DK167047B1 - Laegemiddel-adsorbat, dets fremstilling og laegemiddelpraeparat, konfektureprodukt og tyggegummiprodukt indeholdende laegemiddeladsorbatet - Google Patents

Description

0 1 DK 167047 B1

Den foreliggende opfindelse angår et lægemiddel-adsorbat, en fremgangsmåde til dets fremstilling og lægemiddelpræparat, konfektureprodukt og tyggegummiprodukt indeholdende lægemiddelabsorbatet.

5 Anvendelsen af komplekst magnesiumaluminiumsili- cat er beskrevet i litteraturen som en metode til at gøre de aktive bitterstoffer i lægemidlet smagsløse i væske-, tablet- og tyggelige dosisformer, og som bliver let biotilgængelige, når adsorbatet når det sure miljø 10 med den lave pH-værdi i maven.

I US-patentskrift nr. 3.337.402 er beskrevet dannelsen af et sedativt præparat under anvendelse af 7-chlor-l-methyl-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (IH) -on, adsorberet på et komplekst magnesiumaluminiumsilicat.

15 Deri fremhæves, at når lægemidlet først er opløst i en monohydroxyaliphatisk alkohol med en lavere molekylvægt eller i en vandig alkoholblanding og derpå blandet med / et komplekst magnesiumaluminiumsilicat, nedsættes eller fjernes den bitre smag og bedøvende virkning på tungen, 20 knyttet til lægemidlet. Deri er også beskrevet, at adsorbatet kan blandes med andre bestanddele til dannelse af pastiller, tabletter, bolsjer, kapsler og suspensioner.

I US-patentskrift nr. 3.567.819 er beskrevet 25 dannelsen af et decongestion-præparat under anvendelse af phenylpropanolamin-hydrochlorid, adsorberet på et komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Den frastødende smag af phenylpropanolamin-hydrochlorid nedsættes eller fjernes, når lægemidlet først er anbragt i opløsning og der-30 på blandet med komplekst magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af et adsorbat. Adsorbatet tørres derpå og anvendes til fremstilling af en flerlagstablet, der kan tygges.

35 I EP-A-0 132 472 beskrives et lægemiddelprodukt omfat tende et magnesiumtrisilicat-adsorptionsmiddel med flagelignende struktur og et stort antal mellemrum og et lægemid- DK 167047 B1 0 2 del adsorberet derpå.

Der er nu overraskende blevet tilvejebragt et velsmagende lægemiddeladsorbat, som kan indeholde op til 30 vægt-% lægemiddel-forbindelse.

5 Opfindelsen angår således et lægemiddeladsorbat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder et komplekst mag-nesiumaluminiumsilicat med den følgende typiske kemiske analyse: 10 I forhold til

Vasqt-% aluminiumoxid

Siliciumdioxid 56-59 14,0-29,5

Magnesiumoxid 21 - 24 5,2-12,0

Aluminiumoxid 2,0-4,0 1

Ferrioxid 0,4-0,6 15

Calciumoxid 1,1 - 1,5

Natriumoxid 2,5 - 3,5

Kaliumoxid 0,5 - 1,0

Glødetab 5,5-12,6 20 som deri har sorberet en opløsning af et lægemiddel.

Selv om opfindelsen ikke skal være begrænset til teoretiske overvejelser, mener man, at medicinske præparater bindes stærkere af magnesiumoxiddelen af det adsor-25 berende middel end af alumimumoxiddelen. Det adsorberen-de middel ifølge den foreliggende opfindelse, komplekst magnesiumaluminiumsilicat, har et øget magnesiumoxidind-hold og mindsket aluminiumoxidindhold i forhold til gængse magnesiumaluminiumsilicater. Dette høje forhold mellem 30 magnesiumoxid og aluminiumoxid menes at være ansvarlig for den forbedrede smag af adsorbater, dannet af dette adsorberende middel. I teorien frigives de fastere bundne lægemiddelpræparater ikke i mundhulen og bidrager derfor ikke til smagen af adsorbatet. De adsorberede læge-35 midler frigives eller desorberes i fordøjelsesregionen ved hjælp af mavevæske og enzymer.

0 3 DK 167047 B1 På gængs måde kan lægemiddelopløsningen sættes til sorptionsmidlet eller sorptionsmidlet kan sættes til opløsningen under blanding. Dette kan ske ved udhældning, sprøjteforstøvning eller beslægtede kendte fremgangsmåder. Række-5 følgen af tilsætning af komponenterne i adsorbatet er ikke kritisk. Det er imidlertid kritisk, at den fremkomne masse af sorptionsmiddel, opløsningsmiddel og lægemiddel er blandet omhyggeligt, indtil den er ensartet.

Smagsmaskerings-sorptionsvirkningen ifølge den 10 .

foreliggende opfindelse er overlegen i forhold til den smagsmaskering, som konstateres, når et lægemiddel sor-beres på normalt komplekst magnesiumaluminiumsilicat.

Normalt komplekst magnesiumaluminiumsilicat ligger inden for den følgende typiske kemiske analyses in-1 terval: I forhold til Vægt-% aluminiumoxid

Siliciumdioxid 56,9-69 3,3-7,8

Magnesiumoxid 2,9 - 13 0,17- 1,5 20

Aluminiumoxid 8,9-17 1

Ferrioxid 0,8 - 1,8

Calciumoxid 1,1 - 2,0

Natriumoxid 2,1-3,8

Kaliumoxid 0,2-1,9 25

Glødetab 5,5-12,6 Sådanne materialer har, når de anvendes som et adsorbe- rende middel, ikke lige så virkningsfuldt maskeret den bitre smag, der er knyttet til adsorberet lægemiddel, 30 under bibeholdelse af tilfredsstillende lægemiddelaktivitetsniveauer, som det komplekse magnesiumaluminiumsilicat--pulver der anvendes ved den foreliggende opfindelse.

Man mener, at sådanne gængse materialer adsorberer meget af lægemidlet som det svaqere aluminiumkom-35 pleks. Disse svagere alumimumkomplekser frigiver hur- 0 4 DK 167047 B1 tigere lægemidler til opløsning end de stærkere magnesium- lægemiddelkomplekser .

Komplekst magnesiumaluminiumsilicat er afledt af raffinerede naturlige smectit-lerarter. Den fremgangs-5 måde til fremstilling af de komplekse magnesiumaluminium-silicater, der anvendes i den foreliggende opfindelse, er ikke kritisk, og betragtes ikke som en del af den foreliggende opfindelse.

Det her omhandlede komplekse magnesiumaluminiumsilicat 10 kan være til stede i en mængde fra 65 til 99 vægt-% af slut-adsorbat-komplekset. Véd en foretrukken udførelsesform er det komplekse magnesiumaluminiumsilicat til stede i en mængde fra 70 til 90 vægt-% af slutadsorbat-komplekset og især fra 75 til 85%.

15 Det har vist sig, at partikelstørrelsen af det kom plekse magnesiumaluminiumsilicat ikke er kritisk ved fremstilling af de her omhandlede adsorbater. Selv om det ikke er væsentligt, kan den gennemsnitlige partikelstørrelse af det sammensatte magnesiumaluminiumsilicat variere fra 10 20 til 150 /xm. Sådanne produkter har vist sig at være egnede til sorbering af tilstrækkelige mængder af lægemiddelopløsningen til fremstilling af acceptabelt produkt.

Hvilket som helst opløsningsmiddel kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling' 25 af adsorbatet, forudsat, at det er i stand til at opløse lægemidlet. Typiske eksempler på opløsningsmidler omfatter vand, polyhalogenerede lavere carbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlorid og ethylenchlorid, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, iso-30 ·- .

propanol og butanol, aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen og toluen, idet vand er det foretrukne opløsningsmiddel .

De lægemidler, der anvendes i den foreliggende' beskrivelse, kan vælges blandt mange forskellige læge-35 midler og deres syreadditionssalte. Man kan anvende neutrale forbindelser samt organiske og uorganiske sal- 0 5 DK 167047 B1 te forudsat, at lægemidlet bevarer dets medicinske værdi og er opløseligt i opløsningsmidlet. Eksempler på sure salte omfatter hydrochlorid, hydrobromid, orthophos-phat, benzoat, maleat, tartrat, succinat, citrat, sali-5 cylat, sulfat og acetat.

Vægtprocenten af lægemidlet eller dets syreadditionssalt, beregnet på vægten af adsorbatet, kan være fra 1 til 35%, fortrinsvis fra 1 til 30%, og især fra 5 til 25%, idet mængderne vil variere afhængigt af den tilladte terapeutiske 10 dosis.

Lægemidlet kan vælges fra et bredt udvalg af u-béhageligt smagende terapeutiske midler og blandinger af terapeutiske midler. Specifikke eksempler omfatter: a) analgetika, såsom acetaminophen, ibuprofen, 15 phenacetin og salicylamid, b) midler mod astma, såsom aminophyllin, meta-proterenol, epinephrin og theophyllin, c) hostestillende midler, såsom dextromethdr-phan, dextromethorphen-hydrobromid, noscapin, carbeta- pentan-citrat og chlophedianol-hydrochlorid, d) antihistaminer, såsom chlorpheniramin-maleat, phenindamin-tartrat, pyrilamin-maleat, doxylamin--succinat, phenyltoloxamin-citrat, diphenhydramin-hydro- 25 chlorid, promethazin og triprolidin, e) kvalmestillende midler, såsom dimenhydrinat og meclizin, f) decongestive midler, såsom phenylephrin-hy-drochlorid, phenylpropanolamin-hydrochlorid, pseudoephe- 30 drin-hydrochlorid, ephedrin, g) forskellige alkaloider, såsom codeinphosphat, codeinsulfat og morphin, h) laxativer, såsom phenolphthalein, danthron, pamabrom og bisocadyl, 35 i) anticholesterolemiske og antilipide midler, såsom gemfibrozil.

0 6 DK 167047 B1 j) appetit-undertrykkende midler, såsom phenyl-propanolamin-hydrochlorid og koffein, k) stimulerende midler, såsom nikotin, l) expectorantia, såsom guaifenesin, og 5 m) anti-inflammatoriske midler, såsom isoxicam, meclophenaminsyre og naproxen.

n) Ernæringstilskud, herunder vitaminer og mineraler, såsom niacin, pentothensyre, vitamin B6,-thiamin--hydrochlorid, riboflavin, kaliumiodid, kaliumchlorid, cu-10 prisulfat og ferrosulfat.

Lægemidlerne kan anvendes alene eller i kombination inden for de intervaller, der er specificeret ovenfor, til dannelse af adsorbatet.

Ved en foretrukket udførelsesform er lægemidlet 15 expectoranset guaifenesin.

Lægemiddeladsorbatet ifølge opfindelsen kan fremstilles ved: A) fremstilling af en blanding ved blanding af et opløsningsmiddel med komplekst magnesiumaluminiumsili-20 kat, B) fremstilling af en opløsning ved opløsning af lægemidlet i et opløsningsmiddel, C) sorbering af lægemidlet i det komplekse magne- siumaluminiumsilicat ved blanding af blandingen med Opløs-25 ningen til dannelse af en masse med en homogen konsistens, D) fraskillelse af lægemiddel-adsorbatet.

Alternativt fremstilles lægemiddeladsorbatet ifølge den foreliggende opfindelse ved: A) fremstilling af en opløsning ved opløsning af 30 lægemidlet i et opløsningsmiddel, B) sorbering af lægemidlet i det komplekse magne- siumaluminiumsilicat ved blanding af opløsningen med det komplekse magnesiumaluminiumsilicat til dannelse af en homogen masse, og 35 C) fraskillelse af lægemiddel-adsorbatet.

7 DK 167047 B1

O

Til dannelse af lægemiddelopløsningen blandes lægemidlet med et opløsningsmiddel, indtil det er opløst. Opløsningsmidlet kan opvarmes for at hjælpe med opløsningen. Fortrinsvis opvarmes opløsningsmidlet fra 65 til 5 9 9°C.

Mængden af opløsningsmiddel, der anvendes til at opløse lægemidlet, varierer afhængigt af opløseligheden af det bestemte lægemiddel, der anvendes til dannelse af adsorbatet. Vægtprocenten af det opløsningsmiddel, 10 der anvendes til dannelse af opløsningen, beregnet på lægemiddeladsorbatet, kan være fra 10 til 60%/ fortrinsvis fra 15 til 45% og især fra 20 til 35%.

Når man anvender en blanding af komplekst magiie-simaluminiumsilicat og opløsningsmiddel i fremgangsmåden, 15 blandes det komplekse magnesiumaluminiumsilicat og opløsningsmidlet, indtil blandingen er ensartet. Opløsningsmidlet kan opvarmes for at hjælpe ved dannelsen af en ensartet blanding. Fortrinsvis opvarmes opløsningsmidlet fra 35 til '99°C.

20 Mængden af opløsningsmiddel, der anvendes til frem stilling af blandingen af det komplekse magnesiumaluminiumsilicat og opløsningsmidlet, kan varieres inden for et bredt område, men ligger almindeligvis fra 1 til 20 gange vægten af lægemiddeladsorbatpræparat og fortrinsvis fra 5 til-10 25 gange.

Begge fremgangsmåder medfører et begyndelsestrin med opløsning af lægemidlet i et egnet indifferent opløsningsmiddel. Den fremkomne opløsning kan derpå sorberes under omrøring fra 5 til 45 minutter i det komplekse magnesiumso aluminiumsilicat eller blandingen af komplekst magnesiumaluminiumsilicat og opløsningsmiddel. Det fremkomne produkt kan anvendes, som det er, eller eventuelt fjernes og tørres til et på forhånd bestemt opløsningsmiddelindhold på højst ca. 20 vægt-% af lægemiddeladsorbatet og fortrinsvis fra 2 35 til 15 vægt-%. Betingelserne for fjernelse af opløsningsmidlet er ikke kritisk. Adsorbatet kan opvarmes for at hjælpe 0 8 DK 167047 B1 ved fjernelse af opløsningsmidlet. Fortrinsvis opvarmes adsorbatet fra 60 til 95° og især fra 65 til 85°C.

Når lægemiddeladsorbatet én gang er fremstillet, kan det opbevares til fremtidig brug eller præpareres med gængse 5 additiver, dvs. farmaceutisk acceptable bærere, til fremstilling af medicinske præparater, konfektureprodukter eller tyggegummiprodukter, som frembyder forskellige konsistenser for at passe til bestemte anvendelser. Sådanne medicinske præparater kan være i form af en pastil, tablet, toffee, 10 nougat, tyggebolsje, tyggegummi eller suspension. De farmaceutisk acceptable bærere kan fremstilles ud fra'et stort materialeudvalg. Sådanne materialer omfatter fortyndingsmidler, bindemidler og klæbestoffer, smøremidler, desintegrerende midler, farvestoffer, bulkmidler, aromastoffer, sødestof-15 fer og forskellige materialer, såsom puffere og adsorptionsmidler, for at fremstille et bestemt medicinsk præparat. Fremstillingen af konfekture og tyggegummiprodukter er velkendt og udgør ikke et væsentligt aspekt af den foreliggende opfindelse.

20 Som udtrykket konfekturemateriale anvendes i den foreliggende beskrivelse, betyder det et produkt, der indeholder et bulkmiddel, valgt blandt mange forskellige materialer, såsom sukker, majssirup og i tilfældet med sukkerfri bulkmidler sukkeralkoholer, såsom sorbitol-og 25 manitol og blandinger deraf. Konfekturematerialer kan omfatte sådanne typiske eksempler på stoffer som pastiller, tabletter, toffee, nougat og tyggebolsjer. Almindeligvis omfatter bulkmidlet fra 5 til 99 vægt-% og fortrinsvis fra 20 til 95 vægt-% af det medicinske konfektureprodukt.

30

Pastiller er smagssatte medicinske dosisformer, der er beregnet til at blive suget på og holdt i munden.

Disse kan være i form af forskellige faconer, idet de mest almindelige er flade, cirkulære, octagonale og bikonvekse former. Pastilbaserne foreligger almindeligvis 35 i to former, hårde kogte bolsjepastiller og komprimerede tabletpastiller.

DK 167047 Bl 0 9

De hårde kogte bolsjepastiller fremstilles ud fra en blanding af sukker og andre carbohydrater, som holdes i en amorf eller glasagtig tilstand. Denne form kan betragtes som værende en fast sirup af sukkerarter, e som almindeligvis har et fugtindhold fra 0,5 til 1,5%

O

Sådanne materialer indeholder almindeligvis højst ca. 92% majssirup, højst ca. 70% sukker og fra 0,1 til 5,0% vand. Si-rup-be s tanddelen fremstilles almindeligvis ud f-ra majssirupper med højt dextroseindhold, men kan omfatte an-dre materialer. Yderligere bestanddele, såsom aromastof-fer, sødestoffer, syrlige stoffer og farvestoffer., kan ligeledes tilsættes.

Man kan ligeledes fremstille kogte bolsjepastil-ler ud fra ikke-fermenterbare sukkerarter, såsom sorbitol, mannitol og hydrogeneret majsstivelse. Bolsjepa-

IO

stillerne kan indeholde højst ca. 95% sorbitol, en blanding af sorbitol og mannitol med et forhold fra 9,5:0,5 til 7,5:2,5, og hydrogeneret majsstivelse på højst ca. 55% af sirup-bestanddelen.

2Q I modsætning hertil indeholder komprimerede ta- bletpastiller partikelformede materialer og formes til strukturer under tryk. De indeholder almindeligvis sukkerarter i mængder på højst 95% og typiske tabletstrækkestoffer, såsom bindemidler og smøremidler samt aromastoffer og farvestoffer.

25 s

Pastillerne kan fremstilles af bløde konfekturer materialer såsom de, der er indeholdt i nougat. Disse materialer indeholder to primære bestanddele, nemlig en' højtkogende sirup såsom majssirup eller lignende, og en! 3Q frappe med en relativt let konsistens, almindeligvis fremstillet ud fra gelatine, æg-albumin, mælkeproteiner, såsom casein, og vegetabilske proteiner, såsom sojaprotein.

Frappéen er almindeligvis relativt let og kan eksempelvis 3 varieres i densitet fra 0,5 til 0,7g pr. cm .

Til sammenligning er den højtkogende sirup eller

OO

"bob syrup" relativt viskos og har en højere densitet og indeholder ofte en betydelig mængde sukker. Almindelig- o 10 DK 167047 B1 vis fremstilles slutnougatpræparatet ved tilsætning af "bob syrup" til frappéen under omrøring til dannelse af den grundlæggende nougatblanding. Man kan derefter tilsætte yderligere bestanddele, såsom aromastoffer, olier 5 og ekstra sukker, ligeledes under omrøring. En generel omtale af præparatet og fremstilling af nougatkonfekture kan ses i B. W. Minifie, CHOCOLATE, COCOA AND CONFECTIONERY: Science and Technology, 2nd edition, AVI -Publishing Co., Inc., Westport, Connecticut, (1980), side 424-425.

10 Farmaceutiske suspensioner' ifølge den foreliggen de opfindelse kan fremstilles ved gængse fremgangsmåder, som længe har været anerkendt inden for farmaceutisk blandingsteknik. Suspensioner kan indeholde gængse hjælpematerialer, anvendt til formulering af kendte suspen- 15 sioner. Suspensionerne ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde: a) konserverede stoffer, såsom benzoesyre, sor-binsyre, methylparaben, propylparaben og ethylendiamin-tetraeddikesyre (EDTA). Konserverende stoffer er almin- 20 deligvis til stede i mængde på højst ca. 1 og fortrinsvis fra 0,05 til 0,5 vægt-% af suspensionen.

b) puffere, såsom citronsyre-natriumcitrat, phos-phorsyre-natriumphosphat og eddikesyre-natriumacetat i mængder på højst ca. 1% og fortrinsvis fra 0,05 til 25 °'5 vægt-% af suspensionen.

c) suspensionsmidler eller fortykkelsesmidler såsom cellulosestoffer såsom methylcellulose, carageena-ner, alginsyre og dets derivater, xanthangummier, gelatine, akacie og mikrokrystallinsk cellulose i mæng- 30 der på højst ca. 20 vægt-% af suspensionen og fortrinsvis fra 1 til 15%.

d) skumdæmpende midler, såsom dimethylpolysiloxan i mængder på højst ca. 0,2 vægt-% af suspensionen og fortrinsvis fra 0,01 til 0,1%.

35 e) sødestoffer omfatter de velkendte sødestoffer, både naturlige og syntetiske, der tilhører den kendte teknik.

o 11 DK 167047 B1 Sødestoffer såsom monosaccharider, disaccharider og polysaccharider, såsom xylose, ribose, glucose, mannose, galactose, fructose, dextrose, saccharose, maltose, delvis hydrolyseret stivelse eller faste stoffer i 5 majssirup, og sukkeralkoholer, såsom sorbitol, xylitol, mannitol og blandinger deraf, kan anvendes i mængder fra 10 til 60 vægt-% af suspensionen og fortrinsvis fra 20 til 50 vægt7%. Vandopløselige syntetiske sødestoffer, såsom saccharin og saccharinsalte, såsom na-10 trium- eller calcium-, cyclamatsalte, acesulfam-K og as-partam og blandinger deraf kan anvendes i mængder- fra 0,001 til 5 vægt-% af suspensionen.

f) smags- og aromastoffer omfatter både naturlige og syntetiske aromastoffer, og mynter, såsom peber- 15 mynte, mentol, vanille, syntetisk vanille, chokolade, syntetisk chokolade, kanel, forskellige frugt-aromastof-fer, både særskilte og blandede, kan anvendes i mængder fra 0,5 til 5 vægt-% af suspensionen.

g) farvestoffer, der er anvendelige i den forelig-20 gende opfindelse, omfatter pigmenter, som kan være inkorporerede i mængder på højst ca. 6 vægt-% af præparatet. Et foretrukket pigment, titandioxid, kan inkorporeres i mængder på højst ca. ϊ%· Farvestofferne kan ligeledes omfatte andre farvestoffer, der er egnede- til l*ev- 25 nedsmiddel-, lægemiddel- og kosmetiske anvendelser, og er kendte som F;D.&C.-farvestoffer. Sådanne farvestoffer er almindeligvis til stede i mængder på højst ca.

0,25 vægt-% af suspensionen og fortrinsvis fra 0,05 til 0,2 vægt-%.

30 h) affarvende midler, såsom natriummetabisulfit og ascorbinsyre, kan være inkorporeret i suspensionen til hindring af farveændringer på grund af ældning. Almindeligvis anvendes mængder på højst ca. 0,25 vægt-% af suspensionen og fortrinsvis fra 0,05 til 0,2 vægt-%, 35 o 12 DK 167047 B1 e) opløseliggørende midler, såsom alkohol, pro-pylenglycol og polyethylenglycol, kan anvendes til at opløseliggøre aromastofferne. Opløseliggørende midler er almindeligvis til stede i mængder på højst ca. 10 vægt-% 5 af suspensionen, fortrinsvis fra 2 til 5 vægt-%,

Farmaceutiske suspensioner ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles som følger: A) blanding af fortykkelsesmidlet med vand, opvarmet fra 40°C til 95°C, fortrinsvis fra 40°C til 70°C, '10 til dannelse af en suspension, hvis fortykkelsesmidlet ikke er vand-opløseligt, eller en opløsning, hvis_for-tvkkelsesmidlet er vand-opløseligt, B) blanding af sødestoffet med vand til dannelse af en opløsning, 15 C) blanding af lægemiddeladsorbatet med blandin gen af fortykkelsesmiddel og vand til dannelse af en ensartet sammensætning af fortykkelsesmiddel og adsor-bat, D) forening af sødestof-opløsningen og sammen-20 sætningen af fortykkelsesmiddel og adsorbat og blanding, indtil der foreligger ensartethed, E) eventuelt tilblanding af bestanddele såsom farvestoffer, aromastoffer, affarvende stoffer, opløseliggørende stoffer, skumdæmpende midler, puffere og -y- 25 derligere vand til blandingen fra trin D til dannelse af suspensionen.

Adsorbater, anvendt i suspensioner og andre væskepræparater, kan fremstilles in situ. Det vil sige, lægemidlet og adsorptionsmidlet sættes uafhængigt til 30 suspensions- eller opløsningsblandingen til dannelse af slutproduktet. Adsorptionsmidlet sorberer derpå lægemidlet fra opløsningen til dannelse af lægemiddeladsorbatet. Farmaceutiske tabletter ifølge den foreliggende opfindelse kan ligeledes foreligge i tyggelig form. Den-35 ne form er især fordelagtig på grund af bekvemmelighed og patientens accept. For at opnå acceptabel stabilitet 0 13 DK 167047 B1 og kvalitet samt god smag og mundfornemmelse er adskillige faktorer vigtige, nemlig mængden af aktivt stof pr. tablet, smag, komprimerbarhed og organoleptiske egenskaber af lægemidlet.

5 Fremstillingen af tyggelige medicinske bolsjer foregår ved. fremgangsmåder, der ligner dem der anvendes til fremstilling af bløde konfektureprodukter. Denne fremgangsmåde indebærer almindeligvis dannelsen -af en kogt blanding af sukker og majssirup, hvortil der sæt-10 tes en frappé-blanding. Den kogte blanding af sukker og majssirup kan fremstilles ud fra sukker og raajssirup, blandet i et vægtdel-forhold fra 90:10 til 10:90.

Denne blanding opvarmes til temperaturer på over 121°C til fjernelse af vand og til dannelse af en smeltet mas-15 se. Frappéen fremstilles almindeligvis ud fra gelatine, æg-albumin, mælkeproteiner såsom casein, og vegetabilske proteiner, såsom sojaprotein, som sættes til en gelatine-opløsning og hurtigt blandes ved omgivelsernes temperatur til dannelse af en beluftet svampe-20 lignende masse. Frappéen sættes derpå til den smeltede bolsjebase og blandes, indtil der foreligger homogenitet, ved temperaturer mellem 65 og 121°C.

Lægemiddeladsorbatet kan derpå tilsættes, medens temperaturen af blandingen sænkes til 65°C til 135°C,- -25 hvorefter der tilsættes yderligere bestanddele, såsom aromastoffer og farvestoffer. Præparatet afkøles yderligere og formes til stykker af ønskede dimensioner.

En generel omtale af pastil- og tyggelige tabletformer af konfekture kan man se i Η. A. Lieberman og L.

30 Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1,

Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. på side 289-466.

Som udtrykket tyggegummiprodukt anvendes heri, betyder det et produkt, der indeholder et tyggegummipræparat. Almindeligvis omfatter tyggegummimpræparatet 35 fra 5 til 99 vægt-% af det medicinske tyggegummiprodukt og fortrinsvis fra 20 til 95 vægt-%.

0 14 DK 167047 B1

Med hensyn til et tyggegummipræparat indeholder sådanne præparater en gummibase og forskellige additiver, såsom sødestoffer og aromastoffer. Den anvendte gummibase vil variere meget, afhængigt af forskellige fak-5 torer, såsom den anvendte type base, den ønskede konsistens og andre komponenter, der anvendes til fremstilling af slutproduktet. Almindeligvis er mængder fra 5 til 45 vægt-% af sluttyggegummipræparatet acceptable til anvendelse i tyggegummipræparater, idet man 10 foretrækker mængder fra 15 til 25 vægt-%. Gummi- basen kan være hvilken som helst vand-uopløselig velkendt gummibase. Typiske eksempler på egnede polymere i gummibaser omfatter både naturlige og syntetiske elastomere og kautsjukarter. Eksempelvis omfatter de polymere, 15 som er egnede i gummibaser, stoffer af vegetabilsk oprindelse, såsom chicle, jelutong, gutta percha og Krone-gummi. Syntetiske elastomere såsom butadien--styrencopolymere, isobutylen-isoprencopolymere, poly-ethylen, polyisobutylen og polyvinylacetat og blandinger 20 deraf er især anvendelige.

Gummibasepræparatet kan indeholde elastomer-opløsningsmidler til hjælp ved blødgøring af elastomerkomponenten. Sådanne elastomer-opløsningsmidler kan omfatte methyl-, glycerol- eller pentaerythritol-estere af.na-25 turharpikser eller modificerede naturharpikser, såsom hydrogenerede, dimeriserede eller polymeriserede naturharpikser eller blandinger deraf. Eksempler på elastomer--opløsningsmidler, der er egnede til anvendelse i den foreliggende beskrivelse, omfatter pentaerythritol-es-30 terén af delvis hydrogenerede trækolofonium, pentaery-thritol-esteren af trækolofonium, glycerolesteren af trækolofonium, glycerolesteren af delvis dimeriseret naturharpiks, glycerolesteren af polymeriseret natur-, harpiks, glycerolesteren af tallolie-kolofonium, glyce-35 rolesteren af trækolofonium og delvis hydrogeneret trækolofonium og delvis hydrogeneret methylester af naturharpiks, såsom polymeren af α-pinen og β-pinen, ter- 0 15 DK 167047 B1 pen-harpikser, herunder polyterpen, og blandinger deraf. Opløsningsmidlet kan anvendes i en mængde, der varierer fra 10 til 75 vægt-% i forhold til gummibasen, fortrinsvis fra 45 til 70 vægt-%.

5 Mange forskellige traditionelle bestanddele så som plastificeringsmidler eller blødgørere, såsom lanolin, stearinsyre, natriumstearat, kaliumstearat, glyce-ryltriacetat og glycerol, samt naturlige og syntetiske voksarter, jordolievoksarter, såsom polyurethanvoksar-10 ter, paraffinvoksarter og mikrokrystallinske voksarter, kan ligeledes inkorporeres i gummibasen til opnåetse af mange forskellige ønskelige teksturer og konsistensegenskaber. Disse forskellige tilsætningsmaterialer anvendes almindeligvis i mængder på højst ca. 30 vægt-% af 15 slutgummipræparatet og fortrinsvis i mængder fra 3 til 20 vægt-%.

Tyggegummipræparatet kan yderligere omfatte de gængse additiver af aromastoffer, farvestoffer, såsom ti-tandioxid, emulgatorer, såsom lecithin og glyceryl-mono-20 stearat, og yderligere fyldstoffer, såsom aluminiumhydroxid, aluminiumoxid, aluminiumsilicater, calciumcar-bonat, og talkum og kombinationer deraf. Disse fyldstoffer kan ligeledes anvendes i gummibasen i varierende mængder. Fortrinsvis vil mængden af fyldstoffer, når 25 de anvendes, varieret fra 4 til 30 vægt-% af sluttyggegummiet .

I det tilfælde, hvor der anvendes hjælpesødestoffer, omfatter den foreliggende opfindelse inkluderingen af disse velkendte sødestoffer, herunder både 30 naturlige og syntetiske sødestoffer. Således kan man vælge yderligere sødestoffer ud fra den følgende liste: A. Vand-opløselige sødestoffer, såsom monosac--charider, disaccharider og polysaccharider, såsom xylose, 35 ribose, glucose, mannose, galactose, fructose, dextrose, saccharose, maltose, delvist hydrolyseret stivelse, el- 0 16 DK 167047 B1 ler faste stoffer i majssirup, og sukkeralkoholer, såsom sorbitol, xylitol, mannitol og blandinger deraf.

B. Vand-opløselige syntetiske sødestoffer, såsom de opløselige saccharinsalte, dvs., natrium- eller cal- 5 cium-saccharinsalte, cyclamatsalte og acesulfam-K, og den fri syreform af saccharin.

C. Dipeptid-baserede sødestoffer, såsom L-aspar-tyl-L-phenylalanin-methyelster og materialer, béskrevet i US-patentskrift nr. 3.492.131.

10 Almindeligvis varierer mængden af sødestof med den ønskede mængde af sødestoffer, valgt til en bestemt tyggegummi. Denne mængde ligger almindeligvis fra 0,001 til 90 vægt-%, når man anvender et let ekstraherbart sødestof. De vand-opløselige sødestoffer, beskrevet i ka-15 tegori A ovenfor, anvendes fortrinsvis i mængder fra 25 til 75 vægt-%, og især fra 50 til 65 vægt-% af slut-tyggegummipræparatet. I modsætning hertil anvendes de syntetiske sødestoffer, der er beskrevet i kategorierne B og C, i mængder fra 0,005 til 5 vægt-% 20 af sluttyggegummipræparatet, og især fra 0,05 til 2,5 vægt-%. Disse mængder er almindeligvis nødvendige til opnåelse af et ønsket sødhedsniveau, uafhængigt af det smags- og aromaniveau, der fås fra de aromatiske olier. Medens vand kan tilsættes uafhængigt sam-25 men med tørre sødestoffer, vil det almindeligvis blive tilsat som del af en majssirup eller majssirupblanding.

Egnede aromastoffer omfatter både naturlige og syntetiske aromastof fer, og mynter, såsom pebermynter, mentol, syntetisk vanille, kanel, forskellige frugt-30 aromastoffer, både særskilte og blandede. Aromastofferne anvendes almindeligvis i mængder, som varierer afhængigt af den individuelle aroma og kan eksempelvis variere i mængder fra ca. 0,05 til ca. 3 vægt-% af slut-præparatet.

35 De farvestoffer, der er anvendelige i den forelig gende opfindelse, omfatter pigmenterne, som kan være inkorporeret i mængder på op til ca. 6 vægt-% af præ- 0 17 DK 167047 B1 paratet. Et foretrukket pigment, titandioxid, kan være inkorporeret i mængder på højst ca. 1 vægt-%. Farvestofferne kan ligeledes omfatte andre farvestoffer, der er egnede til levnedsmiddel-, lægemiddel- og kosmetiske an-5 vendelser, og som er kendte som F.D. & C. farvestoffer.

De materialer, som er acceptable for det ovennævnte anvende Ise s spektrum, er fortrinsvis vand-opløselige. Typiske eksempler omfatter indigo-farvestoffet, kendt som F.D. & C. Blue No. 2, som er dinatriumsaltet af 5,5-di-10 indigotindisulfonsyre. På lignende måde indeholder det farvestof, der er kendt som F.D. & C. Green No. 1., et ' triphenylmethan-farvestof og er mononatriumsaltet af 4-[4-nethyl-p-sulfobenzylamino)diphenylmethylen]-[1-(N--ethyl-N-p-sulfoniumbenzyl)-2,5-cyclohexadienimin]. En 15 fuldstændig omtale af alle F.D. & C. og D. & C.-farvestoffer og deres tilsvarende kemiske strukturer kan ses i Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd Edition, i bind 6, på side 561-595.

Egnede olier og fedtstoffer, som er anvendelige, 20 omfatter delvis hydrogenerede vegetabilske eller dyriske fedtstoffer, såsom kokosnødolie, palmekerneolie, oksetalg og svinefedt. Disse bestanddele anvendes almindeligvis i mængder med hensyn til det spiselige produkt på højst ca. 7 vægt-% og fortrinsvis på højst ca. 3,5 vægt-%_af 25 slutproduktet.

Man mener almindeligvis, at efterhånden som den krævede mængde af aktivt stof pr. struktur bliver mindre og/eller smager mindre dårligt, bliver opgaven ved at nå til et acceptabelt præparat' lettere på grund af det større 30 antal tilgængelige præparater. Alternativt er yderst dårligt smagende lægemidler og/eller lægemidler med høj dosis vanskelige at formulere til medicinske/tyggelige tabletter. Lægemiddeladsorbaterne ifølge den foreliggende opfindelse overvinder disse vanskeligheder.

35 Den anvendte mængde adsorbat kan varieres bredt afhængigt af den bestemte lægemiddeldosis, men kan være t 0 18 DK 167047 B1 fra 1 til 40 vægt-%, af det færdige præparat. Mængder af lægemiddel fra ca. 1,0 til ca. 400 mg pr. medicinsk dosis er anvendelige, afhængigt af det bestemte lægemiddel. Naturligvis vil mængder af anvendte lægemiddeladsorbat 5 variere, afhængigt af den krævede terapeutiske dosis og den mængde lægemiddel, der er sorberet på underlaget.

Typiske eksempler er beskrevet nedenfor til belysning.

Den sædvanlige dosis af dextromethorphan-hydro-bromid ligger mellem 10 og 30 mg pr. tablet. Inkorpore-10 ring af adsorbatet i eksempelvis en bolsjebase er ikke vanskelig. Det er kompatibelt med de fleste aromastoffer og er stabilt over et bredt pH-værdiområde. Når dextro-methorphan-HBr tilsættes som lægemiddeladsorbatet, undgås dets .bitre smag og vanskelighed med smagssætning.

15 ·

Den sædvanlige dosis af phenylpropanolamm-hydro- chlorid ligger fra ca. 12,5 til 25 mg pr. tablet. Den sædvanlige dosis af guaifenesin er fra 100 til 400 mg pr. tablet. Den sædvanlige dosis af pseudoephedrin-hy- drochlorid er fra 15 til 60 mg pr. tablet. Det sædvanli- 20 . . .

ge dosismterval af chlorpheniramm-maleat er fra 2 til 4 mg og lader sig med lethed anvende til inkorporering i en bolsjebase. Naturligvis varierer den nøjagtigt anvendte mængde med den bestemte anvendelse og lægemidlet.

Disse præparater er ikke vanskelige at smagssætte, fordi 25 de adsorbater, der dannes med disse forbindelser, praktisk taget fjerner medicinsk eftersmag.

Lægemiddeladsorbatet er almindeligvis til stede sammen med den farmaceutisk acceptable bærer i en mængde fra 1 til 60 vægt-% af slutoræparatet. Den nøj-30 agtige mængde er afhængig af det krævede bestemte lægemiddel og den krævede dosis.

Den foreliggende opfindelse belyses yderligere ved hjælp af de følgende eksempler. Alle dele og procenter i eksemplerne og igennem hele beskrivelsen og kravene 35 er i forhold til den samlede vægt af lægemiddeladsorbatet, med mindre andet er angivet.

0 19 DK 167047 B1

Det komplekse magnesiumaluminiumsilicat ifølge eksemplerne 1 og 3-5 har den følgende typiske kemiske analyse: I forhold til Vægt-% aluminiumoxid 5 Siliciumdioxid 56-59 14,0-29,5

Magnesiumoxid 21-24 5,2-12,0

Aluminiumoxid 2,0-4,0 1

Ferrioxid 0,4-0,6

Calciumoxid 1,1-1,5 10 Natriumoxid 2,5 - 3,5

Kaliumoxid 0,5-1,0

Glødetab 5,5-12,6

Eksempel 1.

15 (Forsøg 1 ifølge opfindelsen).

I dette eksempel er vist en fremgangsmåde til fremstilling af et guaifenesin-adsorbat ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

I 1200 g opvarmet vand, der holdes ved en tem-20 peratur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 1200 g komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Blandingen fortsættes i ca.

15 minutter, indtil der foreligger en ensartet blanding.

I 2000 g opvarmet vand, der holdes ved en temperatur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 270 g guaifene-25 cin, indtil der er dannet en opløsning.

Guaifenesin-opløsningen blandes med blandingen af vand og komplekst magnesiumaluminiumsilicat, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved ca.

75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse forma-30 les derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmende partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca.

100 Mm.

Man udfører en organoleptisk evalueringstest på produktet til bestemmelse af tilstedeværelsen eller 35 fraværet af bitterhed. Det pulverformede produkt udviser ikke frastødende bitterhed eller dårlig smag.

20 DK 167047 B1

O

Eksempel 2.

(Sammenlignende forsøg A, B og C),

Dette eksempel viser guaifenesin-adsorbat, fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 1 un-der anvendelse af komplekse magnesiumaluminiumsilicater med den følgende typiske kemiske analyse: _A_ _B_ _C_ I forhold I forhold I forhold Vægt-% til Al 0. Vægt-% til ΑΠ^Ο’ Vægt-% til Αϋ^Ο

Siliciumdioxid 69,0 4,7 63,0 6,0 64,7 4,4

Magnesiumoxid 2,9 0,2 10,5 1 5,4. 0,36 10 Aluminiumoxid 14,7 1 10,5 1 14,8 1

Ferrioxid 1/8 0,9 __ 0,9

Calciumoxid 1/3 2,3 1,1

Natriumoxid 2,2 2,4 2,2

Kaliumoxid 0,4 1,4 1,9

Glødetab 7,6 7,5 8,1 15 I 1200 g opvarmet vand, der holdes ved en tempera tur fra ca. 85 til 95°C, blandes 1200 g komplekst magnesium-aluminiumsilicat. Blandingen fortsættes i ca. 15 minutter, indtil der foreligger en ensartet blanding.

I 2000 g opvarmet vand, der holdes ved en tem-20 peratur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 270 g guaifenesin, indtil der er dannet en opløsning.

Guaifenesin-opløsningen blandes med blandingen af vand og komplekst magnesiumaluminiumsilicat, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved~en teirt-25 peratur på ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formales derpå til tilvejebringelse af et fritstrøm-mende partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca. 100 μιη.

Man udfører en organoleptisk evalueringstest på 30 produkterne for at bestemme tilstedeværelse eller fravær af bitterhed. Pulverprodukterne fra forsøgene A, B og C udviser hver en bitter uacceptabel smag.

35 0 21 DK 167047 B1

Eksempel 3.

(Forsøg 2 ifølge opfindelsen).

I dette eksempel vises en fremgangsmåde til fremstilling af et guaifenesinadsorbat ifølge fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen.

I 1500 g opvarmet vand, der holdes ved 85°C, blandes 750 g guaifenesin, indtil der er dannet en opløsning.

Den fremkomne opløsning sættes derpå under omrøring til 3000 g komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Blandingen 10 fortsættes i 10 minutter, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse formales derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmende partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca. 100 μπι.

15 Man udfører en organoleptisk evalueringstest på produktet for at bestemme nærvær eller fravær af bitterhed. Pulverproduktet udviser ikke frastødende bitterhed , eller dårlig smag.

Eksempel 4.

20 (Forsøg 3 ifølge opfindelsen).

I dette eksempel vises en fremgangsmåde til fremstilling af et forkølelses/bihule/astma-tabletpræ-parat under anvendelse af et adsorbat, fremstillet i-følge den her omhandlede fremgangsmåde med pseudoephe-drin-HCl.

Adsorbatet kan fremstilles som følger: I 1200 g opvarmet vand, der holdes ved en temperatur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 1200 g komplekst magnesiumaluminiumsilicat. Blandingen fortsættes 30 i ca. 15 minutter, indtil der fremkommer en ensartet blanding.

I 2000 g opvarmet vand, der holdes ved en temperatur fra ca. 85 til ca. 95°C, blandes 1200 g pseudo- ephedrin-HCl, indtil der er dannet en opløsning.

35 0 22 DK 167047 B1

Pseudoephedrin-HCl-opløsningen blandes med blandingen af vand og komplekst magnesiumaluminiumsilicat, indtil der fås en homogen masse. Massen tørres derpå ved ca. 75°C i ca. 16 timer. Den fremkomne tørrede masse 5 formales derpå til tilvejebringelse af et fritstrømmen-de partikelformet materiale med en partikelstørrelse på ca. 100 Um.

De følgende bestanddele blandes i den' angivne orden: 10 Nr. Ingredienser Mg/Tablet 1. Chlorpheniramin-maleat 4,-0 2. Pseudoephedrin-HCl-10% adsorbat (60,0 mg lægemiddel/tablet 600,0 3. Mikrokrystallinsk cellulose 37,3 4. Lactose 113,0 ΙΌ 5. Modificeret cellulose gummi 2,2 6. Varmebehandlet siliciumdixod 1,1 7. Stearinsyre 1,3 8. Magnesiumstearat If 1 760,0 20

Fremgangsmåde

Led nr. 2, nr. 3 og nr. 4 gennem en 420 Um sigte. Bland i en V-blender i 3 minutter. Led nr. 1, nr. 5, nr. 6, nr. 7 og nr. 8 gennem en 420 ]im sigte. Sæt-materia-25 lerne til blandingen i V-blanderen og bland i 15 minutter. Komprimer pulveret under anvendelse af 12,7 mm stempler med plant hoved til en hårdhed på 5-7 Strong Cob&-enheder.

Eksempel 5.

30 Forsøg 4 ifølge opfindelsen I dette eksempel påvises en fremgangsmåde til fremstilling af et hostetablet-præparat, der kan tygges, under anvendelse af et adsorbat, fremstillet med guaifenesin, fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden fra eksem-35 pel 1. Bestanddelene blandes i den angivne orden: 0 23 DK 167047 B1

Nr. Ingredienser Mg/tablet 1. Guaifenesin - 18,4% adsorbat 545,0 (100 mg lægemiddel/tablet) 2. Bolsjebase 3630,5 5 3. Frappé 130,0 4. Krystal-sorbitol 123,0 5. Vegetabilsk fedt (palmekerneolie) 265,0 6. Granuleret sukker 138,0 7. Smags- og aromastof 88,5 10 4920,0

Fremgangsmåde

Bolsjebase, der er kogt til 132°C, afkøles i en kedel til en temperatur på 110-115°C. Frappéen og 15 sorbitolkrystallerne blandes derpå i basen til dannel se af ensartet masse. Blandingen fortsættes, indtil massen er afkølet til 73-80°C. Til den ensartede masse sættes der under omrøring det vegetabilske fedt, farvestof og lægemiddel-adsorbat. Sukkeret og farvestoffet forenes 20 under omrøring og sættes til den ovennævnte blanding.

Blandingen fortsættes/ indtil der fås en homogen masse. Produktet fjernes fra kedlen, afkøles og formes derpå i stykker på 5 g. Når tabletterne tygges, udviser de ikke frastødende medicinsk eftersmag på grund af guai-25 fenesins bitterhed.

30 35

Claims (22)

1. 0 DK 167047 B1 Patentkrav .
2. 1. Lægemiddeladsorbat, kendetegnet ved, at det indeholder: et komplekst magnesiumaluminiumsilicat med den følgende typiske kemiske analyse: 5 I forhold til Vægt-% aluminiumoxid Siliciumdioxid -56 - 59 14,0 - 29,5 Magnesiumoxid -21 - 24 5,2 - 12,0 Aluminiumoxid 2,0-4,0 1
3. 10 Ferrioxid 0,4 - 0,6 Calciumoxid 1,1-1,5 Natriumoxid 2,5 - 3,5 Kaliumoxid 0,5 - 1,0 Glødetab 5,5 - 12,6 15 som deri har sorberet en opløsning af lægemiddel.
4. 2. Lægemiddeladsorbat ifølge krav ^kendetegnet ved, at lægemidlet er til stede i en mængde fra 1 "til 35 vægt-%, og det komplekse magnesiumaluminiumsilicat er til stede i en mængde fra 65 til 20 99 vægt-%, idet alle·procenter heri er vægt-% af læge- middeladsorbatet.
5. 3. Lægemiddeladsorbat ifølge krav 1 eller 2, k endete g n e t ved, at det endvidere omfatter et opløsningsmiddelindhold på højst ca. 20 vægt-% af lægemiddeladsor- 25 batet.
6. 4. Lægemiddeladsorbat ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det endvidere omfatter et opløsningsmiddelindhold fra 2 til 15 vægt-% af lægemiddel-adsorbatet.
7. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemid deladsorbat, kendetegnet ved, at man A) fremstiller en opløsning ved opløsning af lægemidlet i et opløsningsmiddel, B) sorberer lægemidlet i et komplekst magnesium-35 aluminiumsilicat med den følgende typiske kemiske analyse: 0 DK 167047 B1 I forhold til Vægt-% aluntiniumoxid Siliciumdioxid 56-59 14,0-29,5 Magnesiumoxid 21-24 5,2-12,0
8. 5 Aluminiumoxid 2,0-4,0 1 Ferrioxid 0,4- 0,6 .Calciumoxid 1,1 - 1,5 •Natriumoxid 2,5 - 3,5 Kaliumoxid 0,5-1,0
9. 10 Glødetab 5,5 - 12,6 .ved blanding af opløsningen med det komplekse mågne-siumaluminiumsilicat til dannelse af en homogen masse, og C) fraskiller lægemiddeladsorbatet.
10. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kende tegnet ved, at man anvender fra 10 til 60 vægt-% opløsningsmiddel til fremstilling af opløsningen.
11. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at massen tørres til et endeligt 20 opløsningsmiddelindhold på højst ca. 20 vægt-I af læ-gemiddeladsorbatet.
12. 8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5-7, kendetegnet ved, at massen tørres til et endeligt opløsningsmiddelindhold fra 2 til 15 vægt-% af 25 lægemiddeladsorbatet.
13. 9. Lægemiddelpræparat, kendetegnet ved, at det indeholder en farmaceutisk acceptabel bærer og fra 1 til 60 vægt-% af slutpræparatet af et læge- middeladsorbat indeholdende magnesiumaluminiumsilicat 30 med den følgende typiske kemiske analyse: 35 0 DK 167047 B1 I forhold til Vægt-% aluminiumoxid Siliciumdioxid 56-59 14,0-29,5 Magnesiumoxid 21-24 5,2-12,0
14. 5 Aluminiumoxid 2,0-4,0 1 Ferrioxid 0,4 - 0,6 Calciumoxid 1,1 - 1,5 Natriumoxid 2,5 - 3,5 Kaliumoxid 0,5-1,0
15. 10 Glødetab 5,5 - 12,6 og fra 1 til 35 vægt-% af adsorbatet af et lægemiddel.
16. 10. Lægemiddelpræparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det har form af en pastil, suspen- 15 sion, en tablet, toffee, nougat, tyggebolsje eller tyggegummi.
17. 11. Medicinsk konfekture-produkt, kendetegnet ved, at det indeholder et bulk-middel fra 5 til 99 vægt-%, en terapeutisk virkningsfuld mængde af et læge- 20 middeladsorbat, der indeholder et komplekst magnesiiAnaliimjnimt-silicat, som har den følgende typiske kemiske analyse: I forhold til Vægt-% aluminiumoxid Siliciumdioxid 56 - 59 14,0 -~29,5
18. 25 Magnesiumoxid 21-24 5,2-12,0 Aluminiumoxid 2,0-4,0 1 Ferrioxid 0,4 - 0,6 Calciumoxid 1,1 - 1,5 Natriumoxid 2,5 - 3,5
19. 30 Kaliumoxid 0,5 - 1,0 Glødetab 5,5 - 12,6 som deri har sorberet et lægemiddel, idet lægemiddelad-sorbatet er blandet i konfektureproduktet, og alle -procenter heri er vægt-% af det medicinske konfektureprodukt. 35
20. 12. Medicinsk tyggegummiprodukt, kendetegnet ved, at det omfatter: 0 27 DK 167047 B1 et tyggegummipræparat i en mængde på 5 til 99 vægt-%, der indeholder en gummibase og gængse tilsætningsstoffer, og en terapeutisk virkningsfuld mængde af et lægemiddel-adsorbat, der indeholder et komplekst magnesiumaluminium-5 silicat, som har den følgende typiske kemiske analyse: I forhold til Vægt-ξ aluminiuinoxid Siliciumdioxid 56-59 14,0-29,5 Magnesiumoxid 21-24 5,2-12,0
21. 10 Aluminiumoxid 2,0-4,0 1 Ferrioxid 0,4 - 0,6 Calciumoxid 1,1 - 1,5 Natriumoxid 2,5 - 3,5 Kaliumoxid 0,5 - 1,0
22. 15 Glødetab 5,5 - 12,6 som deri har sorberet et lægemiddel, idet lægemiddelad-sorbatet er blandet i tyggegummipræparatet, og alle procenter heri .er vægtprocent af det medicinske tyggegummi-produkt . 20 25 30 35