JPH045240A - 抗痴呆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、トリペプチド誘導体を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗痴呆剤に関し、更に詳しくは、Ｎ
ＧＦ作用増強効果およびＮＧＦ産生促進効果を有するト
リペプチド誘導体を有効数［発明が解決しようとする課
題］ 近年増えつつあるアルツハイマー型痴呆症は、前脳基底
野のコリン作動性神経細胞が選択的に脱落するために起
こると言われている。

ＮＧＦは、この神経細胞の脱落を抑制する作用があるこ
とから、ＮＧＦ作用増強効果およびＮＧＦ産生促進効果
を有する化合物の開発が強く望まれている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、近年増えつつあるアルツハイマー型痴呆
症の治療薬を開発するために、神経細胞の脱落を抑制す
る作用があるＮＧＦの作用増強効果あるいはＮＧＦ産生
促進効果を有する物質の検索を続け、 式 で表わされる化合物がＮＧＦの作用増強効果およびＮＧ
Ｆ産生促進効果を有することを見出し、きらにその知見
に基づいて本発明を完成するに至った。

本発明は 式 で表わされるトリペプチド誘導体を有効成分とし工含有
することを特徴とする抗痴呆剤である。

本発明の有効成分である式（Ｉ）の化合物（以下、化合
物（Ｉ）と略称する。）は、本発明者らが、特開平１−
２７９８９９号公報に記載の如く、京都市上京区で採取
した土壌より新たに分離した菌株、微生物の名称’　Ａ
ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、　ｓｐ、　Ｆ−１６５６」およ
び微生物寄託番号１微工研条寄第１５０２号（ＦＥＲＭ
　　ＢＰ−１５０２）　Ｊとして、工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託きれている菌株より単離した化合物
である。

化合物（Ｉ）は経口的にも非経口的にも投与することが
でき、製剤化の際は、適当な医薬担体を用い、常法によ
り製造する。医薬担体としては、経口的には、乳糖、マ
ンニットなどの糖類、デンプン類、結晶セルロース、ク
エン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、ゼラチン、
デキストリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ボッビニルピロリドン、ステアリン酸およびそのマグネ
シウム塩もしくはカルシウム塩、タルクなどが挙げられ
る。非経口的には、植物油、エタノール、プロピレング
リコール、ポリエチレンクリコール類、カカオ脂、ラウ
リン脂、グリセリンなどが挙げられる。

また、投与剤型としては、錠剤、散剤、カプセル剤の如
き固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であ
っても良い。更に、非経口的に投与する場合には、注射
剤、点滴用液剤あるいは半割としても用いることができ
る。

化合物（Ｉ）の投与量は、投与経路、病疾患の種類、程
度、患者の年齢、体重、症状などによっても変動するが
、通常１日当り経口投与の場合は、０．３〜３０層／ｋ
ｇ、とりわけ１〜２０蒐／驕、静脈内投与の場合は０．
１〜１０■／ｋｇとりわけ０．５〜５ｎｇ／ｋｇが好ま
しい。

るので抗痴呆剤として有用である。

［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

実施例１ （カプセル剤） 生薬 微結晶セルロース トウモロコシデンプン 乳糖 ポリビニルピロリドン ０．５ｇ ０ｇ ０ｇ １６．５ｇ ３ｇ ［発明の効果］ 本発明の有効成分であるトリペプチド誘導体は、神経細
胞の脱落を抑制する作用をもつＮＧＦの作用増強効果お
よびＮＧＦ産生促進効果を有す上記成分常定により顆粒
化したのち、ゼラチン硬カプセル１０００カプセルに充
填した。１カプセルに主薬０．５ｒｒｌＩ：を含有する
。

実施例２ （散剤） 生薬　　　　　　　　　　　５ｇ 微結晶セルロース　　　４００ｇ トウモロコシデンプン　５９５ｇ 全量　　　　　　　　１０００ｇ 生薬をエタノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロ
ースに吸着許せたのも、乾燥した。これをトウモロコシ
デンプンと混合し、常法により散剤として２００倍散を
調製した。

実施例３ （錠剤） 生薬 トウモロコシデンプン 乳糖 カルボキシメチル セルロースカルシウム 微結晶セルロース ｇ １００　ｇ ２００　ｇ １５０　ｇ 　９５　ｇ ポリビニルピロリドン　　　５０ｇ タルク　　　　　　　　　　１００ｇ 生薬をエタノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロ
ースに吸着させたのち、乾燥した。これにトウモロコシ
デンプン、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、微結晶セルロースを加え混合した。次いでポリビニ
ルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により
顆粒化した。

これにタルクを加え混合したのち、１錠１００■の錠剤
に打錠した。１錠中には生薬０．５■を含有する。

試験例１（ＮＧＦ作用増強効果） ＮＧＦ作用増強効果は、ｐｃ−ｔｚ細胞の突起伸長で評
価した。

ＰＣ−１２細砲は、ＮＧＦに反応して神経突起の伸長、
神経伝達物質の生合成に関する酵素活性の上昇などを示
し、神経様細胞へと分化する。この性質を利用し、本培
養細砲へＮＧＦと本発明化合物を同時添加して本発明化
合物のＮＧＦ作用増強効果を調へた。

（試験方法） ＰＣ−１２細砲を１０％牛脂児血清、５％馬血清、５０
ユニツト／Ｔｌ１ｌｌペニシリン、５０ｑ／ｍＱストレ
プトマイシンを含有するダルベツコ改変イーグル培地（
ギブコ社製、高グルコース含有）にて、２Ｘ１０’細胞
／ｍｌに調製し、コラーゲンコート２４孔プレート（コ
ーニング社製、培養孔あたりの面積２ｃｍ”）へ、０．
５ｍ１ｌ／孔ずつ播き、３７℃、５％ＣＯ，で培養した
。２４時間後、プレート下部に付着したＰＣ−１２細胞
を残して、ＮＧＦ（シグマ社製、２．５ｓ）と各種濃度
の本発明化合物を含む上記培地０．３ｔｄ／孔と交換し
、各種サンプルを調製した。

ここで、ＮＧＦは０１％牛血清アルブミンを含むＰＢＳ
（カルシウム・マグネシウム不合リン酸緩衝生理食塩水
）に溶解し、培地に溶かした最終濃度が０．５ｎｇ／　
ｍＱとなるように添加した。また、本発明化合物はメタ
ノールに溶解し、培地に溶かした最終濃度が下記第１表
に示す各種濃度となるように添加した。なお、比較とし
てＮＧＦ、本発明化合物共に加えない無添加サンプル、
本発明化合物のみ加えない対照サンプルも調製した。

このように調製した各種サンプルを４８時間培養した後
、ＰＣ−１２細胞の神経突起の伸長を顕微鏡下に観察し
た。

観察結果を、細胞の突起長で４段階に分類し、形態変化
のない細胞を０点、突起の伸長を伴わず、形態変化を起
こした細胞を１点、細胞体の直径以内の突起を持つ細胞
を２点、細胞体の直径以上の突起を持つ細胞を３点と点
数化し、１００細胞の合計点を突起伸長活性とした。

（結果） 表 （ＮＧＦ作用増強効果） 試験例２　（ＮＧＦ産生促進効果） （試験方法） ＮＧＦ産生促進効果はＬＭ細胞のＮＧＦ産生量で評価し
た。ＬＭｍ胞を、０．５％バタトベブトン、５０ユニッ
ト／ｍｌペニシリン、　５Ｑｑ／ｍｌｌストレプトマイ
シンを含有する１９９培地（ギブコ社製）にて、１．４
　Ｘ　１０’ｃｅｌ１５ｖ／ｍｌに調製し、２４孔プレ
ート（コーニング社製、培養孔あたりの面積２．０ｃＩ
Ｔｌりへ、０．５ｍ１ｌ／孔ずつ播き、３７°Ｃ，５％
ＣＯ。

テ培養した。フンフルエンドとなった７２時間後、各種
濃度の被験化合物を含む上記培地０．５ｍ１ｌ／孔ト交
換した。被験化合物は、ジメチルスルホキシド０．５％
に溶解した後、上記培地と混合した。なお、コントロー
ルは、被験化合物を加えずにジメチルスルホキシドのみ
添加した。２４時間培養後、培地中のＮＧＦ濃度を酵素
免疫測定法［５，Ｆｕｒｕｋａｖａら；　Ｊ、　Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｍ、　、第４０巻、第７３４頁〜第７４４頁
（１９８４年）］ニよって測定した。活性はコントロー
ルヲ１０θ％として示した。

（結果） 結果を表２に示す。

表　２　　（ＮＧＦ産生促進効果） （坤シ江ｉヅ。） 試験例３（急性毒性試験） ＩＣＲ系雄性マウス（５運動、体重的２０ｇ）１０匹を
１群（対照群は１群１０匹）として試験に供した。本発
明化合物を生理食塩水に溶解または懸濁し、各種濃度の
被検体く有効成分１．３．９．２７Ｔｒ＠／ｋｇ　）を
調製し、生理食塩水を対照群とした。各種濃度の被検体
をマウスに１回腹腔内投与し、７日間観察を行ない、リ
ッチフィールド・ウイルコックラン法により５０″Ａ致
死量（ＬＤ、。値）を求めた。

その結果、本発明化合物のＬＤ、。値は２５■／聴以上
であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるトリペプチド誘導体を有効成分として含有
   することを特徴とする抗痴呆剤。