の試験に
用いられる他の微生物にはアスペルギルス・フミ
ガータス、トリコフイトンspp、ミクロスポラム
spp、エピデルモフイトン・フロツコサム（E.
floccosum）、コクシジオイデス・イミチス（C.
immitis）およびトルロプシス・グラブラータ
（Torulopsis glabrata）が含まれる。 本化合物のイン・ビボ評価は、例えばカンジ
ダ・アルビカンスまたはアスペルギルス・フラブ
スの菌株を接種したマウスに一連の投与量で腹腔
内または静脈内注射をすることによりあるいは経
口投与することにより行うことができる。活性
は、未処理グループのマウスが48時間の観察期間
後に死亡したのち処理グループのマウスが生存す
ることに基づく。本化合物が感染の致死作用に対
して50％の保護を与える用量（pD₉₀）を記録す
る。 人体に使用するためには式（）の抗真菌化合
物、それらのＯ−エステルおよびＯ−エーテル、
ならびにそれらの塩を単独で投与することができ
るが、一般には意図する投与経路および標準的な
製剤の手段に関して選ばれる製剤用担体との混合
物として投与されるであろう。たとえばこれら
を、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有す
る錠剤の形で、または単独のもしくは賦形剤と混
合したカプセルもしくは小卵状態（ovule）で、
または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリ
キシル剤または懸濁剤の形で経口投与することが
できる。これらを非経口的に、たとえば静脈内、
筋肉内または皮下に注射することもできる。非経
口投与のためには、他の物質（たとえば溶液を血
液と等張にするのに十分な塩またはグルコース）
を含有する無菌水溶液の形で用いることが最も良
い。 患者（ヒト）に経口および非経口投与するため
には、式（）の抗真菌化合物、およびそれらの
Ｏ−エステルおよびＯ−エーテル、ならびにそれ
らの塩の１日用量の水準は経口、非経口いずれの
経路で投与した場合も0.1〜10mg／Kg（分割した
用量で）であろう。従つて本化合物の錠剤または
カプセル剤は、１回に適宜１個または２個以上を
投与するために有効化合物５mgないし0.5ｇを含
有するであろう。いずれにしろ医師が個々の患者
に最適と思われる実際量を判定するであろう。こ
れはその患者の年令、体重および反応に応じて変
わると思われる。上記の用量は平均的症例の一例
であり、もちろんこれよりも高いかまたは低い用
量範囲が有益である個々の例もありうる。もれも
本発明の範囲に包含される。 あるいは式（）の抗真菌化合物を坐剤または
膣坐剤の形で投与することができ、あるいはこれ
らをローシヨン、液剤、クリーム、軟こうまたは
散粉剤の形で局所投与することもできる。たとえ
ばこれらをポリエチレングリコールまたは流動パ
ラフインの水性エマルジヨンよりなるクリーム中
に含有させることもでき、あるいはこれらを白ろ
うまたは白色軟ろう基材ならびに必要と思われる
安定剤および保存剤よりなる軟こうに１〜10％の
濃度で含有させることもできる。 式（）の化合物、それらのＯ−エステルおよ
びＯ−エーテル、ならびにそれらの塩は、たとえ
ば種々のさび病菌、うどんこ病菌およびかびを含
む各種の植物病原菌に対しても有用であり、従つ
て本化合物はこれらの病害を駆除または予防する
ために植物および種子を処理するのに有用であ
る。 植物における菌類に対する本化合物の活性のイ
ンビトロ評価は、前記と同様にしてそれらの最低
発育阻止濃度を測定することにより行うことがで
きる。ただし平板を３℃で48時間またはそれ以上
培養したのち生育の有無につき調べる必要があ
る。 この種の試験に用いられる微生物にはコクリオ
ボラス・カルボナム（Cochliobolus carbon−
um）、ピリキユラリア・オリゼ（Pyricularia
oryzae）、グロメレラ・シンギユラータ（Glome
−rella cingulata）、ペニシリウム・ジギテイタ
ム（Penicillium digitatum）、ボツリチス・シネ
レア（Botrytis cinerea）およびリゾクトリア・
ソラニ（Rhizoctonia solani）が含まれる。 農業用および園芸用には、本化合物およびそれ
らの農業上受容できる塩を、その用途および希望
する目的に合わせて調製された組成物の形で用い
ることが好ましい。たとえば本化合物を散粉剤、
または顆粒剤、種子処理剤（Seed dressing）、水
性液剤、分散剤または乳剤、浸漬剤（dip）、スプ
レー、エアゾールまたは燻蒸剤の形で施すことが
できる。分散性の粉末、顆粒もしくは粒子、また
は使用前に希釈するための濃縮物の形で組成物を
供給することもできる。この種の組成物は、農業
および園芸の分野で既知でありかつ受容されてい
る普通の担体、希釈剤または補助剤を含有しても
よく、これらは常法により製造される。これらの
組成物は他の有効成分、たとえば除草活性もしく
は殺虫活性をもつ化合物、または他の殺菌薬を含
有してもよい。これらの化合物および組成物は
種々の様式で施すことができる。たとえばこれら
は直接に植物の葉、幹、枝、種子もしくは根に、
またはそれらが生育している土壌または培養基に
施すことができ、またこれらを病害の駆除のみで
なく、予防的に植物または種子を攻撃から保護す
るためにも用いることができる。 下記の例は本発明を説明するものである。温度
はすべて℃による。2psiは1.38×10⁴パスカルに等
しい。 実施例 １ １−（２，４−ジクロルフエニル）−１−（１−
〔1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕
シクロプロピル）−２−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）エタノール ジメチルホルムアミド５ml中２−（２，４−ジ
クロルフエニル）−２−（１−〔1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）シクロプロピル）オキ
シラン0.5ｇ（1.7ミリモル）含有溶液に、１，
２，４−トリアゾール0.23ｇ（3.4ミリモル）お
よび無水炭酸カリウム0.23ｇ（1.7ミリモル）を
加えた。この混合物を攪拌しながら85℃で２時間
加熱した。次に溶媒を蒸発させて水10mlと置き換
えた。塩化メチレン３×10mlで抽出し、合わせた
有機抽出物は水３×10mlで洗い、そして無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。その後この乾燥した溶
液を蒸発させてガム様物質0.46ｇを得た。 この物質はメルク社製“キーセルゲル（Kies
−elgel）60″（商標名）の230〜400メツシユシリ
カ充填カラムを使い、わずかに加圧（2psi）して
メタノールおよび塩化メチレンで溶出することに
より“フラツシユ”カラムクロマトグラフイーを
行つて精製した。 適当な面分を集め、蒸発させて固体を得た。こ
の固体はシクロヘキサンおよび酢酸エチルから再
結晶して純粋な表題化合物0.12ｇ（収率19.2％）
を得た。融点146〜147℃。 元素分析％： 計算値（C₁₅H₁₄Cl₂N₂O₆として）： Ｃ、49.3；Ｈ、3.9；Ｎ、23.0 実測値：Ｃ、49.0；Ｈ、3.8；Ｎ、22.7 この生成物のNMRおよび質量スペクトルデー
タは上記構造と一致した。 実施例 ２〜４ 実施例１と類似した方法により、適当なオキシ
ラン、１，２，４−トリアゾールおよび炭酸カリ
ウムから次の化合物類を製造した。

【表】 実施例 ５ １−クロル−１−（４−フルオルフエニル）−１
−（１−〔1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル〕シクロプロピル）−２−（1H−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）エタン1/4水和
物 乾燥アセトニトリル５ml中イミダゾール0.27ｇ
含有液を塩化チオニル0.17mlで処理し、次に１−
（４−フルオルフエニル）−１−（１−〔1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕シクロプロピ
ル）−２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エタノール（実施例４の生成物）0.26ｇ
で処理した。得られた混合物は２時間還流下に加
熱し、その後触媒を真空除去した。得られた油状
物を酢酸エチル50ml飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液50mlとに分配し、２つの相を分離した。飽和ブ
ラインで有機相を洗い、MgSO₄で乾燥した。真
空下に溶媒を蒸発させて油状物を得、この油状物
はシリカ（50ｇ、230〜400メツシユ）でのフラツ
シユクロマトグラフイーを用いて、95％酢酸エチ
ル／５％ジエチルアミンで溶出することにより精
製した。ヘキサンで細かくすりつぶして表題化合
物64mg（収率24％）を得た。融点84〜84℃。 元素分析％： 計算値（C₁₅H₁₄ClFN₆・1/4H₂Oとして）： Ｃ、53.36；Ｈ、4.80；Ｎ、24.90 実測値：Ｃ、53.27；Ｈ、4.32；Ｎ、24.99 NMR、IRおよび質量スペクトル分析は上記構
造と一致した。 実施例 ６ 実施例５と類似した方法により、１−クロル−
１−（４−クロルフエニル）−１−（１−〔1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル〕シクロプロピ
ル）−２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）エタン半水和物を塩化チオニル、イミダ
ゾールおよび適切なエタノール誘導体から製造し
た。クロマトグラフイーの後溶出液を蒸発させて
ガム様物質を得、これはジエチルエーテル中に放
置した際徐々に結晶化した。酢酸エチル、次にイ
ソプロピルアルコールから再結晶して白色結晶の
生成物を得た（収率25％）。融点100〜101℃。 元素分析％： 計算値（C₁₅H₁₄Cl₂N₆・1/2H₂Oとして）： Ｃ、50.24；Ｈ、4.19；Ｎ、23.45 実測値：Ｃ，50.25；Ｈ，4.46；Ｎ，23.62 NMR、IRおよび質量スペクトルデータは上記
構造と一致した。 次の製造例はある種の出発物質の製造について
示す。 製造例 １ (A) 2′，4′−ジクロル−２−（1H1，２，４−トリ
アゾール−１−イル）プロピオフエノン塩酸塩 テトラヒドロフラン150ml中で水素化ナトリ
ウム（50％油中分散液として、分散液の全重量
1.78ｇ）の存在下に０℃で２時間にわたつて
2′，4′−ジクロル−２−（1H1，２，４−トリア
ゾール−１−イル）アセトフエノン8.64ｇをヨ
ウ化メチル5.27ｇでアルキル化することにより
表題化合物を得、これは塩酸塩として単離し
た。8.17ｇ（収率34.8％）、融点125〜129℃。 元素分析％： 計算値（C₁₁H₉Cl₂N₃O・HClとして）： Ｃ、43.1；Ｈ、3.3；Ｎ、13.7 実測値：Ｃ、43.1；Ｈ、3.3；Ｎ、13.9 NMRおよび質量スペクトルデータは上記構造
と一致した。 (B) 2′，4′−ジクロル−２−フエニルセレネニル
−２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）プロピオフエノン ５℃に冷却したテトラヒドロフラン60ml中
2′，4′−ジクロル−２−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）プロピオフエノン３ｇ
（11ミリモル）含有溶液に、50重量％油中分散
液としての水素化ナトリウム（前記分散液0.68
ｇ、これは水素化ナトリウム14ミリモルを含
む）を加えた。30分後塩化フエニルセレネニル
2.95ｇ（15.4ミリモル）を等量ずつ４回に分け
て５分間で加えた。15分後氷酢酸1.5mlを添加
し、そしてこの混合物を水100mlの中に注いだ。
この溶液を塩基性にするために過剰の固体炭酸
水素ナトリウムを加え、次いで酢酸エチル３×
50mlで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ブ
ライン３×50mlで洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗油状物5.4ｇ
を得た。この物質は“メルクキーセルゲル60”
（商標名）の230〜400メツシユシリカ充填カラ
ムを使い、わずかに加圧（2psi）してエーテ
ル／40〜60°ペトロール（１：１）で溶出する
ことによる“フラツシユ”カラムクロマトグラ
フイーを行つて精製した。適当な画分を集め、
蒸発させて固体を得、これをシクロヘキサンか
ら再結晶することにより純粋な表題化合物2.57
ｇ（収率47％）を得た。融点84〜86℃。元素分
析％： 計算値（C₁₇H₁₃Cl₂N₃OS₆として）： Ｃ、48.0；Ｈ、3.1；Ｎ、9.9 実測値：Ｃ、48.0；Ｈ、3.2；Ｎ、10.2 NMR、IRおよび質量スペクトルデータは上
記構造と一致した。 (C) 2′，4′−ジクロル−２−（1H−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロペ−２−ノフエ
ノン −72℃において塩化メチレン５ml中パート(B)
の生成物0.42ｇ（1.0ミリモル）含有溶液に、
ｍ−クロル過安息香酸0.32ｇ（1.5ミリモル）
を等量ずつ３回に分けて12分間で加えた。２時
間後この混合物を−70℃で飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび亜硫酸ナトリウムの水溶液20ml中へ
激しく攪拌しながら注いだ。有機相を分離し、
飽和炭酸水素ナトリウム３×５mlおよび水３×
５mlで洗い、そして無水酸ナトリウムで乾燥し
た。蒸発させて油状の表題化合物0.20ｇ（収率
74％）を得、この化合物は直接次の工程におい
て使用した。 (D) １−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）シクロプロピル２，４−ジクロルフエニ
ルケトン ヨウ化トリメチルスルホキソニウム0.33ｇ
（1.5ミリモル）、セトリミド0.08ｇ、１，１，
１−トリクロルエタン５mlおよび2N水酸化ナ
トリウム水溶液３mlの還流混合物へ、１，１，
１−トリクロルエタン２ml中の2′，4′−ジクロ
ル−２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロペ−２−ノフエノン0.27ｇ（1.0
ミリモル）を激しく攪拌しながら２分間にわた
り滴下した。さらに15分間還流後、冷却して有
機相を分離した。蒸発させてガム様物質0.11ｇ
を得た。 “メルクキーセルゲル60”（商標名）の230〜
400メツシユシリカを使いエーテルで溶出する
ことにより“フラツシユ”カラムクロマトグラ
フイーを行つて精製した。 適当な画分を集めて蒸発させたあとにガム質
の純粋な表題化合物0.051ｇ（収率18％）を得
た。生成物についてのMNRおよび質量スペク
トルデータは上記構造と一致した。 NMR（CDCl₃）．δ＝1.85（ｍ、2H）、2.1（ｍ、
2H）、7.1−7.25（ｍ、3H）、7.8（ｓ、1H）、8.15
（ｓ、1H） 元素分析％： 計算値（C₁₂H₉Cl₂N₃Oとして）： Ｃ、51.1；Ｈ、3.2；Ｎ、14.9 実測値：Ｃ、50.8；Ｈ、3.0；Ｎ、15.0 (E) ２−（２，４−ジクロフエニル）−２−〔１−
（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
シクロプロピル〕オキシラン ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム0.57ｇ
（2.6ミリモル）、セトリミド0.02ｇ、１，１，
１−トリクロルエタン10mlおよび水酸化ナトリ
ウム水溶液（20％）５mlに、１−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）シクロプロ
ピル２，４−ジクロルフエニルケトン0.5ｇ
（1.8ミリモル）を加えた。この混合物は20時間
還流した。次に、有機相を分離し、水相は塩化
メチレン３×10mlで抽出した。この有機抽出物
を有機相と合わせ、飽和塩水３×10mlで洗い、
続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発
させて油状の表題化合物0.28ｇ（収率52.5％）
を得た。この生成物についてのNMRおよび質
量スペクトルデータは上記構造と一致した。 質量スペクトルＭ−１＝294；Ｍ−29＝265；
Ｍ−30−35＝230；C₁₃H₁₁Cl₂N₃OとしてＭ−35
＝259。 製造例 ２ 〔製造例１のパート(A)〜(D)の変法〕 １−（1H−１，２，，４−トリアゾール−１−
イル）シクロプロピル２，４−ジクロルフエニル
ケトン ジメチルスルホキシド100ml中２−（1H−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−2′，4′−ジ
クロルアセトフエノン（英国特許出願公開第
2078719A号を参照）10.24ｇ（40ミリモル）含有
溶液に水酸化カリウム488ｇ（88ミリモル）を加
えた。30分後１，２−ジブロムエタン8.32ｇ（44
ミリモル）を攪拌しながら一度に加えた。20時間
攪拌を続けた。次いで水175mlの中にこの混合物
を注ぎ、そして塩化メチレン３×50mlで抽出し
た。有機抽出物を合わせ、水３×50mlで洗つた。
この溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させてガム様物質11.92ｇを得た。これはメルク
社製“キーセルゲル60”（商標名）の230〜400メ
ツシユシリカ充填カラムを使いわずかに加圧
（2psi）しエーテルで溶出することにより“フラ
ツシユ”カラムクロマトグラフイーを行つて精製
した。適当な画分を集めて蒸発させたのちにガム
様物質を得、これは放置した際に固化して純粋な
表題化合物2.51ｇ（収率22.2％）を与えた。融点
55〜56℃。 この生成物についてのNMRおよび質量スペク
トルデータは上記構造と一致した。この化合物は
製造例１(D)の生成物と同一であることが分光学的
に確かめられた。 製造例 ３ １−（1H−１，２，，４−トリアゾール−１
−イル）シクロプロピル４−フルオルフエニル
ケトン 塩化メチレン70ml中２−（1H−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−4′−フルオルアセトフ
エノン10.24ｇ（50ミリモル）含有溶液に、18−
クラウン−６−エーテル（１，４，７，10，13，
16−ヘキサオキサシクロオクタデカンの商標名）
１ｇおよび水酸化カリウム6.1ｇ（109ミリモル）
を攪拌しながら加えた。10分後に１，２−ジブロ
ムエタン10.3ｇ（55ミリモル）を一度に加えた。
攪拌を18時間続けた。この混合物を飽和塩水100
ml中に注ぎ、有機相を分離し、水３×30mlで洗
い、そして無水酸マグネシウムで乾燥した。蒸発
させて油状物13.7ｇを得た。この物質はメルク社
製“キーセルゲル60”（商標名）230〜400メツシ
ユシリカ充填カラムを使いわずかに加圧（2psi）
してエーテルで溶出することによりフラツシユカ
ラムクロマトグラフイーを行つて精製した。適当
な画分を集めて蒸発させたのちに固体の純粋な表
題化合物2.9ｇ（収率25％）を得た。融点73〜75
℃。 元素分析％： 計算値（C₁₂H₁₀FN₃Oとして）： Ｃ、62.3；Ｈ、4.5；Ｎ、18.3 実測値：Ｃ、62.3；Ｈ、4.4；Ｎ、18.2 この生成物についてのNMR、IRおよび質量ス
ペクトルデータは上記構造と一致した。 ２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−4′−フルオルアセトフエノンは英国特許出
願公開第2078719A号に記載のものと類似した方
法を用いて製造した。 製造例 ４および５ 製造例３と類似した方法により、次のケトン類
を適当な出発物質から製造した。

【表】 出発物質である２−（1H−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−2′，4′−ジフルオルアセト
フエノンの製造は欧州特許出願公開第69442号に
記載される。２−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−4′−クロルアセトフエノンも同
様に製造した。 製造例 ６ 製造例１(E)と類似した方法により、適当なケト
ン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、セトリ
ミドおよび水酸化ナトリウム水溶液を用いて次の
エポキシド類を製造した。 Ｒ＝４−フルオルフエニル、２，４−ジフルオ
ルフエニルおよび４−クロルフエニル。 これらのエポキシド類はNMRおよびIRスペク
トルデータによつて同定した。 活性データ 式（）の化合物は、先に記載した方法で測定
したとき、48時間後のマウスに対して次のPD₅₀
値（mg／Kg、経口）を示した。化合物 PD₅₀（mg／Kg） 実施例１の生成物 ＜1.0 実施例２の生成物 ＜1.0 実施例３の生成物 ＜1.0 実施例４の生成物 ＜1.0 実施例５の生成物 3.1 実施例６の生成物 1.6

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｒはクロロフエニル、フルオロフエニ
   ル、ジクロロフエニル、ジフルオロフエニルまた
   は５−クロロピリド−２−イルであり；ＸはOH
   またはClである） で表わされる化合物またはその薬学的または農業
   的に受容できる塩。 ２ Ｒが２，４−ジフルオルフエニル、２，４−
   ジクロルフエニル、４−フルオルフエニルまたは
   ４−クロロフエニルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３ 式（）： （式中、Ｒはクロロフエニル、フルオロフエニ
   ル、ジクロロフエニル、ジフルオロフエニルまた
   は５−クロロピリド−２−イルであり；ＸはOH
   またはClである） で表わされる化合物またはの薬学的に受容できる
   その塩を薬学的に受容できる希釈剤または担体と
   共に含有してなる抗真菌剤組成物。 ４ 式（）： （式中、Ｒはクロロフエニル、フルオロフエニ
   ル、ジクロロフエニル、ジフルオロフエニルまた
   は５−クロロピリド−２−イルであり；ＸはOH
   またはClである） で表わされる化合物または薬学的または農業的に
   受容できるその塩の製造方法であつて、式
   （）： （式中、Ｒは上記定義した通りである） で表わされるオキシランを１，２，４−トリアゾ
   ールまたはその塩基塩と反応させてＸがOHであ
   る式（）の生成物を製造し、その後必要に応じ
   て次の工程： (a) ＸがOHである該生成物を塩素化してＸがCl
   である式（）の化合物を製造すること；およ
   び (b) 式（）の化合物を薬学的または農業的に受
   容できる塩に転化すること； の一方または両方を行うことからなる方法。