JPH08269087A - 新規なテトラペプチド、ペンタペプチドその製法およびそれらを有効成分とする血圧降下剤 - Google Patents
新規なテトラペプチド、ペンタペプチドその製法およびそれらを有効成分とする血圧降下剤Info
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- JPH08269087A JPH08269087A JP4096112A JP9611292A JPH08269087A JP H08269087 A JPH08269087 A JP H08269087A JP 4096112 A JP4096112 A JP 4096112A JP 9611292 A JP9611292 A JP 9611292A JP H08269087 A JPH08269087 A JP H08269087A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 大豆のタンパク質分解酵素の分解液から新
規な血圧降下作用を有するペプチドを提供する。 【構成】 大豆をタンパク質分解酵素等で処理し、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する新規な３種類
のテトラペプチド、５種類のペンタペプチドを単離し
た。
規な血圧降下作用を有するペプチドを提供する。 【構成】 大豆をタンパク質分解酵素等で処理し、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する新規な３種類
のテトラペプチド、５種類のペンタペプチドを単離し
た。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なテトラペプチ
ド、ペンタペプチドを有効成分とする血圧降下剤および
その新規なテトラペプチド、ペンタペプチドの製法に関
するものである。
ド、ペンタペプチドを有効成分とする血圧降下剤および
その新規なテトラペプチド、ペンタペプチドの製法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】高血圧は、病因的に血圧上昇の原因が明
らかなもの（病候性高血圧）と不明なもの（本態性高血
圧）とに大別されている。病候性高血圧は原因となる疾
患を治癒させることで高血圧を治癒させることができる
が、本態性高血圧では原因に対する直接的な治療法は困
難である。従来、レニン−アンジオテンシン系（以下、
Ｒ・Ａ系と略記する。）は、本態性高血圧の重要な要因
の一つであると考えられており、ここ１０年来、Ｒ・Ａ
系で中心的な役割を果たしているアンジオテンシン変換
酵素（以下、ＡＣＥと略記する。）の活性を阻害するこ
とによってＲ・Ａ系を調節して本態性高血圧を調節する
試みが行われてきた。そのようなＡＣＥ活性阻害を有す
る物質としては、合成化合物の場合にはＬ−プロリン誘
導体［Ｎ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ，Ｂ．Ｒｕｂｉｎ ｅｔ
ａｌ；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９６，４４１（１９７
７）］やそれをベースにした化合物が知られており、天
然物由来の物質の場合には蛇毒由来のブラディキニン増
強因子（Ｃ末端がＰｒｏ）［Ｓ．Ｈ．Ｆｅｒｒｅｉａ，
Ｄ．Ｃ．Ｂａｒｔｅｌｔ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，９，３５８３（１９７０）］、 ゼラチン
のコラゲナーゼ消化物由来の６種類のペプチド（Ｃ末端
がＡｌａ−Ｈｙｐ）［Ｇ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｈ．Ｓｈｉｍ
ａｂｕｋｕｒｏ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｓ，Ａｃｔａ，５６６，１２８（１９７９）］、牛
カゼインのトリプシン消化物由来のペプチド（Ｃ末端が
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ）［Ｓ．Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｈ．Ｓｕｚ
ｕｋｉ；Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，４６，１３
９３（１９８２）］などが知られている。食品の場合に
は鈴木らが大豆、茶類、貝類、果実類などでＡＣＥ活性
阻害を認めている［鈴木健夫、石川宣子ら；農化，５
７，１１４３（１９８３）］。しかし、これら天然物由
来の物質はいずれも静脈内役与で効果が確認されている
のみで、経口投与による薬理効果は不明であり、発明さ
れてから長期間経過しているが、未だ医薬品としての開
発が進んでいるとの報告はない。
らかなもの（病候性高血圧）と不明なもの（本態性高血
圧）とに大別されている。病候性高血圧は原因となる疾
患を治癒させることで高血圧を治癒させることができる
が、本態性高血圧では原因に対する直接的な治療法は困
難である。従来、レニン−アンジオテンシン系（以下、
Ｒ・Ａ系と略記する。）は、本態性高血圧の重要な要因
の一つであると考えられており、ここ１０年来、Ｒ・Ａ
系で中心的な役割を果たしているアンジオテンシン変換
酵素（以下、ＡＣＥと略記する。）の活性を阻害するこ
とによってＲ・Ａ系を調節して本態性高血圧を調節する
試みが行われてきた。そのようなＡＣＥ活性阻害を有す
る物質としては、合成化合物の場合にはＬ−プロリン誘
導体［Ｎ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ，Ｂ．Ｒｕｂｉｎ ｅｔ
ａｌ；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９６，４４１（１９７
７）］やそれをベースにした化合物が知られており、天
然物由来の物質の場合には蛇毒由来のブラディキニン増
強因子（Ｃ末端がＰｒｏ）［Ｓ．Ｈ．Ｆｅｒｒｅｉａ，
Ｄ．Ｃ．Ｂａｒｔｅｌｔ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，９，３５８３（１９７０）］、 ゼラチン
のコラゲナーゼ消化物由来の６種類のペプチド（Ｃ末端
がＡｌａ−Ｈｙｐ）［Ｇ．Ｏｓｈｉｍａ，Ｈ．Ｓｈｉｍ
ａｂｕｋｕｒｏ ｅｔ ａｌ；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｓ，Ａｃｔａ，５６６，１２８（１９７９）］、牛
カゼインのトリプシン消化物由来のペプチド（Ｃ末端が
Ｇｌｙ−Ｌｙｓ）［Ｓ．Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｈ．Ｓｕｚ
ｕｋｉ；Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，４６，１３
９３（１９８２）］などが知られている。食品の場合に
は鈴木らが大豆、茶類、貝類、果実類などでＡＣＥ活性
阻害を認めている［鈴木健夫、石川宣子ら；農化，５
７，１１４３（１９８３）］。しかし、これら天然物由
来の物質はいずれも静脈内役与で効果が確認されている
のみで、経口投与による薬理効果は不明であり、発明さ
れてから長期間経過しているが、未だ医薬品としての開
発が進んでいるとの報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なテトラペプチド、ペンタペプチド、その製法およびそ
れを有効成分とする血圧降下剤を提供することである。
なテトラペプチド、ペンタペプチド、その製法およびそ
れを有効成分とする血圧降下剤を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、前記の課題を
解決するために鋭意研究した結果、大豆のタンパク質分
解酵素の分解液から得られた本発明の新規なテトラペプ
チド、ペンタペプチドが、血圧降下作用を有することを
見出し本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、 （１）次式； Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ， Ｉ
ｌｅ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅ−Ａｓｐ， Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ， Ｉｌｅ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ で示されるＬ体のアミノ酸配列を有する新規な３種類の
テトラペプチドと５種類のペンタペプチド。 （２）大豆をタンパク質分解酵素で処理して得られた生
成物を濾過し、その濾過成分中の半透膜を通過した成分
を順次、強酸性陽イオン交換樹脂、ゲル濾過、イオン交
換性ゲル濾過、逆相高速液体クロマトグラフィーによっ
て分画し，その処理毎に得られた分画からアンジオテン
シン変換酵素阻害活性を有する成分を含有する分画を得
ることを特徴とする前記の新規な３種類のテトラペプチ
ドと５種類のペンタペプチドの製法。 （３）前記の新規なテトラペプチド、ペンタペプチドを
有効成分とする血圧降下剤に関するものである。
解決するために鋭意研究した結果、大豆のタンパク質分
解酵素の分解液から得られた本発明の新規なテトラペプ
チド、ペンタペプチドが、血圧降下作用を有することを
見出し本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、 （１）次式； Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ， Ｉ
ｌｅ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅ−Ａｓｐ， Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ， Ｉｌｅ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ で示されるＬ体のアミノ酸配列を有する新規な３種類の
テトラペプチドと５種類のペンタペプチド。 （２）大豆をタンパク質分解酵素で処理して得られた生
成物を濾過し、その濾過成分中の半透膜を通過した成分
を順次、強酸性陽イオン交換樹脂、ゲル濾過、イオン交
換性ゲル濾過、逆相高速液体クロマトグラフィーによっ
て分画し，その処理毎に得られた分画からアンジオテン
シン変換酵素阻害活性を有する成分を含有する分画を得
ることを特徴とする前記の新規な３種類のテトラペプチ
ドと５種類のペンタペプチドの製法。 （３）前記の新規なテトラペプチド、ペンタペプチドを
有効成分とする血圧降下剤に関するものである。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
新規なテトラペプチド、ペンタペプチドは、 次式； Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌｅ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｐ Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ， Ｇｌｙ−
Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ （以上３種類のテトラペプチド、５種類のペンタペプチ
ドの式中の各記号はペプチド化学におけるアミノ酸配列
の各アミノ酸単位を示す。）で示されるＬ体のアミノ酸
配列を有する新規なテトラペプチド、ペンタペプチドで
あり、この常温における性状は白色粉末である。
新規なテトラペプチド、ペンタペプチドは、 次式； Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌｅ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｐ Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ， Ｇｌｙ−
Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ （以上３種類のテトラペプチド、５種類のペンタペプチ
ドの式中の各記号はペプチド化学におけるアミノ酸配列
の各アミノ酸単位を示す。）で示されるＬ体のアミノ酸
配列を有する新規なテトラペプチド、ペンタペプチドで
あり、この常温における性状は白色粉末である。
【０００６】前記の新規なテトラペプチド、ペンタペプ
チドの製法としては、そのテトラペプチド、ペンタペプ
チドを化学的に合成する方法または大豆のタンパク質分
解酵素の分解液から分離、精製する方法を挙げることが
できる。本発明の新規なテトラペプチド、ペンタペプチ
ドを化学的に合成する場合には、液相法または固相法な
どの通常の合成方法によって行うことができるが、好ま
しくは、固相法によってポリマー性の固相支持体へ前記
テトラペプチド、ペンタペプチドのＣ末端側（カルボキ
シル末端側）からそのアミノ酸残基に対応したＬ体のア
ミノ酸を順次ペプチド結合によって結合して行くのが良
い。そして、そのようにして得られた合成テトラペプチ
ド、合成ペンタペプチドは、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、フッ化水素などを用いてポリマー性の固相支持体
から切断した後、アミノ酸側鎖の保護基を除去し、逆相
系のカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（以
下、ＨＰＬＣと略す。）などを用いた通常の方法で精製
することができる。
チドの製法としては、そのテトラペプチド、ペンタペプ
チドを化学的に合成する方法または大豆のタンパク質分
解酵素の分解液から分離、精製する方法を挙げることが
できる。本発明の新規なテトラペプチド、ペンタペプチ
ドを化学的に合成する場合には、液相法または固相法な
どの通常の合成方法によって行うことができるが、好ま
しくは、固相法によってポリマー性の固相支持体へ前記
テトラペプチド、ペンタペプチドのＣ末端側（カルボキ
シル末端側）からそのアミノ酸残基に対応したＬ体のア
ミノ酸を順次ペプチド結合によって結合して行くのが良
い。そして、そのようにして得られた合成テトラペプチ
ド、合成ペンタペプチドは、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、フッ化水素などを用いてポリマー性の固相支持体
から切断した後、アミノ酸側鎖の保護基を除去し、逆相
系のカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（以
下、ＨＰＬＣと略す。）などを用いた通常の方法で精製
することができる。
【０００７】本発明の新規なテトラペプチド、ペンタペ
プチドを、大豆のタンパク質分解酵素の分解液から分離
精製することができるが、その場合には１９９２年度日
本農芸化学会大会（東京）講演要旨集Ｐ３４講演番号２
Ｇａ９の方法に準拠し、例えば以下のようにして行うこ
とができる。上記の新規なテトラペプチド、ペンタペプ
チドを含有している大豆を取り出して、ホモゲナイザー
を用いて適当な溶媒（例えば、水、トリスー塩酸緩衝
液、リン醋緩衝液などの中性の緩衝液など）中で十分に
ホモジネートした後、加水分解する。加水分解は常法に
従って行う。例えば、ペプシン等のタンパク質分解酵素
で加水分解する場合は、大豆ホモジネートを必要とあれ
ば更に加水分解した後、酵素の至適温度まで加温しｐＨ
を至適値に調整し酵素を加えてインキュベートする。次
いで必要に応じ中和した後、酵素を失活させて加水分解
液を得る。その加水分解物を濾紙およびセライトなどを
用いて濾過することによって不溶性成分を除去し、その
得られた濾液をセロファンなどの半透膜を用いて適当な
溶媒（例えば、水、トリス−塩酸緩衝液、リン酸緩衝液
などの中性の緩衝液など）中で十分に透析し、その濾液
中の成分で半透膜を通過した成分を含む溶液を強酸性陽
イオン交換樹脂（例えば、ダウケミカル社製のＤｏｗｅ
ｘ ５０Ｗなど）にかけ、その吸着溶出分画からアンジ
オテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略す）阻害活性を
有する成分を含有する分画を得、その得られたＡＣＥ阻
害活性分画をゲル濾過（例えば、ファルマシア製のＳｅ
ｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５など）によって分画し、その得
られたＡＣＥ阻害活性分画を陽イオン交換ゲル濾過（例
えば、ファルマシア社製のＳＰ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｃ
−２５など）によって分画し、その得られたＡＣＥ阻害
活性分画をさらに逆相ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマト
グラフィー）によって分画することによって行うことが
できる。
プチドを、大豆のタンパク質分解酵素の分解液から分離
精製することができるが、その場合には１９９２年度日
本農芸化学会大会（東京）講演要旨集Ｐ３４講演番号２
Ｇａ９の方法に準拠し、例えば以下のようにして行うこ
とができる。上記の新規なテトラペプチド、ペンタペプ
チドを含有している大豆を取り出して、ホモゲナイザー
を用いて適当な溶媒（例えば、水、トリスー塩酸緩衝
液、リン醋緩衝液などの中性の緩衝液など）中で十分に
ホモジネートした後、加水分解する。加水分解は常法に
従って行う。例えば、ペプシン等のタンパク質分解酵素
で加水分解する場合は、大豆ホモジネートを必要とあれ
ば更に加水分解した後、酵素の至適温度まで加温しｐＨ
を至適値に調整し酵素を加えてインキュベートする。次
いで必要に応じ中和した後、酵素を失活させて加水分解
液を得る。その加水分解物を濾紙およびセライトなどを
用いて濾過することによって不溶性成分を除去し、その
得られた濾液をセロファンなどの半透膜を用いて適当な
溶媒（例えば、水、トリス−塩酸緩衝液、リン酸緩衝液
などの中性の緩衝液など）中で十分に透析し、その濾液
中の成分で半透膜を通過した成分を含む溶液を強酸性陽
イオン交換樹脂（例えば、ダウケミカル社製のＤｏｗｅ
ｘ ５０Ｗなど）にかけ、その吸着溶出分画からアンジ
オテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略す）阻害活性を
有する成分を含有する分画を得、その得られたＡＣＥ阻
害活性分画をゲル濾過（例えば、ファルマシア製のＳｅ
ｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５など）によって分画し、その得
られたＡＣＥ阻害活性分画を陽イオン交換ゲル濾過（例
えば、ファルマシア社製のＳＰ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｃ
−２５など）によって分画し、その得られたＡＣＥ阻害
活性分画をさらに逆相ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマト
グラフィー）によって分画することによって行うことが
できる。
【０００８】本発明の新規なテトラペプチド、ペンタペ
プチドの製法において用いるマメ科植物としては、本発
明の目的を達成できる限りいかなるマメ科植物を用いて
も良いが、好ましくは大豆を用いるのが良い。以上のよ
うにして得られた本発明の新規なテトラペプチド、ペン
タペプチドは、静脈内へ繰り返し投与しても抗体産生を
惹起せず、また、アナフィラキシーショックを起こさせ
ない。また、本発明の新規なテトラペプチド、ペンタペ
プチドはＬ−アミノ酸のみの配列構造からなり、その分
子サイズからみて、投与後、生体内のプロテアーゼによ
り分解されることなく、すみやかに腸管吸収され、その
血圧降下作用を発揮するため毒性は極めて低く、安全性
は極めて高い（ＬＤ５０＞５０００ｋｇ／ｋｇ：ラット
経口投与）。本発明に係る新規なテトラペプチド、ペン
タペプチドは、通常用いられる賦形剤等の添加物を用い
て注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等に調整す
ることができる。投与方法としては、通常は、ＡＣＥを
有している哺乳類（例えば、ヒト、イヌ、ラット等）に
注射すること、あるいは経口投与することがあげられ
る。投与量は、例えば、動物体重１ｋｇ当りこのテトラ
ペプチド、ペンタペプチドを０．０１〜１０ｍｇの量で
ある。投与回数は、通常１日１〜４回程度であるが、投
与経路によって、適宜、調整することができる。本発明
に係わる新規なテトラペプチド、ペンタペプチドは優れ
たアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下
作用、ブラジキニン不活化抑制作用を示す。したがっ
て、本態性高血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧等の高血
圧症の予防、治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病
態において用いられる血圧降下剤として有用であり、更
にうつ血性心不全に対する臓器楯環の正常化と長期予後
の改善（延命効果）作用を有し、心不全の治療剤として
有用である。
プチドの製法において用いるマメ科植物としては、本発
明の目的を達成できる限りいかなるマメ科植物を用いて
も良いが、好ましくは大豆を用いるのが良い。以上のよ
うにして得られた本発明の新規なテトラペプチド、ペン
タペプチドは、静脈内へ繰り返し投与しても抗体産生を
惹起せず、また、アナフィラキシーショックを起こさせ
ない。また、本発明の新規なテトラペプチド、ペンタペ
プチドはＬ−アミノ酸のみの配列構造からなり、その分
子サイズからみて、投与後、生体内のプロテアーゼによ
り分解されることなく、すみやかに腸管吸収され、その
血圧降下作用を発揮するため毒性は極めて低く、安全性
は極めて高い（ＬＤ５０＞５０００ｋｇ／ｋｇ：ラット
経口投与）。本発明に係る新規なテトラペプチド、ペン
タペプチドは、通常用いられる賦形剤等の添加物を用い
て注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等に調整す
ることができる。投与方法としては、通常は、ＡＣＥを
有している哺乳類（例えば、ヒト、イヌ、ラット等）に
注射すること、あるいは経口投与することがあげられ
る。投与量は、例えば、動物体重１ｋｇ当りこのテトラ
ペプチド、ペンタペプチドを０．０１〜１０ｍｇの量で
ある。投与回数は、通常１日１〜４回程度であるが、投
与経路によって、適宜、調整することができる。本発明
に係わる新規なテトラペプチド、ペンタペプチドは優れ
たアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し、血圧降下
作用、ブラジキニン不活化抑制作用を示す。したがっ
て、本態性高血圧、腎性高血圧、副腎性高血圧等の高血
圧症の予防、治療剤、これらの疾患の診断剤や各種の病
態において用いられる血圧降下剤として有用であり、更
にうつ血性心不全に対する臓器楯環の正常化と長期予後
の改善（延命効果）作用を有し、心不全の治療剤として
有用である。
【実施例】以下に実施例として、製造例および試験例を
記載し、本発明を更に詳細に説明する。
記載し、本発明を更に詳細に説明する。
【０００９】製造例１ ［新規なテトラペプチド、ペンタペプチドの大豆からの
製造］大豆２００ｇに脱イオン水１Ｌを加え、ホモジナ
イズした後、１Ｎ塩酸にてｐＨを２．０に調整し、ペプ
シン（メルク社製、酵素番号ＥＣ３．４．２３．１）１
０ｇを添加し、３７℃２０時間撹拌しながら加水分解を
行った。分解反応液を直ちに限外濾過膜（アミコン社
製、ＹＭ１０型、φ７６ｍｍ）に通過させ、通過液をＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｗ×４［Ｈ＋］カラム（φ４．５ｘ１５
ｃｍ）に加えた。そのカラムを脱イオン水で十分洗浄し
た後、２Ｎ水酸化アンモニウム液２Ｌを用いて溶出し
た。減圧濾過によりアンモニアを除去し、濃縮液４０ｍ
ｌを得た。この濃縮液４ｍｌを予め脱イオンで緩衡化し
たＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（φ２．５ｘ１５０ｃ
ｍ）に負荷し、流速３０ｍｌ／ｈｒ，各分画量８．６ｍ
ｌでゲル濾過を行った。ゲル濾過を繰り返して大量分取
したＡＣＥ阻害活性の高い分画を集め凍結乾燥してペプ
チド粉末とした。このペプチド粉末３ｇを２０ｍｌの脱
イオン水に溶解後、予め、脱イオン水で緩衝化したＳＰ
−Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｃ−２５［Ｈ＋］カラム（φ１．
５ｘ４７．２ｃｍ）に負荷し、脱イオン水１Ｌから３％
塩化ナトリウム液１Ｌの濃度勾配法を行い、流速３ｍｌ
／ｈｒ，各分画１０．０ｍｌでクロマトグラフィーを行
った。その結果は図１に示すとおりである。上記クロマ
トグラフ中、分画番号３９〜４７のＡＣＥ阻害活性分画
を集めて凍結乾燥して精製ペプチド粉末を得た。この精
製ペプチド粉末２０ｍｇを６０μｌの脱イオン水に溶解
した後、ＨＰＬＣを行った。カラムとしては野村化学社
製Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−５（４．５ｍｍＩＤｘ
２５ｃｍ Ｌ）を使用し、移動相としては０．０５％ト
リフルオロ酢酸（以下ＴＦＡと略記する。）から２５％
アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡの濃度勾配法を行
い、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出波長２２０ｎｍでク
ロマトグラフィーを行い、ＡＣＥ阻害作用を有するテト
ラペプチド、ペンタペプチドを得た。その結果は図２に
示すとおりであり，３種類のテトラペプチド、５種類の
ペンタペプチドの溶出時間は表１のとおりである。
製造］大豆２００ｇに脱イオン水１Ｌを加え、ホモジナ
イズした後、１Ｎ塩酸にてｐＨを２．０に調整し、ペプ
シン（メルク社製、酵素番号ＥＣ３．４．２３．１）１
０ｇを添加し、３７℃２０時間撹拌しながら加水分解を
行った。分解反応液を直ちに限外濾過膜（アミコン社
製、ＹＭ１０型、φ７６ｍｍ）に通過させ、通過液をＤ
ｏｗｅｘ ５０Ｗ×４［Ｈ＋］カラム（φ４．５ｘ１５
ｃｍ）に加えた。そのカラムを脱イオン水で十分洗浄し
た後、２Ｎ水酸化アンモニウム液２Ｌを用いて溶出し
た。減圧濾過によりアンモニアを除去し、濃縮液４０ｍ
ｌを得た。この濃縮液４ｍｌを予め脱イオンで緩衡化し
たＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５（φ２．５ｘ１５０ｃ
ｍ）に負荷し、流速３０ｍｌ／ｈｒ，各分画量８．６ｍ
ｌでゲル濾過を行った。ゲル濾過を繰り返して大量分取
したＡＣＥ阻害活性の高い分画を集め凍結乾燥してペプ
チド粉末とした。このペプチド粉末３ｇを２０ｍｌの脱
イオン水に溶解後、予め、脱イオン水で緩衝化したＳＰ
−Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｃ−２５［Ｈ＋］カラム（φ１．
５ｘ４７．２ｃｍ）に負荷し、脱イオン水１Ｌから３％
塩化ナトリウム液１Ｌの濃度勾配法を行い、流速３ｍｌ
／ｈｒ，各分画１０．０ｍｌでクロマトグラフィーを行
った。その結果は図１に示すとおりである。上記クロマ
トグラフ中、分画番号３９〜４７のＡＣＥ阻害活性分画
を集めて凍結乾燥して精製ペプチド粉末を得た。この精
製ペプチド粉末２０ｍｇを６０μｌの脱イオン水に溶解
した後、ＨＰＬＣを行った。カラムとしては野村化学社
製Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−５（４．５ｍｍＩＤｘ
２５ｃｍ Ｌ）を使用し、移動相としては０．０５％ト
リフルオロ酢酸（以下ＴＦＡと略記する。）から２５％
アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡの濃度勾配法を行
い、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ，検出波長２２０ｎｍでク
ロマトグラフィーを行い、ＡＣＥ阻害作用を有するテト
ラペプチド、ペンタペプチドを得た。その結果は図２に
示すとおりであり，３種類のテトラペプチド、５種類の
ペンタペプチドの溶出時間は表１のとおりである。
【００１０】このようにして得られたＡＣＥ阻害作用を
有するテトラペプチド、ペンタペプチドのアミノ酸配列
は、アプライドバイオシステム社製のプロテインシーク
エンサー４７７Ａ型を用いて決定された。その結果、３
種類のテトラペプチド、５種類のペンタペプチドはそれ
ぞれ、 次式； Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌｅ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｐ， Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ で示されるＬ体のアミノ酸残基からなる配列を有するテ
トラペプチド、ペンタペプチドであることが確認され
た。新規３種類のテトラペプチド、５種類のペンタペプ
チドをマススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）により分析した
結果、アミノ酸配列およびアミノ酸組成が前記式で示し
たアミノ酸配列構造を有するテトラペプチド、ペンタペ
プチドであることが確認された。このマススペクトルの
結果は表１に示すとおりである。精製して得られた本発
明に係わる大豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプ
チド５種類より成る分画は、以下に示す試験によって薬
理効果が確認された。
有するテトラペプチド、ペンタペプチドのアミノ酸配列
は、アプライドバイオシステム社製のプロテインシーク
エンサー４７７Ａ型を用いて決定された。その結果、３
種類のテトラペプチド、５種類のペンタペプチドはそれ
ぞれ、 次式； Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｉｌｅ−Ｔ
ｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ，Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓ
ｐ， Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｉｌｅ−Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ で示されるＬ体のアミノ酸残基からなる配列を有するテ
トラペプチド、ペンタペプチドであることが確認され
た。新規３種類のテトラペプチド、５種類のペンタペプ
チドをマススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）により分析した
結果、アミノ酸配列およびアミノ酸組成が前記式で示し
たアミノ酸配列構造を有するテトラペプチド、ペンタペ
プチドであることが確認された。このマススペクトルの
結果は表１に示すとおりである。精製して得られた本発
明に係わる大豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプ
チド５種類より成る分画は、以下に示す試験によって薬
理効果が確認された。
【００１１】試験例１ ［ＡＣＥ阻害活性測定法］ＡＣＥ（シグマ社製、酵素番
号ＥＣ３．４．１５．１）２．５ｍＵ， 合成基質Ｈｉ
ｐｐｕｒｙｌ−Ｌ−ｈｉｓ−ｔｉｄｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃ
ｉｎｅ（ペプチド研究所製）１２．５ｍＭを用いＬｉｅ
ｂｅｒｍａｎの測定法を改良した山本等の方法（日胸疾
会誌，１８，２９７−３０２（１９８９））に準じて測
定した。すなわち、生成した馬尿酸を酢酸エチルにて抽
出し、２２５ｎｍの吸光度で測定した。被検液での吸光
度をＥｓ，被検液の代わりに緩衝液を加えた時の値をＥ
ｃ，予め反応停止液を加えて反応させた時の値をＥｂと
して次式から阻害率を求めた。 阻害率（％）＝（Ｅｃ−Ｅｓ）／ （Ｅｃ−Ｅｂ）×１
００ ＡＣＥ阻害剤の阻害活性ＩＣ５０値は、ＡＣＥの酵素活
性を５０％（阻害率）阻害するために必要な試料の濃度
（Ｎ）で示した。本発明に係わる大豆由来新規３種類の
テトラペプチド、５種類のペンタペプチドの牛肺血清Ａ
ＣＥに対する阻害活性（ＩＣ５０値）は表１に示すとお
りである。
号ＥＣ３．４．１５．１）２．５ｍＵ， 合成基質Ｈｉ
ｐｐｕｒｙｌ−Ｌ−ｈｉｓ−ｔｉｄｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃ
ｉｎｅ（ペプチド研究所製）１２．５ｍＭを用いＬｉｅ
ｂｅｒｍａｎの測定法を改良した山本等の方法（日胸疾
会誌，１８，２９７−３０２（１９８９））に準じて測
定した。すなわち、生成した馬尿酸を酢酸エチルにて抽
出し、２２５ｎｍの吸光度で測定した。被検液での吸光
度をＥｓ，被検液の代わりに緩衝液を加えた時の値をＥ
ｃ，予め反応停止液を加えて反応させた時の値をＥｂと
して次式から阻害率を求めた。 阻害率（％）＝（Ｅｃ−Ｅｓ）／ （Ｅｃ−Ｅｂ）×１
００ ＡＣＥ阻害剤の阻害活性ＩＣ５０値は、ＡＣＥの酵素活
性を５０％（阻害率）阻害するために必要な試料の濃度
（Ｎ）で示した。本発明に係わる大豆由来新規３種類の
テトラペプチド、５種類のペンタペプチドの牛肺血清Ａ
ＣＥに対する阻害活性（ＩＣ５０値）は表１に示すとお
りである。
【００１２】試験例２ ［新規なテトラペプチド、ペンタペプチドの高血圧自然
発症ラットへ投与時の降圧効果］ Ｉ．実験材料 前記製造例１で得られた精製ペプチド粉末。すなわち、
大豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプチド５種類
より成る分画（ＳＰ−２分画）粉末を用いた。 ＩＩ．実験方法 実験動物は日本チャールズ・リバー社（株）より１５週
令雄性高血圧自然発症ラット（以下、ＳＨＲと略記す
る。）を購入し、１週間の予備飼育後、収縮期血圧が１
６０ｍｍＨｇ以上（体重２８０〜３３０ｇ）の動物６匹
１群として用いた。ラットは、室温２３±２℃、湿度５
５±１０％および１２時間明暗（午前６時〜午後６時点
灯）に調整された飼育室でステンレスワイヤー製ラット
用個別ケージに１匹ずつ収容し飼育した。飼料はオリエ
ンタル酵母工場（株）製ＭＦ粉末飼料を、飲水は自家揚
水（水道水質基準適合）をそれぞれ自由に摂取させた。
ラットは４群（１群６匹）に分け、第１群には対照とし
て蒸留水を体重１００ｇあたり０．５ｍｌの割合で強制
経口投与した、第２群には大豆由来テトラペプチド、ペ
ンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画粉末）１．０ｇ／ｋ
ｇの用量を蒸留水で調製し、体重１００ｇあたり０．５
ｍｌの割合で強制経口投与し、第３群にはテトラペプチ
ド、ペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画粉末）２．０
ｇ／ｋｇ，第４群にはテトラペプチド、ペンタペプチド
の粉末（ＳＰ−２分画粉末）４．０ｇ／ｋｇの用量を、
第２群と同様に強制経口投与した。
発症ラットへ投与時の降圧効果］ Ｉ．実験材料 前記製造例１で得られた精製ペプチド粉末。すなわち、
大豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプチド５種類
より成る分画（ＳＰ−２分画）粉末を用いた。 ＩＩ．実験方法 実験動物は日本チャールズ・リバー社（株）より１５週
令雄性高血圧自然発症ラット（以下、ＳＨＲと略記す
る。）を購入し、１週間の予備飼育後、収縮期血圧が１
６０ｍｍＨｇ以上（体重２８０〜３３０ｇ）の動物６匹
１群として用いた。ラットは、室温２３±２℃、湿度５
５±１０％および１２時間明暗（午前６時〜午後６時点
灯）に調整された飼育室でステンレスワイヤー製ラット
用個別ケージに１匹ずつ収容し飼育した。飼料はオリエ
ンタル酵母工場（株）製ＭＦ粉末飼料を、飲水は自家揚
水（水道水質基準適合）をそれぞれ自由に摂取させた。
ラットは４群（１群６匹）に分け、第１群には対照とし
て蒸留水を体重１００ｇあたり０．５ｍｌの割合で強制
経口投与した、第２群には大豆由来テトラペプチド、ペ
ンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画粉末）１．０ｇ／ｋ
ｇの用量を蒸留水で調製し、体重１００ｇあたり０．５
ｍｌの割合で強制経口投与し、第３群にはテトラペプチ
ド、ペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画粉末）２．０
ｇ／ｋｇ，第４群にはテトラペプチド、ペンタペプチド
の粉末（ＳＰ−２分画粉末）４．０ｇ／ｋｇの用量を、
第２群と同様に強制経口投与した。
【００１３】血圧は非観血的尾動脈血圧測定装置
（（株）理研開発製、ＰＳ−１００）を用いｔａｉｌ−
ｃｕｆｆ法により、投与前、投与後３０分、１時間、２
時間、４時間および６時間の血圧および心拍数を測定し
た。血圧は連続３回測定し、その最高値と最低値の差が
１０ｍｍＨｇ以内の場合、その３回の平均血圧値を求め
た。差が１１ｍｍＨｇ以上の場合はさらに２回測定し、
最高値および最低値を除き３回の平均血圧値を求めた。
また、平均心拍数は平均血圧値を算出したときの測定値
を用いて求めた。ＳＨＲを用いて大豆由来テトラペプチ
ド、ペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）１．０、
２．０および４．０ｇ／ｋｇを単回経口投与した時の、
血圧値および心拍数への作用についての結果は図３〜５
に示すとおりである。以上の試験の結果、本発明に係わ
る大豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプチド５種
類より成る分画は、ＡＣＥ阻害活性を有し、ｉｎ ｖｉ
ｖｏにおいても有意な血圧降下作用を示すことが確認さ
れた。したがって、本発明に係わる大豆由来テトラペプ
チド３種類、ペンタペプチド５種類は高血圧症の治療ま
たは予防薬として有用である。なお、本発明に係わる大
豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプチド５種類
は、構造的にそのアミノ酸配列を部分構造とするペプチ
ドにおいて、構造中に採用することもできる。
（（株）理研開発製、ＰＳ−１００）を用いｔａｉｌ−
ｃｕｆｆ法により、投与前、投与後３０分、１時間、２
時間、４時間および６時間の血圧および心拍数を測定し
た。血圧は連続３回測定し、その最高値と最低値の差が
１０ｍｍＨｇ以内の場合、その３回の平均血圧値を求め
た。差が１１ｍｍＨｇ以上の場合はさらに２回測定し、
最高値および最低値を除き３回の平均血圧値を求めた。
また、平均心拍数は平均血圧値を算出したときの測定値
を用いて求めた。ＳＨＲを用いて大豆由来テトラペプチ
ド、ペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）１．０、
２．０および４．０ｇ／ｋｇを単回経口投与した時の、
血圧値および心拍数への作用についての結果は図３〜５
に示すとおりである。以上の試験の結果、本発明に係わ
る大豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプチド５種
類より成る分画は、ＡＣＥ阻害活性を有し、ｉｎ ｖｉ
ｖｏにおいても有意な血圧降下作用を示すことが確認さ
れた。したがって、本発明に係わる大豆由来テトラペプ
チド３種類、ペンタペプチド５種類は高血圧症の治療ま
たは予防薬として有用である。なお、本発明に係わる大
豆由来テトラペプチド３種類、ペンタペプチド５種類
は、構造的にそのアミノ酸配列を部分構造とするペプチ
ドにおいて、構造中に採用することもできる。
【００１４】
【表１】 本発明に係わる大豆由来テトラペプチド、ペンタペプチ
ドのＨＰＬＣにおける溶出時間、アミノ酸配列、阻害活
性および分子量。
ドのＨＰＬＣにおける溶出時間、アミノ酸配列、阻害活
性および分子量。
【００１５】
【図１】本発明に係わる大豆由来テトラペプチド、ペン
タペプチドの、製造例１におけるＳＰ−Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ Ｃ−２５（Ｈ＋）カラムクロマトグラフィーによる
ＡＣＥ阻害ペプチドの分離精製の結果を示す図である。
タペプチドの、製造例１におけるＳＰ−Ｓｅｐｈａｄｅ
ｘ Ｃ−２５（Ｈ＋）カラムクロマトグラフィーによる
ＡＣＥ阻害ペプチドの分離精製の結果を示す図である。
【図２】本発明に係わる大豆由来テトラペプチド、ペン
タペプチドの、製造例１における逆相ＨＰＬＣによるＡ
ＣＥ阻害ペプチドの分離精製の結果を示す図である。
タペプチドの、製造例１における逆相ＨＰＬＣによるＡ
ＣＥ阻害ペプチドの分離精製の結果を示す図である。
【図３】本発明に係わる大豆由来テトラペプチド、ペン
タペプチドの、製造例１で得られた３種類のテトラペプ
チド、５種類のペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）
をＳＨＲに投与した場合の血圧値の経時的変化を示す図
である。
タペプチドの、製造例１で得られた３種類のテトラペプ
チド、５種類のペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）
をＳＨＲに投与した場合の血圧値の経時的変化を示す図
である。
【図４】本発明に係わる大豆由来テトラペプチド、ペン
タペプチドの、製造例１で得られた３種類のテトラペプ
チド、５種類のペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）
をＳＨＲに投与した場合の血圧値（差圧）の経時的変化
を示す図である。
タペプチドの、製造例１で得られた３種類のテトラペプ
チド、５種類のペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）
をＳＨＲに投与した場合の血圧値（差圧）の経時的変化
を示す図である。
【図５】本発明に係わる大豆由来テトラペプチド、ペン
タペプチドの、製造例１で得られた３種類のテトラペプ
チド、５種類のペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）
をＳＨＲに投与した場合の心拍数の経時的変化を示す図
である。
タペプチドの、製造例１で得られた３種類のテトラペプ
チド、５種類のペンタペプチドの粉末（ＳＰ−２分画）
をＳＨＲに投与した場合の心拍数の経時的変化を示す図
である。
Claims (3)
- 【請求項１】 次式；Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈ
ｅ，Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ， Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ， Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ，Ｉｌｅ．Ｖ
ａｌ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ−Ａｌａ， Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ，Ｇｌｙ−Ｇ
ｌｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ， Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ で示されるＬ体のアミノ酸の配列によるペプチド構造を
有する新規な３種類のテトラペプチドと５種類のペンタ
ペプチド。 - 【請求項２】 大豆をタンパク質分解酵素で処理して得
られた生成物を濾過し、その濾液成分中の半透膜を通過
した成分を順次、強酸性陽イオン交換樹脂、ゲル濾過、
イオン交換性ゲル濾過、逆相高速液体クロマトグラフィ
ーによって分画し、その処理毎に得られた分画からアン
ジオテンシン変換酵素阻害活性を有する成分を含有する
分画を得ることを特徴とする請求項１の新規な３種類の
テトラペプチドと５種類のペンタペプチドの製法。 - 【請求項３】 請求項１の新規な３種類のテトラペプチ
ドと５種類のペンタペプチドから選ばれた１種類以上の
テトラペプチドあるいはペンタペプチドを有効成分とす
る血圧降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4096112A JPH08269087A (ja) | 1992-03-02 | 1992-03-02 | 新規なテトラペプチド、ペンタペプチドその製法およびそれらを有効成分とする血圧降下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4096112A JPH08269087A (ja) | 1992-03-02 | 1992-03-02 | 新規なテトラペプチド、ペンタペプチドその製法およびそれらを有効成分とする血圧降下剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08269087A true JPH08269087A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=14156312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4096112A Pending JPH08269087A (ja) | 1992-03-02 | 1992-03-02 | 新規なテトラペプチド、ペンタペプチドその製法およびそれらを有効成分とする血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08269087A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002055546A1 (fr) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Ajinomoto Co.,Inc. | Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| KR20040040246A (ko) * | 2002-11-06 | 2004-05-12 | 주식회사풀무원 | 두부숨물에서 기능성 펩타이드 혼합물의 대량분리와 그가공기술 |
| JP2006512371A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-04-13 | ハー マジェスティ ザ クイーン イン ライト オブ カナダ アズ リプレゼンティッド バイ ザ ミニスター オブ アグリカルチャー アンド アグリ−フード カナダ | 植物材料由来のａｃｅ阻害ペプチド |
| WO2007004876A3 (en) * | 2005-06-30 | 2007-11-08 | Campina Nederland Holding Bv | Peptides inhibiting angiotensin-converting enzyme |
| JP2009040696A (ja) * | 2007-08-07 | 2009-02-26 | Kikkoman Corp | 新規アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド |
| WO2010082367A1 (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | キッコーマン株式会社 | アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド |
| JP2013241470A (ja) * | 2013-08-30 | 2013-12-05 | Kikkoman Corp | ペプチド含有組成物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03167198A (ja) * | 1989-11-24 | 1991-07-19 | Natl Food Res Inst | アンギオテンシン変換酵素阻害物質 |
-
1992
- 1992-03-02 JP JP4096112A patent/JPH08269087A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03167198A (ja) * | 1989-11-24 | 1991-07-19 | Natl Food Res Inst | アンギオテンシン変換酵素阻害物質 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002055546A1 (fr) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Ajinomoto Co.,Inc. | Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| KR20040040246A (ko) * | 2002-11-06 | 2004-05-12 | 주식회사풀무원 | 두부숨물에서 기능성 펩타이드 혼합물의 대량분리와 그가공기술 |
| JP2006512371A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-04-13 | ハー マジェスティ ザ クイーン イン ライト オブ カナダ アズ リプレゼンティッド バイ ザ ミニスター オブ アグリカルチャー アンド アグリ−フード カナダ | 植物材料由来のａｃｅ阻害ペプチド |
| WO2007004876A3 (en) * | 2005-06-30 | 2007-11-08 | Campina Nederland Holding Bv | Peptides inhibiting angiotensin-converting enzyme |
| JP2009500404A (ja) * | 2005-06-30 | 2009-01-08 | キャンピナ・ネダーランド・ホールディング・ビー．ブイ． | アンギオテンシン変換酵素を阻害するペプチド |
| JP2009040696A (ja) * | 2007-08-07 | 2009-02-26 | Kikkoman Corp | 新規アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド |
| WO2010082367A1 (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | キッコーマン株式会社 | アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド |
| US9006171B2 (en) | 2009-01-19 | 2015-04-14 | Kikkoman Corporation | Angiotensin converting enzyme inhibitory peptide |
| JP2013241470A (ja) * | 2013-08-30 | 2013-12-05 | Kikkoman Corp | ペプチド含有組成物 |
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