JPH0465811B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はトリ珪酸マグネシウムを含有する医薬
吸着製剤（adsorbate）組成物、そして特に少く
とも400m²／ｇの表面積および多重間隙フレーク
状空間を有する表面構造を有するトリ珪酸マグネ
シウムを使用した医薬吸着製剤に関する。 医薬吸着製剤の製造におけるトリ珪酸マグネシ
ウムの使用は文献によれば吸着製剤が胃の低PH酸
媒体に達した際に容易に生物学的利用性のものと
なるような液体、錠剤および咀嚼可能な薬量形態
の苦い薬剤成分を無味にする方法として教示され
ている。 米国特許第3085942号明細書はトリ珪酸マグネ
シウム上に一部吸着されたデキストロメトルフア
ンおよびその酸付加塩を使用した鎮咳剤組成物の
製造を開示している。前記米国特許ではこのトリ
珪酸マグネシウムの粒子サイズは吸着製剤の製造
においては臨界的ではないこと、そして約0.1〜
約150μの平均粒子サイズが使用可能であること
を記載している。米国特許第3085942号明細書は
また、成分を緊密に混合した場合にデキストロメ
トルフアンに関連する苦い味は減少または除去さ
れると述べている。この吸着製剤は他の成分と混
合して圧縮成形錠剤、キヤンデーロゼンジ、チユ
ーイングガム錠剤その他に成形することができ
る。 これら生成物のほとんどは口中に入れそして噛
んだ場合にはしかしこの吸着製剤からの医薬薬物
の遊出を生ぜしめ、使用者にいやな味の薬の感じ
を与える。従つて医薬の量を減少させるかまたは
例えば味蕾の刺戟を最小にすることにより後味を
隠蔽せしめた製品の開発に努力が向けられてい
た。これらの方法は、種々の技術例えば粒子また
は液体小滴を食用重合体物質でコーテイングする
方法の様なマイクロカプシユレーシヨン口中では
薬物を吸着保持させうるがしかし最終には骨また
は胃腸管内でこれらを遊出させうる基質上への吸
着、脂肪酸または食用脂肪酸のモノグリセライド
およびジグリセライドによる物質の味隠蔽を含む
スプレー凝固（congealing）およびスプレーコー
テイング、薬物物質自体の化学組成の修正による
種々の塩または種々の誘導体の形勢を包含する。 従つて苦い医薬の有効量を包含させることから
生ずる苦い後味特性のないそのような生成物の製
造を可能ならしめそして面倒な処理工程なしに容
易に製造されそして使用されうる医薬吸着製剤を
開発させることは望ましいであろう。 予期せざることに、本発明によれば、例えば米
国特許第3085942号明細書により記載されている
ような広い意味で通常のトリ珪酸マグネシウムで
はなしに特定のトリ珪酸マグネシウムを使用する
と商業的に入手可能な等級の珪酸マグネシウムよ
りもより大なる吸着活性を有する吸着製剤を生
じ、そして速やかな生物利用性（バイオアベラビ
リテイー）を与えつつ最適な医薬味隠蔽特性を達
成することを発見した。 特に本発明によればこの予期せざる結果を示す
吸着製剤は、少くとも400m²／ｇの臨界的表面積
を有するトリ珪酸マグネシウムを使用した場合、
そしてそのトリ珪酸マグネシウム粒子が多間隙空
間を有するフレーク様構造を示す場合にのみ達成
されることを発見した。 この特定のトリ珪酸マグネシウムは無味の医薬
吸着製剤の製造に対して適当であることが見出さ
れた。 本発明は論理的考察に限定されるものではない
が、フレーク様表面とカツプルされたトリ珪酸マ
グネシウムの表面積が吸着製剤のチヤンネル、凹
部または間隙空間中に医薬を吸着させるという異
常な能力を与える結果となると信じられる。 トリ珪酸マグネシウム中に一旦吸着されたなら
ば、消化管中に通りそして次いで胃液により脱着
されるまでこの薬物は感覚的味覚に対して利用可
能ではない。この強化された吸着効果は通常の商
業的に入手可能なトリ珪酸マグネシウム中には見
出されずそして粒子サイズには関係ないように思
われる。 従つて本発明によれば予期せざることに、少く
とも400m²／ｇの表面積を有しそして多間隙空間
を有するフレーク様構造を有する、そして吸着製
剤の約１〜約20重量％の医薬薬物を含有するトリ
珪酸マグネシウムを包含する医薬吸着製剤を発見
した。 本発明によればまた、予期せざることに、溶媒
中に医薬薬物を溶解させ、少くとも400m²／ｇの
表面積を有する多間隙空間を有しているフレーク
様構造を有するトリ珪酸マグネシウムをそれと混
合して均質コンシステンシーを有する塊を生成さ
せてトリ珪酸マグネシウムの間隙空間中に医薬薬
物が移行するのを可能ならしめ、そして医薬吸着
製剤生成物を回収することを包含する医薬吸着製
剤を製造する方法を発見した。 本発明の医薬吸着剤は更に薬物見学に許容しう
る担体を包含しうる。そしてこれはロゼンジ、錠
剤、トフイー、ヌガーチユーイーキヤンデーおよ
びチユーイングガムの形態でありうる。 添付図面について述べるに、第１図は5000倍拡
大の本発明のトリ珪酸マグネシウムの光学顕微鏡
写真である。第２図は5000倍拡大のデキストロメ
トルフアンHBr吸着製剤の光学顕微鏡写真であ
る。第３図は5000倍拡大の通常のトリ珪酸マグネ
シウムの光学顕微鏡写真である。そして第４図は
5000倍拡大の通常のデキストロメトルフアン
HBr吸着製剤の光学顕微鏡写真である。 本発明のトリ珪酸マグネシウムは少くとも400
m²／ｇ、おして好ましくは少くとも440m²／ｇ、
そして最も好ましくは約440〜約600m²／ｇの表面
積を有し、そして多間隙空間を有するフレーク様
構造を有する砂様塊のない微細な白色の無臭粉末
である。予期せざることにこれら特性を有するト
リ珪酸マグネシウムは吸着剤として使用された場
合種々の薬物化合物に伴う苦い後味の隠蔽（マス
キング）を助けることが見出された。 本発明のトリ珪酸マグネシウムは普通に入手可
能なトリ珪酸マグネシウムとは異なつている。
「トリ珪酸マグネシウム」なる表現は正確な記載
を有していないがしかしこれは式2MgO₃・
SiO₂・xH₂Oに近似している。トリ珪酸マグネシ
ウムの物理的テクスチヤーおよび吸収性は主とし
てそれらの製造様式によつて変化している。しか
しながらこれらの物質は一般に17〜34％の水含
量、最低20％の酸化マグネシウム、最低45％の二
酸化珪素および約2.10〜約2.30のMgO：SiO₂比を
有している。 通常のトリ珪酸マグネシウムは400m²／ｇ以下
そして好ましくは250m²／ｇ以下の表面積を有し
ている。これら物質は同様に球形半球状
（globular semi−spherical）構造でありそして
これはその外観が非フレーク様でありそして間隙
空間を欠いている。そのような物質は、吸着剤と
して使用された場合、満足すべき薬物活性水準を
保持しつつ吸着された医薬に関連する苦味を有効
に隠蔽することには失敗していた。そのような通
常の物質は米国特許第3085942号明細書記載のよ
うにこれまでトリ珪酸マグネシウム表面上に医薬
を一部吸着しうるだけであると信じられている。
これら物質の表面は比較的平滑なのであるから効
率のよい吸着は可能ではなく、そして追加の後味
隠蔽作用成分が使用されていた。 本発明で使用されるトリ珪酸マグネシウムの製
法は臨界的ではなくそしてこれは本発明の一部と
は考えられない。本発明のトリ珪酸マグネシウム
は天然に生成するものと信じられ、あるいはこれ
は不当な実験を包含しない通常の当業者には周知
の標準的技術により製造することができる。その
ような技術は一般に通常の反応成分例えば珪酸ナ
トリウムおよび硫酸マグネシウムを使用する。こ
れらを加熱下に反応させ、トリ珪酸マグネシウム
を沈澱させそしてこれを除去する。例えば米国特
許第3272594号明細書を参照されたい。 本明細書中に使用されている医療薬物は広範な
種々の薬物およびそれらの酸付加塩より選ぶこと
ができる。その薬物が医薬価値を保持しておりか
つ溶媒可溶性である限りは有機および無機両塩を
使用することができる。酸塩の例としては塩酸
塩、臭化水素酸塩、オルト燐酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、こはく酸塩、くえん酸
塩、サリチル酸塩、硫酸塩および酢酸塩があげら
れる。 吸着製剤の重量基準の薬物またはその酸付加塩
の重量％は好ましくは約１〜約20％そして最も好
ましくは約５〜約15％であるが、この量は許容さ
れる治療薬量によつて変動する。 本発明の吸着製剤中に使用されうる薬物の適当
なカテゴリーは広範囲に変動できそして一般にい
ずれかの安定な吸着薬物組合せを表わす。 例示的カテゴリーおよび特定例としては以下の
ものがあげられる。 (a) 鎮咳剤、例えばデキストロメトルフアン、デ
キストロメトルフアンヒドロブロミド、ノスカ
ピン、カルブタエペンタンサイトレートおよび
クロフエジアノールヒドロクロリド。 (b) 抗ヒスタミン剤例えばクロルフエニラミンマ
レアート、フエンインダミンタルタレート、ピ
リラミンマレアート、ドキシラミンサクシネー
トおよびフエニルトロキサミンサイトレート。 (c) 充血除去剤例えばフエニルエフリンヒドロク
ロリド、フエニルプロパノールアミンヒドロク
ロリド、プソイドエフエドリンヒドロクロリ
ド、エフエドリン、および (d) 種々のアルカロイド例えばコデインホスフエ
ート、コデインサルフエートおよびモルフイ
ン。 これらの物質は単独でかまたは組合せで前記範
囲内で吸着製剤上で使用することができる。 特に有効な医薬吸着製剤はデキストロメトルフ
アンHBrを使用して製造された。 本発明の医薬吸着製剤は通常の顆粒および／ま
たはスラリー技術により製造することができる。
これらの方法は共に適当な不活性溶媒中に医薬薬
物を溶解させそして次いでトリ珪酸マグネシウム
と混合する初期段階を包含する。溶媒濃度は広範
囲は変動させることができるがしかしこれは一般
には全組成物の約15〜約60重量％である。少量例
えば全組成物の15〜約35重量％の溶媒を使用して
混合を実施した場合には得られた顆粒生成物を除
去しそして最終組成物の５〜20重量％の前もつて
定めた水分含量まで乾燥させる。より高い溶媒濃
度が使用された場合には薬物およびトリ珪酸マグ
ネシウムを含有するスラリーが形成される。溶媒
濃度は最適結果のためには全組成物の約30〜60重
量％の範囲でありうる。次いで溶媒を除去しそし
て吸着製剤を回収しそしてペーストとして使用す
るかまたは自由流動性粉末に乾燥させる。 医薬薬物を溶解しうる限りはすべての溶媒を本
発明の吸着製剤製造法に使用することができる。
代表的溶媒としては水、ポリハロゲン化低級炭化
水素例えばクロロホルム、メチレンクロリド、低
級アルコール例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノールおよびブタノール、芳香族溶媒例えば
ベンゼンがあげられるが水が好ましい溶媒であ
る。 一旦製造されたならばこの医薬吸着製剤は以後
の使用に対して保存することができるしまたは通
常の添加剤すなわち薬物学的に許容しうる担体と
共に処方して特定の適用に適した種々のテクスチ
ヤーを与える薬物含有組成物を生成させることが
できる。そのような組成物はロゼンジ、錠剤、ト
フイー、ヌガー、チユーイーキヤンデー、チユー
イングガムその他の形態でありうる。薬物学的に
許容しうる担体は広範囲の物質から選ぶことがで
きる。それに限定されるものではないが、そのよ
うな物質としては希釈剤、結合剤および接着剤、
潤滑剤、崩壊助剤、着色剤、芳香剤、甘味料およ
び特定の医薬組成物製造のための種々の物質例え
ばバツフアーおよび吸着剤があげられる。菓子お
よびチユーイングガム製品の製造は歴史的に周知
でありそしてこれは何年にもわたつてほとんど変
化していない。 ロゼンジは口の中で吸いそしてそこに保持され
るべく意図された芳香入り医薬薬量形態である。
それらは種々の形状の形態でありうる。最も一般
的なものは扁平な、円形の、八角形のおよび両凸
の形である。ロゼンジベースは一般に二つの携帯
すなわちハードボイルドキヤンデーロゼンジおよ
び圧縮錠剤ロゼンジである。 ハードボイルド（hard boiled）キヤンデーロ
ゼンジは砂糖および無晶形またはガラス様の状態
に保たれるその他の炭化水の混合物から製造され
る。この形態は一般に0.5〜1.5％の水分を有する
砂糖の固形シロツプと考えることができる。その
ような物質は通常92％までのコーンシロツプ、55
％までの砂糖および0.1〜5.0％の水を含有してい
る。このシロツプ成分は一般に果糖に富んだコー
ンシロツプから製造されるがしかしこれはその他
の物質を包含していてもよい。その他の成分例え
ば芳香料、甘味料、酸味料、着色剤その他もまた
加えることができる。それに対照的に圧縮錠剤ロ
ゼンジは特定の物質を含有しておりそしてこれは
加圧下に構造物に成形される。それらは一般に95
％までの量の砂糖および典型的な錠剤用賦形剤例
えば結合剤および潤滑剤ならびに芳香剤、着色剤
その他を含有している。 ロゼンジはヌガー中に含有されているもののよ
うな軟質菓子材料からつくることができる。これ
ら物質は２種の第一義的成分すなわち高沸点シロ
ツプ例えばコーンシロツプその他および比較的軽
いテクスチヤーの、一般にゼラチン、卵アルブミ
ン、乳蛋白質例えばカゼイン、および植物蛋白質
例えば大豆蛋白その他から製造されたフラツペを
含有している。このフラツペは一般に比較的軽く
そしてこれは例えば約0.5〜約0.7ｇ／c.c.の密度範
囲でありうる。 比較すると、高沸点シロツプまたは「ボブシロ
ツプ（bob syrup）」は比較的粘稠であり、そし
てより高い密度を有してそして往々にして実質的
量の砂糖を含有している。通常最終ヌガー組成物
は「ボブシロツプ」を撹拌下にフラツペに加えて
基本的ヌガー組成物を生成させることにより製造
される。その後でその他の成分例えば芳香料、
油、追加の糖その他をこれまた撹拌下に加えるこ
とができる。ヌガー菓子の組成および製造に関す
る一般的議論は「Chocolate、Cocoa and
Concectionery、Science＆Technology」第２版
第424〜425頁（1980）に見出すことができる。 本発明の薬学的錠剤はまた咀嚼可能な（チユー
イー）形態でありうる。この形態は便利さおよび
患者の受容性および速やかな生物活性発現の故に
特に有利である。許容しうる安定性および品質な
らびに良好な味および口内感を達成するためには
いくつかの考察点すなわち錠剤当りの活性物質の
量、香り、圧縮成形性および薬物の器官感覚性が
重要である。 チユーイー薬物添加キヤンデーの製品は軟質菓
子の製造に使用されるものと同様の方法により製
造される。この方法は一般にフラツペ混合物を加
えた煮沸糖コーンシロツプブレンドの製造を包含
する。煮沸糖コーンシロツプブレンドは、90〜
10：10〜90の重量比部分でブレンドさせた砂糖お
よびコーンシロツプから製造することができる。
このブレンドを250〓以上の温度に加熱して水を
除去して溶融塊を生成させる。フラツペは一般に
ゼラチン、卵アルブミン、乳蛋白例えばカゼイン
および植物蛋白例えば大豆蛋白その他から製造さ
れる。これらをゼラチン溶液に加えそして常温で
速やかに混合して空気混入スポンジ様塊を生成さ
せる。次いでこのフラツペを溶融キヤンデーベー
スに加えそして均質になるまで150〓〜250〓の温
度で混合する。次いで混合温度が約150〓〜200〓
に低下させた時点で医薬吸着製剤をこれに加える
ことができる。その際その他の成分例えば芳香料
および着色剤を加える。この処方を更に冷却さえ
そして所望の寸法片に成形する。 菓子のロゼンジおよび咀嚼可能な錠剤形態に関
する一般的論議は「Pharmaceutical Dosage
Forms：tablets」第１巻（マーセルデツカー社
発行）第289〜466頁に見出すことができる。 特にチユーイングガム処方に関しては、使用さ
れるガムベース量は種々のフアクター例えば使用
されるベースのタイプ、所望されるコンシステン
シーおよび最終生成物の製造に使用されるその他
の成分により大きく変動する。一般に最終チユー
イングガム組成物の約５〜約45重量％量がチユー
イングガム組成物中での使用に対して許容され
る。約15〜約25重量％が好ましい量である。この
ガムベースは当技術分野に周知の任意の水不溶性
ガムベースでありうる。ガムベース中に適当な重
合体の例として天然および合成の両弾性体および
ゴムがあげられる。例えばガムベース中に適当な
重合体としては植物由来の物質例えばチクル、ジ
エルトン、グツタペルカおよびクラウンガムがあ
げられるがしかしこれらに限定されるものではな
い。合成弾性体例えばブタジエン−スチレン共重
合体、イソブチレン−イソプレン共重合体、ポリ
エチレン、ポリイソブチレンおよびポリビニルア
セテートおよびそれらの混合物は特に有用であ
る。 ガムベース組成物はゴム成分の軟化を助けるた
めの弾性体溶媒を含有しうる。そのような弾性体
溶媒はロジンまたは変性ロジン例えば水素化、二
量化または重合ロジンまたはそれらの混合物のメ
チル、グリセロールまたはペンタエリスリトール
エステルを包含しうる。本明細書に使用するに適
当な弾性体溶媒の例としては部分水素化されたウ
ツドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウ
ツドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウ
ツドロジンのグリセロールエステル、部分二量化
されたロジンのグリセロールエステル、重合ロジ
ンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグ
リセロールエステル、ウツドロジンの部分水素化
ロジンのグリセロールエステルおよびロジンの部
分水素化メチルエステル例えばα−ピネンまたは
β−ピネンの重合体、ポリテルパンおよびそれら
の混合物を含むテルペン樹脂があげられる。溶媒
はガムベースの約10〜約75重量％そして好ましく
は約45〜約70重量％の範囲の量で使用することが
できる。 種々の伝統的成分例えば可塑剤または軟化剤例
えばラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナト
リウム、ステアリン酸カリウム、グリセリルトリ
アセテート、グリセリンその他例えば天然ワツク
ス、石油ワツクス例えばポリウレタンワツクス、
パラフインワツクスおよび微晶性ワツクスもまた
このガムベース中に包含させて種種の望ましいテ
クスチヤーおよびコンシステンシー性を得ること
ができる。これら個々の追加の物質は一般に最終
ガムベース組成物の約30重量％までの量そして好
ましくは約３〜約20重量％の量で使用される。 チユーイングガム組成物は更に芳香剤、着色剤
例えば二酸化チタン、乳化剤例えばレシチンおよ
びグリセリルモノステアレートの通常の添加剤、
およびその他の充填剤例えば水酸化アルミニウ
ム、アルミナ、珪酸アルミニウム、炭酸カルシウ
ムおよびタルクおよびそれらの組合せを包含しう
る。これら充填剤はまた種々の量でガムベース中
に使用することができる。好ましくは使用される
場合の充填剤の量は最終チユーイングガムの約４
〜約30重量％までで変動される。 補助甘味料が使用される場合には、本発明は当
技術分野には周知の天然および人工甘味料の両方
を含めてこれら甘味料の包含を意図している。す
なわちその他の甘味料は次の非限定的リストすな
わち砂糖例えば〓糖、グルコース（コーンシロツ
プ）デキストロース、転化糖、果糖およびそれら
の混合物、サツカリンおよびその種々の塩例えば
ナトリウムまたはカルシウム塩、シクラミン酸お
よびその種々の塩例えばナトリウム塩、ジペプチ
ド甘味料例えばアスパルテーム、ジヒドロカルコ
ン、グリセルリチン、ステビアレバウジアナ（ス
テビオサイド）および糖アルコール例えばソルビ
トール、ソルビトールシロツプ、マンニトール、
キシリトールその他から選ぶことができる。また
追加の甘味料としては米国再交付特許第26959号
明細書記載の非醗酵性糖代替物（水素化澱粉水解
物）が意図されている。またドイツ特許第
2001017号明細書記載の合成甘味料である３，６
−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチ
アジン−４−オン−２，２−ジオキサイド、特に
そのカリウム（アセスルフエーム−Ｋ）、ナトリ
ウムおよびカルシウム塩も意図されている。 適当な芳香料としては天然および人工芳香料の
両方があげられ、そして個々かまたは混合したミ
ント例えばペパーミント、メントール、人工バニ
ラ、シナモン、種々の果物香料その他が意図され
ている。芳香料は一般に個々の香料によつて変動
した量で使用されそしてこれは例えば最終組成物
重量の約0.5〜約３重量％の範囲でありうる。 本発明に使用さる着色剤としては二酸化チタン
のような顔料があげられ、そしてこれは約１重量
％まで、そして好ましくは約0.6重量％までの量
で包含させることができる。また着色剤は食品、
薬物および化粧品適用に適当なそしてFD＆Ｃ染
料その他として知られているその他の染料も包含
しうる。前記使用スペクトルに対して許容しうる
物質は好ましくは水溶性である。例示的例として
は５，5′−インジゴ錫ジスルホン酸のジナトリウ
ム塩である、FD＆ＣブルーNo.２として知られる
インジゴ染料があげられる。同様に、FE＆Ｃグ
リーンNo.１として知られている染料はトリフエニ
ルメタン染料を包含しておりそしてこれは４−
〔４−ネチル−ｐ−スルホベンジルアミノ）ジフ
エニルメチレン〕−〔１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−
スルホニウムベンジル）−２，５−シクロヘキサ
ジエンイミド〕のモノナトリウム塩である。すべ
てのFD＆Ｃ染料およびＤ＆Ｃ染料およびそれら
の相当する化学構造の完全なる引用はここに参照
として包含されているKirk−Othmer氏偏
「Encyclopedia of Chemical Technology」第５
巻第857〜884頁中に見出すことができる。 使用可能な適当な油および脂肪としては部分水
素化された植物または動物脂肪、例えばココナツ
油、やし種子油、牛脂、ラードその他があげられ
る。これら成分は一般的に最終生成物の約7.0重
量％までそして好ましくは約3.5重量％までの可
食製品に関しての量で使用される。 構造物当りの活性物質の要求量がよい小さく、
そして／または悪い味がより少い程、より多数の
処方が可能であれが故に許容しうる処方に到着す
るための作業はより容易になる。それに対して、
極めて味の悪いそして／または高薬量薬物は医
薬／咀嚼可能錠剤に処方することが困難である。
本発明の医薬吸着製剤はこれらの難点を克服す
る。 使用される吸着製剤の量は特定の治療薬物薬量
に応じて広範囲に変動しうる。医薬投薬量当り約
1.0〜約200mgの量を特定の医薬に応じて使用する
ことができる。当然使用される薬物吸着製剤の量
は要求される治療薬量および基質上に吸着させた
薬物量によつてより高くなる。説明的例は以下に
記載される。 通常のデキストロメトルフアンヒドロブロミド
の薬量は錠剤当り10〜30mgの間である。吸着製剤
を例えばキヤンデーベース中に包含させることは
その融点および溶媒溶解度の故に困難ではない。
それはほとんどの香料と相容性でありそして広汎
なPH範囲にわたつて安定である。デキストロメト
ルフアンHBrは医薬吸着製剤として加えられた
場合にはその苦味および臭いの問題が除去され
る。 ｄ−フエニルプロパノールアミンヒドロブロミ
ドの通常の薬量は約15〜25mg／錠剤である。この
処方は医薬後味を有していないが故に香味づけは
困難ではない。プソイドエフエドリンヒドロクロ
リドの通常の薬量は15〜60mg／錠剤である。クロ
ロフエニラミンマレアートの通常の薬量範囲は２
〜４mgでありこれはそれ自体キヤンデーベース中
への包含を容易にする。当然使用される正確な量
は特定の適用および薬物により変動する。 医薬吸収製剤は一般に最終組成物の約１〜約60
重量％量で薬物学的に許容しうる担体と共に存在
する。正確な量は特定の医薬および要求される薬
量に依存する。 本発明を更に以下の実施例により説明する。実
施例を含めて明細書全体にわたつてすべての部お
よび％は特記されていない限りは重量基準であ
る。 例 １ （本発明１および２） 本例はデキストロメトルフアンヒドロブロミド
吸着物の製造法を示す。 30ｇの水に６ｇのデキストロメトルフアンヒド
ロブロミドを約90℃の水温で薬物が溶液となるま
で混合した。この溶液を506.1m²／ｇの平均比表
面積を有するトリ珪酸マグネシウム60ｇに加え、
そして均質分散液が得られるまで約30分混合し
た。この混合物を次いで15％以下の水分含量が得
られるまで70℃でオーブン乾燥した。次いでこの
生成物をミル処理して10重量％のデキストロメト
ロフアンヒドロブロミドを含有する白色自由流動
性粉末を生成させた。 感覚評価試験を生成物に関して実施して苦さの
有無を決定した。生成物は専門家のパネルにより
試験された場合何の苦さもまた悪い味も示さなか
つた。 物質の比平均表面積はカンタソーブ・ソープシ
ヨン・システム（カンタクロームコーポレーシヨ
ン製品）を使用して測定された。その結果は表１
に示されている。 第１図は5000倍拡大した本発明のトリ珪酸マグ
ネシウムの光学顕微鏡写真である。この図面は大
なる間隙空間を有するフレーク様構造を示す。こ
のフレーク様特性は構造全体にわたつて明白であ
りそして単に表面に表わされているだけのもので
はない。集塊または他の球形粒子は認められな
い。 第２図は本発明で製造されたデキストロメトル
フアンHBr吸着製剤の5000倍の光学顕微鏡写真
である。この図面は大なる間隙空間を有するフレ
ーク様構造を示す。このフレーク様特性は構造体
全体にわたつて明白であり、表面に現われている
だけではない。集塊またはその他の球形粒子は認
められない。 例 ２ （比較ＡおよびＢ） 本例は米国特許第3085942号明細書の例１の方
法により製造されたと信じられるデキストロメト
ルフアンヒドロブロミド吸着製剤を示す。これら
物質は少くとも10年たつたものである。広く使用
される方法はデキストロメトルフアンヒドロブロ
ミドを蒸留水（80℃）に溶解させ、そして次いで
得られた溶液をトリ珪酸マグネシウム上に注ぐこ
とにより、デキストロメトルフアンヒドロブロミ
ドと5μの平均粒子サイズを有するトリ珪酸マグ
ネシウムとの混合物を生成させることを包含す
る。次いで得られた混合物の撹拌により完全に混
合してスラリーを形成させる。次いでスプレー乾
燥によつて溶媒を除去する。白色の自由流動性粉
末が得られる。 苦味の有無の決定のために、この吸着製剤生成
物に関して感覚的評価試験が実施された。この生
成物はそれが薬物の苦さを減少させたという点で
許容しうる特性を示した。 平均比表面積を例１実験１のようにして測定し
た。その結果は表１に示されている。 第３図は5000倍に拡大した古いトリ珪酸マグネ
シウムの光学顕微鏡写真である。この図面はいく
らかの間隙空間を有するがしかしその構造全体に
わたつてフレーク様特性の存在しない集塊生成物
を示す。 第４図は5000倍に拡大した古いデキストロメト
ルフアンHBr吸着製剤の光学顕微鏡写真を示す。
この図面は間隙空間およびフレーク様構造のない
平滑な表面の粒子を示す。

【表】 例 ３ （本発明３、４、５および６） （比較Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ） 本例は種々の商業的原料からの種々のトリ珪酸
マグネシウムを使用して例１の方法によつて製造
された場合の種々のデキストロメトルフアン
HBr吸着製剤から導かれた性質を比較する。結
果は次の表に記載されている。

【表】 例 ４ 本例はクロルフエニラミンマレアートとプソイ
ドエフエドリンHClを使用して製造された吸着製
剤を使用した感冒／瘻／端息錠剤処方物の製造法
を示す。 次の成分を記載の順序で混合する。

【表】 ＃２、＃７および＃８を40メツシユのふるいに
通す。＃１、＃２および＃３を３分間Ｖブレンダ
ー中でブレンドさせる。＃４、＃５および＃６を
ステツプ＃２に加えそして17分間ブレンドさせ
る。＃７をステツプ＃３に加えそして３分間ブレ
ンドさせる。＃８をステツプ＃14に加えそして５
分間ブレンドさせて５／16″標準凹型パンチを使
用して5.3Kgの硬度とする。 例 ５ 本例はピリルアミンマレアートから製造された
吸着製剤を使用した抗ヒスタミン錠剤処方物の製
造法を示す。 次の成分を記載の順序で混合する。

【表】 ＃１、＃６および＃７を40メツシユのふるいに
通す。＃１および＃３を３分間Ｖブレンダー中で
ブレンドさせる。＃２、＃４および＃５をステツ
プ＃２に加えそして17分間ブレンドさせる。＃６
をステツプ＃３に加えそして３分間ブレンドさせ
る。＃７をステツプ＃４に加えそして５分間ブレ
ンドさせる。５／6″標準凹型パンチを使用して
5.5Kgに打錠する。 例 ６ 本例は例１の方法により製造されたデキストロ
メトルフエンHBrを使用して製造された吸着製
剤を使用した咀嚼可能な咳富め錠剤処方物の製法
を示す。記載の順序で成分を混合する。

【表】 300〓のキヤンデーベースをケトル中で220〜
230〓の温度に冷却させる。フラツペおよびソル
ビトール結晶を次いでこのベース中に混合して均
一な物質を生成させる。この均一なベース塊に混
合しつつ植物脂、着色剤および医薬吸着製剤を加
える。混合を続け、この間全体を150〓まで冷却
させる。糖および芳香料を混合しつつ合しそして
前のブレンドに加える。均質塊が得られるまで混
合を続ける。生成物をケトルから除去し、冷却し
そして次いで圧縮成形して４ｇ片とする。この錠
剤は噛んだ場合にデキストロメトルフアンHBr
の苦さに由来する薬剤の後味を何ら示さなかつ
た。 本発明は多くの様式で変化させうることは明白
である。そのような変形は本発明の精神からの逸
脱とみなされるべきではなくそしてすべてのその
ような変形は本発明の範囲内に包含されるべく意
図されている。

【図面の簡単な説明】

第１図は5000倍拡大の本発明のトリ珪酸マグネ
シウムの粒子構造の顕微鏡写真であり、第２図は
5000倍拡大のデキストロメトルフアンHBr吸着
製剤の粒子構造の顕微鏡写真であり、第３図は
5000倍拡大の通常のトリ珪酸マグネシウムの粒子
構造の顕微鏡の顕微鏡写真であり、そして第４図
は5000倍拡大の通常のデキストロメトルフアン
HBr吸着製剤の粒子構造の顕微鏡写真である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少くとも400m²／ｇの表面積および多重間隙
   空間を有するフレーク様構造を有しそして吸着製
   剤の約１〜約20重量％の医薬薬物をその中に吸着
   含有するトリ珪酸マグネシウムを包含する医薬吸
   着製剤。 ２ 医薬薬物が鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、充血除
   去剤、アルカロイドおよびそれらの混合物よりな
   る群から選ばれる前記特許請求の範囲第１項記載
   の医薬吸着製剤。 ３ 医薬薬物がデキストロメトルフアン、デキス
   トロメトルフアンヒドロブロミド、ノスカピン、
   カルベタペンタンサイトレート、クロフエジアノ
   ールヒドロクロリドおよびそれらの混合物よりな
   る鎮咳剤物質群から選ばれる前記特許請求の範囲
   第１項記載の医薬吸着製剤。 ４ 医薬薬物がクロルフエニラミンマレアート、
   フエニンダミンタートレート、ピリルアミンマレ
   アート、ドキシルアミンサクシネート、フエニル
   トロキサミンサイトレートおよびそれらの混合物
   よりなる抗ヒスタミン物質群から選ばれる前記特
   許請求の範囲第１項記載の医薬吸着製剤。 ５ 医薬薬物がフエニルエフリンヒドロクロリ
   ド、フエニルプロパノールアミンヒドロクロリ
   ド、プソイドエフエドリン、エフエドリンおよび
   それらの混合物よりなる充血除去剤物質群から選
   ばれる前記特許請求の範囲第１項記載の医薬吸着
   製剤。 ６ 医薬薬物がコデインホスフエート、コデイン
   サルフエート、モルフインおよびそれらの混合物
   よりなる群から選ばれる前記特許請求の範囲第１
   項記載の医薬吸着製剤。 ７ 医薬薬物が吸着製剤の約５〜約15重量％量で
   存在している前記特許請求の範囲第１項記載の医
   薬吸着製剤。 ８ 医薬薬物がデキストロメトルフアンである前
   記特許請求の範囲第１項記載の医薬吸着製剤。 ９ 医薬薬物がデキストロメトルフアンヒドロブ
   ロミドである前記特許請求の範囲第１項記載の医
   薬吸着製剤。 １０ 溶媒中に医薬薬物を溶解させること、少く
   とも400m²／ｇの表面積を有しそして多間隙空間
   を有するフレーク様構造を有するトリ珪酸マグネ
   シウムをそれと混合して均質コンシステンシーを
   有する塊を生成させてトリ珪酸マグネシウムの間
   隙空間中への医薬薬物の移行を可能ならしめるこ
   と、そして医薬吸着製剤生成物を回収することを
   包含する、医薬吸着製剤を製造する方法。 １１ 約15〜約35重量％の溶媒を使用して医薬薬
   物およびトリ珪酸マグネシウム吸着製剤を含有す
   る顆粒状混合物を製造させ、そしてこれを約５〜
   約20重量％の最終水分含量まで乾燥させることを
   包含する前記特許請求の範囲第１０項記載の方
   法。 １２ 約30〜約60重量％の溶媒を使用してスラリ
   ーを生成させ、そしてその後でこのスラリーから
   溶媒を除去してペーストを生成させることを包含
   する前記特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３ ペーストを乾燥させそして自由流動性粉末
   として回収する前記特許請求の範囲第１２項記載
   の方法。 １４ 薬物学的に許容しうる担体および少くとも
   400m²／ｇの表面積を有しそして多間隙空間を有
   するフレーク様構造を有するトリ珪酸マグネシウ
   ムと吸着製剤の約１〜約20重量％の医薬薬物とを
   含有する医薬吸着製剤を最終組成物の約１〜約60
   重量％包含する医薬組成物。 １５ 薬物学的に許容しうる担体がロゼンジ、錠
   剤、トフイー、ヌガー、チユーイキヤンデーおよ
   びチユーイングガムよりなる群から選ばれる前記
   特許請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。