JPH0459793A

JPH0459793A - ジエチレントリアミン三酢酸アロマティックエステル化合物及びそれらの製造法

Info

Publication number: JPH0459793A
Application number: JP16836690A
Authority: JP
Inventors: Makoto Takahashi; 信高橋; Norihiko Kakehi; 筧　敬彦; Jun Takagi; 純高木; Hiroo Sakakura; 坂倉　浩夫
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1990-06-28
Publication date: 1992-02-26
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: JPH0635473B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】生栗よ至五■方１本発明は、ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物
に関し、更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン三酢酸エステル化合
物及びそれらの製造法に関する。

従来の技術胆石治療剤として繁用されている薬物としては、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。これらの胆汁酸は、純コレステロール石に対して
は有効であるが、他のコレステロール系胆石、例えば、
カルシウムを含有するコレステロール混成石又はコレス
テロール混合石、更には、ビリルビンカルシウム石又は
炭酸カルシウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視
されている。

これに対し、特願平１−２３５７９９号公報には、下記
構造式［Ｉ］で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物が、カル
シウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を胆汁中
で強力に溶解する効果があることが報告されている。

明が解決しようとする課しかしながら、上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］は、カルシウム胆石溶解剤として投与された場合
、胆汁移行性は優れるが経口吸収性が悪いことが判明し
た。

また、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］のよう
なキレート剤は、生体内へ投与されると生体内の共存金
属イオンによる不活性化を招き、薬効が低減する可能性
がある。

本発明者らは、これらの観点から上記ジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］の誘導体について鋭意研究した
結果、キレート形成能がなく、しかも体内で容易にジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］に代謝され得るこ
れらのエステル化合物が、極めて経口吸収性に優れるこ
とを知り、本発明に到達した。

本発明によれば、下記一般式［ＩＩ］（式中、Ｒは、ベンジル基、フェニル基又は５インダニ
ル基を表わす。）で示されるジエチレントリアミン三酢
酸エステル化合物及びそれらの製造法が提供される。

上記一般式［ＩＩ］のジエチレントリアミン三酢酸エス
テル化合物の第１の製造法として、前記のジエチレント
リアミン三酢酸化合物［Ｉ］とベンジルアルコール、フ
ェノール又は５−インダノールを縮合させる方法がある
。

反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してベンジルアルコール等を３〜１ｏｏｏｏ倍モル
量とする。縮合剤としては、酸触媒、１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリン又は
クロロギ酸エステル等が挙げられる。

縮合剤・とじて酸触媒を用いる場合、酸触媒としては、
硫酸若しくは塩酸等の鉱酸又はベンゼンスルホン酸若し
くはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が適当である。

反応温度は、１０〜１８０℃、好ましくは７０〜１２０
℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜５０時間、好ま
しくは１〜３０時間程度とする。

縮合剤として１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンを用いる場合、反応溶媒は、
テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当で
ある。反応温度は、−１０〜６０℃、好ましくは２０〜
５０℃の範囲内とし、反応時間は、３０分〜１０時間、
好ましくは１〜４時間程度とする。

縮合剤としてクロロギ酸エステルを用いる場合、クロロ
ギ酸エステルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ
酸イソブチル等が適当である。反応溶媒は、テトラヒド
ロフラン又は１，４−ジオキサン等が適当である。反応
温度は、−２０〜６０℃、好ましくは一１０〜３０℃の
範囲内とし、反応時間は、３０分〜２０時間、好ましく
は１〜５時間程度とする。

上記ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］は、特願
平１−２３５７９９号公報に報告されている方法によっ
て製造することができる。

ジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［Ｉ］のう
ち、下記構造式［■コで示されるジエチレントリアミン三酢酸トリベンジルエ
ステル化合物については、前記の製造法に加えて、第２
の製造法として、下記構造式［ＩＶ］で示されるカリウ
ム塩と塩化ベンジル又は臭化ベンジルを反応させる方法
がある。

反応割合は、カリウム塩［ＩＶ］に対して塩化ベンジル
等を３〜６０倍モル量とする。。反応溶媒は、アセトン
又はメチルエチルケトン等が適当である。反応温度は、
０〜８０℃、好ましくは３０〜８０℃の範囲内とし、反
応時間は、５分〜４０時間、好ましくは１〜８時間程度
とする。

上記カリウム塩［ＩＶ］は、前記のジエチレントリアミ
ン三酢酸化合物［Ｉ］とカリウムｔ−ブトキシド又は水
酸化カリウム等を反応させて製造することができる。

反応割合は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］
に対してカリウムｔ−ブトキシド等を３倍モル量とする
。反応溶媒は、メタノール又はエタノール等が適当であ
る。反応温度は、０〜４０℃とし、反応時間は、１分〜
１時間とする。

昨月本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［
ＩＩ］は、経口投与における胆汁への排泄率の評価で、
優れた経口吸収性を具備していることが認められた。

発明を実施例をもって更に説明する。

大災■ユ（ジエチレントリアミン三酢酸トリベンジルエ
ステル化合物）Ｎ“−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ
、Ｎ、Ｎ”−三酢Ｍ２４０１ｎｌ　（０，３６８ミリモ
ル）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物２５０■（１，
３１ミリ゛モル）、ベンジルアルコール１．０−の混合
物を９０〜１１０℃にて３時間加熱した。この反応液に
水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ９とし、
クロロホルムで抽出した。このクロロホルム層を水洗し
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ついで溶媒を留去し
た。

得られた残留物をクロロホルム−メタノール混合液（容
量比１：Ｏ〜５０　：　１　）を展開液とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ　−ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ＝
−三酢酸トリベンジルエステル１８７Ｊｆｆｆｆ（収率
５５％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、　Ｃｌ１ｌ’）　：１７
２０．１６５５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ　３．　ｐｌ）ｍ　）
δ；０．６６　（３Ｈ，ｓ＞、０．９２　（３ｔ−１，
ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ＞、０．９４　（３ｔ−１，ｓ＞、０゜９９
〜２．３０　（２６Ｈ，ｍ＞、２．６４〜２．８９　（
６Ｈ，ｍ＞、３．２３　（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４０　（２Ｈ，ｓ＞、３゜４９〜３
．６６　（２Ｈ，ｍ）、３．６１　　（４Ｈ，Ｓ＞、５
．１２　　（６Ｈ，ｓ＞、６．８１（１日、↑、Ｊ＝５
Ｈｚ＞、７．３３　（１５１−１，Ｓ＞元素分析値（Ｃ５５Ｈ７５Ｎ３　ｏ、として）；理論値
（％）　Ｃ，７１，６３Ｈ，８，２０Ｎ、　　４．５６
実測値（％）　　　７１．５５　　　　Ｂ、３４　　　
４．４０実施例２（ジエチレントリアミン三酢酸トリベ
ンジルエステル化合物）Ｎ“−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ
、Ｎ、Ｎ”−三酢１１４０η（０，２１５ミリ七゛ル）
、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン６０＃Ｉｆｆ（０゜２４３ミリモル）、
ベンジルアルコール０．１ｄ（０，９７１ミリモル）及
びテトラヒドロフラン１．４−の混合物を３０〜５０℃
にて２時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、得ら
れた残留物をクロロホルム−メタノール混合液（容量比
１：Ｏ〜５０　：　１　）を展開液とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ　−ウルソデ
オキシコリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ。

Ｎ−ｍ＝酢酸トリベンジルエステル’１７ｍ１＜収率９
％〉を得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気
共鳴スペクトルは、実施例１に記載したものと一致した
。

ｇ（ジエチレントリアミン三酢酸トリベンジルエステル化合物）Ｎ“−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミンーＮ
、Ｎ、Ｎ−一三酢酸三カリウム塩１６４ｒｒｆＪ（０，
２１４ミリモル）、塩化ベンジル０．１ｄ（０，８６９
ミリモル）、ヨウ化ナトリウム８０〜（０，５３４ミリ
モル）、アセトン４１１ｉ２の混合物を４時間加熱還流
した。この反応液の溶媒を留去し、得られた残留物をク
ロロホルム−メタノール混合液（容量比１：Ｏ〜５０：
１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、油状のＮ“−ウルソデオキシコリルジエチレ
ントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ−−三酢酸トリベンジルエス
テル８８＃１ｆｆ（収率４４％）を得た。この物質の赤
外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例
１に記載したものと一致した。

実施例４（ジエチレントリアミン三酢酸トリフェニルエ
ステル化合物）ベンジルアルコール０．１ｄの代わりに、フェノール１
００ｍｆｆ（１，０６ミリモル）ヲ用イタ以外は、実施
例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ“−ウルソデオキシ
コリルジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ−−三酢酸ト
リフェニルエステル２８■（収率１５％）を得た。

赤外吸収スペクト）１．ｔ　（ＫＢｒ、　ｃｍ−１）　
；１７６０．１６５０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ　３．　Ｉ）ｐｍ　）
δ；０．６２　（３Ｈ，ｓ＞、０．９３　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ＞、０．９３　（３Ｈ，ｓ＞、１゜００〜２
．３１　　（２６Ｈ，ｍ＞、２．８４〜３．１６　（６
Ｈ，ｍ＞、３．３８　（２！−１，Ｑ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、３．４９〜３．７４　（２Ｈ。

ｍ＞、３．８３　（２Ｈ，ｓ＞、３．９５　（４Ｈ，ｓ
＞、６．７９　　（１ｔ−１，ｔ、Ｊ＝５Ｈ２）、７．
０３〜７．１４　（６Ｈ，ｍ＞。

７．１９〜７．２９　（３ｔ−１，ｍ＞、７．２９〜ｌ
　　４３　（６Ｈ，ｍ＞元素分析値（Ｃ５２Ｈ６９Ｎ３　Ｃ９として）；理論値
（％）　Ｃ，７０，９６Ｈ，７，９０Ｎ、　　４．７７
実測値（％）　　　７０．７７　　　８，１１　　　４
．６３Ｍ（ジエチレントリアミン三酢酸トリフェニルエステル化合物）Ｎ　ＩＩ−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン
ーＮ、Ｎ、Ｎ”−三酢酸１４０■（０，２１５ミリモル
）、テトラヒドロフラン２．Ｏａｆ及びトリエチルアミ
ン０．１１ｍ＜０．７８９ミリモル）の混合液に、０〜
１０℃にてクロロギ酸イソブチル０．１０ｄ（０，７７
１ミリモル）を加え同温度にて１時間攪拌し、ざらにフ
ェノール７０ｍ！ｊ（０，７４４ミリモル）とテトラヒ
ドロフラン２、０ｔｄの混合液を加え２０〜３０℃にて
２時間攪拌した。この反応液の溶媒を留去し、得られた
残留物をクロロホルム−メタノール混合液（容量比１：
Ｏ〜５０：１）を展開液とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、油状のＮ　ｎウルソデオキシコリ
ルジエチレントリアミンーＮ。

Ｎ、Ｎ′−三酢酸トリフェニルエステル１５ｍ３（収率
８％）を得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁
気共鳴スペクトルは、実施例４に記載したものと一致し
た。

実施例６（ジエチレントリアミン三酢酸トリ（５−イン
ダニル）エステル化合物）ベンジルアルコール０．１ｄの代わりに、５−ヒドロキ
シインダン１３０ｍｙ（０，９６９ミリモル）を用いた
以外は、実施例２とほぼ同様に処理し、油状のＮ“−ウ
ルソデオキシコリルジエチレントリアミンーＮ、Ｎ、Ｎ
”−三酢酸トリ（５−インダニル）エステル２５ｍ！ｊ
（収率１２％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ’）；１７６０．１
６５５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ　３　、　ｐｐｍ　）
δ：０．６４　（３Ｈ，ｓ）、０．９３　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９４　（３Ｈ，ｓ＞、０゜９９〜２
．３３　（３２Ｈ，ｍ）、２．７５〜３．２０　（１８
Ｈ，ｍ＞、３．３８　（２Ｈ。

Ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、３．４９〜３．７５　（２Ｈ，ｍ）
、３．７２　（２Ｈ，ｓ＞、３．７８（４Ｈ，ｓ＞、６
．８５　（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、７．００〜７．４
８　（９Ｈ，ｍ＞元素分析値（Ｃ６１Ｈ８１Ｎ３　ｏ９
として）：理論ｆａ（％）　Ｃ，７３，２４Ｈ，８，１
６Ｎ、　　４．２０実測値（％）　　　７３．２８　　
　８．３８　　　４．０９及団五変１本発明のジエチレントリアミン三酢酸エステル化合物［
ＩＩ］は、カルシウムを含有する種々の胆石の溶解剤と
して、経口投与にて利用できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、ベンジル基、フェニル基又は５−インダ
ニル基を表わす。）で示されるジエチレントリアミン三
酢酸エステル化合物。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物とベンジ
ルアルコール、フェノール又は５−インダノールを縮合
させることを特徴とする請求項（１）記載のジエチレン
トリアミン三酢酸エステル化合物の製造法。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるカリウム塩と塩化ベンジル又は臭化ベンジル
を反応させることを特徴とする式▲数式、化学式、表等
があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸トリベンジルエ
ステル化合物の製造法。