JPS60112722A - 医薬吸着製剤の調製に適したトリ珪酸マグネシウム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトリ珪酸マグネシウムを含有する医桑吸沼ＷＭ
剤（ａｄΩｏｒｂａｔｅ）組成物、そして特に少くとも
４００ｍ２／ｆの表面積および多重間隙フレーク状仝間
’に！する表面構造を有するトリ珪酸マグネシウムを使
用１した医薬吸πｆ製剤に関する。

医桑吸着！μ剤の製造におけるトリ珪酸マグネシウムの
使用は文献によルば吸Ｓｌ製剤が胃の低ｐＨ酸媒体に達
した際に容易に生物学的利用性のものとなるような液体
、錠剤および咀１喬可能な薬叶形態の苦い桑剤成分を無
味にする方法として教示さｎている。

米国特許第３，０８５，９４２号明細■はトリ珪酸マグ
ネシウム上に一部吸着さｆしたデキストロメトルファン
およびその酸付加塩を使用した鎮咳剤ｆｆ１成物の製造
を開示している。前記米国特許ではこのトリ珪酸マグネ
シウムの粒子サイズは吸着製剤の製造においては臨界的
でＩ″Ｆ、ないこと、そして約０．１〜約１５０μの平
均粒子サイズが使用可能であることを記載している。米
国’ｌ′ｆ的第３．　ＯＢ　５．９４２号明昶１書はま
た、成分ケ緊奮にｒ１８゜合した当会にデキストロメト
ルファンに関連する苦い味は減少または除去さルると述
べている。

この吸オフ　１ｊｉｌ剤は仙の成分と混合して圧縮成形
錠剤、キャンデーロセンジ、チューイングガム禁則その
４１すに成形することができる。

こｎら生成’！９Ｚのほとんどは日中に入扛そして噛ん
だ場合にはしかしこの吸着製剤からの法楽祭物の遊出を
生ぜしめ、使用者にいやな味の桑の感じ分与える。従っ
て医薬のＩｔ’ｉ減少させるかまたは例えば味蕾の刺戟
を最小にすることにより後味全隠蔽せしめｉｓ品の開発
に努力が向けら庇ていた。こｎらの方法は、性々の技術
例えば粒子筐たけ該体小ｒｉｍ會食用！ｆｃ会体物質で
コーティングする方法の様なマイクロ力プシュレーショ
ンロ中では祭物を吸着保持させうるがしかし最終には伺
または肖腸管内でこｆらを遊出させうる。１．ｂ　’＊
Ｘ上への吸着、脂肪酸または食用脂肪Ｕのモノグリセラ
イドおよびジグリセライドによる物質の味隠蔽を含むス
プレー凝固（ｃｏ■ｅａ１−１ｎｇ）およびスプレーコ
ーティング、条物物質自体の化学組成の修正による神々
の堪または１ヅ々の誘導体の形成を包含する。

従って苦い医薬の有効量を包含させることから生ずる苦
い後味特性のないそのような生成物の製造を可能ならし
めそして面倒な処理工程なしに容易に製造さｎそしてイ
史用さｎうる医薬吸水製剤を開発させることは望ましい
であろう。

予期せざることに、本発明によｎば、例えば米国特許第
３．０８５．９４２対間ａ１店−によりｄピ載さｎてい
るような広い意味で通常のトリ珪酸マグネシウムではな
しに特定のトリ珪酸マグネシウムを使用すると商業的に
入手可能な等級の珪酸マグネシウムよりもより大なる吸
λ（活性ｋ　Ｗする成層製剤を生じ、そして速やかな生
物利用性（パイオアベラビリティ−）を与えつつ最適な
医薬味隠蔽慣性を達成することを発見した。

特に本発明によｎばこの予期せざる結果全庁す吸７＋７
製剤は、少くとも４００　ｍ２／Ｖの臨界的衣面債を４
するトリ珪酸マグネシウムを使用した場合、そしてその
トリ珪酸マグネシウム粒子が多間師空間全有するフレー
ク様構造を示す場合にのみ達成されることを発見した。

この特定のトリ珪酸マグネシウムに無味の医薬吸）ｉｉ
　”Ｑ剤の製造に対して適当であることが見出さｆした
。

本発明は理論的考察に限定さｎるものではないが、フレ
ーク４ル汝而とカップルさｎたトリＪ土酸マグネシウム
の表面積が吸着製剤のチャンネル、四部捷たに間にダ空
間中に医薬を吸着させるという異當な１１［力を与える
結果となると信じら几る。

トリ珪１タマグネシウム中に一旦吸后さｎだならば、消
化管中に＋５９そして次いで冑ｉｉＶに上り脱シさｎる
壕でこの条物１１感党的味覚に７・１して利用可ｎトで
はない。この強化さｎ、た吸ス“Ｃす１果は通常の商業
的に入手可能なトリ珪酸マグネシウム中には見出さｎず
そして粒子サイズにｉ−Ｌ関係ないように思わｎる。

従って本発明によｎ、ば予ｊ（Ｑ−１！−さることに、
少くとも４００　ｍ２／ｒの表面積をイイしそして多間
隙空間を有するフレーク様構造をイイする、そして吸へ
４１剤の、ｆ９１〜約２Ｄ重欲％の次系薬物を官有する
トリ珪酸マグネシウムを包含する医薬吸オ、製剤を発見
した。

本発明に−よｎはまた、予期せさることに、的媒中に医
薬祭物を俗解させ、少くとも４００ｍ２／Ｖの表面積全
有する条間ＩＩＩ！空ｒｉｆｔをイ丁しているフレーク
様構造を有するトリ珪酸マグネシウムに一’ｃ几と混合
して均質コンシスデンジ−をイｌする塊を生成させてト
リ珪酸マグネシウムの１１１１隙空間中に１′！／−柴
祭物が移行するの全可能ならしめ、そして医鈷吸循す創
生放物全回収することを包含するし、檗吸λ１ｒ′Ｊ剤
を製箔する方法を発見した。

不発・す］の医医薬吸着剤は更に薬物学的に許容しうる
４１１体ヲ包含しうる。そしてこｎｕロゼンン、錠剤、
トフイー、ヌガーチューイーキャンデーお支びチューイ
ングガムの形態でありうる。

添付図面について述べるに、第１図は５０００倍拡大の
本発明のトリ珪酸マグネシウムの光学顕微鏡写真である
。第２図は５０００倍拡大のデキストロメトルファンＨ
Ｂｒ吸后製剤の光学顕微鏡写真である。第６図は５００
０倍拡大の通常のトリ珪１１すマグネシウムの光学顕微
鏡写真である。

そして第４図は５０００倍拡大の通常のデキストロメト
ルファンＨＢｒ　ＩＪｌｊ、　ｙｆｉ　ｆ’！剤の光学
顕微鏡写真である。

本づへ明のトリ珪酸マグネシウムに少くとも４００　ｍ
２／ｆ　、そして好１しくけ少くとも４４０ｍ２／ｆ、
そして最も好ましくは約４４０〜約６１’ｌ　Ｏｒｎ２
／？の表面積を有し、そして多間隙空間を万するフレー
ク様構造を有する砂様！鬼のない微細な白色の無臭粉末
である。予期せざることにこｎら特性をイイするトリ珪
酸マグネシウムは吸着剤として使用さｎた場合神々の薬
物化合物に伴う苦い情味の隠蔽（マスキング）を助ける
ことが見出さｆｌ−た。

本発明のトリ珪酸マグネシウムはｊｘ通に入手可能なト
リ珪酸マグネシウムとは異っている。

「トリ珪酸マグネシウム」なる表現にＩＦ確な０己ｉｆ
ｉ　ｆイイしていないがしかしこｆｌ、　ｌ’：７式２
Ｍｇ０３・Ｓｊ、０２・ｘｌｌρに近似している。トリ
珪酸マグネシウムのＱＮ　７４１的テクスチヤーおよび
吸収性は主としてそｎらの製造様式によって変化してい
る。しかしなからこｎらの物質は一般に１７〜３４％の
水含号、最低２０％のｒ〆化マグネシウム、Ｒ低４５に
の二重′化珪素および；％３２．１０〜約２．６０のＭ
ｇＯ：５１０２比を有している。

１１１・Ｋのトリ珪酸マグネシウムは４００　ｍ２７ｆ
以Ｔそして好ましくは２５０　ｍ２／ｆ以下の表面積を
有している。これら′物質は同様に球形半球状（ｇｌＯ
ｂｕｌａｒ　ｓｅｍｉ−ｓｐｂｅｒｉｃａｌ）　構造で
ありそしてこｆｌｕ：Ｉその外観が非フレーク様であり
そして間隙空間を欠いている。そのような物質は、吸后
削として使用さｎ、た場合、勇足丁べき薬物活性水準を
保持しつつ吸着さｎた医薬に関連する苦味金Ｍ効に隠蔽
することＫは失敗していた。

そのような通常の物質は米ｉＴｄ覗許第３．０８５，９
４２号＋３１４　＃４ｉｉｄｉ已載のようにこれ１でト
リ珪ｒ９マグネシウム衣面上に医薬を一部吸着しうるだ
けであると１ｄじらｎている。こルら物質のべ而は比軟
的平滑なのであるから効率のよい吸ｔｌは可能ではなく
、そして追加の後味隠蔽作用成分が１・Ｐ用さｎていた
。

本発明で使用されるトリ珪酸マグネシウムの製法は臨界
的ではなくそしてこ几は本発明の一部とは考えら扛ない
。本発明のトリ珪酸マグネシウムは天然に生成するもの
と信じられ、あるいはこｎに不当な実験を包含しない通
常の当業者には周知の標阜的技術によりダＩ造すること
ができる。そのような技術は一般に通常の反［？、成分
例えば珪酸ナトリウムおよびＭｅｒ３にマグネシウムを
使用する。こｎらを加熱下に反応させ、トリ珪酸マグネ
シウムを沈ＷＺさせそしてこｔ′１．を除去する。例え
ば米［１ｑ′！Ｆ許第３，２７２，５９４刊明細書を参
照されたい。

本明細喪中に使用さ几ている医療薬物ｉｔ広範な種々の
薬物およびそれらの酸付加ｊ徐より送ぶことがでＡる。

その薬物が医蘂価値を１７持しておりかつ醇媒可＃す性
である限り（は有機および無機両端全使用することがで
きる。酸塩の例としてｌｄ、埒ム酪（１，５４化水」１
；４、オルト燐酸塩、安息香ｒつ悟、マレインば塩、１
石版鳩、こはく酸塩、くえん贋塩、サリチル酸塩、信酸
虫および酢酸１、＋Ｊがあげらｎる。

吸ニア？−ｆ製剤の’ｆ９　ｔｒｉ基革の薬物またはそ
の酸付加１１、Ａの？ｒｒ−９ｇは好ましくは約１〜約
２ｏ％そしてＪｅｔも好１しくけ約５〜約１５％である
が、この％ｌ打ｔ　ｍ′Ｆ各ざ扛る治療榮１によって変
動する。

本発明の吸７ｕ製剤中に使用さｎうる薬物の適当なカテ
ゴリーは広範囲に変動できそして一散にいずｎかの安定
な成層業物組合せ全表わす。

例示的カテゴリーおよびｗｔ２例としては以下のものが
あげらｎる。

ａ）鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン。

デキストロメトルファンヒドロプロミド、ノスカビン、
カルブエタベンタンザイトレートおよびクロフエジアノ
ールヒドロ々ロリド。

ｂ）抗ヒスタミン剤ｆｌｌえはクロルフェニラミンマレ
アート、フエンインダミンタルタレート、ビリラミンマ
レアート、ドキシラｉンー＋７クシネートオよびフェニ
ルトロキサミンザイトレート。

Ｃ）光面除去剤例えばフェニルエフリンヒドロクロリド
、フェニルプロパツールアミンヒドロクロリド、プソイ
ドエフェドリンヒドロクロリド、エフェドリン％および ｄ）種々のアルカロイド例えばコディンホスフェート、
コディンサルフェートおよびモルフイン。

こｎらの物質は中独でかまたは１１１１合せで前記祿囲
内で１汲着製剤上で使用することができる。

特に有効な法楽吸ズ１製剤にデキストロメトルファンＨ
Ｂｒをｆ史用して製造さｎた。

本発明の医薬吸へ−製剤は通常の顆粒および７１１（は
スラリー技術により製造することができる。こｎ、らの
方法は共に適当な不活性温媒中に医法祭物をｍ解させそ
して次いでトリ珪酸マグネシウムとｆＩＬ合する初期段
階全包含する。婢媒？壱度は広範囲に変動させることが
できるかしかしこ、ｆ′Ｌけ一般には全了■放物の約１
５〜約６０重ｉ１ｔ　９ｆ＋である。少＋７を例えば全
組成物の１５〜約３５ｊｆ’：　ｆ＋）％の温媒を使ハ
１して混合を実施した場合に１１：　（！）　Ｉ−）ｎ
た１１１粒生成物を除去しそして最終組成！１勿の５〜
２０市捕％の前もって定めた水分含量１で乾燥させる。

より晶い溶媒濃度が使用さ扛ｆｃ　’；ｉＡ合に＆：ｔ
　４％　’ｌ勿およびトリ珪酸マグネシウムを１１有す
るスラリーが形成さｎ、る。ｍ媒閾度は最】百結果のた
めには全組成物の約３０〜６０　Ｍｆ　ｔｔ。

りにの範囲でありうる。次いでＩｆ　棋に除去しそして
吸着製剤全回収しそしては−ストとして使用するかまた
は自由流動性粉末に乾燥させる。

医薬梨物を浴解しうる限りはすべての溶媒を本発明の吸
焉製剤製造法に使用することができる。代表的耐媒とし
ては水、ボリハロヶ゛ン化低Ｐ　Ｍ２　化水素例えばク
ロロホルム、メチレンクロＩＪ　）’、　低級フルコー
ル例えばメタノール、エタノール、フロノノールおよび
ブタノール、芳香族溶媒例えばベンゼンがあげらｎるが
水が好ましい泪媒である。

一旦４＋！！造さｎ、たならばこの医薬吸幻動剤は以後
の使用に対して程存することができるしまたは通常の添
加剤すなわち薬物学的に〆［容しうる担体と共に処方し
て特定の栃用に適した（す・々のテクスチャーを与える
業物含イ”１Ａ１１成物を生成させることができる。そ
のような組成物はロセンジｈ　１２　Ｍ’ｌ　、ｌ・フ
ィー、ヌガー、チューイーキャンチー、チコーーイング
ガムその他の形態でありうる。薬物学的に許容しうる相
体は広範囲の物２′丁から；’Ｉ　Ｊ：ことができる。

七〇に階別さｎるものでは〃いが、そのようなＩｌ勿質
として１Ｉ−ｔ、希釈剤、結合剤および接虐剤、潤滑剤
、崩壊助剤、着色削、芳香剤、甘味料および特定の医薬
組成物製Ｊ’：’ｉのだめのイ４１１々の物質例えば、
Ｓツファーおよび吸７１１−剤かあけら扛る。菓子およ
びチュー−イングガム製品のノｊ１造は歴史的に周知で
ありそしてと７′１１何何年にもわたってほとんど変化
していない。

ロゼンジに口の中で１吸いそしてそこに保持さｎ、るべ
くＡ、１ソ１さｎた芳香入９医・□イさ桑１オ杉態であ
Ｚ）。そ扛らに神々の刑状の形！ＩＩ：でありうる。最
も一般的なものは扁平な、円形の、六角形のお−よび両
凸の形である。ロゼンジベースは一般に二つの形聾すな
わちノ〜−ドボイルドキャンデーロ七ンジおよび圧縮俳
剤ロゼンジである。

ハードボイルド（ｈａｒａ　ｂｏｉコｅａ）キャンデー
ロゼンジは砂糖および・）ｊｊ（晶形またはガラス（ヤ
のｉ文態に保た几るその他の炭水化物の混合１勿力＼ら
ａｔｔ造さｎる。この形態は一般に０５〜１．５％のＡ
く分ヲ肩する砂糖の固形シロップと考えること力；でき
る。そのような物゛ｒ！１け通常９２イ１でのコーンシ
ロップ、５５％までの砂糖および０．１〜５．０％の水
金官有している。このシロップｂ聞分−１一般に果糖に
富んだコーンシロップ゛力為ら＋Ｉ！’！　：？ａさｎ
るがしかしこ几（１その他の！Ｉン／Ｉ質を令↓言して
いてもよい。その他の成分イタ１）えば芳香木斗、　−
１１−社４乏料、酸味料、＊ｊ色剤その他もまた１１口
λ−ること力；でひる。そｆ′Ｌｖｒ対照的に圧潅釧剤
ロゼンジに！１♀定の物質を含；ｌイしておりそしてこ
ｎはｊノｎＢ三下に卆内′ＪｉＩＩ！ｙＪにル又形さ几
る。七ｒしらは一般に９５％徒でのほの砂糖および典型
的なあｉｈす用賦形肴１（例えは結合剤および潤？１管
剤ならびに芳香剤、力１色剤その仙を官有している。

ロゼンジはメガ−中に首肩さ牡ているもののような軟゛
Ｌり菓子材料からつくることができる。

こｒ、ら物質は２４１１！の第一義的成分すなわち高沸
点７０ツブ例えばコーンシロップその他および比較的軽
いテクスチャーの、一般にゼラチン、卵アルブミン、乳
蛋白例えばカゼイン、および植物蛋白例えば大豆蛋白そ
の他から製造さｎたフラノばを含イ１している。このフ
ラノばは一九ズに比較的軽くそしてこ′ｎは例えば約０
．５〜約ｆ１７９／”Ｃの密度０、囲でありうる。

比キシすると、註沸点シロップまたは［、＋イブシロッ
プ（ｂｏｂ　ｅｙｒｕｐ）Ｊは比重ソ的粘稠であり、そ
してより１Ｆ１１い密度ヲ有しそして往々にして実質的
・曾の砂１１ノ団言竹している。通常最終ヌガー糸」成
、＋ｚ、、　１−ｒ　Ｕ！イ、・、Ｆ−１，ソイ１塾、
ニド外下ｆフラッペに加えてバ本的ヌガー世放物を生成
させること（・こより１′！ｌ造さ汎る。その後でその
仙の成分例えば芳香本Ｉ、油、追加の粘その仙をと几捷
た（１１１坪下に加えることができる。ヌガー菓子のχ
１１成ル・よひ製造に関する一般的帥論ば［ｃｈｏｃｏ
］、ａ、ｔｅ　１Ｃｏｃｏａａｎｄ　Ｃｏｎｆｅｃｔｉ
ｏｎｅｒｙ、５ｃｉｅｎｃｅ　＆　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｑ
ｙＪ　１ｆｉ２版第４２４〜４２５頁（１９８０）に見
出すことができる。

本発明の薬学的錠剤はまた咀Ｉ爵可能な（チューイー）
形態でありうる。この形態は便利さおよび患者の受′６
件および速やかな生物活性発現の故Ｋ特に有利である。

許容しうる安定性および品質ならびに良好な味および口
内感を達成するためにはいくつかの考察別すなわち錠剤
当りの活性物質の陵、香り、圧縮成形性および薬物の器
官感覚性が重装である。

チューイー薬物添加キャンデーの製品に軟質菓子の製造
に使用さｎるものと同様の方法により製造さｎ、る。こ
の方法は一般にフランは混合物な加えたＡ♂δト糖コー
ンシロップブレンドの製漬紫包會する。煮沸糖コーンシ
ロップブレンドしり、９０〜１０：１０〜９０の「（（
欧化部分でブレンドさせた砂糖およびコーンシロップか
ら製造する仁とができる。このブレンド’（ｉ＝：２５
０”Ｐ以上の温度に加熱して水を除去しそして浴融塊全
生成芒せる。フランばに一般にゼラチン、卵アルブミン
、乳蛋白例えはカゼインおよび植物蛋白例えば大豆虫白
吃の他から４１Ｍ　、’ｉｉさルる。こｎらｔゼラチン
酢液に加えそして常温で速やかに混合して空気６？、入
スポンジ様塊を生成させる。次いでこのフランばｋｍ融
キャンデーベースに加えヤして均゛如になるまで１５０
下〜２５０”Ｆの温度で混合する。次いで混合湯１（を
約１５０″１″〜２００″Ｆに低ドさせた時点で法楽吸
７ｆ製剤をこｎに加えることができる。その際その他の
成分例えば芳香料および着色剤を加える。この処方を更
に冷却させそして所望の寸法片に成形する。

菓子のロゼンジおよび川明可能な錠剤形態に関する一般
的論訊は［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏｓａｇ
ｅＦｏｒｍｓ：ＴａｂｌｅｔＪ第１巻（マーセルデツカ
−社発行）ｆｆｉ２８９〜４６６頁に見出すことができ
る。

特にチューイングガム処方に関しては、使用すｎ　ルカ
ムヘース邦は神々のファクター例えば使用さ扛るベース
のタイプ、所望さｎるコンシスチンシーおよび最終生成
物の製造に使用さｎ。

るその仙の成分によシ大きく変動する。−ノ艮に最終チ
ューイングガム１ｔｌＤＺ物の約５〜約４５１ｉｊ貴９
（ケがチューイングガム組成物中での使用ｒｃ対して許
容さ几る。約１５〜約２５市ｊｔ％が好ましい開−であ
る。このガム、ドースは当技術分野に周知の任意の水不
浴性ガムペースでありうる。

ガムは−ス中に適当な重合体の勿・とじては天然および
介Ｊ戊の両弾性体およびゴムがあげらする。

ｆ／１１えげカムベース中に遍半な重合体としては植（
勿由来の物′６例えばチクル、ジェルトン、ゲッタシル
カおよびクラウンガムがあげら庇るがしかしこｎらに限
定さｎるものではない。合成弾性体ｆｌｌえげブタジェ
ン−スチレン共重合体、インブチレン−イソプレン共重
合体、ポリエチレン、ポリイソブチレンおよびポリビニ
ルアセテートおよびそちらの混合物は％　Ｉｃ　＊用で
ある。

ガム（−ス組放物はゴム成分の軟化を助けるための弾件
体溶媒を含有しうる。そのような弾１＝４：体俗媒はロ
ジンまたは変性ロジン例えは水素化、二は化また（１重
合ロジンまたはそｎらの混ば物のメチル、グリセロール
またＶｉハンタエリスリトールエステル全包含しうる。

不明Ｐｌ書に使用するに適当な弾性体温媒の例としては
部分水素化さｎ、たウッドロジンのペンタエリスリトー
ルエステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエス
テル、ウッドロジンのグリセロールエステル、部分ニー
欧化されたロジンのグリセロールエステル、重合ロジン
のグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロー
ルエステル、ウッドロジンと部分水素化ロジンのグリセ
ロールエステルおよびロジンの部分水素化メチルエステ
ル例えばα−ピネンまたはβ−ピネンの重合体−ポリテ
ルペンおよびそｎらの混合物を言むテルペン樹脂があけ
ら几る。溶媒はガムベースの約１０〜約７５重甘％そし
て好ましくは約４５〜約７０歪−１：％の範囲のψで使
用することができる。

釉々の伝統的成分例えば可ψ剤捷たは軟化剤例えばラノ
リン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステア
リン酸カリウム、グリセリルトリアセテート、グリセリ
ンその他例えば天然ワックス、石油ワックス例えばポリ
ウレタンワックス、パラフィンワックスおよび微晶性ワ
ックスもまたこのガムベース中に包含させて独１（１１
のＱｌ−４しいテクスチャーおよびコンシスチンシー性
を得ることができる。こｎら個々の追加の物質は一般に
最終ガムペース組成物の約３０重号％捷での唯すして好
ましくは約３〜約２０重騎％の−１で使用さｎる。

チューイングガム組成物は更に芳香剤、着色剤例えば二
ｒβ化チタン、乳化剤例えばレシチンおよびグリセリル
モノステアレートの通常の添加剤、およびその他の充填
剤例えば水酸化アルミニウム、アルミナ、珪酸アルミニ
ウム、炭酸カルシウムおよびタルクおよびそ扛らの組合
せを包含しうる。こ扛ら充愼剤はまた粧々の吐でガムベ
ース中に使用することができる。好ましくは使用さｎる
場合の充填剤の（−は最終チューイングガムの約４〜約
５０重唱゛％までで変動さ牡る。

補助甘味料が使用さ几る場合には、本発明しＬ当技術分
野には周知の天然および人工甘味料の両方を宮めてこ几
ら甘味料の包含を慈図して０る。すなわちその他の甘味
料に次の非限定的１）ストすなわち砂糖例えば蔗糖、グ
ルコース（コーンシロップ）デキストロース、転化糖、
果１．Ｉｉおよびそｎらの混合物、サッカリンふ・よび
その独々の塩例えばナトリウムまたにカルシウム１福ウ
ム塩、ジペプチド甘味料例えばアス、＜ルテーム、ジヒ
ドロカルコン、グリセルリチン、ステビアレバウジアナ
（ステビオサイド）および’ｔ’＋’！アルコール例え
ばソルビトール、ンルヒ゛トールシロップ、マンニトー
ル、キシリトールその他から選ぶことができる。また追
加の甘味料としては米国再交付特許第２６，９５９号明
細書記載の非醗酵性糖代替物（水素化殿扮水解物）が意
図さｎている。またドイツ特許第２．Ｏｏ　１，０１７
号対間書Ａがシ父の会代甘味料である５、６−シヒドロ
ー６−メチルー１．２．３−オキサチアジン−４−オン
−２，２−ジオキサイド、特にそのカリウム（アセスル
フニーム−Ｋ）、ナトリウムおよびカルシウム１福も意
図さ几ているう 適当な芳香料としては天然および人工芳香料の両方かめ
げらｎ、そして個々か捷たは混合したミント例え（げは
パーミント、メントール、人工バニラ、シナモン、楯々
の果物香料その他が意図さ几ている。芳香料（は一般に
個々の香料によって変動した計で使用さ几そしてこむ、
は例えけ最に１１１成物重・１ｔの約０．５〜約６爪１
１％の範囲でありうる。

本発明に使用さ几る着色剤としては二ｉ＋＆化チタンの
ような顔料があげられ、そしてこｎは約１重量％まで、
そして好ましくは約０．６重量・％までの量で包含させ
ることができる。また着色剤は食品、薬物および化粧品
通用に適当なそしてＦＤ　＆　Ｏ染料その他として知ら
ｎ、ているその他の染料も包含しうる。前記使用スペク
トルに対して許容しうる物質は好捷しくに水溶性である
。

例示的例としてａ　ｓ、ｓ’−インジゴ錫ジスルホン酸
のジナトリウム塩である。ＦＤ＆ＯブルーＡ２として知
ら扛るインジゴ染料があげらｎる。同様に、ＦＦｉ＆Ｏ
グリーン瓜１として知ら扛ている染料はトリフェニルメ
タン染料を包含しておシそしてこ扛は４−〔４−ネチル
ーｐ−スルホベンジルアミノ〕ジフェニルメチレン）−
［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムはンジル）
−２，５−シクロへキサジエンイミド〕のモノナトリウ
ム塩である。すべてのＦＤ　＆　Ｏ染料およびＤ＆ｌ１
３染料およびそ几らの相当する化学構造の完全なる引用
（・マここに参照として包含されているＫｉｒｋ−Ｏｔ
ｈｍｅｒ氏編「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ、ｉａ　ｏｆ　ｃ
ｈｅｍｉｃａｘＴθｃｈｎｏ〕−ｏｇｙＪ　ｉ　５巻ｍ
８５７〜８８４頁中に見出すことができる。

使用可能な看当な油卦よび脂肪としては部分水素化さｎ
だ植物油または動物脂肪、例えばココナツ油、やし秤子
油、牛脂、ラードその他があげらｎる。こｎら成分は一
般的に最終生成物のねＺＯ址駄％筐でセして好ましくは
約６．５重Ｆτ；・π壕での可食製品に関しての甘で使
用さ扛る。

構造物５当りの活性物質の要求量がより小さく、そして
／ｆたけ悪い味がよシ少い程、より多数の処方が可能で
あるが故に許容しうる処方に到ｔ？’ｊするための作業
はより容易になる。そｎに対して、赤めて味のノε゛、
いそして／または高桑ｉｔ渠物は医薬／明Ｉ曽可能錠剤
に処方することが困難である。本発明の医薬吸者ＩＪＩ
ＩＩ７１１１１けこ几らの難貞を克服する。

使用さ几る吸着製剤の瞼は特定の治療業物柴ち・に応じ
て広範囲に変動しうる。医薬投楽ボ°当り約１．０〜約
２００叩の寸を特定の医２もに応じて使用することがで
きる。当然使用さｎ、る外物吸Ｎ′＄ｌ剤のす・は請求
さ几る治療薬燵および基＋７７ｆ上に吸着させた祭物叶
によってより高くなる。

説明的例は以下に記載さ几る。

通常のデキストロメトルファンヒドロプロミドの県ｌは
鋺剤当り１０〜３０ｐｇの間である。

吸后製剤を例えばキャンデーベース中に也言させること
はその融点および溶媒Ｒ’Ｚ解明の故に１４）勤ではな
い。そｆＬ＋７ｊ：はとんどの香料と相容性でありそし
て広汎なｐＨ範囲にわたって安定である。

デキストロメトルファンＨＢｒ　ｉｌ″ｔ　ＩＡ　Ｗ吸
眉製削として力「１オーらｎ、　′Ａ：、ｊＪ二合には
その苦味および臭いの間ニー１１が１６、去で１．る。

ｄ−フェニルゾロパノールアミンヒドロプロミドの通常
の堺叶は約１５〜２５１Ａ９７錠剤である。この処方幻
医薬後味を不してぃないが故に香味つけけ困ｒ４ｉでは
ない。プソイドエフェドリンヒドロクロリドの通常の’
？＋　ｉ　ｌ’ｊ：　１５〜ｂａｎｇ／；７＋：　ｚｆ
’ｌである。クロロフェ；ラミンマレアートのｊＩ／Ｉ
常の桑漣娃囲に２〜４　ｍｇでありこｎはそｎ自イ４．
キー１′ンテーベース中への包含を容易にする。

当然便ハ」び几る正確な計は特定の珊用および楽′１勿
Ｃてより変り力する。

医薬吸収・ｉ’Ｒハ１１は一般に最終組成物の約１〜約
６［］「Ｆ□１１・９に１ｄ−で４物学的に許容しうる
相体と共にイｆ在する。ＩＦ確な噛（は特定の医朶およ
び砂水さ！する某“６゛に依存する。

本発明を史に以下の実施例により説明する。

実施例を含めて門、１ｌｊｊ　；η全体にわたってすべ
ての部および９ｇは！［茅言己さ庇ていない１ご已りは
中１　；７．ｔＩＶ！！である。

例１（本発明１および２） 本例にテキストロメトルファンヒドロブロミド吸ラン９
゛ηのｉＰｌ弓さ法を示す。

３０ｒの水に６ｆのデキストロメトルファンヒドロプロ
ミドを約９０℃の水温で桑１例が前液となるまで混合し
た。この溶液全５０／＋、１ｍ２／ｒの平均比表面積を
有するトリ珪酸マグネシウム６０２に加え、そして均質
分散１１ダがイ；ｒらｎ、る１で約５０分混合した。こ
の混合物を次いで１５％以下の水分１９ξ１が得らｎる
１で７ｏ℃でオープン乾燥した。次いでこの生成物ｌ・
ミル処坤して１０重ψ％のデキストロメトロファンヒド
ロプロミドを含■する白色自由流動四扮末を生成させた
。

感覚評価試１１演を生成物に関して実施して苦さの１４
’　ｌｊｊ全決定しＩＣ０生成物は専門家の、ａネルに
より試験さｌｎ−ｆＣ場合側の苦さもまた想゛ζい味も
示さなかった。

１１勿７ｑの比平均表１ｉＩｉ債はカンタンープ・ソー
プション働システム（カンタクロームコーボレーンヨン
製品）を使用して測定さ几た。その結果に７−１に示さ
扛でいる。

第１図に５０００倍拡大した本発明のトリ珪酸マグネシ
ウムの光学顕微鏡写真である。この図Ｉｔ’ｌｌは犬な
る回１！ｅηを曲をＭするフレーク様栴造を示す。この
フレーク様特性は構造全体にわたって、１１１日であり
そして４＋に軟面に衣わさｎているだけのもので＆′ｉ
ない。集塊または他の球形粒子は一ユめらｒＬない。

第２図は本つ仁１ノ１でｊ弱ノ′ムさｌＬ　ｆｃ−ｊ’
片ストロメトルファンＨＢｒ吸５ム製剤の５０００倍の
光学顕微鏡写真である。この（７１面は大なる間隙空間
を有するフレーク様朴；造を示す。このフレーク・１）
・特性は構造体全体にわたって明白であり、表面に、ｒ
ｌｌわｎ、ているだけではない。隼塊またけその他の球
形粒子は認めらｊ、ηい。

例２（比￥Ｊ、ＡおよびＢ） 本例は米１（’１１４５許第ｓ、　ｏ　ａ　５，９４２
刊明＊！ＩＩ　ｔ＋＋　）例１の方法により製造された
と信じら扛ろデキストロメトルファンヒドロプロミド成
層製剤を示す。

これら物質は少くとも１０年たったものである。

広く使用さｎる方法はデキストロメトルファンヒドロブ
ロミドケ蒸留水（８０℃）に浴ｊＱイさせ、そして次い
でイ！）　ｌ−１Ｘｒ′１．た＊−Ｆ？：＝）り珪酸マ
グネシウムーヒに注ぐことにより、デキストロメトルフ
ァンヒドロプロミドと５μの平均粒子ザイズを有するト
リＪｅｔｎシマグネシ内ムとの混合ｌｉ’：ＩＪな・テ
１ミ成させることケ包含する。次いて（’Ｊらｔ’Ｌ　
′ｆｃ況合物の橿拌により完全に混合してスラリーを杉
成させる。次いでスプレー乾燥によって溶媒を除去する
。白色の自由流動性粉末が得ら几ろ。

苦１床のイ’Ｔ　ｊｊｉ（の決定のために、この吸着契
丹１１生成物に、関して感覚的評価１こ・°腐が実施さ
ｎ、た。このｑ＝　ｈｖ物１にセｎが薬物の苦さ全減少
させたという点で許容しうる特性を示した。

平均比表面積介例１実１ｌＡ１のようにして測定した。

その結果に８１に示さｎている。

ｊｊｉ３図に５０００倍に拡大した古いトリ珪酸マグネ
シウムの光学顕微鏡写真である。この図面にいくらかの
聞睦空間を有するがしかしその構造全体にわたってフレ
ーク様特性の存在しない↓；き塊生放物を示す。

第４１″０！＋ｕｓｏｏｏ倍に拡大した古いデキストロ
メトルファンＴ（Ｂｒ吸層製剤の光学顕微鏡写真を示す
。この図面は間隙空間およびフレーク様構；％のない平
滑な表面の粒子を示す。

弄　Ｉ に］ミ１図） 例′５（本発明６．４％５および６） （比較Ｃ％Ｄ％ＥおよびＦ） 本例は神々の商業的原料からの朴々のトリ珪酸マグネシ
ウムを使用して例１の方法によって製造さルた塾舎の釉
々のデキストロメトルファンＨＢｒ吸后ψツ剤から尋か
ｎた性質を比較する。

結果は次の表■にＨｔ載さｎている。

表　■ 本発明３　良好　４４１．８　７レーク状４　Ｎ　４６
０．４ ５　５６４．２ ６　− 比較Ｃ苦い　１８１．８　平滑表面 Ｄ　２４０．８ Ｅ　−− Ｆ　−− 例４ 本例１１りａルフエニシミンマレアートとプソイドエフ
ェドリンＨＣｌを使用して製造された吸着製剤を使用し
た感電／４＃／喘息錠剤処方物の製造法を示す。

次の成分を記載の順序で混合する。

番号　成　分　Ｉｆ！　／　４；ξ剤 ３　微品性セルロース　３７．６ ４　乳　ａ’ｔ　１１３．０ ５　変性セルロースガム　２．２ ６　ヒユームドシリカ　１．１ ７　ステアリン酸　１．５ ８　ステアリン酸マグネシウム　１．１７９６．０ ＃２、＃７および＃Ｅ１４０メツシユのふるいに通す。

１１％　＃２および＃６を６分間Ｖブレンダー中でブレ
ンドさせる。＃４、＃５および＃６をステップ＃２にθ
ｌえそして１７分曲ブレンドさせる。＃７をステップ＃
６に加えそして３分間ブレンドさせる。＃８をステップ
４１’１４に加えそして５分曲ブレンドさせて５／１６
″４１準凹型ノぐンチを使用して５．５　ｋｙの硬度と
する。

例５ 本例にピリルアミンマレアートから製造さ扛た板層製剤
を使用した抗ヒスタミン錠剤処方物の製造法を示す。

次の成分を記載の順序で混合する。

２　＃品性セルロース　３４．０ ３　乳　糖　１！１６．８ ４　変性セルロースガム　２．０ ５　ヒユームドシリカ　０．７ ６　ステアリン酸　０．５ ７　ステアリンばマグネシウム　１．０４２５．０ ＃１、＃６および＃７’ｅ４０メツシュのふるいＫ　：
ｉｎｌす。４Ｆ　ｔ　ｂよび＃３を３分間Ｖブレンダー
巾でブレンド嘘ぜＫ１２．＃４および＃５全ステップ＃
２に加えそして１７分間ブレンドさせる。＃６をステッ
プ＃３に加えそして３分間ブレンドさせる。＃７をステ
ップ＃に４に加えそして５分間ブレンドさせる。５／１
６”標準凹型／ξミンチ使用して５．５　ｋｙ　Ｋ打錠
する。

例６ 本例は例１の方法により製造さ庇たデキストロメトルフ
ェンＨＢｒを使用して製造さｎた吸〃を製剤を使用した
咀ｌｌｌ１４可能な咳止め錠剤処方物の製法を示す。記
載の順序で成分を混合する。

２　キャンデーベース　２，８００．０３　フラッパ　
３２０．０ ４　結晶フルビトール　１２［１，０ ５植物脂（パーム核油）　３５２．０ ６　糖（ｆＡ籾粒状　２００．０ ７　チェリー香料　４０．０ ４．００００ ３００丁コのキャンデーイースをケトル中で２２０〜２
５０″Ｆの温度に冷却させる。フランばおよびソルビト
ール結晶を次いでこのに一ス中に４７、合して均一な物
質（イ）・生成させる。この均一なベース塊に／１フイ
１しつつｆＩａ脅ノ脂、者色剤および医６ｈ吸”ｆｈ弾
剤を加えろ。６１合を続け、この間全体？ｉ７１５０下
捷で冷却させる。ａおよび芳香＃＋をｒＦＩ′、合しつ
つ合しそして前のブレンドに加える。

均ｔノＪ棟がｐｌらｎるまで混合を続ける。生成物をケ
トルから除去し、冷却しそして次いで圧縮成形して４２
片とする。この玩剤は噛んだ当会にデキストロメトルフ
ァンＨＢｒの苦さに由来する某炸ｊの酸１宋をイ１１ら
示さなかった。

本ｊｉｊ明に多くの様式で変化させうることは明白であ
る。そのような変形は本づしＪ４の精神からの逸脱とみ
なさノ１．るべきではなくそしてすべてのそのような変
形は不発りｊ（Ｄ範囲［りに包言さｎるべく窟図されて
いる。

【図面の簡単な説明】

第１回は５０００倍拡大の本発明のトリ珪酸マグネシウ
ムの粒子構造の顕微鏡写真であり、第２図は５０００倍
拡大のデキストロメトルファン）ＴＢｒ吸看製剤の粒子
構造の顕微鏡写真であり、第３図は５０００倍拡大の通
常の１ＪｆｆｉＷマグネシウムの粒子構造の顕微鏡写真
であり、そして第４図は５０００倍拡大の通常のデキス
トロメトルファンＨＢｒ吸着製剤の粒子構造の顕微鏡写
真である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　少くとも４００　ｍ２／９の表面積および多重ｌ
   Ｊｉ隙空同空間するフレーク様構造を有しそしてｇ＆届
   製剤の約１〜約２０重量％の置県薬物をその中にｇ＆着
   合有するトリ珪酸マグネシウムを包含する医薬吸着製剤
   。 ２）　医薬薬物が鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤
   、アルカロイドおよびそれらの混合物よりなる群から選
   ばれる前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）　医薬薬物がデキストロメトルファン、デキストロ
   メトルファンヒドロプロミド、ノスカビン、カルベタは
   ンタンサイトレート、クロフエジアノールヒドロクロリ
   ド、およびそれらの混合物よりなる鎮咳剤物質群から選
   ばｎる前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４）医薬薬物がクロルフェニラミンマレアート、フエニ
   ンダミンタートレート、ピリルアミンマレアート、ドキ
   シルアミンサクシネート、フェニルトロキサミンサイト
   レートおよびそｎらの混合物より力る抗ヒスタミン物質
   ｆｊｌ−から選ばれる前記特許請求の範囲第１ｍ’ｒｉ
   載の組成物。 Ｓ）医ａ梨物がフェニルエフリンヒドロクロリド、フェ
   ニルプロパノールアミンヒドロクロリド、シンイドエフ
   ェドリン、エフェドリンおよびそ扛らの混合物よりなる
   充血除去剤物質群から選ばｎる前記特許請求の範囲第１
   汀ｊ記載の組成物。 ６）医礒楽物がコディンホスフェート、コケインザルフ
   ェート、モルフインおよびソ扛うの混合物よりなる群か
   ら逝は詐る前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ７）医榮県物が吸肩製剤の約５〜約１５重量％ｔｉｊで
   存在している前記特許請求の範囲第１項記載のに、ｌ放
   物。 ８）医薬業物がデキストロメトルファンである前記特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 ９）医桑桑物がデキストロメトルファンヒドロプロミド
   である前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １０）溶媒中に医薬業物を俗解させること、少くとも４
   ００　ｍ２７ｆの表面積を有しそして多間隙空間を有す
   るフレーク様構造を有するトリ珪酸マグネシウムをそｎ
   と混合して均質コンシスチンシーｋ　＋５する塊を生成
   させてトリ珪酸マグネシウムの間隙空間中への医薬業物
   の移行を可能ならしめること、そして医檗吸宥製剤生成
   物を回収すること全包含する％医桑孤着製剤を製造する
   方法。 １１）約１５〜約３５重量％の溶媒全使用して医渠薬物
   およびトリ珪酸マグネシウム吸着製剤を含有する顆粒状
   混合物を製造させ、そしてこ′ｔ′Ｌ、を約５〜約２０
   重ｔ％の破終水分含惜壕で乾燥させることを包含する前
   記特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２）約６０〜約６０重拾％の溶媒を使用してスラリー
   を生成させ、そしてその後でこのスラリーから溶媒を除
   去しては−スト全生成させること全包含する前記特許請
   求の範囲第１０′ｇ１記載の方法。 １３）ペーストラ乾燥させそして自由流動性粉末として
   回収する前記特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４）業物学的に許容しうる担体および少くとも４０　
   Ｑ　ｍ２／ｌの表面積を有しそして多間隙空１１ｊ１を
   イ１するフレーク様構造を有するトリ珪酸マグネシウム
   と吸着製剤の約１〜約２０重量％の医築薬物と全富有す
   る置県吸着製剤全最終、ｌ′ｌ′ＩＦＮ、物の約１〜約
   ６０重ψ％包含する医薬組成物。 １５）薬物学的に許容しうる担体がロゼンジ、錠剤、ト
   フィー、ヌガー、チューイキャンデーおよびチューイン
   グガムよりなる群から選ばｎ　６ＨｆＪ　ｉｉα特許請
   求の範囲第１４項記載の医薬、ｒ１１成物。