JPH0482145B2

JPH0482145B2 -

Info

Publication number: JPH0482145B2
Application number: JP60203907A
Authority: JP
Inventors: Keishiro Nagao; Akio Suzui; Masazumi Nakagawa
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1985-09-13
Filing date: 1985-09-13
Publication date: 1992-12-25
Also published as: JPS6263563A

Description

【発明の詳細な説明】（発明の技術分野）本発明は抗不整脈作用を有するピンドロールや
プシロシン、プシロシビン等の広範な４−置換イ
ンドール系医薬品の合成中間体として有用な４−
ヒドロキシインドール類の製造法に関する。（従来技術）従来４−ヒドロキシインドール類の製法として
は数多く知られているが、工業的一般製法として
は、次式に示す４−オキソ−４，５，６，７−テ
トラヒドロインドール類を貴金属触媒を用いて脱
水素化する方法がある。本反応に用いられる貴金属触媒としてはパラジ
ウム−炭素粉末が一般的であり、溶媒としてセタ
ンを用いる方法［Z.Chem.６，183（1966）］やｐ
−シメン、メシチレン、クメンを用いる方法
［Ber.101，2605（1968）、J.Heterocyclic Chem.
14，71（1971）、J.Org.Chem.36，1232（1971）］が
知られている。しかし、これらの方法は目的物の
収率が著しく低い上に以下のような欠点がある。 (a) 原料及び生成物の溶解度が極めて低く、その
ため仕込濃度を著しく低下せざるをえない。 (b) 反応速度が遅く、例えば20時間後においても
反応率が約75〜80％であり、原料が多量残るた
め原料との分離が必要である。 (c) 反応液を冷却すると生成物が析出して触媒と
混ざるため高温時に濾過分離を必要とする。また、ロモノソフは二酸化炭素気流下ジエチレ
ングリコールを溶媒とする方法［ソビエト特許第
186485号明細書、C.A.66，115603d（1967）］を提
案したが、このような水酸基を有する溶媒は副生
物を多く生成するので好ましくない。最近比較的短時間で目的物を高収率に得る方法
としてポリアルキレングリコールジアルキルエー
テルを溶媒とする方法（特開昭56−103160号公
報）が提案された。この方法において溶媒として
最み好ましいとされるジエチレングリコールジエ
チルエーテルは非常に高価であり、またこの方法
は酢酸の被毒が著しく、反応を完結させるために
は触媒の分割添加という煩雑な操作を要するなど
工業的製法としては問題が多い。このように貴金
属触媒を用いる４−オキソ−４，５，６，７−テ
トラヒドロインドール類の脱水素化による４−ヒ
ドロキシインドール類の合成法は未だ満足できる
反応条件が見出されていない。（発明の目的）本発明は、貴金属触媒を用いる４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロインドール類の脱
水素化による４−ヒドロキシインドール類の合成
法において従来の欠点が改善された製造法を提供
するものである。（発明の構成）本発明は、下記一般式（）で表される４−オ
キソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール
類（但し、一般式（）において、R¹，R²は水
素原子、カルボキシル基、低級脂肪族アルコキシ
カルボニル基、炭素数１〜３の脂肪族アシル基及
び低級アルキル基より選ばれる基であり、R³，
R⁴及びR⁵は水素原子又は低級アルキル基であ
る。）を脱水素化して下記一般式（）表される４−ヒ
ドロキシインドール類（但し、一般式（）において、R¹，R²とR³，
R⁴及びR⁵はそれぞれ一般式（）と同じ基を表
わす。）を製造するに際し、下記一般式（）で表わされ
る（ポリ）エチレングリコールモノアルキルエー
テルモノアシルエステル又は下記一般式（）表
わされる（ポリ）エチレングリコールジアシルエ
ステル R⁶CO（―OCH₂CH₂）_o――OR⁷ （） R⁶CO（―OCH₂CH₂）_o――OCOR₆ （）（但し、上式（）、（）において、R⁶及び
R⁷は炭素数１〜４のアルキル基であり、ｎは１
〜３の整数を表わす。）を反応溶媒として用い、貴金属触媒の存在下100
〜250℃の温度で反応を行うことを特徴とする４
−ヒドロキシインドール類の製造法である。本発明において用いられる一般式（）で表わ
される化合物としては、４−オキソ−４，５，
６，７−テトラヒドロインドール、２−カルボキ
シ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ
インドール、２−エトキシカルボニル−３−メチ
ル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ
インドール、３−アセチル−４−オキソ−２，６
−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロイン
ドール等を挙げることができる。本発明において反応溶媒として用いられる一般
式（）表わされる化合物としては、エチレング
リコールモノメチルエーテルアセテート、エチレ
ングリコールモノエチルエーテルイソブチレー
ト、エチレングリコールモノブチルエーテルアセ
テート、ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ルアセテート、ジエチレングリコールモノエチル
エーテルアセテート、ジエチレングリコールモノ
ブチルエーテルアセテート、トリエチレングリコ
ールモノメチルエーテルアセテート等のエチレン
グリコールモノアルキルエーテルモノアシルエス
テル又はポリエチレングリコールモノアルキルエ
ーテルモノアシルエステルが挙げられる。上記化
合物の中で沸点、収率、経済性などの点で特にエ
チレングリコールモノブチルエーテルアセテート
（bp192℃）が好ましい。また反応溶媒として用いられる一般式（）で
表わされる化合物としては、エチレングリコール
ジアセテート、エチレングリコールジブチレー
ト、ジエチレングリコールジアセテート、トリエ
チレングリコールジアセテート等のエチレングリ
コールジアシルエステル又はポリエチレングリコ
ールジアシルエステルが挙げられる。上記化合物
の中で沸点、収率、経済性などの点で特にエチレ
ングリコールジアセテート（bp190℃）が好まし
い。本発明に用いられる貴金属触媒としては、一般
に水添触媒として使用されている周期律表第族
金属、例えばパラジウム、白金、ロジウム、ルテ
ニウム等の貴金属を含むものが有効であり、具体
的にはパラジウム−炭素粉末、白金−炭素粉末、
ロジウム−アルミナ等が挙げられる。これらの触
媒の中で触媒活性や経済性の点からパラジウム又
は白金を１〜20重量％を含むパラジウム−炭素粉
末又は白金−炭素粉末が特に優れている。触媒の使用量は原料４−オキソ−４，５，６，
７−テトラヒドロインドール類に対して１〜50重
量％、好ましくは５〜20重量％の範囲が適当であ
る。触媒の使用量が１重量％未満では反応が極め
て遅くて適当でない。また50重量％をこえても添
加量に相応した著しい効果は認められず経済性の
点で好ましくない。本反応系では触媒の被毒作用
が小さいので触媒を当初から全量投入して行つて
もよい。本反応は通常反応温度100〜250℃、好ましくは
150℃乃至溶媒の沸点の範囲で７〜15時間反応を
行うことによつて達成される。また反応は生成す
る４−ヒドロキシインドール類の空気に対する反
応性を抑えるため窒素等の不活性ガスの雰囲気下
または気流下に行うことが望ましい。（発明の効果）本発明に用いる溶媒は原料や生成物の溶解性に
優れ、短時間で高収率に目的物を得ることができ
る。それに原料の反応率が高いので生成物の後処
理が非常に容易である。また触媒の失活が小さい
ため触媒に分割添加の必要がなく、溶媒も安価で
あるので経済性にも非常に優れている。（実施例）実施例１容量50mlの還流器ナス型フラスコに４−オキソ
−４，５，６，７−テトラヒドロインドール
1.002ｇ、パラジウム−炭素粉末（日本エンゲル
ハルト社製、パラジウム含量10重量％）0.1ｇ及
びエチレングリコールモノブチルエーテルアセテ
ート10mlをとり窒素気流下7.5時間還流下で反応
せしめた。反応後反応液を室温まで冷却して吸引
濾過し残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄
液を併わせてｍ−ヒドロキシアセトアニリドを内
部標準とする液体クロマトグラフイー分析（以下
LC分析という。山村化学社製パツクドカラムＡ
−512（CN）を用い、イソオクタン−テトラヒド
ロフラン（７：３）で溶出）で定量したところ、
反応率100％で４−ヒドロキシインドール0.933ｇ
（収率94.5％）が生成していた。比較例１エチレングリコールモノブチルエーテルアセテ
ートの代わりにジエチレングリコールジエチルエ
ーテルを用いた以外は実施例１と同様にして行つ
たところ、反応率90.8％で４−ヒドロキシインド
ール0.805ｇ（収率81.5％）が生成していた。実施例２〜５反応溶媒、反応温度及び反応時間を表１に示さ
れる条件で行つた以外は実施例１と同様に反応さ
せた。反応後同様に処理してLC分析を行い表１
のような結果を得た。【表】実施例６実施例１においてパラジウム−炭素粉末0.1ｇ
の代りに白金−炭素粉末0.3（日本エンゲルハルト
社製、白金含量１重量％）を用いた以外は同様に
して反応を行つたところ、反応率98.4％、４−ヒ
ドロキシインドールの収率88.3％の結果を得た。実施例７〜９原料及び反応時間を表２に示されるような条件
で行つた以外は実施例１と同様にして行つた。結
果を表２に示した。【表】【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）で表わされる４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロインドール類を脱
水素化して下記一般式（）で表わされる４−ヒ
ドロキシインドール類を製造するに際し、下記一
般式（）で表わされる（ポリ）エチレングリコ
ールモノアルキルエーテルモノアシルエステル又
は下記一般式（）で表わされる（ポリ）エチレ
ングリコールジアシルエステルを反応溶媒として
用い、貴金属触媒の存在下100〜250℃の温度で反
応を行うことを特徴とする４−ヒドロキシインド
ール類の製造法。一般式（）（但し、一般式（）において、R¹，R²は水
素原子、カルボキシル基、低級脂肪族アルコキシ
カルボニル基、炭素数１〜３の脂肪族アシル基及
び低級アルキル基より選ばれる基であり、R³，
R⁴及びR⁵は水素原子又は低級アルキル基であ
る。）一般式（）（但し、一般式（）において、R¹，R²とR³，
R⁴及びR⁵はそれぞれ一般式（）と同じ基を表
わす。）一般式（） R⁶CO（―OCH₂CH₂）_o――OR⁷ （但し一般式（）において、R⁶，R⁷は炭素
数１〜４のアルキル基であり、ｎは１〜３の整数
を表わす。）一般式（） R⁶CO（―OCH₂CH₂）_o――OCOR⁶ （但し、一般式（）において、R⁶及びｎは
一般式（）と同じ基及び整数を表わす。）２一般式（）の化合物が４−オキソ−４，
５，６，７−テトラヒドロインドールである特許
請求の範囲第１項記載の製造法。３一般式（）の化合物がエチレングリコール
モノブチルエーテルアセテートである特許請求の
範囲第１項又は第２項記載の製造法。４一般式（）の化合物がエチレングリコール
ジアセテートである特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の製造法。５貴金属触媒がパラジウム又は白金を含有する
触媒である特許請求の範囲第１項〜第４項いずれ
か記載の製造法。６パラジウム又は白金を含有する触媒がパラジ
ウム−炭素粉末又は白金−炭素粉末である特許請
求の範囲第５項記載の製造法。