FI79785B - Foerfarande foer framstaellning av magnesiumtrisilikat innehaollande laekemedelsadsorbat. - Google Patents

Description

Menetelmä magnesiumtrisilikaattia sisältävien lääkeadsor- baattien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av magnesiumtrisilikat innehällande läkemedelsadsorbat 79785 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä magnesiumtrisilikaattia sisältävän lääkeadsorbaattikoostumuksen ja etenkin sellaisen 5 lääkeadsorbaatin valmistamiseksi, jossa käytetään magnesiumtrisilikaattia, jonka pinta-ala on vähintään 400 m2/g ja jonka pintarakenteessa on useita lehteilevän tai höytälemäisen rakenteen omaavia välitiloja.

Magnesiumtrisilikaatin käyttöä valmistettaessa lääkeadsor-10 baatteja on kirjallisuudessa esitetty menetelmänä karvaan- makuisten lääkeaineiden tekemiseksi mauttomiksi neste-, tabletti- tai purtavissa annosmuodoissa, joista tulee helposti biokäytettäviä, kun adsorbaatti joutuu kosketukseen mahalaukun alhaisen pH-arvon omaavien happamien väliainei-15 den kanssa.

US-patentissa 3,085,942 (Magid) on esitetty antitussiivisen koostumuksen valmistus, jossa käytetään dekstrometorfaania ja sen happoadditiosuoloja, jotka on adsorboitu osittain magnesiumtrisilikaatin päälle. Magid esittää, että magne-20 siumtrisilikaatin hiukkaskoko ei ole kriittinen valmistettaessa adsorbaatteja ja että noin 0,1- noin 150 mikronin keskimääräiset hiukkaskoot ovat käyttökelpoisia. Magid esittää myös, että kun aineosat sekoitetaan perinpohjaisesti, deks-trometorfaaniin liittyvä karvas maku vähenee tai häviää.

25 Adsorbaatti voidaan sekoittaa muiden aineosien kanssa puristettujen tablettien, karamellityyppisten imeskeltävien tablettien, purukumitablettien ja vastaavien valmistamiseksi.

Useimmat näistä tuotteista, kun ne laitetaan suuhun ja purraan, saavat kuitenkin aikaan lääkeaineen vapautumisen ad-30 sorbaatista, jolloin käyttäjä kokee epämiellyttävän maun.

Tästä syystä on yritetty kehittää tuotteita, jotka vähentävät joko lääkkeen määrää tai naamioivat jälkimaun, kuten 2 79735 minimoimalla makusilmujen ärsytystä. Näissä menetelmissä on käytetty erilaisia tekniikkoja, kuten mikrokapselointia hiukkasten tai nestepisaroiden päällystysmenetelmänä syötävillä polymeerisillä materiaaleilla, adsorptiota sellais-5 ten substraattien päälle, jotka pystyvät pitämään lääkkeet adsorboituina suussa, mutta vapauttavat ne mahdollisesti mahalaukussa tai ruuansulatusalueella, suihkujähmettämistä tai suihkupäällystystä, joissa materiaalin maun naamiointi suoritetaan rasvahapoilla tai syötävien rasvahappojen mo-10 noglyserideillä ja diglyserideillä, erilaisten suolojen tai johdannaisten muodostamista muuntamalla itse lääkeaineen kemiallinen koostumus.

Tästä syystä olisi toivottavaa kehittää lääkeadsorbaatti, joka mahdollistaa tällaisten tuotteiden valmistuksen ilman 15 karvasta jälkimakua, joka on seurauksena käytettäessä tehokkaita määriä karvaita lääkeaineita, ja jotka voidaan valmistaa ja käyttää helposti ilman mutkikkaita valmistus-toimenpiteitä .

Hakijat ovat odottamatta todenneet, että erityisen magne-20 siumtrisilikaatin käyttö, pikemmin kuin tavanomaiset mag-nesiumtrisilikaatit yleisesti, kuten esimerkiksi Magidin esittämät, antaa adsorbaatin, jolla on suuremmat cidsorptio-potentiaalit kuin kaupallisesti saatavilla magnesiumsili-kaattilaaduilla ja antaa optimaaliset ominaisuudet mitä 25 lääkeaineen maun naamiointiin tulee samalla, kun se tekee lääkkeestä nopeasti biosaatavan.

Etenkin hakijat ovat todenneet, että adsorbaatti, joka antaa odottamattomia tuloksia, saadaan aikaan vain sellaisella magnesiumtrisilikaatilla, jonka kriittinen pinta-ala 2 30 on vähintään 400 m /g, kun magnesiumtrisilikaatin hiukka silla on höytälemäinen tai lehteilevä rakenne, jossa on joukko välitiloja.

3 79785 Tämän erityisen magnesiumtrisilikaatin on todettu olevan sopiva mauttomien lääkeadsorbaattien valmistamiseksi.

Vaikka keksintöä ei ole rajoitettava teoreettisiin päätte-lyihin, uskotaan, että magnesiumtrisilikaatin pinta-ala 5 yhdessä höytälemäisen pinnan kanssa saa aikaan epätavallisen kyvyn adsorboida lääkeaine adsorbaatin kanaviin, poimuihin tai välitiloihin.

Kun lääkeaine on kerran adsorboitu magnesiumtrisilikaattiin, lääkeaine ei ole organoleptisesti käytettävissä ennen sen 10 kulkeutumista ruuansulatusalueelle ja tätä seuraavaa desorp-tiota mahanesteeseen. Tämä korostunut adsorptiovaikutus ei löydy normaalissa, kaupallisesti saatavassa magnesiumtri-silikaatissa eikä se näytä olevan suhteessa hiukkaskokoon.

Siten hakijat ovat yllättäen keksineet menetelmän lääkeadsor-15 baatin valmistamiseksi, jossa menetelmässä lääkeaine liuotetaan liuottimeen, siihen sekoitetaan magnesiumtrisilikaattia, jonka pinta-ala on vähintään 400 m2/g ja jolla on lehteilevä tai höytälemäinen rakenne, jossa on useita välitiloja, massan valmistamiseksi, jolla on homogeeninen koostumus lääkeaineen 20 siirtymisen mahdollistamiseksi magnesiumtrisilikaatin välitiloissa, ja otetaan talteen lääkeadsorbaattituote.

Keksinnön mukaisesti valmistettu lääkeadsorbaatti voi lisäksi sisältää farmaseuttisesti sopivan kantoaineen ja se voi olla imesteltävän pastillin, tabletin, toffeen, nugaan, pu-rukaramellin tai purukumin muodossa.

25

Piirustuksiin viitaten kuv. l esittää mikrovalokuvaa tämän keksinnön mukaisesta magnesiumtrisilikaatista 5000-kertaisesti suurennettuna, kuv. 2 esittää mikrovalokuvaa tämän keksinnön mukaisesta 30 dekstrometorfaani-HBr-adsorbaatista 5000-kertaisesti suurennettuna, 4 79785 kuv. 3 esittää mikrovalokuvaa normaalista magnesiumtrisi-likaatista 5000-kertaisesti suurennettuna, kuv. 4 esittää mikrovalokuvaa normaalista dekstrometorfaa-ni-HBr-adsorbaatista 5000-kertaisesti suurennettuna.

5 Keksinnön mukainen magnesiumtrisilikaatti on hieno, valkoinen hajuton jauhe, joka ei ole hiukkamainen ja jonka pinta- 2 2 ala on vähintään 400 m /g ja mieluimmin vähintään 440 m /g 2 ja etenkin noin 440 - noin 600 m /g ja jolla on höytälemäi-nen rakenne, jossa on useita välitiloja. On todettu yllät-10 tävästi, että nämä ominaisuudet omaavia magnesiumtrisili-kaatteja voidaan käyttää adsorbenttiapuaineena naamioimaan erilaisiin lääkeyhdisteisiin liittyvät karvaat jälkimaut.

Keksinnön mukaisesti käytettävä magnesiumtrisilikaatti eroaa normaalisti käytettävissä olevista magnesiumtrisilikaateis-15 ta. Käsitteellä "magnesiumtrisilikaatti" ei ole tarkkaa määritelmää, mutta se on likipitäen kaavan 2Mg03Si02.xH20 mukainen. Magnesiumsilikaattien fysikaalinen rakenne ja adsorptii-viset ominaisuudet ovat tähän asti vaihdelleet riippuen etupäässä niiden valmistustavasta. Näiden materiaalien vesipi-20 toisuus on kuitenkin yleensä 17 - 34%, niissä on vähintään 20% magnesiumoksidia, vähintään 45% piidioksidia, ja MgO:n suhde Si02:een on noin 2,10 - noin 2,30.

2

Normaalin magnesiumtrisilikaatin pinta-ala on alle 400 m /g 2 ja mieluimmin alle 250 m /g. Näillä materiaaleilla on myös 25 pallonmuotoinen puoliympyrämäinen rakenne eivätkä ne ole ulkonäöltään höytälemäisiä eikä niissä ole välitiloja. Tällaiset materiaalit adsorbenttina käytettynä eivät ole aikaisemmin pystyneet tehokkaasti naamioimaan adsorboituun lääkitykseen liittyvää karvasta makua samalla kun ne säilyt-30 tävät tyydyttävät lääkeaktiivisuustasot. Uskotaan, että tällaiset tavanomaiset materiaalit ovat tähän asti pystyneet vain osittain adsorboimaan lääkkeen, kuten on esitetty US-patentissa 3,085,942 (Magid), magnesiumtrisilikaatin pinnalle.

Koska näiden materiaalien pinta on suhteellisen sileä, te hokas adsorptio ei ole ollut mahdollista ja on käytetty yli määräisiä jälkimaun naamioivia aineosia.

5 79785

Menetelmä tässä keksinnössä käytettyjen magnesiumtrisili-5 kaattien valmistamiseksi ei ole kriittinen eikä sitä pidetä tämän keksinnön osana. Tämän keksinnön mukaisten magnesium-trisilikaattien uskotaan esiintyvän luonnossa tai ne voidaan valmistaa asiantuntijalle tunnetuilla vakiomenetelmillä ilman ylimääräistä kokeilua. Tällaisissa menetelmissä käyte-10 tään normaaleja lähtöaineita, kuten natriumsilikaattia ja magnesiumsulfaattia, jotka saatetaan reagoimaan kuumuudessa, magnesiumtrisilikaatti saostetaan ja otetaan talteen. Ks. esimerkiksi US-patentti 3,272,594.

Tässä käytetyt lääkeaineet voidaan valita useista lääkkeis-15 tä ja niiden happoadditiosuoloista. Sekä orgaanisia että epäorgaanisia suoloja voidaan käyttää, edellyttäen, että lääke säilyttää lääkevaikutuksensa ja se liukenee liuotti-meen. Esimerkkeinä happoadditiosuoloista mainittakoon hyd-rokloridit, hydrobromidit, ortofosfaatit, bentsoaatit, ma-20 leaatit, tartraatit, sukkinaatit, sitraatit, salisylaatit, sulfaatit ja asetaatit.

Lääkkeen tai sen happoadditiosuolan paino perustuen adsor-baatin painoon on mieluimmin noin 1 - noin 20% ja etenkin noin 5 - noin 15%, mitkä määrät vaihtelevat riippuen salli-25 tusta terapeuttisesta annostuksesta.

Sopivat lääkkeiden ryhmät, joita voidaan käyttää esillä olevassa adsorbaatissa, voivat vaihdella laajasti, ja yleisesti ne ovat mitä tahansa stabiileja adsorbaatti-lääke-yhdistelmiä. Havainnollistavia ryhmiä ja erityisiä esimerk-30 kejä ovat 6 79785 a) antitussiiviset aineet, kuten dekstrometorfaani, dekstro-metorfaanihydrobromidi, noskapiini, karbetapentaanisitraatti ja klofedianolihydrokloridi; b) antihistamiinit, kuten klooriteniramiinimaleaatti, fenin-5 damiinitartraatti, pyrilamiinimaleaatti, doksylamiinisukki- naatti ja fenyylitoloksamiinisitraatti; c) verentungosta ehkäisevät aineet, kuten fenylefriinihyd-rokloridi, fenyylipropanoliamiinihydrokloridi, pseudoefedriini, hydrokloridiefedriini; ja 10 d) erilaiset alkaloidit, kuten kodeiinifosfaatti, kodeiini-sulfaatti ja morfiini.

Näitä aineita voidaan käyttää yksinään tai yhdistettynä adsorbaatin päällä yllä esitetyn puitteissa.

Erittäin tehokas lääkeadsorbaatti on valmistettu käyttämäl-15 lä dekstrometorfaania-HBr.

Lääkeadsorbaatti voidaan valmistaa tavanomaisten granulointi- ja/tai suspensiomenetelmien avulla. Molemmissa menetelmissä alkuvaiheena liuotetaan lääkeaine sopivaan inerttiin liuottimeen ja sitten se sekoitetaan 20 magnesiumtrisilikaatin kanssa. Liuotinkonsentraatio voi vaihdella laajasti, mutta yleensä ne ovat noin 15 - noin 60 paino-% koko koostumuksesta. Kun sekoitus suoritetaan alhaisten liuotinmäärien kanssa, esim. 15 - noin 35 paino-% koko koostumuksesta, tuloksena saatava granuloitu tuote 25 erotetaan ja kuivataan ennalta määrättyyn kosteuspitoisuuteen, joka on 5 - 20 paino-% lopullisesta koostumuksesta.

Kun käytetään korkeampia liuotinkonsentraatioita, muodostetaan liete, joka sisältää lääkkeen ja magnesiumtrisilikaatin. Liuotinkonsentraatiot voivat olla noin 30 - 60 30 paino-% koko koostumuksesta optimaalisten tulosten saavuttamiseksi. Liuotin poistetaan sitten ja adsorbaatti otetaan talteen ja käytetään tahnana tai kuivataan vapaasti

II

7 79785 valuvaksi jauheeksi.

Mitä tahansa liuotinta voidaan käyttää keksinnön mukaisessa prosessissa adsorbaatin valmistamiseksi edellyttäen, että se pystyy liuottamaan lääkeaineen. Liuottimien edustajina 5 mainittakoon vesi, polyhalogenoidut alemmat hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi, alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja butanoli, ja aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, jolloin vettä pidetään parhaimpana liuottimena.

10 Kun lääkeadsorbaatti on valmistettu, se voidaan varastoida tulevaa käyttöä varten tai se voidaan valmistaa tavanomaisten lisäaineiden, s.o. farmaseuttisesti sopivien kantoainei-den kanssa lääkekoostumusten valmistamiseksi, jotka tarjoavat useita rakenteita erityisiä käyttötarkoituksia varten.

15 Tällaiset koostumukset voivat olla pastillin, tabletin, toffeen, nugaan, purukaramellin, purukumin jne. muodossa. Farmaseuttisesti sopivat kantoaineet voidaan valita useista materiaaleista. Rajoittamatta voidaan tällaisina materiaaleina mainita laimentimet, sideaineet ja adhesiiviset 20 aineet, voiteluaineet, hajotusaineet, väriaineet, makuaineet, makeuttimet ja sekalaiset materiaalit, kuten puskuri-aineet ja adsorbentit erityisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi. Makeis- ja purukumituotteiden valmistus on historiallisesti hyvin tunnettua ja se on muuttunut hyvin vähän 25 vuosien kuluessa.

Pastillit ovat maustettuja lääkeannosmuotoja, jotka on tarkoitettu imettäviksi ja suussa pidettäviksi. Ne voivat olla muodoltaan erilaisia, yleisin on litteä, pyöreä, kahdeksankulmainen ja kaksoiskuperamuoto. Pastilliperustat 30 ovat yleensä kahtena muotona, kovina, keitettyinä karamel-lipastilleina ja puristettuina tablettipastilleina.

β 79785

Kovat keitetyt karamellipastillit valmistetaan sokerin ja muiden hiilihydraattien seoksesta, jotka pidetään amorfisessa tai lasimaisessa tilassa. Tätä muotoa voidaan pitää sokerien kiinteänä siirappina, jossa on yleensä 0,5 - 1,5% kos-5 teutta. Tällaiset materiaalit sisältävät normaalisti korkeintaan 92% maissisiirappia, korkeintaan 55% sokeria ja 0,1 - 5,0% vettä. Siirappikomponentti valmistetaan yleensä korkean fruktoosipitoisuuden omaavista maissisiirapeista, mutta ne voivat sisältää myös muita materiaaleja. Muita ai-10 neosia, kuten aromiaineita, makeuttimia, hapotusaineita, väriaineita ja niin edelleen voidaan myös lisätä. Puristetut tablettipastillit sisältävät taas erityisiä aineita ja ne muodostetaan rakenteiksi painetta käyttäen. Ne sisältävät yleensä sokereja korkeintaan 95% ja tyypillisiä tabletti-15 täyteaineita, kuten sideaineita ja voiteluaineita, samoin kuin makuaineita, väriaineita jne.

Pastillit voidaan valmistaa pehmeistä makeisaineksista, kuten sellaisista, jotka sisältyvät nugaahan. Nämä materiaalit sisältävät kaksi peruskomponenttia, nimittäin korkeas-20 sa lämpötilassa kiehuvaa siirappia, kuten maissisiirappia tai vastaavaa, ja suhteellisen kevytrakenteisen "frappe"-massan, joka on yleensä valmistettu gelatiinista, munanvalkuaisesta, maitoproteiineista, kuten kaseiinista, ja rasvaproteiineista, kuten soijaproteiinista, ja vastaavista. 25 Frappe-massa on yleensä suhteellisen kevyttä ja sen tiheys 3 voi olla esimerkiksi noin 0,5 - noin 0,7 g/cm .

Vertailuksi korkeassa lämpötilassa kiehuva siirappi tai "bob-siirappi" on suhteellisen viskoosi ja sillä on suurempi tiheys ja usein se sisältää huomattavan määrän sokeria.

30 Tavanomaisesti lopullinen nugaakoostumus valmistetaan lisäämällä "bob-siirappi" frappe-massaan sekoittaen perus-nugaaseoksen valmistamiseksi. Muut aineosat, kuten makuaineet, öljyt, lisäsokeri ja vastaavat voidaan lisätä tämän jälkeen myös sekoittaen. Yleinen katsaus koskien nugaama- 9 79785 keisten koostumusta ja valmistusta on esitetty julkaisussa B. W. Minifie, CHOCOLATE, COCOA AND CONFECTIONARY; Science and Technology, 2. painos, AVI Publishing Co., Ind., West-port, Connecticut, (1980), s. 424-425.

5 Farmaseuttiset tabletit voivat olla myös purtavina muotoina. Tämä muoto on erityisesti edullinen mukavuussyistä ja koska potilas sen hyväksyy ja sen bioaktiivisuus alkaa nopeasti. Sopivan stabiilisuuden ja laadun samoin kuin hyvän maun ja makuelämyksen saavuttami-10 seksi useat seikat ovat tärkeitä, nimittäin aktiivisen aineen määrä tablettia kohden, maku, lääkkeen puristettavuus ja organoleptiset ominaisuudet.

Purtavan lääkekaramellin valmistus valmistetaan samankaltaisilla menetelmillä, joita käytetään pehmeiden makeisten 15 valmistamiseksi. Tässä menetelmässä yleensä muodostetaan keitetty sokeri-maissisiirappiseos, johon lisätään frappe-seos. Keitetty sokerimaissisiirappiseos voidaan valmistaa sokerista ja maissisiirapista, joita sekoitetaan paino-olosuhteessa 90 - 10: 10 - 90. Tämä seos kuumennetaan yli 20 noin 120°C:n (250°F) lämpötiloihin veden poistamiseksi ja sulan massan muodostamiseksi. Frappe valmistetaan yleensä gelatiinista, munanvalkuaisesta, maitoproteiineista, kuten kaseiinista, ja kasviproteiineista, kuten soijaproteiinista ja vastaavista, jotka lisätään gelatiiniliuokseen ja se-25 koitetaan nopeasti ympäristön lämpötilassa ilmastetun sie-nimäisen massan muodostamiseksi. Frappe lisätään sitten sulaneeseen karamelliperustaan ja sekoitetaan homogeeniseksi n. 65-120°C:n (150 - 250°F) lämpötiloissa. Lääkeadsorbaat-ti voidaan lisätä sitten, kun seoksen lämpötilaa lasketaan 30 noin 65 - 93°C:n (150 - 200°F) lämpötilaan, minkä jälkeen muut aineosat lisätään, kuten makuaineet ja väriaineet. Valmiste jäähdytetään edelleen ja muodostetaan halutut mitat omaaviksi palasiksi.

10 79785

Yleinen katsaus koskien makeisten pastilli-*ja purutabletti-muotoja on esitetty julkaisussa H. A. Lieberman ja L. Lach-man, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, osa 1, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., s. 289-466.

5 Mitä tulee erityisesti purukumivalmisteisiin, käytetyn kumi-perustan määrä vaihtelee suuresti riippuen erilaisista tekijöistä, kuten käytetyn perustan tyypistä, halutusta koostumuksesta ja muista, lopullisen tuotteen valmistukseen käytetyistä komponenteista. Yleensä noin 5 - noin 45 paino-%:n 10 määrät lopullisesta purukumikoostumuksesta ovat hyväksyttäviä käytettäviksi purukumikoostumuksissa, jolloin parhaimpina pidetyt määrät ovat noin 15 - noin 25 paino-%. Kumiperus-ta voi olla mikä tahansa tekniikan tasosta tunnettu veteen liukenematon kumiperusta. Havainnollistavina esimerkkeinä 15 sopivista kumiperustojen polymeereistä mainittakoon sekä luonnolliset että synteettiset elastomeerit ja kumit. Tällaisiin polymeereihin, jotka sopivat kumiperustoihin, kuuluvat esimerkiksi rajoituksetta kasviperäiset aineet, kuten chicle, jelutong, guttaperkka ja kruunukumi. Synteettiset 20 elastomeerit, kuten butadieeni-styreeni-kopolymeerit, iso-butyleeni-isopreeni-kopolymeerit, polyeteeni, polyisobuty-leeni ja polyvinyyliasetaatti ja näiden seokset ovat erittäin käyttökelpoisia.

Kumiperustakoostumus voi sisältää elastomeerisiä liuottimia 25 kumikomponentin pehmentämiseksi. Tällaisia elastomeerisiä liuottimia voivat olla hartsien tai muunnettujen hartsien, kuten hydrattujen, dimerisoitujen tai polymeroituj€*n hartsien tai niiden seosten metyyli-, glyseroli- tai pentaeryt-ritoliesterit. Esimerkkeinä tähän käyttöön sopivista elasto-30 meerisistä liuottimista mainittakoon osittain hydratun puu-hartsin pentaerytritoliesteri, puuhartsin pentaerytritoli-esteri, puuhartsin glyseroliesteri, osittain dimerisoidun hartsin glyseroliesteri, polymeroidun hartsin glyseroliesteri, mäntyöljyhartsin glyseroliesteri, puuhartsin ja osit- 11 79785 tain hydratun puuhartsin glyseroliesteri ja hartsin osittain hydrattu metyyliesteri, kuten α-pineenin tai β-pinee-nin polymeerit; terpeenihartsit, mukaanlukien polyterpee-ni ja niiden seokset. Liuotinta voidaan käyttää noin 10 -5 noin 75 paino-% ja mieluimmin noin 45 - noin 70 paino-% suhteessa kumiperustaan.

Useita tavanomaisia aineosia, kuten plastisoimisaineita tai pehmentimiä, kuten lanoliinia, steariinihappoa, natrium-stearaattia, kaliumstearaattia, glyseryylitriasetaattia, 10 alyseriiniä ja vastaavia, esimerkiksi luonnollisia vahoja, maaöljyvahoja, kuten polyuretaanivahoja, parafiinivahoja ja mikrokiteisiä vahoja voidaan myös lisätä kumiperustaan erilaisten haluttujen rakenteiden ja koostumusominaisuuk-sien saavuttamiseksi. Näitä yksilöllisiä lisäaineita käy-15 tetään yleensä korkeintaan noin 30 paino-% ja mieluimmin noin 3 - noin 20 paino-% lopullisesta kumiperustakoostumuk-sesta.

Purukumikoostumus voi lisäksi sisältää tavanomaisia lisäaineita ,kuten makuaineita, väriaineita, kuten titaanidiok-20 sidia, emulgointiaineita, kuten lesitiiniä ja glyseryyli- monostearaattia ja lisätäyteaineita, kuten aluminiumhydrok-sidia, aluminiumoksidia, aluminiumsilikaatteja, kalsiumkar-bonaatteja ja talkkia ja näiden yhdistelmiä. Näitä täyteaineita voidaan myös käyttää kumiperustässä erilaisina 25 määrinä. Käytetyn täyteaineen määrä vaihtelee mieluummin noin 4 - noin 30 paino-%:n välillä lopullisesta purukumista.

Käytettäessä apumakeuttimia tarkoitetaan esillä olevassa keksinnössä tekniikan tasosta hyvin tunnettuja makeutti-mia, mukaanlukien sekä luonnolliset että keinotekoiset 30 makeuttimet. Siten lisämakeuttimet voidaan valita seuraa-vasta ei-rajoittavasta luettelosta: sokerit, kuten sakkaroosi, glukoosi (maissisiirappi), dekstroosi, inverttiso-keri, fruktoosi ja niiden seokset, sakkariini ja sen eri- 12 79785 laiset suolat, kuten natrium- tai kalsiumsuola, svklaami-happo ja sen erilaiset suolat, kuten natriumsuola, dipep-tidimakeuttimet, kuten aspartaaini, dihydrokalkoni, gly-syrritsiini, Stevia rebaudiana (Stevioside), ja sokeri-5 alkoholit, kuten sorbitoli, sorbitolisiirappi, mannitoli, ksylitoli ja vastaavat. Lisämakeuttimena tarkoitetaan myös ei-käymiskykyistä sokerikorviketta (hydrattua tärkkelys-hydrolysaattia), joka on esitetty US-uuspatenttia 26,959. Samoin tarkoitetaan synteettistä makeutinta 3,6-dihydro-6-10 metyyli-1-1,2,3-oksatiatsin-4-oni-2,2-dioksidia, etenkin sen kalium- (Acesulfame-K), natrium- tai kalsiumsuolaa, kuten on esitetty saksalaisessa patentissa n:o 2,001,017.7.

Sopivia makuaineita ovat sekä luonnolliset että keinotekoiset makuaineet, ja mintut, kuten piparminttu, mentoli, kei-15 notekoinen vanilja, kaneli, erilaiset hedelmämakuaineet, sekä erikseen että sekoitettuina ja vastaavat. Makuaineita käytetään yleensä määrinä, jotka vaihtelevat riippuen yksittäisestä aromista, ja se voi olla esimerkiksi noin 0,5 -noin 3 paino-% lopullisen koostumuksen painosta.

20 Esillä olevassa keksinnössä käytettäviin väriaineisiin kuuluvat pigmentit, kuten titaanidioksidi, jota voidaan lisätä korkeintaan noin 1 paino-%, mieluimmin korkeintaan noin 0,6 paino-%. Väriaineisiin voivat kuulua myös muut ruoka-, lääke- ja kosmeettiseen käyttöön sopivat väriaineet ja ne 25 tunnetaan F. D. & C.-väriaineina, ja vastaavat. Edellä olevaan käyttötarkoitukseen sopivat materiaalit ovat mieluimmin vesiliukoisia. Havainnollistavina esimerkkeinä mainittakoon indigoväriaine, jotka tunnetaan nimellä F.D. & C. Blue No. 2 ja joka on 5,5 *-indigotiinidisulfonihapon 30 dinatriumsuolana. Samoin väriaine, joka tunnetaan nimellä F. D. & C. Green No. 1, käsittää trifenyylimetaani-väri-aineen ja se on 4-(4-N-etyyli-p-sulfobentsyyliamino)dife-nyylimetyleeni)-(1 -(N-etyyli-N-p-sulfoniumbentsyyli)-2,5-disykloheksadieeni-imiini):n mononatriumsuola. Kaikkien 35 väriaineiden F. D. & C. ja D. & C. ja niiden vastaavien 13 79785 kemiallisten rakenteiden selvitys on esitetty täydellisesti julkaisussa Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, osa 5, s. 857-884, joka on siten esitetty tässä viitejulkaisuna.

5 Sopivia käyttökelpoisia öljyjä ja rasvoja ovat osittain hydratut kasvi- tai eläinrasvat, kuten kookospähkinäöljy, palmunydinöljy, karjarasva, sianihra ja vastaavat. Näitä aineosia käytetään yleensä nautittavan tuotteen suhteen määrinä, jotka ovat korkeintaan 7,0 paino-% ja mieluimmin kor-10 keintaan 3,5 paino-% lopullisesta tuotteesta.

Yleensä on hyväksyttyä, että kun aktiivisen aineosan rakennetta kohden vaadittava määrä pienenee ja/tai on vähemmän pahan makuinen, sopiva valmiste on helpompi saavuttaa johtuen suuremmasta määrästä käytettävissä olevia valmisteita. 15 Vaihtoehtoisesti erittäin pahanmakuiset ja/tai korkeamman annoksen sisältävät lääkkeet on vaikea valmistaa lääke-/ purutableteiksi. Tämän keksinnön mukaiset lääkeadsorbaatit eliminoivat nämä vaikeudet.

Käytetty adsorbaatin määrä voi vaihdella laajasti riippuen 20 erityisestä lääkeaineen annostuksesta. Lääkkeen noin 1,0 -noin 200 mg:n määrät lääkeannostusta kohden ovat käyttökelpoisia riippuen erityisestä lääkeaineesta. Käytetyt lääke-adsorbaattimäärät ovat luonnollisesti korkeammat riippuen vaaditusta terapeuttisesta annostuksesta ja substraatille 25 adsorboidun lääkeaineen määrästä. Havainnollistavia esimerkkejä on esitetty seuraavassa.

Dekstrometorfaanihydrobromidin tavallinen annostus on 10 -30 mg tabettia kohden. Adsorbaatin liittäminen esimerkiksi karamelliperustaan ei ole vaikeaa sen sulamispisteen ja 30 liuotinliukenevuuden johdosta. Se sopii yhteen useimpien makuaineiden kanssa ja on stabiili laajalla pH-alueella.

14 79785

Lisäämällä dekstrometorfaani—HBr lääkeadsorbaatiksi vältytään sen karvaasta mausta ja maunparannusvaikeudesta.

d-Fenyylipropanoliamiinihydrokloridin tavallinen annostus on noin 15 - 25 mg tablettia kohden. Valmistetta ei ole 5 vaikea maustaa lääkkeen jälkimaun puuttumisen johdosta.

Pseudofedriinihydrokloridin tavallinen annostus on 15 - 60 mg tablettia kohden. Klorofeniramiinimaleaatin tavallinen annostus on 2 - 4 mg ja se on helppo liittää karamellipe-rustaan. Käytetty tarkka määrä vaihtelee luonnollisesti 10 erityisen käyttötarkoituksen ja lääkkeen mukaisesti. Lääke-adsorbaatti on yleensä läsnä farmaseuttisesti sopivan kan-toaineen kanssa noin 1 - noin 60 paino-%:n määränä lopullisesta koostumuksesta. Tarkka määrä riippuu erityisestä lääkeaineesta ja vaaditusta annostuksesta.

15 Esillä olevaa keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraa-villa esimerkeillä. Kaikki esimerkeissä ja selityksessä ja vaatimuksissa esitetyt osat ja prosenttimäärät koskevat painoa, mikäli toisin ei ole esitetty.

Esimerkki 1: 20 (Keksinnön mukaiset kokeet 1 ja 2) Tämä esimerkki esittää menetelmän dekstrometorfaani-hydro-bromidiadsorbaatin valmistamiseksi.

30 g:aan vettä sekoitettiin 6 g dekstrometorfaani-hydrobro- midia veden lämpötilan ollessa n. 90°C, kunnes lääke oli 25 liuennut. Liuos lisättiin 60 g:aan magnesiumtrisilikaattia, 2 jonka keskimääräinen ominaispinta-ala oli 506,1 m /g, ja sekoitettiin, kunnes saatiin homogeeninen dispersio, eli noin 30 minuuttia. Seos uunikuivattiin sitten 70°C:ssa, kunnes saatiin alle 15%:n kosteuspitoisuus. Tuote jauhet-30 tiin sitten valkoisen vapaasti valuvan jauheen valmistamiseksi, joka sisälsi 10 paino-% dekstrometorfaani-hydrobro-midia.

15 79785

Organoleptinen arviointitesti suoritettiin tuotteella karvaan maun läsnäolon tai puuttumisen määrittämiseksi. Esillä oleva tuote ei ollut karvas tai pahanmakuinen, kun se annettiin asiantuntijaraadin tutkittavaksi.

5 Materiaalien keskimääräinen ominaispinta-ala mitattiin käyttämällä järjestelmää "Quantasorb Sorption System” (Quanta-chrome Corporation, N.Y.).

Tulokset on esitetty taulukossa I.

Kuv. 1 esittää mikrovalokuvaa tämän keksinnön mukaisesta mag-10 nesiumtrisilikaatista 5000-kertaisesti suurennettuna. Kuviossa nähdään höytälemäinen rakenne, jossa on laajoja välitiloja. Höytälemäinen ominaisuus esiintyy koko rakenteessa eikä pelkästään pinnalla. Mitään agglomeraatiota tai muita pallomaisia hiukkasia ei havaittu.

15 Kuv. 2 esittää mikrovalokuvaa tämän keksinnön mukaisen esimerkin mukaan valmistetusta dekstrometorfaani-HBr:sta 5000-kertaisesti suurennettuna. Kuvio esittää höytälemäistä rakennetta, jossa on laajoja välitiloja. Höytälemäinen ominaisuus esiintyy koko rakenteessa eikä pelkästään pinnalla.

20 Mitään agglomeraatteja tai muita pallomaisia hiukkasia ei havaittu.

Esimerkki 2: (Vertailukokeet A ja B) Tämä esimerkki esittää dekstrometorfaani-hydrobromidi-ad-25 sorbaatin, jonka uskotaan olevan valmistettu US-patentin 3,085,942 (Hoffman-La Roche Inc.) esimerkin 1 menetelmän mukaisesti. Nämä materiaalit ovat vähintään 10 vuotta vanhoja. Käytetyn menetelmän mukaan muodostetaan yleisesti seos dekstrometorfaani-hydrobromidista ja magnesiumtrisili-30 kaatista, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on 5 mikronia, 16 79785 liuottamalla dekstrometorfaani-hydrobromidi tislattuun veteen (80°C), ja sitten tuloksena saatava liuos kaadetaan magnesiumtrisilikaatille. Saatu seos sekoitetaan sitten perusteellisesti sekoittaen lietteen muodostamiseksi. Liuotin 5 poistetaan sitten suihkutuskuivatuksella. Saadaan valkoinen vapaasti valuva jauhe.

Organoleptinen arviointitesti suoritettiin adsorbaattituot-teella karvaan maun läsnäolon tai puuttumisen määrittämiseksi. Tuotteella oli hyväksyttävät ominaisuudet siten, että 10 se vähensi lääkkeen karvautta.

Keskimääräinen ominaispinta-ala mitattiin esimerkissä 1, testissä 1 esitetyllä tavalla ja tulokset on esitetty taulukossa I.

Kuv. 3 esittää mikrovalokuvaa vanhasta magnesiumtrisilikaa-15 tista 5000-kertaisesti suurennettuna. Kuviossa nähdään agg-lomeroitu tuote, jossa on muutamia välitiloja, mutta sen koko rakenteesta puuttuu höytälemäinen ominaisuus.

Kuv. 4 esittää mikrovalokuvaa vanhasta dekstrometorfaani-HBr-adsorbaatista 5000-kertaisesti suurennettuna. Kuviossa 20 nähdään sileäpintainen hiukkanen, josta puuttuvat välitilat ja höytälemäinen rakenne.

17 79785

Taulukko I

Keskimääräinen cminais-pinta-ala

Ttesti Materiaali (m2/g) Rakenne

Keksinnön muk. 1 magnesiumtrisilikaatti 506,1 höytälemäinen (kuvio 1)

Vertailu A vanha magnesiumtrisilikaatti 415,1 agglomeroitu (kuvio 3)

Keksinnön muk. 2 dekstrcmetorfaani- HBr - 10% adsorbaatti 209,8 höytälemäinen (kuvio 2)

Vertailu B vanha dekstrometorfaa- ni-HBr - 10% adsorbaatti 66,35 sileää (kuvio 4)

Esimerkki 3:

Keksinnön mukaiset testit 3, 4, 5 ja 6 Vertailutestit C, D, E ja F

Tämä esimerkki vertaa ominaisuuksia, jotka on saatu erilai-5 sista dekstrometorfaani-HBr-adsorbaateista, jotka on valmistettu esimerkin 1 menetelmällä ja joissa käytetään erilaisia markkinoilla olevista lähteistä saatavia magnesiumtrisili-kaatteja.

Tulokset on esitetty taulukossa II.

ie 79785

Taulukko II

Magnesiumtrisilikaatti

Keskimääräinen ominais-

Adsorbaatin pinta-ala

Ajo_maku_(m /g)_Rakenne_

Keksinnön mukainen 3 hyvä 441,8 höytälemäinen

Keksinnön mukainen 4 hyvä 460,4 höytälemäinen

Keksinnön mukainen 5 hyvä 564,2 höytälemäinen

Keksinnön mukainen 6 hyvä - höytälemäinen

Vertailu C karvas 181,8 sileä pinta

Vertailu D karvas 240,8 sileä pinta

Vertailu E karvas

Vertailu F karvas - -

Esimerkki 4; Tämä esimerkki esittää menetelmää kylmän/sinus/astma-tab-letti-valmisteen valmistamiseksi käyttämällä adsorbaattia, joka on valmistettu kloorifeniramiinimaleaatista ja pseudo-5 efedriini-HClrstä.

Seuraavat aineosat sekoitettiin esitetyssä järjestyksessä: N: o_Aineosat__mg/tabletti 1. kloorifeniramiini-maleaatti-10% adsor- baattä (4,0 mg lääkettä/tabletti) 40,0 2. Pseudoefedriini-HCl-10% adsorbaattia (60,0 mg lääkettä/tabletti) 500,0 3. Mikrokiteistä selluloosaa 37,3 4. Laktoosia 113,0 5. Muunnettua selluloosakumia 2,2 6. Höyrytettyä piidioksidia 1 ,1 7. Steariinihappoa 1,3 8. Magnesiumstearaattia 1_jJ_ 796,0 19 79785

Menetelmä

Seulo aineet n:o 2, 7 ja 8 40 mesh-seulan läpi. Sekoita 1, 2 ja 3 V-sekoittimessa 3 minuuttia. Lisää 4, 5 ja 6 vaiheeseen 2 ja sekoita 17 minuuttia. Lisää 7 vaiheeseen 3 ja 5 sekoita 3 minuuttia. Lisää 8 vaiheeseen 4 ja sekoita 5 minuuttia 5,3 mg:n kovuuteen käyttämällä 5/16" koveroita va-kiomeistejä.

Esimerkki 5: Tämä esimerkki esittää menetelmää antihistamiinitablettival-10 misteen valmistamiseksi käyttämällä pyrilamiinimaleaatista valmistettua adsorbaattia. Seuraavat aineosat sekoitettiin esitetyssä järjestyksessä.

N ;o_Aineosat_mg/tabletti 1. Pyrilamiinimaleaatti-adsorbaattia (25 mg lääkettä/tabletti) 250,0 2. Mikrokiteistä selluloosaa 34,0 3. Laktoosia 136,8 4. Muunnettua selluloosakumia 2,0 5. Höyrytettyä piidioksidia 0,7 6. Steariinihappoa 0,5 7. Magnesiumstearaattia 1 ,0 425,0

Menetelmä:

Seulo n:o 1, 6 ja 7 40 mesh-seulan läpi. Sekoita 1 ja 3 15 3 minuutin ajan V-sekoittimessa. Lisää 2, 4 ja 5 vaiheeseen 2 ja sekoita 17 minuuttia. Lisää 6 vaiheeseen 3 ja sekoita 3 minuuttia. Lisää 7 vaiheeseen 4 ja sekoita 5 minuuttia. Tabletoi käyttämällä 5/16" koveroita vakiomeistejä 5,5 kg:n kovuuteen.

20 Esimerkki 6: Tämä esimerkki esittää menetelmää purtavan yskäntablettival-misteen valmistamiseksi käyttämällä adsorbaattia, joka on valmistettu dekstrometorfaani-HBr:n kanssa esimerkin 1 menetelmällä. Aineosat sekoitetaan esitetyssä järjestyksessä.

20 797 85 N :ο_Aineosat_mg/tabletti_ 1. Dekstrometorfaani-HBr-10% adsor- baattia (16 mg lääkettä/tabletti) 160,0 2. karamelliperustaa 2800,0 3. Frappe 320,0 4. kiteistä sorbitolia 120,0 5. Kasvirasvaa (palmunydinöljyä) 352,0 6. Sokeria, granuloitua 200,0 7. Kirsikka-aromia 40,0_ 4000,0

Menetelmä: N. 149°C:n karamelliperusta jäähdytetään kattilassa n.

105-110°C:n lämpötilaan. Frappe ja sorbitolikiteet sekoitetaan sitten perustaan yhdenmukaisen massan valmistamiseksi. 5 Yhdenmukaiseen massaan lisätään sitten sekoittamalla kasvi-rasva, väri ja lääkeadsorbaatti. Sekoittamista jatketaan jäähdyttämällä massa samalla n. 65°C:n lämpötilaan. Sokeri ja aromi yhdistetään sekoittamalla ja lisätään edelliseen seokseen. Sekoittamista jatketaan, kunnes saadaan homogee-10 ninen massa. Tuote poistetaan astiasta, jäähdytetään ja puristetaan sitten 4 g:n palasiksi. Purtaessa tabletissa ei esiintynyt mitään dekstrometorfaani-HBr:n karvaudesta johtuvaa lääkkeen jälkimakua.

Näin selitettyä keksintöä voidaan tietenkin vaihdella mo-15 nin eri tavoin. Tällaiset vaihtelut ovat keksinnön puitteissa ja kaikki tällaiset muunnelmat ovat seuraavien patenttivaatimusten puitteissa.

Claims (5)

79785

1. Menetelmä lääkeadsorbaatin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että lääkeaine liuotetaan liuottimeen, siihen sekoitetaan magnesiumtrisilikaattia, jonka pinta-ala on vähintään 400 m^/g ja jolla on lehteilevä tai höytälemäinen rakenne, jossa on useita välitiloja, massan valmistamiseksi, jolla on homogeeninen koostumus lääkeaineen siirtymisen mahdollistamiseksi magnesiumtrisilikaatin välitiloissa, ja otetaan talteen lääkeadsorbaattituote.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jossa lääkeainetta on noin 5 - noin 15 paino-% adsorbaatista laskettuna.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 15 - noin 35 paino-% liuotinta granuloidun seoksen valmistamiseksi, joka sisältää lääkeaine-magnesiumtrisilikaattiadsorbaatin, joka on kuivattu noin 5 -noin 20 paino-%:n lopulliseen kosteuspitoisuuteen.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään noin 30 - noin 60 paino-% liuotinta lietteen valmistamiseksi ja poistetaan tämän jälkeen liuotin lietteestä tahnan muodostamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tahna kuivataan ja otetaan talteen vapaasti valuvana jauheena.