JPH0482145B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
(発明の技術分野)
本発明は抗不整脈作用を有するピンドロールや
プシロシン、プシロシビン等の広範な4−置換イ
ンドール系医薬品の合成中間体として有用な4−
ヒドロキシインドール類の製造法に関する。 (従来技術) 従来4−ヒドロキシインドール類の製法として
は数多く知られているが、工業的一般製法として
は、次式に示す4−オキソ−4,5,6,7−テ
トラヒドロインドール類を貴金属触媒を用いて脱
水素化する方法がある。 本反応に用いられる貴金属触媒としてはパラジ
ウム−炭素粉末が一般的であり、溶媒としてセタ
ンを用いる方法[Z.Chem.6,183(1966)]やp
−シメン、メシチレン、クメンを用いる方法
[Ber.101,2605(1968)、J.Heterocyclic Chem.
14,71(1971)、J.Org.Chem.36,1232(1971)]が
知られている。しかし、これらの方法は目的物の
収率が著しく低い上に以下のような欠点がある。 (a) 原料及び生成物の溶解度が極めて低く、その
ため仕込濃度を著しく低下せざるをえない。 (b) 反応速度が遅く、例えば20時間後においても
反応率が約75〜80%であり、原料が多量残るた
め原料との分離が必要である。 (c) 反応液を冷却すると生成物が析出して触媒と
混ざるため高温時に濾過分離を必要とする。 また、ロモノソフは二酸化炭素気流下ジエチレ
ングリコールを溶媒とする方法[ソビエト特許第
186485号明細書、C.A.66,115603d(1967)]を提
案したが、このような水酸基を有する溶媒は副生
物を多く生成するので好ましくない。 最近比較的短時間で目的物を高収率に得る方法
としてポリアルキレングリコールジアルキルエー
テルを溶媒とする方法(特開昭56−103160号公
報)が提案された。この方法において溶媒として
最み好ましいとされるジエチレングリコールジエ
チルエーテルは非常に高価であり、またこの方法
は酢酸の被毒が著しく、反応を完結させるために
は触媒の分割添加という煩雑な操作を要するなど
工業的製法としては問題が多い。このように貴金
属触媒を用いる4−オキソ−4,5,6,7−テ
トラヒドロインドール類の脱水素化による4−ヒ
ドロキシインドール類の合成法は未だ満足できる
反応条件が見出されていない。 (発明の目的) 本発明は、貴金属触媒を用いる4−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロインドール類の脱
水素化による4−ヒドロキシインドール類の合成
法において従来の欠点が改善された製造法を提供
するものである。 (発明の構成) 本発明は、下記一般式()で表される4−オ
キソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール
類 (但し、一般式()において、R1,R2は水
素原子、カルボキシル基、低級脂肪族アルコキシ
カルボニル基、炭素数1〜3の脂肪族アシル基及
び低級アルキル基より選ばれる基であり、R3,
R4及びR5は水素原子又は低級アルキル基であ
る。) を脱水素化して下記一般式()表される4−ヒ
ドロキシインドール類 (但し、一般式()において、R1,R2とR3,
R4及びR5はそれぞれ一般式()と同じ基を表
わす。) を製造するに際し、下記一般式()で表わされ
る(ポリ)エチレングリコールモノアルキルエー
テルモノアシルエステル又は下記一般式()表
わされる(ポリ)エチレングリコールジアシルエ
ステル R6CO(―OCH2CH2)o――OR7 () R6CO(―OCH2CH2)o――OCOR6 () (但し、上式()、()において、R6及び
R7は炭素数1〜4のアルキル基であり、nは1
〜3の整数を表わす。) を反応溶媒として用い、貴金属触媒の存在下100
〜250℃の温度で反応を行うことを特徴とする4
−ヒドロキシインドール類の製造法である。 本発明において用いられる一般式()で表わ
される化合物としては、4−オキソ−4,5,
6,7−テトラヒドロインドール、2−カルボキ
シ−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
インドール、2−エトキシカルボニル−3−メチ
ル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
インドール、3−アセチル−4−オキソ−2,6
−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロイン
ドール等を挙げることができる。 本発明において反応溶媒として用いられる一般
式()表わされる化合物としては、エチレング
リコールモノメチルエーテルアセテート、エチレ
ングリコールモノエチルエーテルイソブチレー
ト、エチレングリコールモノブチルエーテルアセ
テート、ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ルアセテート、ジエチレングリコールモノエチル
エーテルアセテート、ジエチレングリコールモノ
ブチルエーテルアセテート、トリエチレングリコ
ールモノメチルエーテルアセテート等のエチレン
グリコールモノアルキルエーテルモノアシルエス
テル又はポリエチレングリコールモノアルキルエ
ーテルモノアシルエステルが挙げられる。上記化
合物の中で沸点、収率、経済性などの点で特にエ
チレングリコールモノブチルエーテルアセテート
(bp192℃)が好ましい。 また反応溶媒として用いられる一般式()で
表わされる化合物としては、エチレングリコール
ジアセテート、エチレングリコールジブチレー
ト、ジエチレングリコールジアセテート、トリエ
チレングリコールジアセテート等のエチレングリ
コールジアシルエステル又はポリエチレングリコ
ールジアシルエステルが挙げられる。上記化合物
の中で沸点、収率、経済性などの点で特にエチレ
ングリコールジアセテート(bp190℃)が好まし
い。 本発明に用いられる貴金属触媒としては、一般
に水添触媒として使用されている周期律表第族
金属、例えばパラジウム、白金、ロジウム、ルテ
ニウム等の貴金属を含むものが有効であり、具体
的にはパラジウム−炭素粉末、白金−炭素粉末、
ロジウム−アルミナ等が挙げられる。これらの触
媒の中で触媒活性や経済性の点からパラジウム又
は白金を1〜20重量%を含むパラジウム−炭素粉
末又は白金−炭素粉末が特に優れている。 触媒の使用量は原料4−オキソ−4,5,6,
7−テトラヒドロインドール類に対して1〜50重
量%、好ましくは5〜20重量%の範囲が適当であ
る。触媒の使用量が1重量%未満では反応が極め
て遅くて適当でない。また50重量%をこえても添
加量に相応した著しい効果は認められず経済性の
点で好ましくない。本反応系では触媒の被毒作用
が小さいので触媒を当初から全量投入して行つて
もよい。 本反応は通常反応温度100〜250℃、好ましくは
150℃乃至溶媒の沸点の範囲で7〜15時間反応を
行うことによつて達成される。また反応は生成す
る4−ヒドロキシインドール類の空気に対する反
応性を抑えるため窒素等の不活性ガスの雰囲気下
または気流下に行うことが望ましい。 (発明の効果) 本発明に用いる溶媒は原料や生成物の溶解性に
優れ、短時間で高収率に目的物を得ることができ
る。それに原料の反応率が高いので生成物の後処
理が非常に容易である。また触媒の失活が小さい
ため触媒に分割添加の必要がなく、溶媒も安価で
あるので経済性にも非常に優れている。 (実施例) 実施例 1 容量50mlの還流器ナス型フラスコに4−オキソ
−4,5,6,7−テトラヒドロインドール
1.002g、パラジウム−炭素粉末(日本エンゲル
ハルト社製、パラジウム含量10重量%)0.1g及
びエチレングリコールモノブチルエーテルアセテ
ート10mlをとり窒素気流下7.5時間還流下で反応
せしめた。反応後反応液を室温まで冷却して吸引
濾過し残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄
液を併わせてm−ヒドロキシアセトアニリドを内
部標準とする液体クロマトグラフイー分析(以下
LC分析という。山村化学社製パツクドカラムA
−512(CN)を用い、イソオクタン−テトラヒド
ロフラン(7:3)で溶出)で定量したところ、
反応率100%で4−ヒドロキシインドール0.933g
(収率94.5%)が生成していた。 比較例 1 エチレングリコールモノブチルエーテルアセテ
ートの代わりにジエチレングリコールジエチルエ
ーテルを用いた以外は実施例1と同様にして行つ
たところ、反応率90.8%で4−ヒドロキシインド
ール0.805g(収率81.5%)が生成していた。 実施例 2〜5 反応溶媒、反応温度及び反応時間を表1に示さ
れる条件で行つた以外は実施例1と同様に反応さ
せた。反応後同様に処理してLC分析を行い表1
のような結果を得た。 【表】 実施例 6 実施例1においてパラジウム−炭素粉末0.1g
の代りに白金−炭素粉末0.3(日本エンゲルハルト
社製、白金含量1重量%)を用いた以外は同様に
して反応を行つたところ、反応率98.4%、4−ヒ
ドロキシインドールの収率88.3%の結果を得た。 実施例 7〜9 原料及び反応時間を表2に示されるような条件
で行つた以外は実施例1と同様にして行つた。結
果を表2に示した。 【表】 【表】
プシロシン、プシロシビン等の広範な4−置換イ
ンドール系医薬品の合成中間体として有用な4−
ヒドロキシインドール類の製造法に関する。 (従来技術) 従来4−ヒドロキシインドール類の製法として
は数多く知られているが、工業的一般製法として
は、次式に示す4−オキソ−4,5,6,7−テ
トラヒドロインドール類を貴金属触媒を用いて脱
水素化する方法がある。 本反応に用いられる貴金属触媒としてはパラジ
ウム−炭素粉末が一般的であり、溶媒としてセタ
ンを用いる方法[Z.Chem.6,183(1966)]やp
−シメン、メシチレン、クメンを用いる方法
[Ber.101,2605(1968)、J.Heterocyclic Chem.
14,71(1971)、J.Org.Chem.36,1232(1971)]が
知られている。しかし、これらの方法は目的物の
収率が著しく低い上に以下のような欠点がある。 (a) 原料及び生成物の溶解度が極めて低く、その
ため仕込濃度を著しく低下せざるをえない。 (b) 反応速度が遅く、例えば20時間後においても
反応率が約75〜80%であり、原料が多量残るた
め原料との分離が必要である。 (c) 反応液を冷却すると生成物が析出して触媒と
混ざるため高温時に濾過分離を必要とする。 また、ロモノソフは二酸化炭素気流下ジエチレ
ングリコールを溶媒とする方法[ソビエト特許第
186485号明細書、C.A.66,115603d(1967)]を提
案したが、このような水酸基を有する溶媒は副生
物を多く生成するので好ましくない。 最近比較的短時間で目的物を高収率に得る方法
としてポリアルキレングリコールジアルキルエー
テルを溶媒とする方法(特開昭56−103160号公
報)が提案された。この方法において溶媒として
最み好ましいとされるジエチレングリコールジエ
チルエーテルは非常に高価であり、またこの方法
は酢酸の被毒が著しく、反応を完結させるために
は触媒の分割添加という煩雑な操作を要するなど
工業的製法としては問題が多い。このように貴金
属触媒を用いる4−オキソ−4,5,6,7−テ
トラヒドロインドール類の脱水素化による4−ヒ
ドロキシインドール類の合成法は未だ満足できる
反応条件が見出されていない。 (発明の目的) 本発明は、貴金属触媒を用いる4−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロインドール類の脱
水素化による4−ヒドロキシインドール類の合成
法において従来の欠点が改善された製造法を提供
するものである。 (発明の構成) 本発明は、下記一般式()で表される4−オ
キソ−4,5,6,7−テトラヒドロインドール
類 (但し、一般式()において、R1,R2は水
素原子、カルボキシル基、低級脂肪族アルコキシ
カルボニル基、炭素数1〜3の脂肪族アシル基及
び低級アルキル基より選ばれる基であり、R3,
R4及びR5は水素原子又は低級アルキル基であ
る。) を脱水素化して下記一般式()表される4−ヒ
ドロキシインドール類 (但し、一般式()において、R1,R2とR3,
R4及びR5はそれぞれ一般式()と同じ基を表
わす。) を製造するに際し、下記一般式()で表わされ
る(ポリ)エチレングリコールモノアルキルエー
テルモノアシルエステル又は下記一般式()表
わされる(ポリ)エチレングリコールジアシルエ
ステル R6CO(―OCH2CH2)o――OR7 () R6CO(―OCH2CH2)o――OCOR6 () (但し、上式()、()において、R6及び
R7は炭素数1〜4のアルキル基であり、nは1
〜3の整数を表わす。) を反応溶媒として用い、貴金属触媒の存在下100
〜250℃の温度で反応を行うことを特徴とする4
−ヒドロキシインドール類の製造法である。 本発明において用いられる一般式()で表わ
される化合物としては、4−オキソ−4,5,
6,7−テトラヒドロインドール、2−カルボキ
シ−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
インドール、2−エトキシカルボニル−3−メチ
ル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
インドール、3−アセチル−4−オキソ−2,6
−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロイン
ドール等を挙げることができる。 本発明において反応溶媒として用いられる一般
式()表わされる化合物としては、エチレング
リコールモノメチルエーテルアセテート、エチレ
ングリコールモノエチルエーテルイソブチレー
ト、エチレングリコールモノブチルエーテルアセ
テート、ジエチレングリコールモノメチルエーテ
ルアセテート、ジエチレングリコールモノエチル
エーテルアセテート、ジエチレングリコールモノ
ブチルエーテルアセテート、トリエチレングリコ
ールモノメチルエーテルアセテート等のエチレン
グリコールモノアルキルエーテルモノアシルエス
テル又はポリエチレングリコールモノアルキルエ
ーテルモノアシルエステルが挙げられる。上記化
合物の中で沸点、収率、経済性などの点で特にエ
チレングリコールモノブチルエーテルアセテート
(bp192℃)が好ましい。 また反応溶媒として用いられる一般式()で
表わされる化合物としては、エチレングリコール
ジアセテート、エチレングリコールジブチレー
ト、ジエチレングリコールジアセテート、トリエ
チレングリコールジアセテート等のエチレングリ
コールジアシルエステル又はポリエチレングリコ
ールジアシルエステルが挙げられる。上記化合物
の中で沸点、収率、経済性などの点で特にエチレ
ングリコールジアセテート(bp190℃)が好まし
い。 本発明に用いられる貴金属触媒としては、一般
に水添触媒として使用されている周期律表第族
金属、例えばパラジウム、白金、ロジウム、ルテ
ニウム等の貴金属を含むものが有効であり、具体
的にはパラジウム−炭素粉末、白金−炭素粉末、
ロジウム−アルミナ等が挙げられる。これらの触
媒の中で触媒活性や経済性の点からパラジウム又
は白金を1〜20重量%を含むパラジウム−炭素粉
末又は白金−炭素粉末が特に優れている。 触媒の使用量は原料4−オキソ−4,5,6,
7−テトラヒドロインドール類に対して1〜50重
量%、好ましくは5〜20重量%の範囲が適当であ
る。触媒の使用量が1重量%未満では反応が極め
て遅くて適当でない。また50重量%をこえても添
加量に相応した著しい効果は認められず経済性の
点で好ましくない。本反応系では触媒の被毒作用
が小さいので触媒を当初から全量投入して行つて
もよい。 本反応は通常反応温度100〜250℃、好ましくは
150℃乃至溶媒の沸点の範囲で7〜15時間反応を
行うことによつて達成される。また反応は生成す
る4−ヒドロキシインドール類の空気に対する反
応性を抑えるため窒素等の不活性ガスの雰囲気下
または気流下に行うことが望ましい。 (発明の効果) 本発明に用いる溶媒は原料や生成物の溶解性に
優れ、短時間で高収率に目的物を得ることができ
る。それに原料の反応率が高いので生成物の後処
理が非常に容易である。また触媒の失活が小さい
ため触媒に分割添加の必要がなく、溶媒も安価で
あるので経済性にも非常に優れている。 (実施例) 実施例 1 容量50mlの還流器ナス型フラスコに4−オキソ
−4,5,6,7−テトラヒドロインドール
1.002g、パラジウム−炭素粉末(日本エンゲル
ハルト社製、パラジウム含量10重量%)0.1g及
びエチレングリコールモノブチルエーテルアセテ
ート10mlをとり窒素気流下7.5時間還流下で反応
せしめた。反応後反応液を室温まで冷却して吸引
濾過し残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄
液を併わせてm−ヒドロキシアセトアニリドを内
部標準とする液体クロマトグラフイー分析(以下
LC分析という。山村化学社製パツクドカラムA
−512(CN)を用い、イソオクタン−テトラヒド
ロフラン(7:3)で溶出)で定量したところ、
反応率100%で4−ヒドロキシインドール0.933g
(収率94.5%)が生成していた。 比較例 1 エチレングリコールモノブチルエーテルアセテ
ートの代わりにジエチレングリコールジエチルエ
ーテルを用いた以外は実施例1と同様にして行つ
たところ、反応率90.8%で4−ヒドロキシインド
ール0.805g(収率81.5%)が生成していた。 実施例 2〜5 反応溶媒、反応温度及び反応時間を表1に示さ
れる条件で行つた以外は実施例1と同様に反応さ
せた。反応後同様に処理してLC分析を行い表1
のような結果を得た。 【表】 実施例 6 実施例1においてパラジウム−炭素粉末0.1g
の代りに白金−炭素粉末0.3(日本エンゲルハルト
社製、白金含量1重量%)を用いた以外は同様に
して反応を行つたところ、反応率98.4%、4−ヒ
ドロキシインドールの収率88.3%の結果を得た。 実施例 7〜9 原料及び反応時間を表2に示されるような条件
で行つた以外は実施例1と同様にして行つた。結
果を表2に示した。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式()で表わされる4−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロインドール類を脱
水素化して下記一般式()で表わされる4−ヒ
ドロキシインドール類を製造するに際し、下記一
般式()で表わされる(ポリ)エチレングリコ
ールモノアルキルエーテルモノアシルエステル又
は下記一般式()で表わされる(ポリ)エチレ
ングリコールジアシルエステルを反応溶媒として
用い、貴金属触媒の存在下100〜250℃の温度で反
応を行うことを特徴とする4−ヒドロキシインド
ール類の製造法。 一般式() (但し、一般式()において、R1,R2は水
素原子、カルボキシル基、低級脂肪族アルコキシ
カルボニル基、炭素数1〜3の脂肪族アシル基及
び低級アルキル基より選ばれる基であり、R3,
R4及びR5は水素原子又は低級アルキル基であ
る。) 一般式() (但し、一般式()において、R1,R2とR3,
R4及びR5はそれぞれ一般式()と同じ基を表
わす。) 一般式() R6CO(―OCH2CH2)o――OR7 (但し一般式()において、R6,R7は炭素
数1〜4のアルキル基であり、nは1〜3の整数
を表わす。) 一般式() R6CO(―OCH2CH2)o――OCOR6 (但し、一般式()において、R6及びnは
一般式()と同じ基及び整数を表わす。) 2 一般式()の化合物が4−オキソ−4,
5,6,7−テトラヒドロインドールである特許
請求の範囲第1項記載の製造法。 3 一般式()の化合物がエチレングリコール
モノブチルエーテルアセテートである特許請求の
範囲第1項又は第2項記載の製造法。 4 一般式()の化合物がエチレングリコール
ジアセテートである特許請求の範囲第1項又は第
2項記載の製造法。 5 貴金属触媒がパラジウム又は白金を含有する
触媒である特許請求の範囲第1項〜第4項いずれ
か記載の製造法。 6 パラジウム又は白金を含有する触媒がパラジ
ウム−炭素粉末又は白金−炭素粉末である特許請
求の範囲第5項記載の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60203907A JPS6263563A (ja) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | 4−ヒドロキシインド−ル類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60203907A JPS6263563A (ja) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | 4−ヒドロキシインド−ル類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6263563A JPS6263563A (ja) | 1987-03-20 |
JPH0482145B2 true JPH0482145B2 (ja) | 1992-12-25 |
Family
ID=16481673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60203907A Granted JPS6263563A (ja) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | 4−ヒドロキシインド−ル類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6263563A (ja) |
-
1985
- 1985-09-13 JP JP60203907A patent/JPS6263563A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6263563A (ja) | 1987-03-20 |
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