JPH0495099A - 新規なオクタペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬として有用性を有する下記のアミノ酸の
配列のペプチド構造を有するオクタペプチドならびにそ
のオクタペプチドを有効成分とするアンジオテンシン変
換酵素阻害剤に関する。

Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇ
ｉｎ−Ｔｙｒ（式中、アミノ酸残基を表わす各記号は、
アミノ酸化学において慣用の表示法によるものである） ［背景技術］ レニン−アンジオテンシン系が生体の水・電解質および
血液の調節に重要な役割を果たしていることはよく知ら
れている。このレニン−アンジオテンシン系にはアンジ
オテンシン変換酵素（以下ＡＣＥと略記する。）が存在
し、アンジオテンシン■はＡＣＥによってアンジオテン
シン■に変換される。アンジオテンシン■は強力な昇圧
物質で、血管、副腎皮質のみならず中枢神経系ならびに
末梢神経系に働いて血圧上昇を促す、また、ＡＣＥは、
生体内降圧物質であるブラジキニンを分解し、不活化す
る作用を有し、昇圧系に関与している。したがって、Ａ
ＣＥの活性を阻害することによって血圧を降下させるこ
とが可能であり、また、そのことは、臨床的に高血圧症
の予防、治療に有効であると考えられている。この目的
のため、プロリン誘導体であるカプトプリルが合成され
、その降圧作用が確認されて以来、カプトプリルの構造
研究に基づく種々のＡＣＥ阻害物質の合成研究が盛んに
行われ、最近ではマレイン酸エナラプリルやアラセグリ
ル等の物質が、次々と臨床の場に供されている。

現在、ＡＣＥ阻害剤は、本態性高血圧症、症候性高血圧
症を問わす、また、軽症、重症を問わず、幅広く用いら
れ、高血圧症の第１次選択の治療薬中に加えられ、多く
の優れた点を有することが見出されている。

一方、ＡＣＥ阻害物質の新しい応用として心不全治療薬
としての研究も進んでいる。へＣＥ阻害物質の作可機序
としては、アンジオテンシン■の産生抑制によるアルド
ステロンやバソプレッシンの分泌抑制、また、腎動脈収
縮の解除によるナトリウムや水の排泄促進が考えられて
いる。

更に、ＡＣＥ阻害物質については、それが、カリクレイ
ン−キニン系の不活性化を抑制し、プロスタグランジン
系を賦活させることにより末梢血管拡張やナトリウムお
よび水の排泄をさらに促進させると考えられており、心
不全の悪循環を断つ上で金目的な治療薬として期待され
ている。

ところで、ＡＣＥ阻害物質としては、上記の合成品の他
に天然物または天然物由来の物質として蛇毒由来のブラ
ジキニン増強因子（Ｃ末端がＰｒｏ　）　　［Ｓ、Ｈ，
Ｆｅｒｒｅｉａ、ｅｔ　ａｌ、　：　Ｂｉｏｃｈｅｎｉ
ｓｔｒｙ。

９　、３５８３　（１９７０）　］　、ゼラチンのコラ
ゲナーゼ消化物由来の６種類のペプチド（いずれもＣ末
端がＡｌａ−Ｈｙｐ　）　　［Ｇ、０ｓｈｉｎａ、　ｅ
ｔ　ａｌ、　：　Ｂｉｏｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、、　５５６．１２８　　（
１９７９）コ、牛カゼインのトリプシン消化物由来のペ
プチド（Ｃ末端がＧｌｙ−Ｌｙｓ　）　　［Ｓ、Ｈａｒ
ｕｙａｉａ、　ｅｔ　ａｌ、　：　Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｌ、、　４６．１３９３　（１９８２
）　］等が知られているが、これらのペプチド物質は、
いずれも静脈内投与での効果が確認されているのみであ
り、経口投与による薬理効果は、全く不明である。

［発明の開示］ 本発明者は、イワシ筋肉ホモジネートのタンパク質分解
酵素の分解液から薬理作用を有する、新規なオクタペプ
チドを取出し、それが強いアンジオテンシン変換酵素阻
害作用を有することを見出した。このオクタペプチドは
、血圧降下作用を有するものであり、天然物由来のアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤として有用なものである。

以下に、本発明の詳細な説明する。

本発明に係る新規なオクタペプチドは、下記の式で示さ
れるＬ体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を有する
。

Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇ
ｌｎ−Ｔｙｒこのオクタペプチドは常温において、白色
の粉末である。

本発明に係るオクタペプチドは、化学的合成によるか、
またはイワシ筋肉ホモジネートのタンパク質分解酵素の
分解液から分離精製することにより得ることができる。

本発明に係る新規なオクタペプチドを化学的に合成する
場合には、液相法または固相法等の通常のペプチド合成
方法によって行うことができるが、好ましくは、固相法
によってポリマー性の固相支持体へ前記ペプチドのＣ末
端１ｊｌ（カルボキシル末端側）からそのアミノ酸残基
に対応したＬ体のアミノ酸を順次ペプチド結合によって
結合して行くのがよい、そして、そのようにして得られ
た合成オクタペプチドは、トリフルオロメタンスルホン
酸、フッ化水素等を用いてポリマー性の固相支持体から
切断した後、アミノ′ｔｉ側鎖の保護基を除去し、逆相
系のカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（以下
ＨＰＬＣと略記する）等を用いた通常の方法で精製する
ことができる。

上記したように、本発明に係る新規なオクタペプチドは
、イワシ筋肉ホモジネートのタンパク質分解酵素の分解
液から分離、精製することができるが、その場合には、
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅＪａｐａｎｅｓｅ　５
ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｆｉｓｈ
ｅｒｉｅｓ。

５４　（１０）　、１８５３　（１９８ｇ）または１９
８９年度日本農芸化学会大会（新潟）講演要旨ｐ、３３
８２Ｃｐ４等の方法に準拠し、例えば以下のようにして
行うことができる。上記のオクタペプチドを含有してい
るイワシ筋肉部分を取り出し、ホモゲナイザーを用いて
適当な溶ａ＜例えば、水、トリス塩酸緩衝液、リン酸塩
緩衝液等の中性の緩衝液等）中で十分にホモジネートし
た後、加水分解する。加水分解は常法に従って行う。例
えばペプシン等タンパク質分解酵素で加水分解する場合
は、イワシ筋肉ホモジネートを必要とあれば更に加水分
解した後、酵素の至適温度まで加温し、Ｉ）Ｈを至適値
に調整し、酵素を加えてインキュベートする。次いで必
要に応じ中和した後、酵素を失活させて加水分解液を得
る。その加水分解液をｒ紙および／またはセライト等を
用いて濾過することによって不溶性成分を除去し、得ら
れたＰ液をセロファン等の半透膜を用いて適当な溶ａ、
＜例えば、水、トリスル塩酸緩衝液、リン酸塩緩衝液等
の中性の緩衝液等）中で十分に透析し、その消液中の成
分で半透膜を通過した成分を含む溶液を強酸性陽イオン
交換樹脂（例えば、タウケミカル社製のＤｏｗｅｘ　５
０−等）にかけ、その吸着溶出画分からＡＣＥ　　（ア
ンジオテンシン変換酵素）阻害活性を有する成分を含有
する両分を得、得られたへＣＥ阻害活性画分をゲル濾過
（例えは、ファルマシア社製の５ｅｐｈａ−ｄｅｘ　Ｇ
−２５等）によって分画し、得られたＡＣＥ阻害活性画
分を陽イオン交換ゲル濾過（例えば、ファルマシア社製
）ＳＰ−３ｅｐｈａｄｅｘ　Ｃ−２５等）によって分画
し、得られたＡＣＥ阻害阻害活性含分に逆相ＨＰＩＣに
よって分画する。

この新規なオクタペプチドは、静脈内への繰返し投与を
行った場合、抗体産生を惹起せず、アナフィラキシ−シ
ョックを起こさない。また、このオクタペプチドは、Ｌ
−アミノ酸のみの配列構造からなり、投与後、生体内の
プロテアーゼにより徐々に分解されるため、毒性は極め
て低く、安全性は極めて高い（［Ｄ、。＞　５ｏｏｏ■
／　ｋｇ　：ラット経口投与）。

本発明に係る新規なオクタペプチドは、通常用いられる
賦形剤等の添加物を用いて注射剤、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤等に調製することができる。投与法として
は、通常は、ＡＣＥを有している哺乳類（例えば、ヒト
、イヌ、ラット等）に注射すること、あるいは経口投与
することがあげられる。投与量は、例えば、動物体重１
　ｋｇ当たりこのオクタペプチドを０．０１〜１０■の
量である。投与回数は、通常、１日１〜４回程度である
が、投与経路によって、適宜、調整することができる。

上記の各種製剤において用いられる賦形剤、結合剤、滑
沢剤の種類は、特に限定されず、通常の注射剤、散剤、
顆粒剤、錠剤あるいはカプセル剤に用いられているもの
を使用することができる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤に用いる添加剤として
は、下記のものをあげることができる。賦形剤としては
、結晶セルロース等の糖類、マンニトール等の糖アルコ
ール類、でんぷん類、無水リン酸カルシウム等；結合剤
としてはでんぷん類、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等；崩壊剤としてはカルホキジメチルセルロースお
よびそのカルシウム塩類；滑沢剤としてはステアリン酸
およびその塩類、タルク、ワックス類を挙げることがで
きる。また、製剤の調製にあたっては、必要に応じメン
トール、クエン酸およびその塩類、香料等の矯臭剤を用
いることができる。

注射用の無菌組成物は、常法により、本発明に係る新規
なオクタペプチドを、注射用水、生理食塩液およびキシ
リトールやマンニトールなどの糖アルコール注射液、プ
ロピレングリコールやポリエチレングリコール等のグリ
コールに溶解または懸濁させて注射剤とすることができ
る。この際、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤等を必要に応
じて添加することができる０本発明の新規なオクタペプ
チドを含有する製剤は凍結乾燥品または乾燥粉末の形と
し、用時、通常の溶解剤、例えば水または生理食塩液に
て溶解して用いることもできる。

本発明に係る新規なオクタペプチドは、優れたアンジオ
テンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下作用、ブラ
ジキニン不活化抑制作用を示す、したがって、本態性高
血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧等の高血圧症の予防、
治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病態において用
いられる血圧降下剤として有用であり、更にうつ血性心
不全に対する臓器循環の正常化と長期予後の改善（延命
効果）作用を有し、心不全の治療剤として有用である。

以下に実施例として、製造例および試験例を記載し、本
発明を更に詳細に説明する。

製造例１ イワシ筋肉５００ｇに脱イオン水ＩＪを加え、ホモジナ
イズした後、ＩＮ塩酸にて１１８を２．０に調整し、ペ
プシン（メルク社製、酵素番号ＥＣ３，４，２３，１＞
　１０ｇを添加し、３７℃で２０時間撹拌しながら加水
分解を行った０分解反応液を直ちに限外濾過膜（アミコ
ン製　ＹＨＩＯ型、φ７６ｎｎ　）に通過させ、通過液
を強酸性陽イオン交換樹脂カラム（Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ
Ｘ４［Ｈ”］　、５０〜１００ｎｅｓｈ、φ４．５Ｘ１
５■）に加えた。カラムを脱イオン水で十分に洗浄した
後、２Ｎ水酸化アンモニウム液２ｊを用いて溶出した６
減圧濃縮によりアンモニアを除去し、漂ａ液４０−を得
た。濃縮液４−を予め脱イオン水で緩衝化した５ｅＤｈ
ａｄｅＸ　Ｇ−２５カラム（Ｈｅｄｉｕｎ、φ　２．５
ｘ　１５０．　）に負荷し、流速３０ｍｅ／ｈｒ、各分
画量８．６Ｉｌｊでゲル沢過した。

その結果を第１図に示す。

上記ゲル濾過を縁り返して大量分取したへＣＥ阻害活性
の高い両分を集め、凍結乾燥してペプチド粉末とした。

このペプチド粉末３ｇを２０−の脱イオン水に溶解後、
予め、脱イオン水で緩衝化した５Ｐ−３ｅｐｈａｄｅｘ
　Ｃ−２５［８月（φ１．５　Ｘ４７．２３）に負荷し
、脱イオン水１ｊおよび３％塩化ナトリウム液１ｊを用
いてＬｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ法を行い、流速３
　ｒｍｅ　／　ｈｒ、各分画量１０．ＯＩＪでクロマト
グラフィーを行った。その結果を第２図に示す。

上記クロマトグラフ中、分画番号４７〜５１のＡＣＥ阻
害活性画分を集めて凍結乾燥して精製ペプチド粉末とし
た。このペプチド粉末２０．を６゜μ」の脱イオン水に
溶解した後、ＨＰＬＣを行った。

カラムトしテハ野村化９４１製Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　０
ＤＳ−５＜　４．６　ＩＩＩＩＩＩＤｘ　２５■［）を
使用し、移動相としては０．０５％トリフルオロ酢酸（
以下■［＾と略記する）から２５％アセトニトリル１０
．０５％ＴＦＡのＬｉｎｅａｒｇｒａｄ　ｒｅｎｔ法を
行い、流速；　１．Ｏｎ、Ｇ　／ｉｉｎ　、検出波長２
２０　ｎｎでＨＰＬＣを行い、へＣＥ阻害ペプチドを得
た。その結果を第３図に示す。

このようにして得られたＡＣＥ阻害ペプチドのアミノ酸
配列は、アプライドバイオシステム社製の４７７＾プロ
テインシーゲンサーを用いて決定された。その結果、こ
のものは、式、 Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇ
ｌｎ−Ｔｙｒで示される８個のＬ体のアミノ酸残基から
なる配列を有するオクタペプチドであることが確認され
た。

製造例２ 本例は合成法による製造例である。

Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−４−ブロモベンジル
チロシン樹脂７００ｍｇ（チロシン含量−０，６４１１
Ｈ／　ｇ、スチレン−１％ジビニルベンゼン共重合体）
を出発原料とし、ペプチド自動合成装置（アプライドバ
イオシステム社製、４３０Ａ　）を用いた固相法によっ
て製造例１に示した前掲の式で示されるアミノ酸配列構
造を有するペプチドを作製した。

まず、当該ペプチドのアミノ酸配列に従って、常法どお
り、そのＣ末端側のＧｌｎからアミノ酸を順次１個ずつ
前記の出発原料アミノ酸に対し、ペプチド結合反応によ
り結合させることによって、保護基で保護されたペプチ
ド結合樹脂的１ｇを得た。なお、この反応に際しては、
Ｌｙｓの側鎖官能基は、Ｎ−４−クロロベンジルオキシ
カルボニル基で保護した。上記の保護基で保護されたペ
プチド結合樹脂１ｇを、５００μオのエタンジチオール
と１腸妃のチオアニソールからなる混合液に懸濁して、
室温で１０分間撹拌した後、水冷下で、１０−のＴＥＡ
を加え、更に１０分間撹拌した。この混合液にトリフル
オロメタンスルホン酸１−を滴下し、室温で３０分間撹
拌した後、３０ａｌ！の無水エーテルを加えてその生成
物を沈澱させて分離し、その沈澱物を無水エーテルで数
回洗浄した後、減圧下で乾煉した。

どのようにして得られた未精製の合成ペプチドを蒸留水
に溶解した後、逆相系のカラムであるＡＱＵＡＰＯＲＥ
　ＲＰ−３００（１０ｘ　１００　ｔｎＩ、アプライド
バイオシステム社製）を用いたＨＰＬＣにより精製した
。溶出モードには（＾）０．１％ＴＥＡ含有蒸留水およ
び（Ｂ）　０．１％ＴＥＡを含有した７０％アセトニト
リル溶液からなる溶媒により、６０分間で（Ａ）液が９
５％→３５％のＬｉｎｅａｒ　Ｑｒａｄｉｅｎｔ法を行
った。

紫外部２１０ｎｍで検出し、最大の吸収を示した溶出画
分を分取し、これを凍結乾煉することによって合成オク
タペプチド２５■を得た。

この合成オクタペプチドをマススペクトルにより分析し
た結果、アミノ酸配列およびアミノ酸組成が前記式で示
したアミノ酸配列構造を有するオクタペプチドであるこ
とか確認された。

このマススペクトルの結果を第４図に示す。

本発明に係る新規なオクタペプチドについては、以下に
示す試験によって薬理効果が確認された。

試験例１　　アンジオテンシン変換酵素阻害活性 ■、実験材料 （１）アンジオテンシン変換酵素 牛膝血清のアンジオテンシン（シグマ社製）（２）アン
ジオテンシン変換酵素阻害物質ａ）前記製造例２で得ら
れたオクタペプチド ｂ）カプトプリル（対照） へＣＥ阻害剤としてその有用性が認められているカプト
グリルを対照として使用した。

（３）酵素基質 ヒプリルーしスチジルーロイシン ■、阻害活性のエンザイムアツセイ法 アンジオテンシン変換酵素阻害活性のエンザイムアツセ
イは、検体の存在下と検体の非存在下におけるアンジオ
テンシン変換酵素の酵素活性を測定し、これと求められ
た阻害率から検体の阻害活性ＩＣｓ。を算出した。アン
ジオテンシン変換酵素活性の測定はＨＡＹＡＫＡＲＩら
の変法［Ａｎａ　ｌ　。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　８４．３６１．　（１９７８）　
］に準じて以下の如くして行った。

酵素基質、ヒプリルーしスチジルーロイシンを３Ｍの塩
化ナトリウムが含まれている０、５Ｍトリス−塩酸緩衝
液（１３Ｈ８，２）で１０ｔａｘ　／　ｒｍｅになるよ
うに溶解し、２５０μｍ反応試験管に入れ、これに検体
、アンジオテンシン変換酵素および水を加えて最終容量
２５０μオとし、３７℃で１０分間インキュベートした
６次いでＩＮ水酸化ナトリウム液１５μｍを加えて反応
を停止させ、室温で３０分間放置後、６０ｎＨリン酸ナ
トリウム緩衝液（１）８７．２）　ｌｄ、シアヌル酸ク
ロライド１％を含有するメチルセロソルブ１−を加え、
１５分後に波長３８２ｎｎにおける吸光度Ａを測定した
。

検体を含まない反応液における吸光度の測定値（酵素活
性により酵素基質から遊離した馬尿酸の量。なお、馬尿
酸がシアヌル酸クロライドと反応して黄色の呈色を示す
）から次式により酵素活性を算出した。

酵素活性（Ｉｌｕ／　ｒｍｅ　）　＝　５９５　Ｘ　Ａ
（注）酵素活性１ｎＵは１分間にｉｎＨの酵素基質変化
を触蝶する酵素活性である。

検体を含む反応液の吸光度（ａ）と、上記検体を含まな
い吸光度（ｂ）と、それぞれに対する反応しない盲検の
吸光度（ａ’およびｂ’）から阻害率を次式により求め
た。

（ｂ−ｂ’）−（ａ−ａ’） 阻害＊＜％）＝　　　　　　　　　　Ｘ１００（ｂ−ｂ
’　） アンジオテンシン変換酵素阻害剤の阻害活性Ｉｃｓ、は
、前記アンジオテンシン変換酵素の酵素活性を５０％（
阻害率）阻害するために必要な検体の濃度とした。

■、実験結果 本発明に係るオクタペプチドおよびカブトプリルの手牌
血清のアンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性は表
１のとおりである。

表１　阻害活性ＩＣ，、（μｇ／腸に）期血圧を５回測
定し、その最高値および最低値を棄却し、３点の測定値
を平均した。

■、実験結果 結果を第２表に示す。

試験例２　　ラットへ投与時の降圧効果１、実験材料 前記製造例２で得られたオクタペプチド■、実験方法 １２週齢雄の自然発症高血圧ラット１５匹を用いた。ラ
ットは３群（１群５匹）に分け、第１群には本発明に係
るオクタペプチドを０．１■／眩になるように生理食塩
液に溶解して静脈内投与し、第２群には同、１■／　ｋ
ｒを経口投与し、第３群には対照として生理食塩液のみ
を静脈内投与した。血圧は非観血的尾動脈血圧装置（ウ
エダ製作所、ＵＲ−１０００）を用いて各ラットの収縮
試験例３　　実験的うつ血性心不全に対する効果 ■、実験材料 前記製造例２で得られたオクタペプチド■、実験方法 ネンブタール麻酔犬４頭を用い、人口呼吸下で実験を行
った。第一〜第六肋骨切除により開胸した。６膜切開後
、クレイドルをつくり、左心室心尖部より挿入したカテ
ーテル先端型トランスジューサーにより左室内圧を測定
した。単極電極を左室前壁表面に接着して表面電位を測
定し、そのＲ−Ｒ間隔から心拍数を算出した。

大動脈血流量に電磁血流計プローブを装着し、矩型波電
磁血流計に導いて大動脈血流量を測定した。右大腿動脈
に挿入したカテーテルと左肺中葉静脈から花房内に挿入
したカテーテルを、圧トランスジューサーに接続し、体
血圧と左扉圧とをそれぞれ測定した。これらはポリグラ
フを介してペン書きレコーダーに記録した。左室収縮能
の指標としてＶＩｌａＸ　［Ｈｕｎ（］ｅｎｈＯ１ｔＺ
、ｅｔ　ａｌ、　：Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　４１．
１９１　（７９７０）　］を左室内圧とその一次微分よ
り求め、左室拡張能の指標として時定数Ｔ　［Ｗｅｉｓ
ｓ、Ｊ、Ｌ、、　ｅｔ　ａｌ、　：　Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、
　５８．７５１　　（１９７６）コを左室内圧の下降脚
より算出した。これらのイヌに対し、蘇木らの方法［日
本薬理学雑誌、９２゜１１９　　（１９８８）　］に従
って実験的うつ血性心不全モデルを作成した。すなわち
、１０テアーゼにより左室前壁の心筋を破壊し、生理食
塩液を５０ｒｓｅ　／　ｋｇの容量で急速静注した後、
デキストランとメンキサミンにより体血圧を維持するこ
とにより、左扉圧が１５１１ｉＨｇ以上のうつ血性心不
全モデルを作成した。このようにして心不全モデルを作
成したイヌを２群（１群２例）に分けた。

１！￥には本発明のオクタペプチドの２■／眩を生理食
塩液に溶解して静脈内投与し、残る１群は対照として生
理食塩液を静脈内投与した。

■、実験結果 結果を第３表に示す０本発明のオクタペプチドの投与に
より、大動脈血流量は増加し、左扉圧および全末梢血管
抵抗は減少したが、ν１）ａＸおよびＴにはほとんど変
化はなかったため、本発明のオクタペプチドについては
主に末梢血管拡張作用を介して心不全改善作用を有する
ものと認められた。

以上の試験の結果、本発明のオクタペプチドはアンジオ
テンシン変換酵素阻害活性を有し、ｉｎ　ｖｉｖｏにお
いても有意な血圧降下作用を示すことが確認され、また
、末梢血管拡張作用を介する心不全改善作用を有するこ
とが認められた。

したがって、本発明のオクタペプチドは高血圧症の治療
または予防ならびに心不全の治療薬として有用性を有す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に係るオクタペプチドの製造例１にお
ける５ｅｐｈａｄｅ″Ｘ　Ｇ−２５カラムクロマトグラ
フイーによるＡＣＥ阻害ペプチドの分離精製の結果を示
す図であり、 第２図は、同、製造例１における５Ｐ−８ｅｐｈａ−ｄ
ｅｘ　Ｃ−２５［Ｈ”ｌによるＡＣＥ阻害ペプチドの分
離精製の結果を示す図であり、 第３図は、同、製造例１における逆相ＨＰＬＣによる＾
ＣＥ阻害ペプチドの分離精製の結果を示す図である。 第４図は、同、製造例２で得られたオクタペプチドのマ
ススペクトルを示すものである。 第 図 分画＠号 タン・Ｑり質濃度（ｍｇ／ｍｌ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式； Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇ
   ｌｎ−Ｔｙｒで示されるＬ体のアミノ酸の配列によるペ
   プチド構造を有する新規なオクタペプチド。
2. （２）次式； Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇ
   ｌｎ−Ｔｙｒで示されるＬ体のアミノ酸の配列によるペ
   プチド構造を有する新規なオクタペプチドを有効成分と
   して含有することを特徴とするアンジオテンシン変換酵
   素阻害剤。