JPH0475909B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な1,3,4,5−テトラヒドロ
ベンズ〔c,d〕インドールおよびその生理学的
に許容される酸との塩類、およびその製造方法に
関するものである。本発明の1,3,4,5−テ
トラヒドロベンズ〔c,d〕インドールはセロト
ニン感受系(sero−toninergic sistem)への作
用による心臓血管系の疾病ならびに中枢および末
梢神経系の疾病の処置のために使用される。 本発明は一般式 式中 R1およびR2はC1〜C6−アルキルもしくはC2〜
C6−アルケニルを表わし、 XはOR3を表わし、 ここで R3はC1〜C4−アルキルを表わす、 のテトラヒドロベンズインドールに関するもので
ある。 本発明はラセミ型の、および個々の対掌体の型
のいずれの式の活性化合物にも関係するもので
ある。 さらに一般式の化合物が一般式 の化合物の置換基Xに関してパラの位置をニトロ
化して式 の化合物に転化させ、この化合物をシユウ酸エス
テル
ベンズ〔c,d〕インドールおよびその生理学的
に許容される酸との塩類、およびその製造方法に
関するものである。本発明の1,3,4,5−テ
トラヒドロベンズ〔c,d〕インドールはセロト
ニン感受系(sero−toninergic sistem)への作
用による心臓血管系の疾病ならびに中枢および末
梢神経系の疾病の処置のために使用される。 本発明は一般式 式中 R1およびR2はC1〜C6−アルキルもしくはC2〜
C6−アルケニルを表わし、 XはOR3を表わし、 ここで R3はC1〜C4−アルキルを表わす、 のテトラヒドロベンズインドールに関するもので
ある。 本発明はラセミ型の、および個々の対掌体の型
のいずれの式の活性化合物にも関係するもので
ある。 さらに一般式の化合物が一般式 の化合物の置換基Xに関してパラの位置をニトロ
化して式 の化合物に転化させ、この化合物をシユウ酸エス
テル
【式】R4=CH3またはC2H5)に
よりアシル化して式
の化合物に転化させ、最後に、この化合物を、エ
ステル基の加水分解、ニトロ基の還元、環化およ
び脱炭酸により一段階で、または多段階で、式
および ここで 式乃至式のR1、R2およびXは上述の意味
を有する。 の中間体を経て式の化合物に転化させる方法に
より得られることが見出だされた。 一般式の化合物は、このほかにも、式の化
合物を還基して式 のアニリンにし、これを、たとえば、CH3Cl/
NaOHを用いる二相系中で式 のイソニトリルに転化させ、最後にこのイソニト
リルを強塩基、たとえばリチウムジイプロピルア
ミドを用いて環化させることにより式の化合物
とする方法によつても得られる。 本発明記載の式の活性化合物は三環式環状系
の6−位にある置換基Xにより、類似構造の公知
の化合物(たとえば米国特許4110339)とは明ら
かに異なる。X=Hである公知の化合物がドーパ
ミン感受系(dopaminergic system)に対して
強力な作用を有するのに対して、Xが上述の意味
を有する本発明記載の式の化合物によるドーパ
ミン感受系への作用はセロトニン感受系
(serotoninergic system)への強力な作用のため
に背景に退いている。本発明記載の化合物が脳内
のセロトニン受容体(serotonin receptor)、特
に5−HT1型のそれに対して高度の親和性を有
していることを示すことが可能である。(表1を
参照)。したがつて、本発明記載の化合物は選択
的な5−HT1受容体配位子である。 動物実験では、本発明記載の活性化合物は中枢
神経系に対して強力な作用を有する。特に本件活
性化合物は不安除去作用および抗うつ病作用
(anxiolytic and antidepressant actions)が見
出だされるような実験デザインで活性を示す。そ
の上、本件活性化合物はラツトの性的行動に強力
な刺激を与える。 これら諸特性の基礎の上に、本発明記載の化合
物は医薬の領域における豊富化を表わすのであ
る。本件活性化合物は中枢神経系の疾病の防除
に、特に不安や緊迫(stress)の条件、不眠
(sleepdisorder)、抑うつ、心臓血管系や胃腸系
の疾病の処理に、好ましいものとしては性的能力
の問題の処理に適している。 式の好ましい化合物は 式中で R1およびR2が直鎖のまたは分枝のC1〜C4−ア
ルキルもしくはC2〜C6−アルケニル基を表わし、 XがOCH3を表わす ようなものである。 式の特に好ましい化合物は 式中で R1およびR2が直鎖のまたは分枝のC1〜C4−ア
ルキル基を表わし、 XがOCH3基を表わす ようなものである。 式の化合物の製造は、たとえば、下記の方程
式により説明される。 2−アミノテトラリンのニトロ化合物への
ニトロ化は鉱酸または有機カルボン酸中で、ニト
ロ化剤として濃硝酸もしくは発塩硝酸、または
NaNO3を用いて行なう。溶媒としては硫酸、硝
酸またはトリフルオロ酢酸が好ましいものとして
用いられる。この反応は−60℃乃至+40℃の温度
で行なわれる。好ましい温度範囲は−20°から室
温までである。 シユウ酸ジメチルまたはシユウ酸ジエチルを用
いる化合物の化合物へのアシル化は不活性な
プロトン溶媒または非プロトン溶媒中で強塩基の
存在下で行なわれる。活性メチレン基の脱プロト
ン反応に可能な塩基はリチウムジイソプロピルア
ミド、n−ブチル−リチウムのような有機金属塩
基、NaHまたはNaメチラートやエチラートもし
くはKメチラートやエチラートのようなアルカリ
金属アルコラートである。 用いられる溶媒は非プロトン溶媒、とくにエー
テル類;たとえばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、ジグライム(diglyme)、またはジメチルフ
オルムアミドもしくはジメチルスルフオキシドの
ような非プロトン溶媒、またはプロトン溶媒、と
くにアルコール類たとえばメタノールもしくはエ
タノール、またはこれらの溶媒の混合物である。 この反応は−80℃乃至室温で行なう。このアシ
ル化反応の好ましい具体例ではアシル化剤として
シユウ酸ジエチルを、塩基としてカリウムエタノ
ラートを、溶媒としてジエチルエーテル/エタノ
ールの混合物を用い、室温で反応させる。 式の化合物のエステル部分の加水分解は好ま
しくはアルカリ性の水性媒体中で行なう。好適に
用いられる塩基はアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩またはアルカリ土類金属の水酸化物もし
くは炭酸塩である。この反応は水中で、または、
好ましくは水と水溶性溶媒たとえばMeOHもし
くはEtOHとの混合溶媒中で行なう。反応温度は
0℃乃至室温である。 式の化合物のニトロ基の環基および式の化
合物への環化は、芳香族ニトロ基のNH2基への
還基に慣用される条件の下で行なう。使用し得る
還元剤の例は:貴金属触媒、たとえばPtもしく
はPdにより活性化された水素、アルカリ性媒体、
たとえばアンモニア性媒体中の鉄−塩、氷酢酸
中の亜鉛または亜ニチオン酸ナトリウムである。
好適に用いられる溶媒は水もしくはアルコール/
水の混合物、または氷酢酸である。反応温度は室
温から溶媒の沸点までの間である。この還元反応
は好ましくは水性のアンモニア性溶液中で硫酸鉄
−を用いて還流温度で行なう。 化合物の、本発明記載の式の化合物への脱
炭酸は不活性溶媒中で、150乃至300℃の温度で適
宜に触媒、たとえばCu粉末の存在下に行なう。
塩基性有機溶媒、たとえばキノリン、キナルジン
または3−メチルキノリンが好適に用いられる。 式の出発物質は文献公知であるか、または公
知の化合物と類似の方法により製造できる(エイ
ムズ等(D.E.Ames et al.)、J.Chem.Soc.1965、
2636)。 式、、およびの化合物は新規である。
その製造およびその本発明記載の式の化合物を
製造するための使用は本発明の必須の構成要素で
ある。 本発明は無毒性の、不活性の、薬学的に適した
賦形剤のほかに本発明記載の化合物もしくはその
塩類を1種もしくは2種以上含有する医薬品配合
剤または本発明記載の化合物もしくはその塩類の
1種もしくは2種以上からなる医薬品配合剤およ
びこれら配合剤の製造方法を包含する。 本発明はまた投与量単位の医薬品配合剤をも包
含する。これらは、この配合剤が単一の投与分の
形状、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、
座薬およびアンプルの形状であつて、その活性化
合物含有量が1回の投薬量の整数分の一または整
数倍に相当するものであることを意味する。投薬
単位は、たとえば1回の投薬量の1、2、3もし
くは4倍、または1回の投薬量の1/2、1/3もしく
は1/4を含有することができる。個々の投薬量は
好ましくは1回の投薬で投与される量で、かつ、
通常は、一日分の全量、半分、三分の一または四
分の一量に相当する量の活性化合物を含有する。 無毒性の、不活性の、薬学的に適した賦形剤と
は固体の、半固体のまたは液体の希釈剤、充填剤
および全ての種類の配合助剤であると理解される
べきである。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、
溶液、けん濁液および乳剤を好ましい薬学的配合
剤として挙げ得る。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は一
種の、または複数種の活性化合物とともに、(a)充
填剤および増量剤たとえばでんぷん、乳糖、シヨ
糖、ブドウ糖、マンニツトおよびシリカ、(b)結合
剤たとえばカルボキシメチルセルローズ、アルギ
ン酸エステル、ゼラチンおよびポリビニルピロリ
ドン、(c)湿潤度保持剤(humectant)、たとえば
グリセロール、(d)崩壊剤(disintegrat−ing
agent)、たとえば寒天、炭酸カルシウムおよび
炭酸水素ナトリウム、(e)溶解減速剤(solution
retarder)、たとえばパラフイン、(f)吸収加速剤
(absorption accele−rator)、たとえば第4級ア
ンモニウム化合物、(g)湿潤剤(wetting agent)、
たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモ
ノステアリン酸エステル、(h)吸収剤、たとえばカ
オリンおよびベントナイト、ならびに(i)潤滑剤、
たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよび固体ポリエチレング
リコール、または(a)から(i)までに列記した物質の
混合物のような慣用の賦形剤を含有することがで
きる。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は任
意に不透明化剤(opacifying agent)を含有して
いることもある慣用被覆剤(coating)および外
皮(shell)に包まれていてもよく、また、任意
に遅延的に(in a delayed manner)、腸管内
の一定の部位のみで、または優先的に腸管内の一
定の部位で、1種のまたは複数種の活性化合物を
放出するような配合剤であつて、その収蔵組成物
(embedding composi−tion)として用いられる
のの例が重合体またはワツクス類であるようなも
のであつてもよい。 また、1種の、または複数種の活性化合物を、
任意に1種または2種以上の上記賦形剤とともに
マイクロカプセル化してもよい。 座薬は1種または複数種の活性化合物以外に、
慣用の水溶性の、または水不活性の賦形剤、たと
えば、ポリエチレングリコール、脂肪類たとえば
カカオ脂、および高級エステル類(たとえばC14
−アルコールとC15−脂肪酸との)、またはこれら
の物質の混合物を含有していてもよい。 溶液および乳剤は1種または複数種の活性化合
物以外に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえ
ば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油類とくに綿実油、落花生油、トウモロコ
シ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、
グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コールおよびソルビタン脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物のような慣用の賦形剤を含
有していてもよい。 非経口投与用には、この溶液および乳剤は血液
と等張の滅菌形態であつてもよい。 けん濁液は1種または複数種の活性化合物以外
に、液体希釈剤たとえば水、エチルアルコールお
よびプロピレングリコール、けん濁剤たとえばエ
トキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビトールおよびソルビタンエステ
ル類、微結晶性セルローズ、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントニド(bentonide)、寒天およびトラ
ガカントゴム(tragacanth)、またはこれらの物
質の混合物のような慣用の賦形剤を含有していて
もよい。 上記配合剤形態は、また、染料、保存剤および
香りや風見を改善する添加物、たとえばハツカ油
およびユーカリ油、ならびに甘味料たとえばサツ
カリンなどを含有してもよい。 本件治療活性化合物は上記の医薬配合剤中にお
いて、混合物の全量に対して約0.1乃至99.5重量
%、好ましくは約0.5乃至95重量%の濃度である
べきである。 上記の医薬配合剤は、また、式()の化合物
および/またはその塩以外に、他の医薬活性化合
物を含有していてもよい。 上記の医薬配合剤は慣用の手法で公知の方法に
より、たとえば1種または複数種の活性化合物を
1種または複数種の賦形剤と混合することにより
製造することができる。 本発明はまた、式()化合物および/または
その塩の、ならびに式()の化合物および/ま
たはその塩の1種または2種以上を含有する医薬
配合剤のヒトの医療における上記疾病の予防、軽
減および/または治療用の使用をも包含する。 本件活性化合物または医薬配合剤は好ましくは
経口的に、非経口的、非直腸的に、および/また
は直腸経由で、好ましくは経口的におよび非経口
的、非直腸的に、特に経口的および静脈注射によ
り投与することができる。 一般に、非経口的、非直腸的な(静脈内または
筋肉内)投与の場合には、1種または複数種の本
件活性化合物を24時間量として体重1Kgあたり約
0.005乃至約5mg、好ましくは0.01乃至1mgの量、
経口投与の場合には24時間量として体重1Kgあた
り約0.01乃至約10mg、好ましくは0.05乃至5mgの
量を、任意に数回に分別して投与するのが所望の
効果を達成するのに有利であることが実証されて
いる。個々の投薬量は1種または複数種の本件活
性化合物を、体重1Kgあたり好ましくは約0.005
乃至約10mg、特に0.1乃至1mgの量含有する。 しかし、上記投与量からはずれることが必要な
場合もあり得る。特に、処置すべき対象の性質お
よび体重により、疾病の性質および重篤度によ
り、医薬配合剤および投与の性質により、ならび
に投与時間および時間間隔により定まる条件で、
そのようにする必要が生じ得る。したがつて、あ
る場合には上記の活性化合物量以下の使用で十分
であり、他方、ある場合には上記の活性化合物量
を超えなければならないこともあり得る。個々の
場合の、本件活性化合物の最適投与量および投与
形式は当業者ならば、その知識を基礎として容易
に決定することができる。 本発明はまた、式()の化合物以外に他の活
性化合物も含有する医薬をも包含する。好ましい
ものとして挙げ得る活性化合物はβ−受容体阻止
剤(β−receptor blocker)、副交感神経作用剤
(parasympathicolytic agent)、不安除去剤
(anxiolytic agent)、神経弛緩剤(neuroleptic
agent)、睡眠剤(hypnotic agent)および精神
安定剤である。 下記の表1は例示によつて本発明記載の化合物
の脳内セロトニン受容体に対する高度の親和性を
示したものである。
ステル基の加水分解、ニトロ基の還元、環化およ
び脱炭酸により一段階で、または多段階で、式
および ここで 式乃至式のR1、R2およびXは上述の意味
を有する。 の中間体を経て式の化合物に転化させる方法に
より得られることが見出だされた。 一般式の化合物は、このほかにも、式の化
合物を還基して式 のアニリンにし、これを、たとえば、CH3Cl/
NaOHを用いる二相系中で式 のイソニトリルに転化させ、最後にこのイソニト
リルを強塩基、たとえばリチウムジイプロピルア
ミドを用いて環化させることにより式の化合物
とする方法によつても得られる。 本発明記載の式の活性化合物は三環式環状系
の6−位にある置換基Xにより、類似構造の公知
の化合物(たとえば米国特許4110339)とは明ら
かに異なる。X=Hである公知の化合物がドーパ
ミン感受系(dopaminergic system)に対して
強力な作用を有するのに対して、Xが上述の意味
を有する本発明記載の式の化合物によるドーパ
ミン感受系への作用はセロトニン感受系
(serotoninergic system)への強力な作用のため
に背景に退いている。本発明記載の化合物が脳内
のセロトニン受容体(serotonin receptor)、特
に5−HT1型のそれに対して高度の親和性を有
していることを示すことが可能である。(表1を
参照)。したがつて、本発明記載の化合物は選択
的な5−HT1受容体配位子である。 動物実験では、本発明記載の活性化合物は中枢
神経系に対して強力な作用を有する。特に本件活
性化合物は不安除去作用および抗うつ病作用
(anxiolytic and antidepressant actions)が見
出だされるような実験デザインで活性を示す。そ
の上、本件活性化合物はラツトの性的行動に強力
な刺激を与える。 これら諸特性の基礎の上に、本発明記載の化合
物は医薬の領域における豊富化を表わすのであ
る。本件活性化合物は中枢神経系の疾病の防除
に、特に不安や緊迫(stress)の条件、不眠
(sleepdisorder)、抑うつ、心臓血管系や胃腸系
の疾病の処理に、好ましいものとしては性的能力
の問題の処理に適している。 式の好ましい化合物は 式中で R1およびR2が直鎖のまたは分枝のC1〜C4−ア
ルキルもしくはC2〜C6−アルケニル基を表わし、 XがOCH3を表わす ようなものである。 式の特に好ましい化合物は 式中で R1およびR2が直鎖のまたは分枝のC1〜C4−ア
ルキル基を表わし、 XがOCH3基を表わす ようなものである。 式の化合物の製造は、たとえば、下記の方程
式により説明される。 2−アミノテトラリンのニトロ化合物への
ニトロ化は鉱酸または有機カルボン酸中で、ニト
ロ化剤として濃硝酸もしくは発塩硝酸、または
NaNO3を用いて行なう。溶媒としては硫酸、硝
酸またはトリフルオロ酢酸が好ましいものとして
用いられる。この反応は−60℃乃至+40℃の温度
で行なわれる。好ましい温度範囲は−20°から室
温までである。 シユウ酸ジメチルまたはシユウ酸ジエチルを用
いる化合物の化合物へのアシル化は不活性な
プロトン溶媒または非プロトン溶媒中で強塩基の
存在下で行なわれる。活性メチレン基の脱プロト
ン反応に可能な塩基はリチウムジイソプロピルア
ミド、n−ブチル−リチウムのような有機金属塩
基、NaHまたはNaメチラートやエチラートもし
くはKメチラートやエチラートのようなアルカリ
金属アルコラートである。 用いられる溶媒は非プロトン溶媒、とくにエー
テル類;たとえばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、ジグライム(diglyme)、またはジメチルフ
オルムアミドもしくはジメチルスルフオキシドの
ような非プロトン溶媒、またはプロトン溶媒、と
くにアルコール類たとえばメタノールもしくはエ
タノール、またはこれらの溶媒の混合物である。 この反応は−80℃乃至室温で行なう。このアシ
ル化反応の好ましい具体例ではアシル化剤として
シユウ酸ジエチルを、塩基としてカリウムエタノ
ラートを、溶媒としてジエチルエーテル/エタノ
ールの混合物を用い、室温で反応させる。 式の化合物のエステル部分の加水分解は好ま
しくはアルカリ性の水性媒体中で行なう。好適に
用いられる塩基はアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩またはアルカリ土類金属の水酸化物もし
くは炭酸塩である。この反応は水中で、または、
好ましくは水と水溶性溶媒たとえばMeOHもし
くはEtOHとの混合溶媒中で行なう。反応温度は
0℃乃至室温である。 式の化合物のニトロ基の環基および式の化
合物への環化は、芳香族ニトロ基のNH2基への
還基に慣用される条件の下で行なう。使用し得る
還元剤の例は:貴金属触媒、たとえばPtもしく
はPdにより活性化された水素、アルカリ性媒体、
たとえばアンモニア性媒体中の鉄−塩、氷酢酸
中の亜鉛または亜ニチオン酸ナトリウムである。
好適に用いられる溶媒は水もしくはアルコール/
水の混合物、または氷酢酸である。反応温度は室
温から溶媒の沸点までの間である。この還元反応
は好ましくは水性のアンモニア性溶液中で硫酸鉄
−を用いて還流温度で行なう。 化合物の、本発明記載の式の化合物への脱
炭酸は不活性溶媒中で、150乃至300℃の温度で適
宜に触媒、たとえばCu粉末の存在下に行なう。
塩基性有機溶媒、たとえばキノリン、キナルジン
または3−メチルキノリンが好適に用いられる。 式の出発物質は文献公知であるか、または公
知の化合物と類似の方法により製造できる(エイ
ムズ等(D.E.Ames et al.)、J.Chem.Soc.1965、
2636)。 式、、およびの化合物は新規である。
その製造およびその本発明記載の式の化合物を
製造するための使用は本発明の必須の構成要素で
ある。 本発明は無毒性の、不活性の、薬学的に適した
賦形剤のほかに本発明記載の化合物もしくはその
塩類を1種もしくは2種以上含有する医薬品配合
剤または本発明記載の化合物もしくはその塩類の
1種もしくは2種以上からなる医薬品配合剤およ
びこれら配合剤の製造方法を包含する。 本発明はまた投与量単位の医薬品配合剤をも包
含する。これらは、この配合剤が単一の投与分の
形状、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、
座薬およびアンプルの形状であつて、その活性化
合物含有量が1回の投薬量の整数分の一または整
数倍に相当するものであることを意味する。投薬
単位は、たとえば1回の投薬量の1、2、3もし
くは4倍、または1回の投薬量の1/2、1/3もしく
は1/4を含有することができる。個々の投薬量は
好ましくは1回の投薬で投与される量で、かつ、
通常は、一日分の全量、半分、三分の一または四
分の一量に相当する量の活性化合物を含有する。 無毒性の、不活性の、薬学的に適した賦形剤と
は固体の、半固体のまたは液体の希釈剤、充填剤
および全ての種類の配合助剤であると理解される
べきである。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、
溶液、けん濁液および乳剤を好ましい薬学的配合
剤として挙げ得る。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は一
種の、または複数種の活性化合物とともに、(a)充
填剤および増量剤たとえばでんぷん、乳糖、シヨ
糖、ブドウ糖、マンニツトおよびシリカ、(b)結合
剤たとえばカルボキシメチルセルローズ、アルギ
ン酸エステル、ゼラチンおよびポリビニルピロリ
ドン、(c)湿潤度保持剤(humectant)、たとえば
グリセロール、(d)崩壊剤(disintegrat−ing
agent)、たとえば寒天、炭酸カルシウムおよび
炭酸水素ナトリウム、(e)溶解減速剤(solution
retarder)、たとえばパラフイン、(f)吸収加速剤
(absorption accele−rator)、たとえば第4級ア
ンモニウム化合物、(g)湿潤剤(wetting agent)、
たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモ
ノステアリン酸エステル、(h)吸収剤、たとえばカ
オリンおよびベントナイト、ならびに(i)潤滑剤、
たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよび固体ポリエチレング
リコール、または(a)から(i)までに列記した物質の
混合物のような慣用の賦形剤を含有することがで
きる。 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒は任
意に不透明化剤(opacifying agent)を含有して
いることもある慣用被覆剤(coating)および外
皮(shell)に包まれていてもよく、また、任意
に遅延的に(in a delayed manner)、腸管内
の一定の部位のみで、または優先的に腸管内の一
定の部位で、1種のまたは複数種の活性化合物を
放出するような配合剤であつて、その収蔵組成物
(embedding composi−tion)として用いられる
のの例が重合体またはワツクス類であるようなも
のであつてもよい。 また、1種の、または複数種の活性化合物を、
任意に1種または2種以上の上記賦形剤とともに
マイクロカプセル化してもよい。 座薬は1種または複数種の活性化合物以外に、
慣用の水溶性の、または水不活性の賦形剤、たと
えば、ポリエチレングリコール、脂肪類たとえば
カカオ脂、および高級エステル類(たとえばC14
−アルコールとC15−脂肪酸との)、またはこれら
の物質の混合物を含有していてもよい。 溶液および乳剤は1種または複数種の活性化合
物以外に、溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえ
ば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、
1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油類とくに綿実油、落花生油、トウモロコ
シ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、
グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コールおよびソルビタン脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物のような慣用の賦形剤を含
有していてもよい。 非経口投与用には、この溶液および乳剤は血液
と等張の滅菌形態であつてもよい。 けん濁液は1種または複数種の活性化合物以外
に、液体希釈剤たとえば水、エチルアルコールお
よびプロピレングリコール、けん濁剤たとえばエ
トキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビトールおよびソルビタンエステ
ル類、微結晶性セルローズ、メタ水酸化アルミニ
ウム、ベントニド(bentonide)、寒天およびトラ
ガカントゴム(tragacanth)、またはこれらの物
質の混合物のような慣用の賦形剤を含有していて
もよい。 上記配合剤形態は、また、染料、保存剤および
香りや風見を改善する添加物、たとえばハツカ油
およびユーカリ油、ならびに甘味料たとえばサツ
カリンなどを含有してもよい。 本件治療活性化合物は上記の医薬配合剤中にお
いて、混合物の全量に対して約0.1乃至99.5重量
%、好ましくは約0.5乃至95重量%の濃度である
べきである。 上記の医薬配合剤は、また、式()の化合物
および/またはその塩以外に、他の医薬活性化合
物を含有していてもよい。 上記の医薬配合剤は慣用の手法で公知の方法に
より、たとえば1種または複数種の活性化合物を
1種または複数種の賦形剤と混合することにより
製造することができる。 本発明はまた、式()化合物および/または
その塩の、ならびに式()の化合物および/ま
たはその塩の1種または2種以上を含有する医薬
配合剤のヒトの医療における上記疾病の予防、軽
減および/または治療用の使用をも包含する。 本件活性化合物または医薬配合剤は好ましくは
経口的に、非経口的、非直腸的に、および/また
は直腸経由で、好ましくは経口的におよび非経口
的、非直腸的に、特に経口的および静脈注射によ
り投与することができる。 一般に、非経口的、非直腸的な(静脈内または
筋肉内)投与の場合には、1種または複数種の本
件活性化合物を24時間量として体重1Kgあたり約
0.005乃至約5mg、好ましくは0.01乃至1mgの量、
経口投与の場合には24時間量として体重1Kgあた
り約0.01乃至約10mg、好ましくは0.05乃至5mgの
量を、任意に数回に分別して投与するのが所望の
効果を達成するのに有利であることが実証されて
いる。個々の投薬量は1種または複数種の本件活
性化合物を、体重1Kgあたり好ましくは約0.005
乃至約10mg、特に0.1乃至1mgの量含有する。 しかし、上記投与量からはずれることが必要な
場合もあり得る。特に、処置すべき対象の性質お
よび体重により、疾病の性質および重篤度によ
り、医薬配合剤および投与の性質により、ならび
に投与時間および時間間隔により定まる条件で、
そのようにする必要が生じ得る。したがつて、あ
る場合には上記の活性化合物量以下の使用で十分
であり、他方、ある場合には上記の活性化合物量
を超えなければならないこともあり得る。個々の
場合の、本件活性化合物の最適投与量および投与
形式は当業者ならば、その知識を基礎として容易
に決定することができる。 本発明はまた、式()の化合物以外に他の活
性化合物も含有する医薬をも包含する。好ましい
ものとして挙げ得る活性化合物はβ−受容体阻止
剤(β−receptor blocker)、副交感神経作用剤
(parasympathicolytic agent)、不安除去剤
(anxiolytic agent)、神経弛緩剤(neuroleptic
agent)、睡眠剤(hypnotic agent)および精神
安定剤である。 下記の表1は例示によつて本発明記載の化合物
の脳内セロトニン受容体に対する高度の親和性を
示したものである。
【表】
【表】
質−ラツト
カタンセリン 0.1
実施例1 1800
抗抑うつ症効果および性的行動に影響を与える
効果について本件化合物を試験した。抗抑うつ症
作用の試験にはアンフエタミン賦活試験(am−
pketamine potentiation test)と抗テトラベナ
ジン試験(antitetrabenazine test)とを用いた。
抗抑うつ症作用を有する物質はラツトのアンフエ
タミン誘導型固定行動(am−pketamine−
induced stereotype bekauiour)を誘発し、マ
ウスのテトラベナジンにより誘導される下垂病
(ptosis)に拮抗する。表中のED50値は2mg/Kg
のDL−アンフエタミン硫酸塩を静脈内投与した
のちの挙動を50%強化するような投与量、または
20mg/Kgのテトラベナジンの腹膜内投与により誘
導される下垂症を50%減少させる投与量である。
カタンセリン 0.1
実施例1 1800
抗抑うつ症効果および性的行動に影響を与える
効果について本件化合物を試験した。抗抑うつ症
作用の試験にはアンフエタミン賦活試験(am−
pketamine potentiation test)と抗テトラベナ
ジン試験(antitetrabenazine test)とを用いた。
抗抑うつ症作用を有する物質はラツトのアンフエ
タミン誘導型固定行動(am−pketamine−
induced stereotype bekauiour)を誘発し、マ
ウスのテトラベナジンにより誘導される下垂病
(ptosis)に拮抗する。表中のED50値は2mg/Kg
のDL−アンフエタミン硫酸塩を静脈内投与した
のちの挙動を50%強化するような投与量、または
20mg/Kgのテトラベナジンの腹膜内投与により誘
導される下垂症を50%減少させる投与量である。
【表】
【表】
性的行動に対する効果は射精前の潜在期間
(latency)および交尾企図の回数を測定して試験
した。数値は雄を雌と一緒に置いてから雄が最初
に射精するまでの時間と交尾企図の回数とを示し
ている。
(latency)および交尾企図の回数を測定して試験
した。数値は雄を雌と一緒に置いてから雄が最初
に射精するまでの時間と交尾企図の回数とを示し
ている。
【表】
実施例 1
6−メトキシ−4−ジプロピルアミノ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕−
インドール 6−メトキシ−4−ジプロピルアミノ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕−イ
ンドール−2−カルボン酸0.35g(0.00106モル)
を10mlの8−メチルキノリンに溶解した溶液に
Cu粉0.2gを添加し、ついで、この混合物をカス
チレーター(Custilator)中で窒素を噴流
(flush)させながら250℃に11/2時間加熱する。
この暗赤色の反応溶液をシリカゲル(メルク社
(E.Merck、Darmstadt)製シリカゲル60)を充
填したカラムに注ぐ。8−メチルキノリンを除去
するため、カラムをCH2Cl2で溶離し(elute)、
ついで反応生成物をCH2Cl2:MeOH/20:4で
溶離する。この粗生成物を再びシリカゲル(メル
ク社製シリカゲル60)カラムで酢酸エチル/
MeOH/20:2を用いてクロマトグラフにかけ
る。反応生成物をエーテル中に溶解し、エーテル
性塩酸を添加して塩酸塩に転化させる。この塩酸
塩をデシケーター中でNaOHで乾燥する。 収量:0.226g。融点134°〜36℃。 出発化合物の製造 6−メチル−4−ジプロピルアミノ−1,3,
4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕−インド
ール−2−カルボン酸 4−(5−ニトロ−3−メトキシ−2−ジプロ
ピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン)−2−オキソ酢酸2g(0.005285モル)
を7.5mlの25%強度アンモニア水に溶解した溶液
にFeSO4・7H2Oの9.69g(0.03485モル)を10.6
mlのH2Oに溶解した温溶液を添加し、ついで、
この混合物を還流下で1時間加熱する。 室温に冷却後、不溶の黒色残留物を別し、
MeOH/CH2Cl2/50:50の混合物で洗浄する。
溶媒を除去したのち、残留物をシリカゲル(メル
ク社製キーゼルゲル(Kieselgel)60)カラムで
CH2Cl2:MeOH/20:6を用いてクロマトグラ
フにかける。このようにして得られた生成物を
CH2Cl2とともにすりつぶして結晶化させ、デシ
ケーター中でP2O5により乾燥する。 収量:0.35g。 4−(5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン)−2−オキソ酢酸 2−(5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロ
ピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン)−2−オキソ酢酸エチル11.5g(0.0283
モル)を300mlのMeOHに溶解し、1N−
NaOH100ml(0.1モル)を18℃で、窒素を噴流さ
せながら添加する。ついで、この赤色の反応溶液
を+4℃で14時間放置する。この反応溶液を1N
−HCl100ml(0.1モル)を用いて中和し、回転蒸
発器(rotary evaporator)でMeOHを除去す
る。残つた水相をCH2Cl2で抽出する。溶媒を除
去したのち、残留物をデシケーター中、P2O5で
乾燥する。 収量:黄色結晶性生成物10.2g 融点(メトラ−(Mettler)FP61)=200.9℃。 2−(5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン)−2−オキソ酢酸エチル カリウム0.94g(0.024モル)を窒素下、湿度
のない状態で22mlの純粋ジエチルエーテル層でお
おい、ついで、1.11ml(0.0191モル)ずつ5分画
の純粋エチルアルコールを室温で撹拌しながら添
加する。カリウムが溶解したところでシユウ酸ジ
エチル3.26ml(0.024モル)と、7.4g(0.02415モ
ル)の5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レンを7.5mlの純粋ジエチルエーテルに溶解した
溶液とをこの反応溶液に添加し、この混合物を1
1/2時間撹拌し、ついでシユウ酸ジエチルの第2
の分画3.26ml(0.024モル)を添加し、18℃で18
時間撹拌して反応を完了させる。この反応溶液に
150mlのCH2Cl2を添加し、この混合物をシリカゲ
ルで過する。液から溶媒を除去し、油状の残
留物をシリカゲル(メルク社製シリカゲル60;粒
計0.04〜0.063mm)カラムでCH2Cl2:MeOH/
20:0.5の溶離剤混合物を用いてクロマトグラフ
にかける。 収量:4.3g;出発物質1.4gを回収。 5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドナフタレン 8−メトキシ−2−ジプロピルアミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン5.5g
(0.02106モル)を152ml(1.976モル)のトリフル
オロ酢酸に溶解した溶液に硝酸ナトリウム2.9g
(0.02106モル)を5℃で、撹拌しながら、かつ、
窒素を噴流して湿度を除きながら添加し、つい
で、この混合物を5℃で1時間撹拌する。 この反応溶液を氷に注ぎ、30%強度NaOH水
溶液を用いてPH10にする。ついで、この混合物を
塩化メチレンで抽出する。CH2Cl2相の残留物を
Al2O3(メルク社製Al2O390)カラムで溶離液とし
てトルエンを用いてクロマトグラフかける。 収量:黄色油状物3.3g(理論量の50.8%)
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕−
インドール 6−メトキシ−4−ジプロピルアミノ−1,
3,4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕−イ
ンドール−2−カルボン酸0.35g(0.00106モル)
を10mlの8−メチルキノリンに溶解した溶液に
Cu粉0.2gを添加し、ついで、この混合物をカス
チレーター(Custilator)中で窒素を噴流
(flush)させながら250℃に11/2時間加熱する。
この暗赤色の反応溶液をシリカゲル(メルク社
(E.Merck、Darmstadt)製シリカゲル60)を充
填したカラムに注ぐ。8−メチルキノリンを除去
するため、カラムをCH2Cl2で溶離し(elute)、
ついで反応生成物をCH2Cl2:MeOH/20:4で
溶離する。この粗生成物を再びシリカゲル(メル
ク社製シリカゲル60)カラムで酢酸エチル/
MeOH/20:2を用いてクロマトグラフにかけ
る。反応生成物をエーテル中に溶解し、エーテル
性塩酸を添加して塩酸塩に転化させる。この塩酸
塩をデシケーター中でNaOHで乾燥する。 収量:0.226g。融点134°〜36℃。 出発化合物の製造 6−メチル−4−ジプロピルアミノ−1,3,
4,5−テトラヒドロベンズ〔c,d〕−インド
ール−2−カルボン酸 4−(5−ニトロ−3−メトキシ−2−ジプロ
ピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン)−2−オキソ酢酸2g(0.005285モル)
を7.5mlの25%強度アンモニア水に溶解した溶液
にFeSO4・7H2Oの9.69g(0.03485モル)を10.6
mlのH2Oに溶解した温溶液を添加し、ついで、
この混合物を還流下で1時間加熱する。 室温に冷却後、不溶の黒色残留物を別し、
MeOH/CH2Cl2/50:50の混合物で洗浄する。
溶媒を除去したのち、残留物をシリカゲル(メル
ク社製キーゼルゲル(Kieselgel)60)カラムで
CH2Cl2:MeOH/20:6を用いてクロマトグラ
フにかける。このようにして得られた生成物を
CH2Cl2とともにすりつぶして結晶化させ、デシ
ケーター中でP2O5により乾燥する。 収量:0.35g。 4−(5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン)−2−オキソ酢酸 2−(5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロ
ピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン)−2−オキソ酢酸エチル11.5g(0.0283
モル)を300mlのMeOHに溶解し、1N−
NaOH100ml(0.1モル)を18℃で、窒素を噴流さ
せながら添加する。ついで、この赤色の反応溶液
を+4℃で14時間放置する。この反応溶液を1N
−HCl100ml(0.1モル)を用いて中和し、回転蒸
発器(rotary evaporator)でMeOHを除去す
る。残つた水相をCH2Cl2で抽出する。溶媒を除
去したのち、残留物をデシケーター中、P2O5で
乾燥する。 収量:黄色結晶性生成物10.2g 融点(メトラ−(Mettler)FP61)=200.9℃。 2−(5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン)−2−オキソ酢酸エチル カリウム0.94g(0.024モル)を窒素下、湿度
のない状態で22mlの純粋ジエチルエーテル層でお
おい、ついで、1.11ml(0.0191モル)ずつ5分画
の純粋エチルアルコールを室温で撹拌しながら添
加する。カリウムが溶解したところでシユウ酸ジ
エチル3.26ml(0.024モル)と、7.4g(0.02415モ
ル)の5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピ
ルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レンを7.5mlの純粋ジエチルエーテルに溶解した
溶液とをこの反応溶液に添加し、この混合物を1
1/2時間撹拌し、ついでシユウ酸ジエチルの第2
の分画3.26ml(0.024モル)を添加し、18℃で18
時間撹拌して反応を完了させる。この反応溶液に
150mlのCH2Cl2を添加し、この混合物をシリカゲ
ルで過する。液から溶媒を除去し、油状の残
留物をシリカゲル(メルク社製シリカゲル60;粒
計0.04〜0.063mm)カラムでCH2Cl2:MeOH/
20:0.5の溶離剤混合物を用いてクロマトグラフ
にかける。 収量:4.3g;出発物質1.4gを回収。 5−ニトロ−8−メトキシ−2−ジプロピルアミ
ノ−1,2,3,4−テトラヒドナフタレン 8−メトキシ−2−ジプロピルアミノ−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン5.5g
(0.02106モル)を152ml(1.976モル)のトリフル
オロ酢酸に溶解した溶液に硝酸ナトリウム2.9g
(0.02106モル)を5℃で、撹拌しながら、かつ、
窒素を噴流して湿度を除きながら添加し、つい
で、この混合物を5℃で1時間撹拌する。 この反応溶液を氷に注ぎ、30%強度NaOH水
溶液を用いてPH10にする。ついで、この混合物を
塩化メチレンで抽出する。CH2Cl2相の残留物を
Al2O3(メルク社製Al2O390)カラムで溶離液とし
てトルエンを用いてクロマトグラフかける。 収量:黄色油状物3.3g(理論量の50.8%)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 ラセミ型の、および個別の対掌体の型の一般
式 式中 R1およびR2はC1〜C6−アルキルもしくはC2〜
C6−アルケニルを表わし、 XはOR3を表わし、 ここでR3はC1〜C4−アルキルを表わす、 のテトラヒドロベンズインドールおよびその塩
類。 2 R1およびR2が直鎖の、または分枝のC1〜C4
アルキル基を表わし、 XがOCH3を表わす ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載の、
ラセミ型の、および個々の対掌体の型の一般式 のテトラヒドロベンズインドールおよびその塩
類。 3 一般式 の化合物を置換基Xに対してパラの位置において
ニトロ化し、生成したニトロ化合物をシユウ酸
エステルR4−O−CO−CO−OR4(ここでR4=
CH3またはC2H5)を用いてアシル化して 一般式 の化合物とし、この化合物のエステル基を加水分
解し、ニトロ基を還元し、この生成物を環化、脱
炭酸する反応を一段階または多段階で行なうこと
を特徴とする一般式 式中 R1およびR2はC1〜C6−アルキルもしくはC2〜
C6−アルケニルを表わし、 XはOR3を表わし、 ここで R3はC1〜C4−アルキルを表わす、 の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3346573A DE3346573A1 (de) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE3346573.8 | 1983-12-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60156670A JPS60156670A (ja) | 1985-08-16 |
JPH0475909B2 true JPH0475909B2 (ja) | 1992-12-02 |
Family
ID=6217791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59266500A Granted JPS60156670A (ja) | 1983-12-23 | 1984-12-19 | 1,3,4,5―テトラヒドロベンズ[c,d]インドールおよびその製造方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0148440B1 (ja) |
JP (1) | JPS60156670A (ja) |
KR (1) | KR910006979B1 (ja) |
AT (1) | ATE37711T1 (ja) |
AU (1) | AU566758B2 (ja) |
DE (2) | DE3346573A1 (ja) |
DK (1) | DK157295C (ja) |
ES (2) | ES8605237A1 (ja) |
FI (1) | FI79299C (ja) |
GR (1) | GR82577B (ja) |
IL (1) | IL73875A (ja) |
NO (1) | NO162615C (ja) |
NZ (1) | NZ210665A (ja) |
PH (1) | PH23272A (ja) |
PT (1) | PT79750A (ja) |
ZA (1) | ZA8410038B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
US5026869A (en) * | 1984-02-06 | 1991-06-25 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
IL74222A (en) * | 1984-02-06 | 1988-07-31 | Lilly Co Eli | 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
DE3525564A1 (de) * | 1985-07-15 | 1987-02-05 | Schering Ag | Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
US5273975A (en) * | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
US5212319A (en) * | 1990-02-26 | 1993-05-18 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor |
US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
US5229410A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
US5641794A (en) * | 1991-03-28 | 1997-06-24 | Eli Lilly Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
US5347013A (en) * | 1991-03-28 | 1994-09-13 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles |
US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
US5244911A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
JP3433804B2 (ja) | 1993-07-27 | 2003-08-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 中枢神経系活性を有する複素環アミン類 |
TW430660B (en) * | 1996-05-30 | 2001-04-21 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them |
US7074927B2 (en) | 1999-05-13 | 2006-07-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CH517732A (de) * | 1969-10-24 | 1972-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen |
US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
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FR2522658A1 (fr) * | 1982-03-05 | 1983-09-09 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation |
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1983
- 1983-12-23 DE DE3346573A patent/DE3346573A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-05 NO NO844868A patent/NO162615C/no unknown
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